BRPI0611272A2 - formulações de quinina - Google Patents

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Richard Roberts
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Abstract

FORMULAçõES DE QUININA. São reveladas aqui formulações de quinina de liberação controlada e métodos para preparação das mesmas. Também são revelados métodos para prevenção ou tratamento da malária, câimbra nas pernas ou babesiose por administração de formulações de quinina de liberação controlada. As formulações de quinina de liberação controlada podem ajudar a reduzir ou eliminar efeitos colaterais adversos tipicamente associados à dosagem de quinina.

Description

FORMULAÇÕES DE QUININA
HISTÓRICO
A malária é uma doença parasitária causada pelo Plasmódio espécies P. falciparum, P.vivax, P.ovale e P.malariae. O parasita da malária causa febres intermitentes e calafrios. Ele afeta múltiplos órgãos e sistemas, incluindo as hemácias, os rins, fígado, baço e cérebro. A Organização Mundial de Saúde (WHO) estima que até 500 milhões de pessoas por ano são infectadas com a malária, com 200 a 300 milhões de pessoas sofrendo de malária em uma dada época (vide Roll Back Malaria. World Health Organization, disponível no site www. rbm.who.int/cmc_upload/0/000/015372/RBMInfosheet_1.htm. Até 3 milhões morrerão a cada ano. Se a infecção por P.falciparum prosseguir sem tratamento ou não for tratada apropriadamente, as observações gerais indicam que a mortalidade será alta, matando até 25% dos adultos não imunes dentro de 2 semanas do ataque primário [Taylor TE, Strickland GT. Malaria. Em: Strickland GT, ed. Humter1S Tropical Medicine and Emerging Infecctious Diseases. 8a ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company; 2000]. Um número significativo desses casos é encontrado na América Central, América do Sul, Ásia e África. Os agentes antimalarianos conhecidos incluem 9-aminoacridinas (vide, mepacrina), 4- aminoquinolinas (por exemplo, amodiaquina, cloroquina, hidróxicloroquina), 8-aminoquinolinas (por exemplo, primaquina, quinocida), biguanidas com um efeito inibidor no ácido diidrofólico redutase (por exemplo, clorproguanil, cicloguanil, proguanil), diaminopirimidinas (por exemplo, pirimetamina), sais de quinina, sulfonas, tais como, dapsona, sulfonamidas, sulfanilamidas e antibióticos, tais como, tetraciclina.
A quinina (cinconan-9-ol, 6'-metóxi-, (8a,9R)- é um antiprotozoário e um antimiotônico, e é conhecido para o tratamento da malária causada pelas espécies plasmódio, o tratamento e a profilaxia de cãibras musculares da perna em recumbência noturna, e o tratamento da babesiose causada pela Bebesia microti. A quinina é estruturalmente semelhante à quinidina, que é também um antiprotozoário, porém pode funcionar como um anti-arrítmico. A quinidina vem sendo associada ao prolongamento do intervalo QT em um modo relacionado à dose. O prolongamento do intervalo QT eletrocardiográfico pode ser indicativo da repolarização ventricular retardada. O prolongamento excesso de QT vem sendo associado ao risco aumentado de arritmia ventricular. Emk>ora a quinina seja um diastereômero da quinidina, ela não causa prolongamento de QT ao mesmo grau, embora tenha sido sugerido que pacientes com um histórico de arritmias cardíacas ou prolongamento de QT devem considerar cuidadosamente a ingestão de quinina como eles podem estar em risco de sofrer arritmias.
Permanece a necessidade na técnica de formulações de quinina que forneçam um efeito terapêutico desejado contra determinadas doenças (por exemplo, malária), enquanto ao mesmo tempo minimizando os efeitos colaterais adversos assoados à dosagem de quinina.
SUMÁRIO
São reveladas aqui formulações de combinação de quinina e quinina de liberação controlada, bem como, métodos de emprego de tais formulações de liberação controlada para fins terapêuticos. Os fins terapêuticos exemplares incluem o tratamento ou prevenção de malária; cãibra nas pernas incluindo cãibras nos músculos da perna em recumbência noturna, cãibras idiopáticas das pernas e cãibras das pernas causadas por exerção atlética; e babesiose causada por Babesia microti.
Em uma modalidade, uma formulação de liberação controlada compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de quinina; onde a dosagem da formulação de liberação controlada resulta na redução ou eliminação do efeito colateral adverso associado à dosagem de uma formulação de quinina de liberação imediata.
Em uma modalidade, um método para reduzir a gravidade ou eliminar um efeito colateral adverso associado à administração de uma formulação de quinina de liberação imediata compreende administração ao paciente de uma formulação de quinina de liberação controlada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1 - Concentrações médias de plasma e medições de QTc por 24 horas seguindo-se uma dose oral simples de sulfato de quinina sob condições de jejum;
Figura 2 - Concentrações médias de plasma e medições de QTc por 24 horas seguindo-se dose oral simples de sulfato de quinina sob condições de alimentação;
Figura 3 - Concentração média de plasma e medições de QTc por 24 horas seguindo-se uma dose oral simples de 324 mg de sulfato de quinina sob condições de jejum;
Figura 4 - Concentração média de plasma e medições de QTc por 24 horas seguindo-se uma dose oral simples de 648 mg de sulfato de quinina sob condições de jejum. DESCRIÇÃO DETALHADA
A terapia com quinina pode ser considerada ótima quando níveis de plasma efetivos são alcançados quando necessários. Além disso, os valores de plasma máximos (Cmax) seriam tão baixos quanto possível, de modo a reduzir a incidência e gravidade dos efeitos colaterais possíveis, incluindo o evento adverso de prolongamento de QT. Para conveniência do paciente ou cuidador(a), uma forma de dosagem de quinina que pode ser administrada uma vez ao dia e rende níveis de plasma eficazes por 8 a 24 horas seria desejável.
As formas de liberação controlada de quinina ou seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser obtidas de modo a proverem uma redução nos efeitos colaterais adversos, freqüentemente associados às formas de dosagem de liberação imediata de quinina da mesma resistência de dosagem. São descritas aqui as formulações de quinina de liberação controlada, métodos de preparação e métodos de uso das mesmas.
As formulações de quinina de liberação controlada podem prover uma diminuição nos efeitos colaterais adversos que são associados às altas doses de quinina ou, mesmo, aqueles associados às doses terapêuticas. Tais efeitos colaterais adversos que podem ser atenuados incluem, por exemplo, cinconismo, zumbido, visão nublada, trombocitopenia, hepatite granulomatosa, erupção da pele, nefrite intersticial aguda, síndrome urêmica hemolítica- púrpura trombocitopenia trombótica (TTP-HUS), prolongamento do intervalo de QT, prolongamento do intervalo de QTc, agranulocitose, hipoprotrombinemia, coagulação intravascular disseminada, anemia hemolítica, síndrome urêmica hemolítica, dor de cabeça, diplopia, confusão, estado mental alterado, apoplexia, coma, prurido, eritema transitório da pele causado por calor, sudorese, edema ocasional da face, exantema, urticária, eritema multiforme, púrpura, fotossensibilidade, dermatite de contato, necrose acral, vasculite cutânea, sintomas asmáticos, taquicardia, ritmo irregular, concentrações ventriculares prematuras (PVCs), batimentos de escape nodal seguidos por PVCs, ondas U com intervalos PR, QRS e QT normais, fibrilação ventricular, arritmia, náusea e vômito, dor abdominal, diarréia, distorções visuais, incluindo perda repentina da visão, cegueira, campos visuais diminuídos, dilatação papilar fixa, visão colorida distorcida, perda de audição e surdez.
