CN110475547A

CN110475547A - 治疗多发性硬化症的组合物和方法

Info

Publication number: CN110475547A
Application number: CN201880024782.9A
Authority: CN
Inventors: 约瑟夫·哈布希
Original assignee: Vitalis LLC
Current assignee: Vitalis LLC
Priority date: 2017-03-17
Filing date: 2018-03-15
Publication date: 2019-11-19
Also published as: US20220008441A1; EP3595640A1; JP2020510103A; US11013751B2; US10398712B2; US20180264014A1; EP3595640A4; CA3056234A1; WO2018170319A1; US20200155577A1

Abstract

本发明提供治疗多发性硬化症(MS)的组合物和方法。所公开的方法的一个实施方式向MS患者口服第一量的阿司匹林和第二量的富马酸或其酯或盐。在一些实施方式中，阿司匹林以每天约80 mg至约500 mg给药，富马酸或其酯或盐以每天约360 mg给药。

Description

治疗多发性硬化症的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§ 119(e)要求2017年3月17日提交的美国临时申请62/473,080号以及2017年12月4日提交的临时申请62/594,493号的权益，通过引用将其全部内容合并至本文中。

背景

多发性硬化症(MS)是影响中枢神经系统的最常见的自身免疫疾病。2013年，全球约有230万人受到影响，不同地区和不同人群的感染率差异很大。死于多发性硬化症的人数由1990年的12,000人上升到2013年的约20,000人。这种疾病通常始于20至50岁，女性发病率是男性的两倍。

多发性硬化症由Jean-Martin Charcot于1868年首次描述。疾病名多发性硬化症是指在大脑和脊髓的白质上形成的众多疤痕。MS是一种脱髓鞘疾病，其中大脑和脊髓中神经细胞的绝缘护套(insulating covers)被损害。这种损害会破坏神经系统多个部分的通信能力，导致一系列体征和症状，包括身体上的、心理上的和精神上的问题。具体症状可包括复视、单眼失明、肌无力、感觉障碍或协调障碍。MS有几种形式，新症状或者出现在单独的发作中(复发形式)，或者随着时间推移逐渐积累(渐进形式)。在发作间隔期，症状可能会完全消失。但是，永久的神经系统问题通常仍然存在，尤其是随着疾病进展更是如此。

尽管病因尚不清楚，但潜在的机制被认为是免疫系统导致的破坏或产髓磷脂细胞的失效。可能的原因包括遗传因素和环境因素，例如由病毒感染引起。通常根据出现的体征和症状以及支持性的医学检查结果来诊断MS。

目前尚无治愈多发性硬化症的方法。治疗方法旨在改善发作后的机体功能并预防新的发作。用于治疗MS的药物虽然有些许效果，但具有副作用，并且患者耐受性差。物理疗法可以帮助患者改善机体功能。

已有报道显示，富马酸二甲酯(DMF)及其代谢产物富马酸单甲酯(MMF)是用于复发缓解型多发性硬化症(RMMS)的有效治疗方法。DMF和MMF均可激活核因子E2相关因子2(Nrf2)转录途径，从而诱导RMMS患者的抗炎和神经保护方式。然而，约30％至40％的治疗个体患有与DMF和MMF有关的皮肤潮红。因此，这种不利影响限制了DMF和MMF在治疗MS中的使用。

概述

本文提供了可以用富马酸或其酯或盐(例如富马酸二甲酯(DMF)、富马酸单甲酯(MMF)或其组合)适当治疗的疾病的治疗方案。此类疾病的例子包括多发性硬化症(MS)、牛皮癣、类脂质渐进性坏死、环形肉芽肿、结节病、肉芽肿性和炎症性皮肤病、扁平苔藓性毛发红糠疹、慢性盘状红斑狼疮、类脂质渐进性坏死、肉芽肿性唇炎、环状弹性巨细胞肉芽肿(annular elastotic giant cell granuloma)、恶性黑色素瘤、红斑狼疮、斑秃(aplopeciaareata)、化脓性汗腺炎、其他肉芽肿性和炎症性皮肤疾病、其他炎症性疾病(例如结肠炎)、肿瘤中的DNA损伤、胃肠道溃疡、II型胶原降解和其他免疫调节性疾病。在一些实施方案中，该治疗方法能够有效地使用低于其推荐使用剂量(例如每天480mg)的日剂量的富马酸或其酯或盐，而不损害治疗结果。

发明人令人惊讶地发现，本文所述的方法和药物组合物可以提高富马酸或其酯或盐(例如富马酸二甲酯)的生物利用度，从而可以施用显著更低的剂量(例如每天420、400或360 mg)，而不会影响治疗效果。另外，在一些实施方案中，该治疗方法允许患者耐受更高剂量的富马酸或其酯或盐(鉴于患者的状况和其他需求，可能需要更高剂量)。

在一个实施方案中，提供了一种在有需要的人类患者中治疗多发性硬化症(MS)的方法，其包括向患者口服阿司匹林和富马酸或其酯或盐，其中所述阿司匹林以每天约150mg至约650 mg(或约300 mg至约500 mg)给药，富马酸或其酯或盐以每天约300 mg至约450mg(或约340 mg至约380 mg)给药。阿司匹林和富马酸或其酯或其盐可以分开或一起给药、同时或依次给药。

在一些实施方案中，阿司匹林被配制以溶解在对象的口腔中。在一些实施方案中，富马酸或其酯或盐被配制用于溶解在对象的胃、肠或胃肠道的更远端中。

在一个实施方案中，还提供了一种在有需要的人类患者中治疗多发性硬化症(MS)的方法，该方法包括向患者口服施用一个或多个片剂，每个片剂包含具有第一量的阿司匹林的第一部分和具有第二量的富马酸或其酯或盐的第二部分，其中所述第一部分被配制成溶于对象的口腔中，其中所述第二部分被配制成溶于对象的胃、肠或胃肠道的更远端中，其中阿司匹林以每天约150(或160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390或400) mg至约650(或410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、 530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630或640)mg给药，富马酸或其酯或盐以每天约300(或300、310、320、330、340、350或360)mg至约450(或360、370、380、390、400、410、420、430、440或450)mg给药。

在一些实施方案中，患者患有复发缓解型MS(RRMS)。在一些实施方案中，由于皮肤潮红或胃肠道副作用，患者具有不依从药物治疗的病史。

在一些实施方案中，第二量的富马酸或其酯或盐为约180 mg。在一些实施方案中，第一量的阿司匹林为约80 mg至约250 mg。在一些实施方案中，第二部分进一步包含第三量的阿司匹林。在一些实施方案中，第一量的阿司匹林和第二量的阿司匹林各自为约40 mg至约120 mg。在一些实施方案中，第二部分被包封在肠溶衣中。

在一些实施方案中，所述酯是富马酸二甲酯、富马酸单甲酯或它们的组合。

本文还提供了药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物是包含阿司匹林和富马酸或其酯或盐的固定剂量组合。在一些实施方案中，所述药物组合物是包含阿司匹林和富马酸二甲酯的固定剂量组合，并且任选地与另外的富马酸或其酯或盐组合。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含约40(或50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180或190) mg至约250(或210、220、230或240) mg的阿司匹林和约150(或160、165、170、175、180或185) mg至约190(或180、185、195、200、210、220、225或230)mg的富马酸或其酯或盐。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约300(或310、320、330、340、 350、 360、 370、 380、 390或400) mg至约500(或410、 420、 430、 440、 450、 460、470、 480或 490) mg的阿司匹林和约340(或300、 310、 320、 330、 350或360) mg至约380(或360、 370、 380、 390、 400、 410、 420、 430、 440或450) mg的富马酸或其酯或盐。

在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制成片剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制成包含阿司匹林和富马酸或其酯或盐的胶囊。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制成包含阿司匹林和富马酸或其酯或盐的胶囊，其中阿司匹林和富马酸或其酯或盐各自被配制成微球。在一些实施方案中，阿司匹林存在于被配制以在对象的口腔中溶解的第一部分中，富马酸或其酯或盐存在于被配制以在对象的胃、肠或胃肠道更远端中溶解的第二部分中。

在一些实施方案中，阿司匹林存在于被配制以在对象的口腔中溶解的第一部分中，以及被配制以在对象的胃、肠或更远端中溶解的第二部分中。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制成包含阿司匹林和富马酸或其酯或盐的胶囊，其中阿司匹林和富马酸或其酯或盐各自被配制成包含在胶囊壳内的微球，并且第二部分的阿司匹林以包衣形式存在于胶囊壳上并被配制以溶解在对象的口腔中。通过施用该特定剂型，预期可以降低DMF的有效剂量，从而减少和/或减轻DMF的一种或多种副作用。