Conforme usada aqui, a formulação de quinina de liberação controlada, quando comparada às porções de liberação imediata (por exemplo, TID dosada) pode prover redução na duração ou grandeza dos eventos de prolongamento de QT conforme determinado pelo eletrocardiograma de superfície (EKG) medido do começo do complexo de QRS ao final da onda T, que representa a duração da ativação e recuperação do miocárdio ventricular. Os valores QT são os batimentos cardíacos corrigidos para "QTc". De modo geral, um QTc acima de 0,44 segundos é considerado anormal, embora existam valores de QTc anormais específicos para sexo e idade, que podem variar desse número.
Conforme usado aqui, o termo "onde a dosagem da formulação de liberação controlada não causa prolongamento de QT significativo de acordo com o padrão da United States Food and Drug Administration" significa o padrão encontrado no documento Guidance for Industry, E14 Clinicai Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), emitido em outubro de 2005 e disponível no http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.
As formulações de liberação controlada de quinina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são formuladas para prover níveis de plasma mais consistentes de quinina e do metabólito ativo 3-hidróxiquinina que as formas de liberação imediata. Níveis de plasma mais consistentes podem resultar na redução da duração do prolongamento do intervalo de QT ou QTc que pode, de outra forma, ser associado a doses aumentadas ou "dose-dumping" de quinina. Adicionalmente, níveis de plasma mais consistentes podem também resultar na redução ou anulação de outros efeitos colaterais adversos como ressaltado anteriormente.
Uma vantagem adicional em relação a uma formulação de liberação controlada, especialmente de liberação estendida, é um aumento na adequação do paciente e facilidade de dispersão para o farmacêutico como haverá menos formas de dosagem para contar e embalar. Correntemente, os comprimidos de dosagem oral de liberação imediata de sulfato de quinina usados para tratar P. falciparum ou babesiose são geralmente dosados em 600-650 mg a cada oito horas. Com a redução do número de doses por dia, bem como a redução em potencial ou eliminação de determinados efeitos colaterais, os pacientes se adequariam mais estritamente aos regimes de dosagem descritos. A adequação aumentada ao regime de dosagem provê uma alteração aumentada de um tratamento de sucesso para a doença específica ou transtorno alvejado.
De modo geral, as formas de liberação estendida apropriadas incluem comprimidos, pílulas ovais ou núcleos de medicamentos revestidos com cera ou polímero; matrizes de liberação com o tempo; ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes. Outras formas de dosagem para administração oral incluem, por exemplo, suspensão, uma emulsão, comprimidos de desintegração oral incluindo comprimidos efervescentes, comprimidos mastigáveis, comprimidos gastro-resistentes, cápsulas macias, cápsulas duras, cápsulas gastro-resistentes, grânulos revestidos, grânulos gastro-resistentes, grânulos de liberação modificada, bombas osmóticas, e semelhantes. Exemplos de formulações de liberação prolongada que são apropriados para uso com quinina ou sais dos mesmos incluem aqueles providos na Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No. 177. Ed. J. C. Johnson. Noyes Data Corporation 198 0; and Controlled Drug Delivery, Fundamentais and Applications, 2a Edição. Eds. J. R. Robison, V.H.L. Lee. Mercel Dekker Inc. New York 1987. Formas adicionais são descritas nas Patentes US números 5.102.666 e 5.422.123.
Um "agente ativo" significa um composto, elemento ou mistura que, quando administrado a um paciente, sozinho ou em combinação com outro composto, elemento ou mistura, confere direta ou indiretamente, um efeito fisiológico ao paciente. O efeito fisiológico indireto pode ocorrer através de um metabõlito ou outro mecanismo indireto. Quando o agente ativo é um composto então sais, solvatos (incluindo hidratos) do composto livre ou sal, formas cristalinas, formas não cristalinas e quaisquer polimorfos do composto são contemplados aqui.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem derivados de quinina, onde o composto de origem é modificado por tornar os sais de adição de ácido dos mesmos não tóxicos e adicionalmente se refere aos solvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidratos de tais compostos e tais sais. Também estão incluídas todas formas cristalina, amorfa e polimorfa. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados aos sais de adição de ácido mineral ou orgânico; e semelhantes e uma combinação compreendendo pelo menos um dos sais precedentes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais não tóxicos, por exemplo, de ácidos orgânicos e inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, os sais não tóxicos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e semelhantes. Sais orgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais preparados de ácidos orgânicos, tais como, acético, trifluoracético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzõico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, HOOC-(CH2)n-COOH onde η é 0-4 e semelhantes. Sais de quinina específicos incluem sulfato de quinina, cloridrato de quinina, dicloridrato de quinina e hidratos dos mesmos.
"Quinina" conforme usada aqui inclui todas as formas de sal farmaceuticamente aceitáveis, formas cristalinas, formas amorfas, formas polimórficas, solvatos e hidratos, a menos que de outra forma especificamente indicado. Conforme usado aqui, sulfato de quinina significa cinconan-9-ol, 6'-metóxi-, (8α,9R)-, sulfato (2:1) ou cinconan-9-ol, 6'-metóxi, (8α,9R)-, sulfato (2:1) diidrato, a menos que de outra forma indicado.
"Biodisponibilidade" significa, a extensão ou a razão na qual um agente ativo é absorvido em um sistema vivo ou se torna disponível no sítio de atividade fisiológica. Para agentes ativos que se destinam a absorção pela corrente sangüínea, os dados de biodisponibilidade para uma dada formulação podem prover uma estimativa da fração relativa da dose administrada que é absorvida na circulação sistêmica. "Biodisponibilidade" pode ser caracterizada por um ou mais parâmetros farmacocinéticos.
Uma "forma de dosagem" significa uma unidade de administração de um agente ativo. Exemplos de formas de dosagem incluem comprimidos, cápsulas, injeções, suspensões, líquidos, emulsões, cremes, ungüentos, supositórios, formas inaláveis, formas transdérmicas e semelhantes. A formulação de quinina pode ser uma forma de dosagem administrada via oral, bucal, injetável ou por administração transdérmica.
"Forma de dosagem oral" inclui uma forma de dosagem prescrita ou destinada a administração oral. Uma forma de dosagem oral pode ou não compreender várias subunidades, tais como, por exemplo, microcápsulas ou microcomprimidos, embalados para administração em uma dose simples. A forma de dosagem oral pode ser na forma sólida ou líquida.
Uma quantidade "eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" de um agente ativo significa uma quantidade suficiente do agente ativo para produzir um efeito terapêutico no paciente. A quantidade que é "eficaz" variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da idade e condição geral do indivíduo, o agente específico ativo e semelhantes. Assim, não é sempre possível especificar uma "quantidade eficaz" exata. Contudo, uma quantidade "eficaz" em qualquer caso individual pode ser determinada por um versado na técnica empregando experimentação de rotina.
"Eficácia" significa a capacidade de um agente ativo administrado a um paciente de produzir um efeito terapêutico no paciente.
"Paciente" significa um animal humano ou não humano que necessite de tratamento médico. O tratamento médico pode incluir tratamento de uma condição existente, tal como, uma doença ou transtorno, tratamento profilático ou preventivo ou tratamento de diagnóstico. Em algumas modalidades o paciente é um paciente humano. Um "cuidador(a)" inclui um profissional da área de saúde, médicos, farmacêuticos, assistentes de médicos, enfermeiros(as), ajudantes, cuidadores(as) (que podem incluir elementos da família ou tutores), profissionais da área médica de emergência e semelhantes.
Os termos "tratando" e "tratamento" significam a redução na gravidade ou freqüência dos sintomas, eliminação dos sintomas ou causa subjacente, prevenção da ocorrência dos sintomas ou sua causa subjacente e aperfeiçoamento ou remediação da lesão.
Um "produto" ou "produto farmacêutico" significa uma forma de dosagem de um agente ativo e opcionalmente embalado.
"Segurança" significa a incidência ou gravidade dos eventos adversos associados à administração de um agente ativo, incluindo efeitos adversos associados aos fatores relacionados ao paciente (por exemplo, idade, sexo, etnia, raça, doença alvo, anormalidades da função renal ou hepática, doenças co-mórbidas, características genéricas, tais como, estado metabólico ou ambiente) e fatores relacionados ao agente ativo (por exemplo, dose, nível do plasma, duração da exposição ou medicamento concomitante).
"Forma liberável" significa a inclusão de formas de liberação imediata, liberação controlada e estendida. Determinadas formas de liberação podem ser caracterizadas por seu perfil de dissolução. O perfil de dissolução conforme usado aqui representa um gráfico da quantidade de ingrediente ativo liberada como uma função do tempo. 0 perfil de dissolução pode ser medido utilizando o Teste de Liberação de Medicamento <724>, que incorpora o teste padrão USP 28 (Teste <711>) ou por outros métodos de teste ou condições. Um perfil é caracterizado pelas condições de teste selecionadas. Assim, o perfil de dissolução pode ser gerado em um tipo de aparelho pré-selecionado, velocidade do eixo, temperatura, volume e pH do meio de dissolução.
Um primeiro perfil de dissolução pode ser medido em um nível de pH que se aproxima ao do estômago. Um segundo perfil de dissolução pode ser medido em um nível de pH que se aproxima ao de um ponto no intestino ou vários níveis de pH que se aproximam de pontos múltiplos no intestino.
Um pH altamente ácido pode simular o estômago e um pH menos ácido a básico pode simular o intestino. 0 termo "pH altamente ácido" significa um pH de cerca de 1 a cerca de 4. O termo "pH menos ácido a básico" significa um pH superior a cerca de 4 a cerca de 7,5, especificamente cerca de 6 a cerca de 7,5. Um pH de cerca de 1,2 pode ser usado para simular o pH do estômago. Um pH de cerca de 6 a cerca de 7,5 especificamente cerca de 6,8 pode ser usado para simular o pH do intestino.
"Parâmetros farmacocinéticos" descrevem as características in vivo de um agente ativo (ou marcador substituto do agente ativo) com o tempo, tal como, concentração no plasma (C) , Cmax, Cn, C24/ Tmax, e AUC. "Cmax" é a concentração medida do agente ativo no plasma no ponto de concentração máxima. "Cn" é a concentração medida de um agente ativo no plasma a cerca de n horas após administração. "C24" é a concentração medida de um agente ativo no plasma cerca de 24 horas após administração. O termo "Tmax" se refere ao tempo no qual a concentração medida de um agente ativo no plasma é o mais alto após administração do agente ativo. "AUC" é a área sob a curva de um gráfico da concentração medida de um agente ativo (tipicamente a concentração do plasma) versus tempo, medida de um ponto de tempo a outro ponto de tempo. Por exemplo, AUCo-t é a área sob a curva da concentração de plasma versus tempo a partir do tempo O ao tempo t. A AUC0-8 (AUC8) ou AUC0. INF (AUCinf) é a área calculada sob a curva de concentração do plasma versus tempo do tempo O ao tempo infinito. "Liberação imediata" significa uma liberação convencional ou não modificada na qual mais ou cerca de 75% do agente ativo são liberados dentro de duas horas da administração, especialmente dentro de uma hora da administração. Alternativamente, uma formulação de "liberação imediata" substancialmente não contém qualquer agente de retardo de liberação adicionado.
"Liberação controlada" significa uma forma de dosagem onde a liberação do agente ativo é controlada ou modificada com o passar do tempo. Controlada pode significar, por exemplo, liberação estendida ou liberação retardada em um tempo especifico. Alternativamente, controlada pode significar que a liberação do agente ativo é estendida por um tempo mais longo do que seria em uma forma de dosagem de liberação imediata, isto é, pelo menos várias horas.
"Liberação prolongada" ou "liberação estendida" inclui a liberação do agente ativo a uma razão, tal que, os níveis do sangue (por exemplo, plasma) são mantidos dentro de uma faixa terapêutica de pelo menos cerca de 8 horas, especificamente pelo menos cerca de 12 horas, e mais especificamente pelo menos 24 horas após a administração no estado estável. O termo estado estável significa que um nível de plasma para um dado agente ativo foi obtido e que é mantido com doses subseqüentes do medicamento em um nível que é ou está acima do nível terapêutico eficaz mínimo para um dado agente ativo.
"Liberação retardada" significa que existe um retardo de tempo antes de níveis de plasma significativos do agente ativo serem obtidos. Uma formulação de liberação retardada do agente ativo pode evitar uma rajada inicial do agente ativo, ou pode ser formulada de modo que a liberação do agente ativo no estômago é evitada e a absorção ocorre no intestino delgado.
Uma forma de liberação estendida é uma forma apropriada para provisão de liberação controlada de quinina por um período de tempo prolongado (por exemplo, 8 horas, 12 horas, 24 horas). Formas de dosagem de liberação estendida de quinina podem liberar o agente ativo em uma razão independente do pH, por exemplo, pH de cerca de 1,2 a cerca de 7,5. Alternativamente, as formas de dosagem de liberação estendida podem liberar quinina em uma razão dependente do pH, por exemplo, uma razão de liberação mais baixa em pH de 1,2 e uma razão de liberação mais alta em pH de 7,5. Especificamente, a forma de liberação estendida evita o dose-dumping quando da administração oral. A forma de dosagem oral de liberação estendida pode ser formulada para prover uma duração aumentada da ação da quinina permitindo dosagem uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.