在一个实施方案中，提供了一种在有需要的人类患者中治疗多发性硬化症(MS)的方法，该方法包括向患者口服施用阿司匹林和富马酸或其酯或盐，其中所述阿司匹林以每天约300 mg至约500 mg给药，并且富马酸或其酯或盐以每天约580 mg至约620 mg给药。在一些实施方案中，阿司匹林被配制以溶解于对象的口腔中。在一些实施方案中，富马酸或其酯或盐被配制以溶解在对象的胃、肠或胃肠道更远端中。在一些实施方案中，阿司匹林和富马酸或其酯或盐同时施用。

在一个实施方案中，还提供了一种在有需要的人类患者中治疗多发性硬化症(MS)的方法，该方法包括向患者口服施用一个或多个片剂，每个片剂包含具有第一量的阿司匹林的第一部分和具有第二量的富马酸或其酯或其盐的第二部分，其中所述第一部分被配制以溶于对象的口腔中，其中所述第二部分被配制以溶于对象的胃、肠或胃肠道的更远端中，并且其中阿司匹林以每天约150 mg至约650 mg给药，富马酸或其酯或盐以每天约570 mg至约630 mg、或每天约300至约450 mg，或每天约300至约400 mg，或每天约350至约400 mg，或每天约360 mg给药。

在一些实施方案中，患者患有复发缓解型MS(RRMS)。在一些实施方案中，患者患有继发进展型(secondary progressive)多发性硬化症(SPMS)。

在一个实施方案中，还提供了一种在有需要的人类患者中治疗牛皮癣的方法，该方法包括向患者口服施用一个或多个片剂，每个片剂包含具有第一量的阿司匹林的第一部分和具有第二量的富马酸或其酯或其盐的第二部分，其中所述第一部分被配制以溶于对象的口腔中，其中所述第二部分被配制以溶于对象的胃、肠或胃肠道的更远端中，并且其中阿司匹林以每天约150 mg至约650 mg给药，富马酸或其酯或盐以每天约570 mg至约630 mg、或每天约300至约450 mg，或每天约300至约400 mg，或每天约350至约400 mg，或每天约360mg给药。

除了多发性硬化症和牛皮癣，富马酸或其酯或盐还可以用于治疗其他疾病和病症，例如运动神经元疾病、神经退行性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、败血症以及皮肤疾病或病症。

运动神经元疾病是一种选择性影响运动神经元的神经系统病症。例子包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)、遗传性痉挛性截瘫(HSP)、原发性侧索硬化(PLS)、进行性肌萎缩(PMA)、进行性延髓性麻痹(PBP)和假性延髓性麻痹。

神经退行性疾病是神经元结构或功能的进行性丧失(包括神经元死亡)的结果。例子包括肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏症，它们是神经退行过程的结果。

自身免疫疾病或炎性疾病的非限制性例子包括帕金森氏症、关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、银屑病性关节炎、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、狼疮、系统性红斑狼疮、幼年类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、Grave氏病、桥本氏甲状腺炎、Addison氏病、乳糜泻、皮肌炎、多发性硬化症、重症肌无力、恶性贫血、Sjogren干燥综合症、I型糖尿病、血管炎、葡萄膜炎、动脉粥样硬化和强直性脊柱炎。

皮肤疾病是指各种皮肤问题，从皮肤上的小红肿到大面积皮疹。一些皮肤状况可能不雅观，但无害，而其他皮肤状况可能会传染。许多皮肤状况还会发痒或疼痛。本文公开的组合物和方法适用于治疗这些疾病和症状。症状的非限制性例子包括瘙痒、肿胀、发红、皮疹、易脱落皮肤(flaky)、鳞状皮肤(scaly skin)、水泡、渗液(oozing)以及凸起(bumps)或增生(growths)。

在一些实施方案中，富马酸或其酯或盐的第二量为约300 mg。在一些实施方案中，阿司匹林的第一量为约80 mg至约250 mg。在一些实施方案中，第二部分进一步包含第三量的阿司匹林。在一些实施方案中，阿司匹林的第一量和阿司匹林的第二量各自为约80 mg至约120 mg。在一些实施方案中，第一部分进一步包含水溶性糖或糖替代物。在一些实施方案中，第二部分被包封在肠溶衣中。在一些实施方案中，该酯是富马酸二甲酯、富马酸单甲酯或其组合。在一些实施方案中，富马酸单甲酯是富马酸单甲酯或其盐(例如，Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Zn² ⁺、Mg²⁺、Fe²⁺)。在一些实施方案中，富马酸单甲酯是富马酸单甲酯。

本文还提供了药物组合物，其适于例如每天一次、每天两次或每天三次给药。在一个实施方案中，该组合物包含约100(或110、120、130、140、150、160、170、180、190或200) mg至约250 (或200、210、220、230或240) mg 的阿司匹林和约170 (或175、180、185或190) mg至约220 (或185、190、195、200、205、210或215) mg的富马酸或其酯或盐。在一个实施方案中，该组合物包含约150 (或160、170、180或190) mg至约250 (或210、220、230或240) mg的阿司匹林和约285 (或270、270、280、290、295或300) mg至约315 (或300、305、310、320或325) mg的富马酸或其酯或盐。在一个实施方案中，该组合物包含约300 (或310、320、330、340、350、360、370、380、390或400) mg至约500 (或410、420、430、440、450、460、470、480或490) mg 的阿司匹林和约570 (或560、565、575、580、590或595) mg至约630 (或605、610、515、620、625、635或640) mg 的富马酸或其酯或盐。在一个实施方案中，该组合物包含约40(或20、30、40、50、60、70、80、90、100或120) mg至约500 (或410、420、430、440、450、460、470、480或490) mg的阿司匹林和约120 (或130、140、150、160、170、180、190、200、210或220) mg至约240 (或210、220、230或240) mg的富马酸或其酯或盐。

附图简述

图1是一个用于对实施例4中问题1的评估进行评分的示例性打分表。

图2是一个对实施例4的问题2和3的评估进行评分的示例性打分表。

详细说明

以下所述阐释了本技术的示例性实施方案。然而，应当认识到，这样的描述并非旨在限制本文的范围，而是仅作为示例性实施方案的描述而提供。

如本说明书中所使用的，以下词语、短语和符号，除非在其上下文中另有说明，否则通常意在具有下述含义。

如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗组合物中。补充活性成分也可以掺入组合物中。

“复发缓解型多发性硬化症”或RRMS是一种其症状可能突然出现并变得很严重，然后可能保持平静数月或数年的MS。在发作间歇期，疾病倾向于不进展或进展相对缓慢，并且症状可能消失。

“继发进展型多发性硬化症”或SPMS是一种疾病趋于稳定进展的MS疾病。该疾病可伴随或不伴随复发。许多RRMS患者可能在疾病过程中的某个时点转变成SPMS。

“富马酸”是具有式HO₂CCH=CHCO₂H的化合物。富马酸的“盐和酯”被称为“fumarates”，包括任何酯 (例如，富马酸单酯或其盐或富马酸的二酯)，例如富马酸二甲酯(DMF)和富马酸单甲酯(MMF)。富马酸可包括DMF与三种富马酸单乙酯或其盐(钙盐、镁盐和锌盐)的混合物(如Fumaderm^®)。富马酸可包括ALKS 8700 (一种“ MMF分子”，其为MMF的前药)。

富马酸二甲酯(DMF)是富马酸的二甲酯，化学名称为(E)-丁烯二酸二甲酯。DMF及其代谢产物富马酸单甲酯(MMF)最初被认为是有效的低氧细胞放射增敏剂。它们还被用作牛皮癣的口服疗法。DMF和MMF还适于治疗其他疾病，例如类脂质渐进性坏死、环状肉芽肿和结节病。

在非医疗环境中，DMF被用作抗微生物剂，以防止在潮湿气候下储存或运输过程中霉菌的生长。但是，由于皮肤接触后发生了过敏反应，欧盟自1998年起禁止在消费品中使用DMF，并且自2009年1月起也禁止了含DMF产品的进口。众所周知，DMF的医学使用会带来相关的副作用，例如进行性多灶性白质脑病，这可能会很严重。与DMF或MMF的使用有关的另一种副作用是潮红(flushing)，据报道它导致患者不依从治疗。

用于治疗MS的商业形式DMF是Tecfidera^®。根据药物标签，Tecfidera^®的起始剂量为120 mg，每天口服两次。7天后，剂量应增加至维持剂量240 mg，每天口服两次。对于不耐受维持剂量的个体，可以考虑将剂量暂时减少至120 mg，每天两次。不建议使用更高剂量的Tecfidera^®。

本文的发明人令人惊讶且出乎意料地发现，与仅服用富马酸酯或盐相比，同时施用阿司匹林和富马酸或其酯或盐(例如DMF和MMF)达到了增加的疗效和降低的副作用。因此，这种双重施用使得有可能使用比常规商业剂量(例如每天480mg)更低的剂量(例如每天420、400或360mg)的富马酸或其酯或盐，以达到与常规剂量相同的功效，但副作用却大大降低。