Existem várias abordagens para preparação da formulação de dosagem de quinina de liberação estendida. Formas exemplares incluem matrizes poliméricas contendo quinina, comprimidos revestidos, partículas revestidas, bomba osmótica, formas de depósito, e semelhantes. Cada um será discutido aqui a seguir.
De modo geral, a forma de dosagem de liberação estendida compreende um material de retardo de liberação. 0 material de retardo de liberação pode estar, por exemplo, na forma de uma matriz ou um revestimento. A quinina na forma de liberação estendida pode ser, por exemplo, uma partícula de quinina que é combinada com um material de retardo de liberação. 0 material de retardo de liberação é um material que permite a liberação do agente ativo a uma razão prolongada em um meio aquoso. 0 material de retardo de liberação pode ser escolhido seletivamente de modo a obter, em cominação com outras propriedades declaradas, uma razão de liberação in vitro desejada.
Os materiais de retardo de liberação incluem, por exemplo, polímeros acrílicos, alquilcelulose, laca, zeína, óleo vegetal hidrogenado, óleo de mamona hidrogenado, polivinil pirrolidina, copolímeros de acetato de vinila, óxido de polietileno e uma combinação compreendendo pelo menos um dos materiais precedentes. A forma de dosagem oral de liberação estendida pode conter entre cerca de 1% em peso e cerca de 8 0% em peso do material de retardo de liberação com base no peso total da forma de dosagem oral.
Polímeros acrílicos apropriados que podem ser usados como materiais de retardo de liberação incluem, por exemplo, copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilatos de etóxi etila, metacrilato de cianoetila, copolímero de metacrilato de amino alquila, ácido (poli)acrílico, ácido (poli)metacrílico, copolímero alquilamida do ácido metacrílico, metacrilato de (poli)metila, anidrido de ácido (poli)metacrílico, metacrilato de metila, polimetacrilato, copolímero de metacrilato de (poli)metila, poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquila, copolímeros de metacrilato de glicidila e uma combinação compreendendo pelo menos um dos polímeros precedentes. 0 polímero acrílico pode compreender copolímeros metacrilato descritos na NF XXIV como copolímeros completamente polimerizados de ésteres do ácido acrílico e metacrílico com um baixo teor de grupos amônio quaternários.
Alquilceluloses apropriadas incluem, por exemplo, metil celulose, etilcelulose e semelhantes. Os versados na técnica apreciarão que outros polímeros celulósicos incluindo outros polímeros alquil celulósicos podem ser substituídos por parte ou toda a etilcelulose.
Outros materiais de retardo de liberação apropriados incluem ceras neutras ou sintéticas, álcoois graxos (tais como, álcool laurílico, miristílico, estearílico, cetílico ou especificamente álcool cetoestearila), ácidos graxos, incluindo ésteres de ácido graxo, glicerídeos de ácido graxo (mono, di ou triglicerídeos), gorduras hidrogenadas, hidrocarbonetos, ceras normais, ácido esteárico, álcool estearílico, materiais hidrófobos e hidrófilos possuindo estruturas hidrocarboneto e uma combinação compreendendo pelo menos um dos materiais precedentes. As ceras apropriadas incluem cera de abelha, glicocera, cera de mamona, cera de carnaúba e substâncias semelhantes à cera, por exemplo, material normalmente sólido a temperatura ambiente e possuindo um ponto de fusão de cerca de 30°C a cerca de 100°C e uma combinação compreendendo pelo menos uma das ceras precedentes.
Em outras modalidades, o material de retardo de liberação pode compreender hidrocarbonetos substituídos ou não substituídos de cadeia longa, digeríveis (por exemplo, C8 - C50, especificamente C12 - C40) , tais como, ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres de glicerila dos ácidos graxos, óleos minerais e vegetais, ceras e uma combinação compreendendo pelo menos um dos materiais precedentes. Os hidrocarbonetos possuindo um ponto de fusão entre cerca de 25°C e cerca de 90°C podem ser usados. Especificamente, materiais hidrocarboneto de cadeia longa, ácidos graxos (alifáticos) podem ser usados. A forma de dosagem oral pode conter até cerca de 60% em peso de hidrocarboneto de cadeia longa, digerível, com base no peso total da forma de dosagem oral.
Adicionalmente, a matriz de liberação estendida pode conter até cerca de 60% em peso de um polialquileno glicol.
Alternativamente, o material de retardo de liberação pode compreender ácido polilático, ácido poliglicólico ou um co-polímero de ácido lático e glicólico.
Alternativamente, o material de retardo de liberação pode incluir, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio reticulada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilmetilcelulose de peso molecular alto, amido de carboximetila, copolímero de metacrilato de potássio/divinilbenzeno, metacrilato de polimetila, polivinil pirrolidona reticulada, álcoois polivinílicos de peso molecular alto, metilcelulose, carbóximetil celulose, hidróxipropil metil celulose de peso molecular baixo, álcoois polivinílicos de peso molecular baixo, polietileno glicóis, polivinil pirrolidona não reticulada, hidróxipropil metil celulose de viscosidade média, álcoois polivinílicos de viscosidade média, combinações dos mesmos e semelhantes. Agentes de modificação de liberação que afetam as propriedades de liberação do material de retardo de liberação podem opcionalmente ser empregados. 0 agente de modificação de liberação pode funcionar, por exemplo, como um formador de poro. 0 formador de poro pode ser orgânico ou inorgânico e incluir materiais que podem ser dissolvidos, extraídos ou lixiviados do material no ambiente de uso. O formador de poro pode compreende um ou mais dos polímeros hidrófilos, tais como, hidróxipropil metilcelulose, hidróxipropilcelulose, policarbonatos compreendidos de poliésteres lineares do ácido carbônico onde os grupos carbonato reocorrem na cadeia polimérica e uma combinação compreendendo pelo menos um dos agentes de modificação de liberação precedentes. Alternativamente, o formador de poro pode ser uma molécula pequena, tal como, lactose ou estearatos de metal e uma combinação compreendendo pelo menos um dos agentes de modificação de liberação precedentes.
O material de retardo de liberação pode também incluir opcionalmente outros aditivos, tais como, agente de promoção de erosão (por exemplo, amido e gomas); e/ou polímero semipermeável. Além dos ingredientes acima, uma forma de dosagem de liberação estendida pode também conter quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes, ligantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e deslizantes que são convencionais na técnica farmacêutica. 0 material de retardo de liberação pode também incluir um dispositivo de saída compreendendo uma passagem, orifício ou semelhante. A passagem pode ter qualquer forma, tal como, redonda, triangular, quadrada, elíptica, irregular, etc.
A forma de dosagem de liberação estendida compreendendo quinina ou um sal da mesma e um material de retardo de liberação podem ser preparados por uma técnica apropriada para preparação de agentes ativos, conforme descrito em detalhes a seguir. A quinina ou um sal da mesma e o material de retardo de liberação podem, por exemplo, ser preparados por técnicas de granulação úmida, técnicas de extrusão por fusão, etc. De modo a obter uma forma de dosagem de liberação estendida, pode ser vantajoso incorporar um material hidrófobo adicional.
A quinina ou sal da mesma na forma de liberação estendida pode incluir vários substratos (partículas tais como, micropartícuias) compreendendo o agente ativo, os substratos sendo revestidos com um revestimento de liberação estendida compreendendo um material de retardo de liberação. As preparações de liberação estendida podem assim ser fabricadas em conjunto com um sistema multiparticulado, tais como, péletes, péletes de resina trocadora de íon, esferóides, sementes, precipitados, grânulos e outros sistemas multiparticulados, a fim de obter uma liberação estendida desejada de quinina ou sal da mesma. O sistema multiparticulado pode ser apresentado em uma cápsula ou outra forma de dosagem unitária apropriada.
Em determinados casos, mais de um sistema multiparticulado pode ser usado, cada um exibindo características diferentes, tais como, liberação dependente do pH, tempo para liberação nos vários meios (por exemplo, ácido, base, fluido intestinal simulado), liberação in vivo, tamanho e composição. Em alguns casos, um agente de esferonização, em conjunto com a quinina ou sal da mesma pode ser esferonizado para formar esferóides. Celulose microcristalina e hidrolactose impalpável são exemplos de tais agentes. Adicionalmente, (ou alternativamente), os esferóides podem conter polímero insolúvel em água, especialmente polímero acrílico, um copolímero acrílico, tais como, copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etila ou etilcelulose. Nessa formulação, o revestimento de liberação estendida geralmente incluirá um material insolúvel em água, tal como, cera, tanto sozinha quanto em mistura dom um álcool graxo ou Iaca ou zeína.
Esferóides ou miroesferas, revestidos com quinina ou um sal da mesma podem ser preparados, por exemplo, por dissolução ou dispersão do agente ativo em um solvente e então aspergindo a solução sobre o substrato, por exemplo, esferas de açúcar NF, malha 18/20, usando uma inserção de Wurster. Opcionalmente, ingredientes adicionais são também adicionados antes do revestimento das péletes, a fim de ajudar a quinina ou sal da mesma a se ligar aos substratos e/ou colorir as péletes resultantes, etc. 0 agente ativo em substrato resultante pode opcionalmente ser super-revestido com um material de barreira, para separar o agente terapeuticamente ativo do próximo revestimento de material, por exemplo, material de retardo de liberação. Por exemplo, o material de barreira é um material compreendendo hidróxipropilmetilcelulose. Contudo, formados de película conhecidos na técnica podem ser empregados.
Para obter uma liberação estendida de quinina ou sal da mesma de modo suficiente para obtenção de um efeito terapêutico de durações prolongadas, o substrato compreendendo o agente ativo pode ser revestido com uma quantidade de material de retardo de liberação suficiente para obter um nível de ganho de peso de cerca de 2% em peso a cerca de 30% em peso, especificamente, cerca de 5% a cerca de 25% em peso e, mais especificamente, cerca de 7% a cerca de 20% em peso, embora o revestimento possa ser maior ou menor dependendo das propriedades físicas do agente ativo utilizado e da razão de liberação desejada, entre outras coisas. Além disso, podem ser empregados mais de um material de retardo de liberação, bem como vários outros excipientes farmacêuticos.
O material de retardo de liberação pode assim estar na forma de um revestimento de película compreendendo uma dispersão de um polímero hidrófobo. Os solventes usados para aplicação do revestimento de retardo de liberação incluem solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, água, metanol, etanol, cloreto de metileno e uma combinação compreendendo pelo menos um dos solventes precedentes.
Além disso, o perfil de liberação estendida da quinina ou sal da mesma (tanto in vivo quanto in vitro) pode ser alterado, por exemplo, por emprego de mais de um material de retardo de liberação, variando a espessura do material de retardo de liberação, alteração do material de retardo de liberação específico empregado, alteração de quantidades relativas de material de retardo de liberação, alteração da maneira na qual o plastificante é adicionado (por exemplo, quando o revestimento de liberação estendida é derivado de uma dispersão aquosa de polímero hidrófobo), variando-se a quantidade de plastificante em relação ao material retardante, por inclusão de ingredientes adicionais ou excipientes, por alteração do método de fabricação, etc.
As formulações de liberação estendida preferivelmente liberam quinina ou sal da mesma lentamente, por exemplo, quando ingerida e exposta aos fluidos gástricos e então aos fluidos intestinais. O perfil de liberação estendida das formulações pode ser alterado, por exemplo, por variação da quantidade de retardante, por exemplo, material hidrófobo, variação da quantidade de plastificante em relação ao material hidrófobo, por inclusão de ingredientes adicionais ou excipientes, alteração do método de fabricação, etc.
Formas exemplares contendo um revestimento de material de retardo de liberação podem compreender quinina combinada com um polímero solúvel em água que é um polímero de formação de película. Polímeros formadores de película solúveis em água úteis são polímeros que possuem uma viscosidade aparente de 1 a 100 mPa.s (1 a 100 cP) quando dissolvidos em uma solução aquosa a 2% em solução a 20°C. Por exemplo, os polímeros de formação de película solúveis em água podem ser selecionados do grupo consistindo em alquilceluloses, tais como, como metilcelulose, hidroxialquilceluloses, tais como, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidróxipropilcelulose e hidroxibutilcelulose, hidroxialquil alquilceluloses, tais como, hidróxietil metilcelulose e hidróxipropil metilcelulose, carboxialquilceluloses, tais como, carboximetilcelulose, sais de metal alcalino de carboxialquilceluloses, tais como, carboximetilcelulose de sódio, carboxialquil alquilceluloses tais como, carboximetil etilcelulose, ésteres de carboxialquil celulose, amidos, pectinas tais como, carboximetil amilopectina de sódio, derivados de quitina, tais como, quitosano, polissacarídeos tais como ácido algínico, metal alcalino e sais de amônio dos mesmos, carragenana, galactomananas, tragacanto, ágar-ágar, goma arábica, goma de guar e goma xantana, ácidos poliacrílicos e os sais dos mesmos, ácidos polimetacrílicos e os sais dos mesmos, copolimeros de metacrilato, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, copolimeros de polivinilpirrolidona com acetato de vinila, óxidos de polialquileno, tais como, óxido de polietileno e óxido de polipropileno e copolimeros de óxido de etileno e óxido de propileno. Outros polímeros farmaceuticamente aceitáveis que exibem propriedades físico-químicas semelhantes às descritas acima são igualmente apropriados.