阿司匹林对DMF的生物利用度的影响先前已作评估，并已获得美国FDA的认可。例如，在Sheikh et al., Clin Ther. 2013;35:1582-94中，作者观察到用325 mg阿司匹林预处理4天可减少潮红发生率和强度，但不影响胃肠道事件或DMF的药代动力学(见摘要)。换句话说，阿司匹林预处理不会改变DMF的生物利用度。因此，本文发现阿司匹林的同时施用使DMF的生物利用度提高了约5％，这是令人惊讶和出乎意料的。

这样的令人惊讶和出乎意料的发现，即双重施用增加了富马酸盐或酯(例如DMF)的生物利用度，使得有可能使用更低的剂量(例如每天420、400或360 mg)，同时获得与常规商业剂量(例如每天480 mg)相比相同或基本相似的功效，以达到与常规剂量相同的功效。另一方面，这种双重配制允许施用更高剂量(例如每天600 mg)的富马酸或其酯或盐，使得期望使用如此高剂量的患者可以避免或减少诸如潮红之类的不良副作用。双重施用可以是两个或更多个分开的组合物的顺序施用或同时施用，或是包含两种或更多种不同成分的组合物的施用。

在一些实施方案中，本文公开了共制剂(co-formulation)。在一些方面，阿司匹林和富马酸或其酯或盐处于共制剂(如片剂)的不同部分中。在一些方面，所述不同部分以类似方式被配制，而在其他方面，阿司匹林部分以可溶解的方式配制(可溶解部分)，富马酸部分以可吞咽的形式配制(可吞咽部分)。在一些方面，可吞咽部分还包含一定量的阿司匹林，其显示出以协同方式进一步增强了可溶解的阿司匹林的作用。

在一些实施方案中，本文公开了以类似方式构建的共制剂，其包括阿司匹林和具有由烟酸介导的潮红副作用的治疗剂。如本文所用，术语“具有由烟酸介导的潮红副作用的治疗剂”是指激活烟酸受体GPR109a，从而导致对于服用烟酸的患者通常观察到的潮红症状的一组药物。有时，此类治疗剂也称为“烟酸受体激动剂”或“ GPR109a激动剂”。此类治疗剂的非限制性实例包括烟酸、烟碱醇(nicotyinyl alcohol)、阿西莫斯(acipimox)，阿昔呋喃(acifran)、较新的GPR109a激动剂、羟基丁酸酯或盐以及富马酸酯或盐(例如，富马酸二甲酯、富马酸单乙酯、富马酸二乙酯)。

构效研究表明，GPR109a激动剂具有共同的结构特征。某些GPR109a激动剂具有烟酸基(carcoxyl)，如烟酸中那样。另一类是邻氨基苯甲酸类似物。更多此类结构元素在Boatman et al. J. Med. Chem. 2008; 51(24):7653-62中已有讨论。

在一些实施方案中，阿司匹林可以被非甾体抗炎药(NSAID)取代。NSAID的非限制性实例包括阿司匹林、塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、吡罗昔康、水杨酰水杨酸、舒林酸和托美汀。

如本文所用，“可溶解部分”是指药物形式的被配制以溶解于对象口腔中的部分。在一个实施方案中，可溶解部分是可粉碎的，其可以通过咀嚼、吸吮、溶解或其他常用手段分散在口腔中，从而将其活性成分释放到口腔中，通过穿过颊粘膜而进入循环系统。下文还提供了可溶解部分的其他实施方案。

“可吞咽部分”是相对可溶解部分来说的，并且可以比可溶解部分更硬。因此，可吞咽部分更容易被对象吞咽，并通过将其溶解在对象的胃、肠或胃肠道(GI)的更远端而释放活性成分。

在一些实施方案中，可溶解部分和可吞咽部分在片剂中并排设置，但是具有不同的物理或化学性质。在一些实施方案中，将口内部分放置在可吞咽部分的外部以形成双层片剂。

在本文中，相对可溶解部分使用的术语“硬的或可吞咽的”是用来表示可吞咽部分没有被咀嚼力粉碎并且可以承受有效地粉碎本文的药物组合物的外层的咀嚼力。在一个实施方案中，可吞咽部分是耐咀嚼的。此外，将可吞咽部分称为可摄入部分，是指可吞咽部分能够被胃肠道、胃、肠或胃肠道的更远端的一个或多个部分摄取和吸收。组合片剂的可吞咽部分通常可以用一层或多层包衣覆盖，以允许对象摄入后定时释放其中包含的活性成分。本文预期所摄入的核心颗粒的释放曲线为30分钟至24小时。

在本文中，术语可粉碎的或易于粉碎的是指通过咀嚼或嚼碎待磨碎的层而产生的轻微压力将材料的一部分在口腔内磨碎或分散成小颗粒。本文没有意图暗示所产生颗粒的任何特定尺寸或细度，因为在本文中预期仅需要被粉碎的材料在口腔内释放治疗剂。

在本文中，术语咀嚼或嚼碎是指通过患者或对象的牙齿或牙龈进行粉碎或磨碎。组合药物的一个特定实施方案可以使首次或前几次咬合即让外层破裂或移位，从而将其从中心核心部释放，然后可以进行咀嚼。本文没有意图预示进行咀嚼的牙齿或牙龈需要或产生任何特定程度的力。要求是实际用于产生粉碎的粒子、颗粒、粉末等的力足以破坏本发明的可溶解部分，同时保持可吞咽部分完整。

在本文中，术语“吮吸、溶解或其他常用手段”是指可以通过使用舌头、牙龈、脸颊、唾液及其组合将口腔内部分或可粉碎部分经过一段时间而吸收在口腔中。组合药物的一个具体实施方案使口腔内部分或可粉化部分在5分钟的时间内溶解在口腔中，同时通过与唾液的相互作用将组合药物保持在口腔中。要求是通过吮吸、溶解或其他常用手段与舌头、牙龈、脸颊、唾液及其组合的相互作用足以破坏本文的药物组合物的外层，同时保持可吞咽部分完整。

出于描述的目的，术语“完整”并不要求可吞咽部分保持为一体。相反，它表示吞咽了可吞咽部分的至少50％，但是优选地，吞咽了75％的吞咽部分材料；还更优选地，可吞咽部分材料的大约75％至大约85％被吞咽，最优选地，可吞咽部分材料的大约85％至大约95％被吞咽，并且最特别地，大于95％的可吞咽部分被吞咽。

颊粘膜是指内衬口腔的上皮，包括舌下区域。颊粘膜还包括上皮下组织；即积聚在上皮下的组织和大分子层。上皮下组织尤其包括结缔组织细胞(成纤维细胞、脂肪细胞、淋巴细胞等)、细胞外基质、基底膜、平滑肌和血管成分等。颊粘膜是高度血管组织，因此，这是进入大循环系统的理想途径。

在一个实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗多发性硬化症(MS)的方法。在一些实施方案中，所治疗的疾病或病状是牛皮癣、类脂质渐进性坏死、环形肉芽肿、结节病、肉芽肿性和炎性皮肤疾病、扁平苔藓性毛发红糠疹、慢性盘状红斑狼疮、类脂质渐进性坏死、肉芽肿性唇炎、环状弹性巨细胞肉芽肿、恶性黑色素瘤、红斑狼疮、斑秃、化脓性汗腺炎、其他肉芽肿性和炎症性皮肤疾病、其他炎症性疾病(例如结肠炎)、肿瘤中的DNA损伤、胃肠道溃疡、II型胶原降解和其他免疫调节性疾病。

在一个实施方案中，该方法需要向患者口服施用第一量的阿司匹林和第二量的富马酸或其酯或盐。在一些实施方案中，阿司匹林以每天约300 mg至约500 mg的剂量施用，富马酸或其酯或盐以每天约340 mg至约380 mg的剂量施用。

在一个实施方案中，该方法需要向患者口服施用一个或多个片剂，每个片剂包含第一部分和第二部分，其中第一部分包含第一量的阿司匹林，第二部分包含第二量的富马酸或其酯或盐，其中第一部分被配制以溶解在对象的口腔中，其中所述第二部分被配制以溶解在所述对象的胃、肠或胃肠道的更远端，并且其中所述阿司匹林的给药量为每天约300mg至约500 mg，并且富马酸或其酯或盐的给药量为每天约340 mg至约380 mg。

在一些实施方案中，富马酸或其酯或其盐的日剂量为约350 mg至约370 mg，或约355 mg至约365 mg，或约360 mg。

在某些方面，每日给药是每天两次，并且每次给药是一片或两片。在一方面，每个片剂的第二部分，也称为可吞咽部分，包含约170 mg至约190 mg的富马酸或其酯或盐。在一方面，每个片剂的第二部分，也称为可吞咽部分，包含约175 mg至约185 mg的富马酸或其酯或盐。在一方面，每个片剂的第二部分，也称为可吞咽部分，包含约180 mg的富马酸或其酯或盐。

在一个方面，每个片剂的第一部分，也称为可溶解部分，包含约150 mg至约250 mg阿司匹林，或约175 mg至约225 mg阿司匹林，或约200 mg阿司匹林。在一些实施方案中，第一部分包含约75 mg至约125 mg阿司匹林，或约90 mg至约110 mg阿司匹林，或约100 mg阿司匹林，同时第二部分进一步包含约75 mg至约125 mg阿司匹林，或约90 mg至约110 mg阿司匹林，或约100 mg阿司匹林，使得每片中阿司匹林的总量仍可为约150 mg至约250 mg。

在一些实施方案中，患者患有复发缓解型MS(RRMS)，它是一种相对常见的MS形式。在一些实施方案中，由于皮肤潮红或胃肠道副作用，患者具有不依从药物治疗的病史。如本文所用，“不依从”是指患者因潮红而至少一次没有服用DMF / MMF药物。在一些实施方案中，患者已经暂停服用DMF / MMF至少1周、2周、1个月、2个月、3个月或6个月。

在一个实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗多发性硬化症(MS)的方法。

在一些实施方案中，所治疗的疾病或病状是牛皮癣、类脂质渐进性坏死、环形肉芽肿、结节病、肉芽肿性和炎性皮肤疾病、扁平苔藓性毛发红糠疹、慢性盘状红斑狼疮、类脂质渐进性坏死、肉芽肿性唇炎、环状弹性巨细胞肉芽肿、恶性黑色素瘤、红斑狼疮、斑秃、化脓性汗腺炎、其他肉芽肿性和炎症性皮肤疾病、其他炎症性疾病(例如结肠炎)、肿瘤中的DNA损伤、胃肠道溃疡、II型胶原降解和其他免疫调节性疾病。

在一个实施方案中，该方法需要向患者口服施用第一量的阿司匹林和第二量的富马酸或其酯或盐。在一些实施方案中，阿司匹林以每天约300 mg至约500 mg的量施用，富马酸或其酯或盐以每天约570 mg至约630 mg的量施用。

在一个实施方案中，该方法需要向患者口服施用一个或多个片剂，每个片剂包含第一部分和第二部分，其中第一部分包含第一量的阿司匹林，第二部分包含第二量的富马酸或其酯或盐，其中第一部分被配制以溶解于对象的口腔中，其中所述第二部分被配制以溶解于所述对象的胃、肠或胃肠道的更远端，并且其中所述阿司匹林的给药量为每天约300mg至约500 mg，并且富马酸或其酯或盐的给药量为每天约570(或575、580、585、590或595)mg至约630(或605、610、615、620或625)mg。

在一些实施方案中，富马酸或其酯或盐的日剂量为约590 mg至约610 mg，或约595mg至约605 mg，或约600 mg。

在某些方面，每日给药是每天一次、两次或三次，并且每次给药是一片或两片。在一方面，每个片剂的第二部分，也称为可吞咽部分，包含约290 mg至约310 mg的富马酸或其酯或盐。在一方面，每个片剂的第二部分，也称为可吞咽部分，包含约295 mg至约305 mg的富马酸或其酯或盐。在一方面，每个片剂的第二部分，也称为可吞咽部分，包含约300 mg的富马酸或其酯或盐。

在一些实施方案中，患者已经用富马酸或其酯或盐进行了治疗，但是该治疗被认为不充分。在一些实施方案中，患者患有复发缓解型MS(RRMS)。在一些实施方案中，患者患有继发进展型多发性硬化症(SPMS)。

示例性共制剂

在一些实施方案中，本文提供了药物制剂。所述制剂可以包括合适剂量和形式的阿司匹林和合适剂量和形式的富马酸或其酯或盐。在一些实施方案中，该制剂包含至少约20、30、40、50、60、70、80、90、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155， 160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295或300 mg阿司匹林。在一些实施方案中，所述制剂包括不超过约500、490、480、470、460、450、440、430、420、410、400、390、380、370、360、350、340、330、325、320 、315、310、305、300、295、290、285、280、275、260、255、250、245、240、235、230、225、220、215、210、205、200、190、180、170 160或150 mg阿司匹林。

在一些实施方案中，该制剂包括至少约80、90、100、120、125、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、 225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、 350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470， 475、480、485、490、495、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590或600 mg富马酸或其酯或盐。在一些实施方案中，该制剂包含不超过约600、590、580、570、560、55、540、530、520、510、500、490、480、470、460、450、440、430、420、410 、400、390、380、370、360、350、340、330、325、320、315、310、305、300、295、290、285、280、275、260、255、250、245、240、235 、230、225、220、215、210、205、200、195、190、185、180、175、170、165、160、155或150 mg的富马酸或其酯或盐。

在一些实施方案中，富马酸或其酯或盐是富马酸二甲酯，任选地与另外的富马酸或其酯或盐组合。在一些实施方案中，另外的富马酸或其酯或盐是富马酸单甲酯或其盐(例如Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Mg²⁺、Fe²⁺)。在一些实施方案中，富马酸单甲酯是富马酸氢单甲酯。在一些实施方案中，药物组合物基本上由有效量的阿司匹林和有效量的富马酸二甲酯组成。

在一些实施方案中，药物组合物包含约80 mg至约380 mg的富马酸或其酯或盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约80 mg至约380 mg的富马酸二甲酯。在一些实施方案中，药物组合物包含约30 mg至约500 mg的阿司匹林。在一些实施方案中，药物组合物包含约150 mg至约500 mg的阿司匹林。在一些实施方案中，药物组合物包含约30 mg至约500 mg的阿司匹林和约80 mg至约380 mg的富马酸或其酯或盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约150 mg至约500 mg的阿司匹林和约80 mg至约380 mg的富马酸或其酯或盐。

在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制成包含阿司匹林和富马酸或其酯或盐的胶囊，其中阿司匹林和富马酸或其酯或盐各自被配制成包含在胶囊壳内的微球，而阿司匹林的第二部分作为包衣存在于胶囊壳上，并且被配制为溶解在对象的口腔中。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物或剂型包含阿司匹林和富马酸或其酯或盐，其中所述阿司匹林和富马酸或其酯或盐各自分别被配制成肠溶衣微球，微球被包含在胶囊壳内。在一些实施方案中，所述胶囊还可以涂覆有阿司匹林的第二部分，该第二部分的阿司匹林被配制为溶解在对象的口腔中。在一些实施方案中，胶囊的阿司匹林的总剂量(即，胶囊内存在的阿司匹林与胶囊壳上作为包衣存在的阿司匹林的组合量)为约20 mg至约500 mg，或约20 mg至约325 mg，或约20 mg，或约25 mg，或约30 mg，或约40 mg，或约50mg，或约60 mg，或约70 mg，或约75 mg，或约80 mg，或约90 mg，或约100 mg，或约110 mg，或约120 mg，或约130 mg，或约140 mg，或约150 mg，或约160 mg，或约170 mg，或约180 mg，或约190 mg，或约200 mg，或约210 mg，或约220 mg，或约230 mg，或约240 mg，或约250 mg，或约260 mg，或约270 mg，或约280 mg，或约290 mg，或约300 mg，或约310 mg，或约315 mg，或约320 mg，或约325 mg。

在一些实施方案中，胶囊的阿司匹林的总剂量以在胶囊内的阿司匹林微球与作为在胶囊壳上的包衣存在的阿司匹林之间约1:1的比例形式存在。在一些实施方案中，在胶囊内作为微球存在的阿司匹林的剂量为约20 mg，或约30 mg，或约40 mg，或约50 mg，或约60mg，或约70 mg，或约75 mg，或约80 mg。在一些实施方案中，作为胶囊壳上的包衣存在的阿司匹林的剂量为约20 mg，或约25 mg，或约30 mg，或约40 mg，或约50 mg，或约60 mg，或约70 mg，或约75 mg，或约80 mg。

本文所述的微球还可以包括非球形的微粒，例如椭圆形或圆柱形的微粒。

在一些实施方案中，本文所述的微球的平均粒径小于约7 mm，或小于约6 mm，或小于约5 mm，或小于约4 mm，或小于约3 mm，或小于约2 mm，或小于约1.7 mm，或小于约1.6mm，或小于约1.5 mm，或小于约1.4 mm，或小于约1.3 mm，或小于约1.2 mm，或小于约1.1mm，或小于约1.0 mm，或小于约900 µm，或小于约850 µm，或小于约800 µm，或小于约750 µm，或小于约700 µm，或小于约650 µm，或小于约600 µm，或小于约550 µm，或小于约500 µm，或小于约450 µm，或小于约300µm。在一些实施方案中，粒度为约900 µm至约2,000 µm，或约850 µm至约1.7 mm，或约1.0mm至1.5 mm。

在一些实施方案中，微球包含肠溶衣，使得API(阿司匹林或富马酸或其酯或盐(例如，DMF))在胃肠道(例如小肠)中释放。在一些实施方案中，在微球上的肠溶衣被配制或施加以使得阿司匹林基本上与富马酸或其酯或盐(如DMF)同时在胃肠道(例如小肠)中释放。在一些实施方案中，微球上的肠溶衣被配制或施加以使得阿司匹林早于(例如早1-5、1-10、1-15或1-20分钟)富马酸或其酯或其盐(例如DMF)在胃肠道(例如小肠)中释放。因此，在一些实施方案中，阿司匹林微球上的肠溶衣比富马酸或其酯或盐(例如，DMF)微球上的肠溶衣薄。