Polímeros formadores de película solúveis em água específicos são, por exemplo, hidroxipropil metilcelulose, polimetacrilato, hidroxipropilcelulose ou uma polividona; mais especificamente hidroxipropil metilceluloses, (HPMCs) . HPMCs contêm grupos hidroxipropil e metóxi suficientes para tornar as mesmas solúveis em água. HPMC que possui um grau metóxi de substituição de cerca de 0,8 a cerca de 2,5 e uma substituição hidroxipropil molar de cerca de 0,05 a cerca de 3,0 são geralmente solúveis em água. O grau metóxi de substituição se refere ao número médio de grupos éter metílico presentes por unidade de anidroglicose da molécula de celulose. A substituição hidroxipropil molar se refere ao número médio de moles de óxido de propileno que reagiram com cada unidade de anidroglicose da molécula de celulose. HPMC apropriada inclui as que possuem uma viscosidade de cerca de 1 a cerca de 100 mPa.s (1 a 100 cP), especificamente cerca de 3 a cerca de 15 mPa (3 a 15 cP) e, mais especificamente cerca de 5 mPa (5 cP).
A razão em peso do medicamento: polímero de formação de película solúvel em água está na faixa de cerca de 17:1 a cerca de 1:5, especificamente cerca de 10:1 a cerca de 1:3 e mais especificamente cerca de 7:1 a cerca de 1:2.
As partículas geralmente compreendem (a) um núcleo central, redondo ou esférico, (b) uma camada de uma película de revestimento de um polímero de formação de película solúvel em água e quinina ou um sal da mesma, (c) opcionalmente uma camada de polímero de barreira e (d) um revestimento de material de retardo de liberação. 0 número pode ter um diâmetro de cerca de 250 a cerca de 2.000 μm, especificamente cerca de 600 a cerca de 1.500 μm e ainda mais especificamente cerca de 750 a cerca de 1.000 μm.
Os materiais apropriados para uso como núcleos das partículas incluem materiais farmaceuticamente aceitáveis que possuem dimensões e firmeza apropriadas. Exemplos de tais materiais são polímeros, por exemplo, resinas plásticas; substâncias inorgânicas, por exemplo, sílica, vidro, hidroxiapatita, sais (cloreto de sódio ou potássio, carbonato de cálcio ou magnésio) e semelhantes; substâncias orgânicas, por exemplo, carbono ativado, ácidos (ácidos cítricô, fumárico, tartárico, ascórbico e semelhantes), e sacarídeos e derivados dos mesmos. Especificamente, os materiais apropriados são sacarídeos tais como, açúcares, oligossacarídeos, polissacarídeos e seus derivados, por exemplo, glicose, ramnose, galactose, lactose, sacarose, manitol, sorbitol, dextrina, maltodextrina, celulose, celulose microcristalina, carbóximetil celulose de sódio, amidos (maizena, arroz, batata, trigo, tapioca) e sacarídeos semelhantes.
A combinação do polímero de formação de película solúvel em água e quinina pode ser revestida no núcleo como uma camada para formar o núcleo revestido.
Em outra modalidade, os núcleos propriamente podem conter quinina. Os núcleos contendo quinina podem ser grânulos ou esferóides (grânulos esféricos) preparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica de granulação e esferonização.
As partículas podem ser depositadas nas cápsulas de gelatina, tal que, uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo seja disponível por forma de dosagem, Um perfil farmacocinético desejado (valores de início rápido, máxima no nível e depósito) podem ser obtidos quando cerca de 60 a cerca de 90% e peso de quinina com base na quantidade total de quinina na forma de dosagem, especificamente cerca de 70 a cerca de 80% em peso da quina são compreendidos dentro das partículas de liberação controlada e cerca de 10 a cerca de 40% em peso, especificamente cerca de 20 a 30% em peso da quinina, com base na quantidade total de quinina na forma de dosagem estão na forma de liberação imediata.
A fim de obter o perfil farmacocinético desejado, as formas de dosagem podem ser enchidas com partículas que liberam quinina em razões diferentes, um tipo que libera quinina lentamente, e um tipo de libera quinina mais rapidamente, especificamente um tipo que libera o ingrediente ativo imediatamente, por exemplo, partículas conforme descrito, que não possuem o revestimento de material que retarda a liberação.
As partículas diferentes podem ser enchidas consecutivamente nas cápsulas ou elas podem ser pré- misturadas e a pré-mistura assim obtida pode ser enchida nas cápsulas (levando-se em consideração a segregação possível).
Alternativamente, as partículas de liberação controlada podem compreender adicionalmente um revestimento superior de um polímero solúvel em água conforme descrito aqui anteriormente e quinina que é liberada praticamente de forma imediata mediante ingestão e assim garante um início de ação rápido.
Em outra modalidade, a cápsula é enchida com partículas de liberação controlada conforme descrito acima (cerca de 60 a cerca de 90% em peso, especificamente cerca de 70 a cerca de 8 0% em peso do peso total de quinina na forma de dosagem) em conjunto com um ou mais mini- comprimidos que compreendem a quantidade restante de quinina.
As formulações de quinina podem ser revestidas com um material para retardar a liberação da quinina, até a formulação ser exposta ao trato intestinal. Essas formulações incluem formulações de revestimento entérico, que são formas revestidas com uma composição que não é tóxica e inclui um polímero entérico farmaceuticamente aceitável que é predominantemente solúvel no fluido intestinal, porém substancialmente insolúvel nos sucos gástricos. Um revestimento entérico é um revestimento que impede a liberação do agente ativo até a forma de dosagem alcançar o intestino delgado. As formas de dosagem revestidas entéricas compreendem quinina ou um sal da mesma revestido com um polímero entérico. Exemplos incluem ftalato acetato de polivinila (PVAP), succinato acetato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCAS), ftalato de acetato de celulose (CAP), copolímero do ácido metacrílico, succinato de hidróxi propil metil celulose, hexaidroftalato de acetato de celulose, hexaidroftalato de hidróxipropil metil celulose, ftalato de hidróxipropil metil celulose (HPMCP), ftalato propionato de celulose, maleato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, propionato de acetato de celulose, polímero de ácido metacrílico/metacrilato (número do ácido 300 a 330 e também conhecido como EUDRAGIT L) , que é um copolímero aniônico com base em metacrilato e disponível como um pó (também conhecido como copolímero de ácido metacrílico, Tipo A NF, copolímero de ácido metacrílico- metacrilato de metila, copolímero de metacrilato de etila metacrilato-metilmetacrilato-clorotrimetilamônio de etila e semelhantes e uma combinação compreendendo pelo menos um dos polímeros entéricos anteriores. Outros exemplos incluem resinas naturais, tais como, laca, SANDARAC, colofório copai e combinação compreendendo pelo menos um dos polímeros precedentes. Ainda outros exemplos de polímeros entéricos incluem resina sintética portando grupos carboxila. A substância sólida do copolímero de ácido metacrílico:éster etílico do ácido acrílico 1:1 da dispersão acrílica vendida sob a marca registrada "EUDRAGIT L-100-55" pode ser apropriada.