发明人预期，通过以与富马酸或其酯或盐(如DMF)相比小于约5分钟(或小于约10分钟、15分钟、20分钟、25分钟或30分钟)或基本同时吸收阿司匹林的方式向患者共同施用阿司匹林和富马酸或其酯或盐(例如DMF)，富马酸或其酯或盐(例如DMF)的生物利用度将被增强，使得治疗有效剂量为约480 mg /天或更少，或至少约360 mg /天，或约360 mg /天，或约380 mg /天，或约400 mg /天，或约410 mg /天，或约420 mg /天，或约360 mg /天至420 mg /天，或约360 mg /天至480 mg /天。

在一些实施方案中，本文所述的微球包含约80％w/w，或约75％w/w，或约70％w/w，或约65％w/w的活性成分(即，阿司匹林或富马酸或其酯或盐)。

在一个实施方案中，示例性共制剂具有可咀嚼的外层作为可溶解部分，使得其可被快速吸收。该可咀嚼层可以直接粘附到内层(可吞咽部分)，或者可以这样设计：当其被轻咬时(例如用最小的力，例如咀嚼香蕉所需的力)，该可咀嚼外层在口腔内分解成许多碎片，并可被咀嚼和吸收，从而使口腔中硬的内层被吞咽。通过以这种方式使可咀嚼层“碎裂”，患者将避免咬到片剂的硬质内层，如果内层片剂非常坚硬，则可能会感到不适，或者会损坏内层片剂的完整性，使它比期望的更早被吸收。

这可能类似于吃樱桃，将外层咬掉并吃掉，但不会咬得太用力以至于将他们的牙齿磕到坚硬的内核上。然而，在本发明的片剂中，患者然后会吞咽该内部片剂，而不是吐出樱桃核。

外咀嚼层可以用例如水溶性糖和/或糖替代物来配制。合适的水溶性糖和/或糖替代物是葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、右旋糖、果糖、山梨糖醇、甘露糖醇或其他类型的天然或人造甜味剂。各种糖或糖替代物的混合物也是合适的。

咀嚼层也可以用例如凝胶形成剂来配制。这种合适的成胶剂的实例是黄原胶、甲基纤维素(例如羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸盐、黄芪胶或食用淀粉。这些物质都是可商购的，通常满足药品的纯度要求和质量规定。预期的所有此类成胶剂和涂料均为GRAS(通常被认为是安全的)。

也可以存在润湿剂和润滑剂(例如月桂基硫酸钠)以及着色剂、调味剂、甜味剂(包括其他非营养性甜味剂)、压片剂、稳定剂、抗氧化剂、凉感剂(cooling agents)和防腐剂。

也可以存在粘合剂，例如纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉及其混合物，尤其是微晶纤维素。

在固体剂型上配制可咀嚼组分的制造技术的一个例子是压制包衣法。压制包衣可以通过例如Manesty Dry-Cota压制机制备，该压制机由两个并排互连的压片机组成，其中在一个压制机上制造芯，然后机械地转移到下一个压制机进行压制包衣。每台“压制机”都具有独立的送粉机构，这样，一台机器装芯料混合物，另一台机器上装载包衣混合物。机械传输臂在机器之间旋转，以从一台压制机中取出芯料，并将其传输到包衣机中。可以使用的其他的和更现代的压制机(例如Elizabeth Hata HT-AP44-MSU-C，Killian RUD，Fette PT4090)具有用于包衣混合物和预制芯料的双重进料系统。这种配置更加灵活，因为可以在压制包衣之前用功能性或美容性包衣对芯料进行锅包衣。然而，本领域技术人员将容易理解并且本文也预期任何常规的、本领域公认的允许在固体剂型上配制可咀嚼的组分的制造技术。

一个类似的实施方案是不仅具有可咀嚼的外层，而且在可咀嚼层的外部还具有薄壳。这类似于M＆M糖果的薄糖壳。利用这种薄的外壳有助于将片剂固定在一起，与没有外壳的情况相比，可咀嚼层可以设计成更容易碎裂和溶解，例如，通过减少粘合剂的量或降低压制的力到以下水平，即在施加外壳之前最小程度地将咀嚼成分保持在一起。

外壳可以是例如糖衣或聚合物衣，例如羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇或其组合。

本文考虑的另一个实施方案是位于薄的外皮或外壳内的由液体制成的外层。当患者在片剂上轻咬时，该外皮会破裂，使快速吸收药物的液体(或凝胶)释放到口腔中，从而从口腔粘膜开始迅速吸收。该外层有几种可能的实施方案，包括粘性液体、凝胶、快速吸收性物质、易碎薄皮内的粉末、在口腔中“熔化”(迅速吸收)的物质等。在该实施例的另一个实施方案中，液体可以由两种或更多种物质组成，并且还可以包含固体颗粒，该固体颗粒可由一种或更多种物质组成。在该实施方案中，固体颗粒将悬浮在液体中。随着时间的流逝，固体颗粒也可能溶解到液体中。

当将外层制造为可快速吸收时，可以将药物与水溶性赋形剂一起配制，例如糖、糖醇、聚乙二醇(PEG)或聚环氧乙烷。优选的水溶性赋形剂是糖醇，包括但不限于山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、还原淀粉糖、木糖醇、还原性对视糖(paratinose)、赤藓糖醇及其组合。优选的糖是葡萄糖。其他合适的水溶性赋形剂包括明胶、部分水解的明胶、水解的右旋糖酐、糊精、藻酸盐及其混合物。崩解剂，例如钠淀粉“可熔”制剂，可以通过本领域技术人员容易地确定。

当外层在外皮内包含液体时，外皮可以是明胶，药物可以与水或易混溶的溶剂(如丙二醇)； PEG和乙醇，或油质介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

另一个实施方案具有外层，该外层在被吸允时迅速溶解。当到达内层时，患者会吞咽该药片。该实施方案可被设计成使得内部硬质层的外表面具有易于被舌头识别的质地，从而患者清楚何时外层完全溶解(也即需将内层吞咽)。这与Tootsie Pop®相似，因为Tootsie Roll®中心很容易被舌头识别，因为与外部可溶解的糖果的感觉完全不同。

在这样的实施方案中，可溶解部分可以配制在可溶性基质材料中。可溶性基质可以包括碳水化合物、脂肪、蛋白质、蜡(天然和合成的)、碳氢化合物以及其他可安全快速地溶于口腔的物质。

本文设想的内部的可吞咽的“缓慢吸收”或“延长释放”层可以具有许多本领域公认的成分。在一个实施方案中，内层被设计成类似于标准片剂。在另一个实施方案中，内层具有肠溶衣，进一步减慢了药物的释放。在另一个实施方案中，内层可以是延长释放剂型。

当内层具有肠溶衣时，该肠溶衣可以是例如选自以下的一种或多种的材料：邻苯二甲酸乙酸纤维素、藻酸盐、碱溶性丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯和苯乙烯基马来酸共聚物。肠溶衣也可以是多层的，即，预期提供一个或多各个包衣以提供延长的释放动力学，其允许内部片剂在15分钟至24小时或更长时间内释放。

缓释剂型可以通过将药物分散在基质中或通过缓释包衣来配制。形成包含在延长释放基质或包衣中的合适材料可以是例如纤维素材料、丙烯酸类聚合物或其组合。

预期的内层也可以由比标准硬片剂更软且更柔韧的物质制成，类似于硬太妃糖。这样，患者在咬片剂时不会磕到牙齿，因为内层会吸收咬合的一些冲击而不会破裂或溶解。然后，在外层被口腔吸收后，它可以被吞咽到胃肠道系统中。

“太妃糖”可以例如用具有至少40％的糖(例如果糖)和表面活性剂的糖熔体(sugar melt)的混合物制备。然而，技术人员可以容易地制备糖基物质的替代制剂以获得吸收在服用可咀嚼药物的正常过程中个体施加的咀嚼力的冲击的内核。