As formulações de quinina de liberação prolongada podem ser preparadas para inclusão de uma porção de liberação imediata. Uma forma exemplar pode prover pelo menos uma parte da dose com uma liberação estendida de quinina e outra parte da formulação com liberação rápida ou imediata. A quinina de liberação imediata e prolongada pode ser obtida de acordo com princípios diferentes, tais como, por péletes de camada de dose simples ou comprimidos, por péletes de camada de dose múltipla ou comprimidos ou por duas ou mais frações diferentes de péletes ou comprimidos em camada de dose simples ou múltipla, em combinação com péletes ou comprimidos possuindo uma liberação instantânea. Péletes em camadas de dose múltipla podem ser enchidas em uma cápsula ou em conjunto com excipientes de comprimido prensados em um comprimido unitário múltiplo. Alternativamente, um comprimido em camadas de dose múltipla pode ser preparado.
Os péletes ou comprimidos podem compreender um material de núcleo, opcionalmente em camada sobre uma semente/esfera, o material de núcleo compreendendo quinina em conjunto com uma outra substância intumescível em água; uma amada intermediária opcional circundando o núcleo e uma camada de revestimento externa contendo quinina em uma forma de liberação imediata. Alternativamente, esses péletes ou comprimidos em camadas podem compreender um material de núcleo compreendendo quinina; uma camada circundante compreendendo uma substância intumescível em água; uma camada de revestimento externa contendo quinina em uma forma de liberação imediata; e camadas intermediárias opcionais para facilidade de processamento ou estabilidade da forma de dosagem aperfeiçoada.
Em outra modalidade, parte da quinina está presente em uma forma de liberação imediata, por exemplo, como partículas não possuindo revestimento de material de retardo de liberação ou como mini-comprimidos de liberação imediata ou como um revestimento superior na formulação de liberação estendida.
A quinina ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode também ser formulada com tecnologia OROS (Alza Corporation, Mountain View, CA) também conhecida como uma "bomba osmótica". Tais formas de dosagem possuem uma parede de membrana permeável a fluido (semipermeável), um elemento de acionamento osmoticamente expansível ativo (a camada de impulsão osmótica) e um elemento de densidade para liberar o agente ativo. Em uma forma de dosagem de bomba osmótica, a quinina pode ser dispensada através de dispositivos de saída compreendendo uma passagem, orifício ou semelhante, pela ação do elemento de acionamento osmoticamente ativo. 0 agente ativo da forma de dosagem de bomba osmótica pode ser formulado como uma formulação sensível ao calor onde a quinina é dispersa em uma composição sensível ao calor. Alternativamente, a forma de dosagem de bomba osmótica pode conter um elemento sensível ao calor compreendendo uma composição sensível ao calor na interface da camada de impulsão osmótica e a composição de quinina.
0 termo "sensível ao calor" conforme usado aqui inclui composições termoplásticas capazes de amolecer ou se tornarem dispensáveis em resposta ao calor e enrijecerem novamente quando resfriadas. O termo também inclui composições termotrõpicas capazes de sofrer alterações em resposta à aplicação da energia de modo gradiente. Essas composições são sensíveis à temperatura em sua resposta à aplicação ou retirada de energia. As composições sensíveis ao calor tipicamente possuem a propriedade físico-química de exibir propriedades de sólido ou semelhante a sólido em temperaturas de até 32°C e se tornarem fluidas, semi- sólidas ou viscosas quando em temperaturas abaixo de cerca de 32°C, geralmente em cerca de 32°C a cerca de 40°C. Composições sensíveis ao calor incluindo veículos sensíveis ao calor possuem propriedade de fusão, dissolução, sofrem dissolução, amolecimento ou liqüefazem e pelo que formam uma composição dispensável em temperaturas elevadas. O veículo sensível ao calor pode ser lipófilo, hidrófilo ou hidrófobo. Outra propriedade de um veículo sensível ao calor é sua capacidade para manter a estabilidade do agente contido no mesmo durante o armazenamento e durante a liberação do agente. Uma composição sensível ao calor pode ser facilmente excretada, metabolizada ou assimilada quando é dispensada a um ambiente biológico.
A forma de dosagem de bomba osmótica compreende uma membrana semipermeável. A cápsula ou outro dispensador da forma de dosagem de bomba osmótica pode ser provido com uma parede externa compreendendo o material seletivamente semipermeável. Um material seletivamente permeável é o que não afeta adversamente um hospedeiro ou animal, é impermeável à passagem de um fluido aquoso externo, tal como água ou fluidos biológicos, enquanto permanece essencialmente impermeável à passagem do agente ativo e mantém sua integridade na presença de uma composição sensível ao calor termotrópica, isto é, não funde ou sofre erosão em sua presença. 0 material seletivamente semipermeável formando a parede externa é substancialmente insolúvel nos fluidos corpóreos, não tóxico e não sofre erosão.
Materiais representativos para formação da parede seletivamente semipermeável incluem homopolimeros semipermeáveis, copolímeros semipermeãveis e semelhantes. Os materiais apropriados incluem, por exemplo, ésteres de celulose, monoésteres de celulose, diésteres de celulose, triésteres de celulose, éteres de celulose, éster-éteres de celulose e uma combinação compreendendo pelo menos um dos materiais precedentes. Esses polímeros celulósicos possuem um grau de substituição, D.S., em sua unidade de glicose anidra superior a 0 até 3 inclusive. O grau de substituição significa o número médio de grupos hidroxila originalmente presentes na unidade de glicose anidra que são substituídos por um grupo de substituição, ou convertidos em outro grupo. A unidade de glicose anidra pode ser parcial ou completamente substituída com grupos, tais como, acila, alcanoila, aroila, alquila, alquenila, alcóxi, halogênio, carboalquila, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilssulfonato, alquilssulfamato e grupos de formação de polímero semipermeável semelhantes.
Outros materiais seletivamente semipermeáveis incluem, por exemplo, acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, mono, di e trialcanilatos de celulose, mono, di e trialcenilatos, mono, di e triaroilatos e semelhantes, e uma combinação compreendendo pelo menos um dos materiais precedentes. Polímeros exemplares incluindo acetato de celulose possuindo uma D.S. de 1,8 a 2,3 e um teor de acetila de cerca de 32 a cerca de 39,9%; diacetato de celulose possuindo uma D.S. de 1 a 2 e um teor de acetila de cerca de 21 a cerca de 35%; triacetato de celulose possuindo uma D.S. de 2 a 3 e um teor de acetila de cerca de 34 a cerca de 44,8% e semelhantes. Polímeros celulósicos mais específicos incluem propionato de celulose possuindo uma D.S. de 1,8 e um teor de propionila de cerca de 38,5%; acetato propionato de celulose possuindo um teor de acetila de cerca de 1,5 a cerca de 7% e um teor de propionila de cerca de 39 a cerca de 42%; acetato propionato de celulose possuindo um teor de acetila de cerca de 2,5 a cerca de 3%, um teor de propionila médio de cerca de 39,2 a cerca de 45% e um teor de hidroxila de cerca de 2,8 a cerca de 5,4%; acetato butirato de celulose possuindo uma D.S. de 1,8, um teor de acetila de cerca de 13 a cerca de 15% e um teor de butirila de cerca de 34 a cerca de 3 9%; acetato butirato de celulose possuindo um teor de acetila de cerca de 2 a cerca de 29,5%, um teor de butirila de cerca de 17 a cerca de 53% e um teor de hidroxila de cerca de 0,5 a cera de 4,7%; triacilatos de celulose possuindo uma D.S. de 2,9 a 3, tal como, trivalerato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, trioctanoato de celulose e tripropionato de celulose; diésteres de celulose possuindo uma D.S. de 2,2 a 2,6, tal como disuccinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, dicaprilato de celulose e semelhantes; ésteres de celulose mistos, tais como, acetato valerato de celulose, acetato succinato de celulose, propionato succinato de celulose, acetato octanoato de celulose, valerato palmitato de celulose, acetato heptanoato de celulose e semelhantes e uma combinação compreendendo pelo menos um dos polímeros precedentes.