在另一个实例中，可溶解部分可包括两个或更多个离散的可粉碎部分或层。通过咀嚼，所有离散的可粉碎层将分散在口腔中，从而从硬质内核释放这些层。

可以被包含在两个或多个离散的可粉化部分或层中的化合物包括十二烷基硫酸钠以及着色剂、调味剂、甜味剂(包括其他非营养性甜味剂)、压片剂、稳定剂、抗氧化剂、凉感剂和防腐剂、合适的水溶性糖和/或糖代用品(包括葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、右旋糖、果糖、山梨糖醇、甘露醇或其他类型的天然或人造甜味剂)、胶凝剂(包括黄原胶)、甲基纤维素(例如羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸盐、黄芪胶和可溶性淀粉、粘合剂(包括纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素)、水溶性赋形剂(例如糖、糖醇、聚乙二醇(PEG)或聚环氧乙烷)、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、还原性淀粉糖、木糖醇，还原性对视糖、赤藓糖醇、明胶、部分水解的明胶、水解的葡聚糖、糊精、藻酸盐、萘普生钠(((2S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸钠)和布洛芬(2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸)、阿司匹林、COX抑制剂、COX-2特异性抑制剂(例如colecoxib(Celebrex^TM)(4-[5-(4-甲基苯基-3-)三氟甲基]吡唑-1-基]苯磺酰胺)和rofecoxib(Vioxx^TM)(4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-5H-呋喃-2-酮)、Percocet^TM(对乙酰氨基酚和羟考酮的组合)、Tylenol^TM对乙酰氨基酚、NSAID)、止吐药、镇静剂、麻醉剂、健忘药、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、阿司匹林、拉罗哌坦或维生素(例如维生素C)等，或以上的任意组合。这些离散层也可以仅覆盖硬质内核或可吞咽部分的一部分。

实施例

以下实施例用于展示本文的特定实施方式。本领域技术人员应理解，以下实施例中公开的技术代表在本文的实施中能很好地起作用的技术，因此可以认为构成其实施的特定模式。然而，根据本文公开内容，本领域技术人员应当理解，可以在所公开的特定实施例中进行许多改变，并且在不脱离本文的精神和范围的情况下仍可获得相似的结果。

实施例1. 口内给予阿司匹林比吞咽阿司匹林减少了富马酸酯引起的潮红

该研究招募了七名患有多发性硬化症的人类患者，他们已经服用了富马酸二甲酯并经历了富马酸二甲酯引起的潮红副作用。每位患者均未对阿司匹林或富马酸二甲酯(DMF)过敏或反应，未被诊断出患有肾脏疾病或肝病，未怀孕或计划在接下来的两个月内怀孕，在前两个月内未进行母乳喂养，并且在过去7天中没有使用过阿司匹林。

在第I期中，每位患者口服标准剂量的240 mg富马酸二甲酯。当潮红完全消退后，要求每位患者在总体潮红严重程度量表(Global Flush Severity Scale, GFSS) (请参阅Paolini et al. Int. J. Clin. Pract. 62(6):896-904 (2008))上对他或她的潮红进行评分。总的来说，总体潮红严重程度打分测定了在过去24小时内每位患者对潮红症状(包括皮肤的发红、灼热、刺痛和瘙痒)的评估。

在第I期结束至少两天后才开始第II期。在第II期，每位患者吞服162 mg阿司匹林，然后吞服240 mg富马酸二甲酯。当潮红完全消退后，每位患者记录其GFSS潮红分数。

至少两天之后第III期才开始。在第III期，要求每位患者不要吞服阿司匹林(162毫克)，而是让阿司匹林通过口腔粘膜吸收。阿司匹林为粉末状，用水冲洗口腔中剩余的阿司匹林。之后，用一杯水吞服240 mg的富马酸二甲酯。同样，当潮红完全消退后，对潮红进行评分(GFSS)。

第III期患者的潮红程度比其他任何时期都低。在第I至第II期中，潮红的严重程度在第III期最低(与第I期相比降低了52％)，在第II期第二低(与第I期相比降低了33％)，在第I期最高。由于第II期和第III期的阿司匹林的总量相同，因此本实施例表明口腔释放的阿司匹林大大提高了阿司匹林对富马酸二甲酯的抗潮红作用。

实施例2.剂量范围研究

为了该试验的目的，将招募220名受试者。符合条件的患者必须诊断出有复发缓解型多发性硬化症(RMMS)，并且必须在随机分组之前的12个月内至少复发一次。该试验是一项针对已经服用DMF的RMMS患者的随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围确定试验。该试验计划持续48周。在48周的试验期之前，将以1:1:1:1:1的比例将患者随机分配到以下五种治疗方法之一：(i)DMF 180 mg / VTS-ASA(阿司匹林)200 mg，每日两次； (ii)DMF 240 mg/ VTS-ASA200 mg，每日两次; (iii)DMF 300 mg/ VTS-ASA 200mg，每日两次; (iv)DMF 300 mg/VTS-ASA 200 mg，每日一次; (v)安慰剂240 mg，每日两次。患者和试验者都将不知晓治疗方案。研究参与者将在研究期间每4周向临床研究部门(CRU)报道以进行常规医学监测，在头24周中每4周进行一次脑MRI扫描。

将对研究参与者的以下主要终点进行评估：(i)第12-14周内出现的新的GdE病变数目；(ii)第4-24周内出现的新的GdE病变数量；(iii)第12-24周内出现的新GdE病变数量/患者； (iv)第0-24周内出现的ARR； (v)第25-48周内出现的ARR； (vi)第0-48周内出现的ARR。次要安全终点包括： (i)头痛； (ii)鼻咽炎；(iii)恶心；(iv)腹泻；(v)腹痛；(vi)下肢骨折；(vii)盆腔炎；(viii)静脉炎；(ix)尿潴留；(x)子宫平滑肌瘤。

除了上面列出的主要和次要终点外，该待进行的试验还将另外研究特定于施用DMF之前用阿司匹林预处理的效果的终点。这些端点包括： (i)潮红的发生； (ii)瘙痒的发生； (iii)热潮红的发生； (iv)总体潮红严重程度量表(GFSS)； (v)疲劳严重程度量表(FSS)；(vi)第24周时新的或扩大的T2高信号病变的数量，这是髓鞘再生的指标； (vii)第24周时新的T1低信号病变的数量，这是髓鞘再生的指标；(viii)PHQ-9抑郁量表。

在研究期结束时，将根据治疗意向(ITT)原则评估治疗组之间临床上有意义的差异。

实施例3. 生物等效性研究

生物等效性研究将分为两个部分进行：一项先导研究(约20名健康受试者)，然后是I期研究(约125名受试者)。在健康男性和女性中进行的先导研究是为了建立在空腹和进食条件下口服的测试产品和参比产品的药代动力学(PK)资料，以根据食品和药品管理局(FDA)和药物评估和研究中心(CDER)的指南，比较其生物利用度。I期受试者诊断为复发缓解型多发性硬化症(RMMS)，并且在随机分组之前的12个月内至少复发了一次。

两项研究中的受试者将以1:1:1:1的比例随机分配到以下四种治疗方法之一：(i)仅口服阿司匹林(对照组)；(ii)仅口服DMF； (iii)空腹状态下口服DMF /阿司匹林组合；(iv)进食状态下口服DMF /阿司匹林组合。患者和试验者都将不知晓治疗方案。

研究目标

考察测试产品、DMF 180 mg / ASA 150 mg胶囊和参比产品、DMF 240 mg缓释胶囊和Bayer Aspirin® 325毫克mg的PK曲线，并确定后续研究的样本量。

为此，考察在空腹和进食条件下给予单剂量的测试制剂和参比制剂后，血浆中DMF的代谢物(富马酸单甲酯(MMF))和乙酰水杨酸(ASA)及其活性代谢物水杨酸(SA)的PK曲线。

这些将是在空腹和进食条件下口服富马酸二甲酯和阿司匹林而进行的单剂量、开放式、实验室盲法、随机、四阶段交叉先导研究。

这些研究将包括：

•最长为21天的筛选期；

•四个治疗期(每个治疗期将包括12个小时的分布曲线期(profile period)，连续施用IMP之间相隔3个日历日(基于分析物/代谢物的半衰期的最小天数)至7个日历天(基于后勤辅助安排的最大天数)的洗脱期(washout))，以及

•在研究的最后治疗期结束后的72小时内进行研究后访问。

如果有提前退出研究的，将执行研究后访问所列出的程序。在首次给予IMP之前，受试者将被随机分配治疗顺序。

该研究的持续时间预计为每个受试者约25天(约3.5周)(不包括筛查期)。实际的总体研究持续时间和研究招募时间可能有所不同。

连同在筛选期间和入组期间的其他评估一起，在治疗期间将评估受试者的生命体征，并对他们的不良事件和合并用药进行评估，并在以下时间点收集药代动力学血样：给药前( 0小时)、给药后15分钟(仅乙酰水杨酸和水杨酸)、给药后30分钟、给药后45分钟(仅乙酰水杨酸和水杨酸)和给药后1小时、给药后1小时30分钟、给药后2小时、给药后2小时30分钟、给药后3小时、给药后3小时30分钟、给药后4小时、给药后5小时、给药后6小时、给药后7小时、给药后8小时、给药后10小时和给药后12小时(总计：每个治疗期17个样品)。如果适用，先于其他评估在计划的时间点收集PK血样。

在空腹和进食条件下，根据随机化，受试者将接受测试产品或参比产品。受试者每次将接收到一种产品。

治疗A – 空腹条件下仅施用DMF(参比1)

API:	富马酸二甲酯 (DMF)
		剂型和强度:	240 mg缓释胶囊
研究剂量:	240 mg (1颗胶囊)
		给药途径:	口服

治疗B – 空腹条件下仅施用阿司匹林(参比2)

API:	阿司匹林 (乙酰水杨酸 [ASA])
		剂型和强度:	325 mg 片剂
研究剂量:	325 mg (1 片)
		给药途径:	口服

治疗C – 空腹条件下DMF/阿司匹林(ASA)(测试1)

API:	DMF 180 mg / 阿司匹林 (ASA) 150 mg
		剂型和强度:	DMF 180 mg / 阿司匹林 (ASA) 150 mg 固定剂量组合胶囊
研究剂量:	DMF 180 mg / 阿司匹林 (ASA) 150 mg 胶囊 (1 颗胶囊)
		给药途径:	口服 (固定剂量组合胶囊的外层包含阿司匹林，其溶解于口中，然后胶囊的剩余部分用水整个吞服)

治疗D – 进食条件下DMF/阿司匹林(ASA)(测试2)

API:	DMF 180 mg / 阿司匹林 (ASA) 150 mg
		剂型和强度:	DMF 180 mg / 阿司匹林 (ASA) 150 mg固定剂量组合胶囊
研究剂量:	DMF 180 mg /阿司匹林 (ASA) 150 mg 胶囊 (1 颗胶囊)
		给药途径:	口服 (固定剂量组合胶囊的外层包含阿司匹林，其溶解于口中，然后胶囊的剩余部分用水整个吞服)

对于空腹治疗期，在至少10小时的过夜禁食后，受试者将用240 mL水服用参比产品或测试产品(根据随机对照表)。参比产品必须用水整个吞咽。固定剂量组合胶囊必须放在口中，直到外层(包含阿司匹林)溶解在口中，然后再用水整个吞服胶囊。如果需要，将在单独的文档中提供有关测试产品给药的特定详细信息。

对于进食治疗期，在至少10小时的过夜禁食后，受试者将在服用IMP之前30分钟接收标准化的高脂高热量早餐。整顿早餐必须在30分钟内用完。早餐结束后，受试者将用240mL水服用参比产品或测试产品(根据随机对照表)。参比产品必须用水整个吞咽。固定剂量组合胶囊必须放在口中，直到外层(包含阿司匹林)溶解在口中，然后再用水整个吞服胶囊。

使用液相色谱-串联质谱(LC-MS / MS)，通过BASD，对收集的血浆样品中的富马酸单甲酯、乙酰水杨酸和水杨酸进行定量分析。

PK参数的计算将使用Phoenix® WinNonlin® 6.2 (或更高版本) (Certara,L.P., 1699 South Hanley Road, St Louis, Missouri 63144, USA)进行。PK参数将使用非房室分析和实际采样时间间隔(相对于IMP给药)针对每个受试者和治疗进行计算。

富马酸单甲酯、乙酰水杨酸和水杨酸的主要药代动力学参数：

•观察到的最大血浆浓度(C_max)

•血浆浓度与时间的关系曲线下面积，从时间零到t，其中t是最后可定量浓度的时间(AUC(_0-t))

•血浆浓度与时间的关系曲线下面积，外推至无穷大(AUC(_0-∞))

富马酸单甲酯、乙酰水杨酸和水杨酸的二级药代动力学参数：

•达到最大观察到的血浆浓度的时间(t_max)

•末端消除速率常数(λ_z)

•末端消除表观半衰期(t_½._z)

预期该研究将表明，通过如本文所述将DMF阿司匹林共同施用，DMF的生物利用度将增加，使得DMF的有效剂量可降低至约360 mg/天、或 480 mg /天或更小、或约400 mg /天、约420 mg /天、或约360 mg /天至约420 mg /天。

实施例4. 健康受试者空腹状态下给予单剂量的富马酸二甲酯-乙酰水杨酸180mg-150 mg缓释胶囊(vts-72)和Tecfidera 240 mg缓释胶囊(参比)后的先导、随机、开放、双向交叉比较生物利用度研究

本实施例的目的是比较富马酸二甲酯-乙酰水杨酸180 mg-150 mg缓释胶囊(VTS-72)(测试产品；治疗A)与Tecfidera 240 mg缓释胶囊(参比产品；治疗B)在空腹条件下以1 x180 mg-150 mg或1 x 240 mg缓释胶囊给药时富马酸单甲酯的吸收速率和吸收程度。

这是一项在空腹条件下进行的单中心、先导、比较生物利用度、开放式、随机、单剂量、两周期、两顺序的交叉研究。这项试验研究总共包括12名健康的成年男性或女性志愿者。对于每个周期，受试者在给药前至少10小时到给药后12小时将被限制活动。两次给药之间的洗脱时间为7天或更长时间。出于物流方面的考虑，可以延长洗脱期。每个受试者参与该研究持续了大约9天。根据两周期、两顺序、区组随机方案对受试者给予每种治疗。

治疗A：要求受试者在服药时不要戴假牙或去掉舌钉。将缓释胶囊放在受试者的舌头上。指示受试者吸吮缓释胶囊，直到乙酰水杨酸包衣溶解为止，或者直到将缓释胶囊放在受试者的舌头上最多1分钟。在那一分钟内或直到包衣溶解之前，不应咀嚼、咬或吞下缓释胶囊；只能吞下唾液。指示受试者在乙酰水杨酸包衣溶解后做手势(胶囊的感觉和口味应会有所不同)。此后，或在将缓释胶囊放在受试者的舌头上最多1分钟后，提供240 mL水给受试者体以吞服胶囊。给药时间设定为将胶囊放置在舌头上的时间。检查手和口以确保药物被服用。

治疗B：向每位受试者施用研究药物，并用240 mL水整个吞服，而不进行吮吸、咀嚼或咬合，并进行手口检查以确保药物被服用。

在给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4小时评估潮红(包括皮肤的发红、灼热、刺痛和发痒)，使用在以下“潮红评估”章节中提供的问题和等级量表进行评估。不分配半级(half grades)。潮红症状被记录为不良事件。

在服药后10小时使用以下“胃肠道症状评估”章节中列出的问题和等级量表评估GI症状。不分配半级。胃肠道症状被记录为不良事件。

潮红评估

使用以下问题评估潮红。临床人员问了这个问题：

问题1：总体而言，您现在如何评价您的潮红症状(包括皮肤发红、发热、刺痛和发痒)。从0到10中给一个分数(无0、轻度1至3、中度4至6、严重7至9、极度严重10)。

图1是用于对问题1的评估进行评分的示例性量表。

胃肠道症状评估

使用以下问题评估胃肠道症状。临床人员提出了以下问题：

问题2：总体而言，在过去10个小时内，您如何评价胃肠道副作用(恶心、腹泻、上腹痛、下腹痛、呕吐、消化不良、便秘、腹胀和肠胃气胀)。

问题3：总体而言，在过去10个小时内，您的胃肠道副作用(恶心、腹泻、上腹痛、下腹痛、呕吐、消化不良、便秘、腹胀和肠胃气胀)有多令您心烦。

图2是用于对问题2和3的评估进行评分的示例性量表。

每个受试者报告的潮红副作用汇总在下表1中。潮红总体从15.9减少到7.9，约降低50.3％。当两种治疗中DMF的剂量均标准化为180 mg时，减少量仍为33.6％。如下图所示，考虑到阿司匹林使DMF的生物利用度提高了约5％，潮红副作用的减少实际上约为36.8％。另外有趣的是，这11名受试者中有6名在服用VTS-72时相比单独服用DMF至少提前30分钟(仅2名滞后)出现潮红高峰。

表1. 潮红评分汇总

* 每30分钟对潮红进行0-10的评分，直到给药后4小时(每剂共8次测量)，然后加总

下表2提供了富马酸单甲酯血浆药代动力学参数的描述性统计汇总。

表2. 富马酸单甲酯血浆药代动力学参数的描述性统计汇总

当将两种治疗的均值标准化为180 mg DMF时，其平均值汇总在表3中。阿司匹林的共同给药对DMF的C_max没有明显影响。然而，阿司匹林的共同给药导致AUC_0-t和AUC_0-inf增加约5％。同样令人惊讶的是，数据显示出非常紧密的受试者间变化性(置信区间)。

表3. 剂量标准化后的统计学汇总

	治疗 A	治疗B (标准化)	变化 % (A 相对B)
				AUC<sub>0-t (</sub>h*ng/mL)	3874.01	3693.18	4.90%
AUC<sub>0-inf (</sub>h*ng/mL)	3885.63	3719.2425	4.47%
				残留面积 (%)	0.32	0.555	-4.23%
C<sub>max</sub> (ng/mL)	2034.02	2062.05	-1.36%

同样有趣的是，即使C_max没有明显变化，阿司匹林的共同给药却将T_max提前了约20分钟(中位数)。参见表4。

表4. T_max的统计学汇总

该实施例证实了阿司匹林的共同施用使DMF的生物利用度提高了约5％，而同时将潮红副作用降低了超过35％。

* * *

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。

本文说明性地描述的公开可以在不存在本文未具体公开的任何一个或多个元素、一个或多个限制的情况下适当地实施。因此，例如，术语“包括”、“包含”、“含有”等应被广泛地且不受限制地解读。另外，本文所采用的术语和表达已被用作描述的术语而非限制，并且未意在使用这样的术语和表达来排除所示出和描述的特征或其部分的任何等同形式，但是应当认识到，在所要求保护的公开的范围内可以进行各种修改。

因此，应当理解，尽管已经通过优选实施例和可选特征具体公开了本公开，但是本领域技术人员可以对本文所公开的内容进行修改、改进和变化，并且这些修改、改进和变化被认为在本公开的范围内。这里提供的材料、方法和代表优选实施例是示例性的，并且不意在作为对本公开范围的限制。

在此已经广泛且概括地描述了本公开。落入一般公开范围内的每个较窄的种类和亚类分组也形成本公开的一部分。这包括本公开的附带条件或否定性限制而将任何主题从该类别中去除的一般性描述，而无论本文中是否具体叙述了被去除的内容。

另外，在根据马库什基团描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，由此也根据马库什基团的任何单个成员或成员的亚组描述本公开。

本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都明确地全文引入作为参考，其程度就好像每个文献都单独作为参考引入。在有冲突的情况下，以本说明书包括定义为准。

应当理解，尽管已经结合以上实施例描述了本公开，但是前述描述和示例旨在示出而不是限制本公开的范围。在本公开的范围内的其他方面、优点和修改对于本公开所属领域的技术人员将是显而易见的。

Claims

1.一种包含有效量的阿司匹林和有效量的富马酸或其酯或盐的剂型。

2.如权利要求1所述的剂型，其中所述阿司匹林和富马酸或其酯或盐每个单独地被配制成肠溶包衣微球。

3.如权利要求2所述的剂型，其中所述肠溶包衣微球被配制使得阿司匹林和富马酸或其酯或盐实质上同时地在胃肠道中释放。

4.如权利要求2所述的剂型，其中包含阿司匹林的肠溶包衣微球被配制使得阿司匹林在富马酸或其酯或盐在胃肠道中释放之前的约1至20分钟内在胃肠道中释放。

5.如前述权利要求任一项所述的剂型，其中富马酸或其酯或盐是富马酸二甲酯，其任选地与额外的富马酸或其酯或盐组合。

6.如前述权利要求任一项所述的剂型，其中所述剂型基本上由有效量的阿司匹林和有效量的富马酸二甲酯组成。

7. 如前述权利要求任一项所述的剂型，其中所述剂型包含约80 mg至约450 mg的富马酸二甲酯。

8. 如前述权利要求任一项所述的剂型，其中包含阿司匹林的肠溶包衣微球包含约20mg至约500 mg的阿司匹林。

9.包含前述权利要求任一项所述的剂型的肠溶包衣胶囊。

10.如权利要求9所述的胶囊，其中所述胶囊进一步被包覆有被配制以溶解在对象的口腔中的第二剂量的阿司匹林。

11. 如权利要求10所述的胶囊，其中所述第二剂量的阿司匹林为约20 mg至约500 mg。

12.包含具有有效量的阿司匹林和有效量的富马酸或其酯或盐的剂型的胶囊，其中阿司匹林和富马酸或其酯或盐每个单独地被配制成容纳于胶囊壳内部的肠溶包衣微球。

13.如权利要求12所述的胶囊，其中所述胶囊被包覆有被配制以溶解在对象的口腔中的第二剂量的阿司匹林。

14. 如权利要求13所述的胶囊，其中所述第二剂量的阿司匹林为约20 mg至约500 mg。

15. 一种在有需要的人类患者中治疗多发性硬化症(MS)的方法，所述方法包括向患者口服包含阿司匹林和富马酸或其酯或盐的剂型，其中阿司匹林以每天约150 mg至约650 mg给药，并且富马酸或其酯或盐以每天约300 mg至约450 mg给药。

16.如权利要求15所述的方法，其中至少一部分阿司匹林被配制以溶解于对象的口腔。

17.如权利要求15或16所述的方法，其中富马酸或其酯或盐被配制以溶解于对象的胃、肠或胃肠道的更远端。

18.如权利要求15-17的任一项所述的方法，其中药物组合物是胶囊形式。

19. 一种在有需要的人类患者中治疗多发性硬化症(MS)、牛皮癣、运动神经元疾病、神经退行性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、败血症或皮肤疾病的方法，所述方法包括向所述患者口服一个或多个片剂，每个片剂包含具有第一量的阿司匹林的第一部分和具有第二量的富马酸或其酯或其盐的第二部分，其中第一部分被配制以溶解于对象的口腔中，其中第二部分被配制以溶解于对象的胃、肠或胃肠道的更远端，并且其中阿司匹林以每天约150mg至约650 mg给药，并且富马酸或其酯或盐以每天约300 mg至约450 mg给药。

20.如权利要求15-19的任一项所述的方法，其中患者患有复发缓解型MS(RRMS)。

21.如权利要求15-20的任一项所述的方法，其中所述患者具有由于皮肤潮红或胃肠道副作用而不依从药物治疗的病史。

22. 如权利要求19所述的方法，其中第二量的富马酸或其酯或盐为约180 mg。

23. 如权利要求22所述的方法，其中第一量的阿司匹林为约80 mg至约250 mg。

24.如权利要求22或23所述的方法，其中第二部分进一步包括第三量的阿司匹林。

25. 如权利要求24所述的方法，其中第一量的阿司匹林和第二量的阿司匹林每个都为约20 mg至约120 mg或约80 mg至约120 mg。

26.如权利要求22-25的任一项所述的方法，其中第二部分被包封在肠溶衣中。

27.如权利要求15-26的任一项所述的方法，其中所述酯是富马酸二甲酯、富马酸单甲酯或它们的组合。

28. 一种药物组合物，其包含约150 mg至约250 mg的阿司匹林和约170 mg至约190 mg的富马酸或其酯或盐。

29. 一种药物组合物，其包含约300 mg至约500 mg的阿司匹林和约300 mg至约450 mg的富马酸或其酯或盐。

30.如权利要求28或29所述的组合物，所述组合物被配制为片剂。

31.如权利要求30所述的组合物，其中存在于第一部分中的阿司匹林被配制以溶解于对象的口腔，存在于第二部分中的富马酸或其酯或盐被配制以溶解于对象的胃、肠或胃肠道的更远端。

32. 一种在有需要的人类患者中治疗多发性硬化症(MS)的方法，所述方法包括向患者口服阿司匹林和富马酸或其酯或盐，其中阿司匹林以每天约150 mg至约650 mg给药，并且富马酸或其酯或盐以每天约580 mg至约620 mg给药。

33.如权利要求32所述的方法，其中阿司匹林被配制以溶解于对象的口腔。

34.如权利要求32或33所述的方法，其中富马酸或其酯或盐被配制以溶解于对象的胃、肠或胃肠道的更远端。

35.如权利要求32-34的任一项所述的方法，其中阿司匹林和富马酸或其酯或盐被同时给药。

36. 一种在有需要的人类患者中治疗多发性硬化症(MS)的方法，所述方法包括向所述患者口服一个或多个片剂，每个片剂包含具有第一量的阿司匹林的第一部分和具有第二量的富马酸或其酯或其盐的第二部分，其中第一部分被配制以溶解于对象的口腔中，其中第二部分被配制以溶解于对象的胃、肠或胃肠道的更远端，并且其中阿司匹林以每天约150mg至约650 mg给药，并且富马酸或其酯或盐以每天约570 mg至约630 mg给药。

37.如权利要求21-36的任一项所述的方法，其中患者患有复发缓解型MS(RRMS)。

38.如权利要求37所述的方法，其中患者患有继发进展型多发性硬化症(SPMS)。

39. 如权利要求36所述的方法，其中第二量的富马酸或其酯或盐为约300 mg。

40. 如权利要求36或39所述的方法，其中第一量的阿司匹林为约80 mg至约250 mg。

41.如权利要求39或40所述的方法，其中第二部分进一步包含第三量的阿司匹林。

42. 如权利要求41所述的方法，其中第一量的阿司匹林和第二量的阿司匹林每个都为约80 mg至约120 mg。

43.如权利要求39-42的任一项所述的方法，其中第一部分进一步包含水溶性糖或糖替代物。

44.如权利要求39-43的任一项所述的方法，其中第二部分被包封在肠溶衣中。

45.如权利要求32-44的任一项所述的方法，其中所述酯是富马酸二甲酯、富马酸单甲酯或它们的组合。

46. 一种药物组合物，其包含约100 mg至约250 mg的阿司匹林和约170 mg至约220 mg的富马酸或其酯或盐。

47. 一种药物组合物，其包含约150 mg至约250 mg的阿司匹林和约285 mg至约315 mg的富马酸或其酯或盐。

48. 一种药物组合物，其包含约300 mg至约500 mg的阿司匹林和约570 mg至约630 mg的富马酸或其酯或盐。