Polímeros seletivamente semipermeáveis adicionais incluem, por exemplo, dimetil acetaldeído acetato de celulose, etilcarbamato acetato de celulose, metilcarbamato acetato de celulose, dimetilaminoacetato de celulose, poliamidas semipermeáveis, poliuretanos semipermeáveis, polissulfanos semipermeáveis, poliestirenos sulfonatos semipermeáveis polímeros seletivamente semipermeáveis, reticulados, formados por co-precipitação de um poliânion e um policátion, borrachas de silício seletivamente semipermeáveis, derivado de poliestireno semipermeáveis, poli(estirenossulfonato de sódio) semipermeável, polímeros de cloreto de poli(vinilbenziltrimetil) amônio semipermeáveis e uma combinação compreendendo pelo menos um dos polímeros precedentes.
O elemento de acionamento osmoticamente expansível ou camada de impulsão osmótica da forma de dosagem de bomba osmótica é uma camada interna intumescível e expansível. Os materiais usados para a formação da camada de impulsão osmótica são materiais poliméricos puros e/ou materiais poliméricos combinados com agentes osmóticos que interagem com a água ou um fluido biológico, absorvem o fluido, e intumescem ou expandem a um estado de equilíbrio. 0 polímero exibiria a capacidade de reter uma fração significativa de fluido embebido na estrutura molecular polimérica. Tais polímeros podem ser, por exemplo, polímeros de gel que podem intumescer ou expandir a um grau muito alto, geralmente exibindo de aumento de volume de 2 a 50 vezes. Polímeros hidrófilos, intumescíveis também conhecidos como osmopolímeros, podem ser ligados não cruzados ou levemente cruzados. As ligações cruzadas podem ser ligações covalentes ou iônicas com o polímero possuindo a capacidade de intumescer, porém não dissolver na presença de fluido. O polímero pode ser de origem vegetal, animal ou sintética. Os materiais poliméricos úteis para a presente finalidade incluem poli(metacrilato de hidróxialquila) possuindo um peso molecular de cerca de 5.000 a cerca de 5.000.000, poli(vinilpirrolidona) possuindo um peso molecular de cerca de 10.000 a cerca de 360.000, hidrogéis aniônicos e catiônicos, complexos poli(eletrólito), álcool poli(vinílico) possuindo um resíduo de acetato baixo, uma mistura intumescível de ágar e carboximetil celulose, uma composição intumescível compreendendo metil celulose misturada com um ágar fracamente reticulado, um copolímero intumescível com água produzido por uma dispersão de copolímero finamente dividido de anidrido maléico com estireno, etileno, propileno ou isobutileno, polímero intumescível com água de N-vinil lactamas e semelhantes, e uma combinação compreendendo pelo menos um dos polímeros precedentes. Outros polímeros em forma de gel, de inibição e retenção de fluido úteis para formação da camada de impulsão osmótica incluem pectina possuindo um peso molecular variando de 3 0.000 a cerca de 3 00.000 polissacarídeos, tais como, ágar, acácia, caraia, tragacanto, alginas e guar, polímero carbóxi ácido e seus derivados de sal, poliacrilamidas, polímeros de anidrido maléico indeno intumescíveis em água; ácido poliacrílico possuindo um peso molecular de cerca de 80.000 a cerca de 200.000; POLYOX, polímeros de oxido polietileno possuindo um peso molecular de cerca de 100.000 a cerca de 5.000.000 e maiores, copolímeros de enxerto de amido, polímeros de troca de poliânions e policátions, copolímeros de amido- poliacrilonitrila, polímeros acrilato com capacidade de absorção de água de cerca de 4 00 vezes seu peso original, diésteres de poliglicano, uma mistura de álcool polivinílico reticulado e poli(N-vinil-2-pirrolidona) , zeína disponível como prolamina, poli(etileno glicol) possuindo um peso molecular de cerca de 4.000 a cerca de 100.000 e semelhantes e uma combinação compreendendo pelo menos um dos polímeros precedentes.
A camada de acionamento osmoticamente expansível da forma de dosagem de bomba osmótica pode conter, adicionalmente, um composto osmoticamente eficaz (osmagente) que pode se usado puro ou combinado homogênea ou heterogeneamente com um polímero intumescível, para formar a camada de acionamento osmoticamente expansível.
Tais osmagentes incluem solutos osmoticamente eficazes que são solúveis no fluido inibido dentro do polímero intumescível e exibem um gradiente de pressão osmótica através da parede semipermeável contra um fluido exterior. Osmagentes apropriados incluem, por exemplo, compostos sólidos, tais como, sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, manitol, uréia, sorbitol, inositol, sacarose, glicose e semelhantes e uma combinação compreendendo pelo menos um dos osmagentes anteriores. A pressão osmótica em atmosferas, atm, dos osmagentes pode ser maior que cerca de zero atm, e geralmente zero atm a cerca de 500 atm ou superior.
O polímero intumescível, expansível da camada de acionamento osmoticamente expansível, além de prover uma fonte de acionamento para distribuir o agente ativo da forma de dosagem, também pode funcionar como uma matriz de sustentação para um composto osmoticamente eficaz. O composto osmótico pode ser homogênea ou heterogeneamente combinado com o polímero para render a parede expansível ou bolsa expansível. A composição em uma modalidade presentemente preferida compreende (a) um polímero e um composto osmótico, ou (b) um composto osmótico sólido. De modo geral, a composição compreenderá cerca de 20% a cerca de 90% em peso do polímero e cerca de 10% a cerca de 80% em peso do composto osmótico, com uma composição presentemente preferida compreendendo cerca de 35% em peso a cerca de 75% em peso do polímero e cerca de 25% em peso a cerca de 65% em peso do composto osmótico, com base η peso total da composição.
A quinina da forma de dosagem de bomba osmótica pode ser formulada como uma formulação sensível ao calor onde a quinina é dispersa em uma composição sensível ao calor. Alternativamente, a forma de dosagem de bomba osmótica pode conter um elemento sensível ao calor compreendendo uma composição sensível ao calor na interface da camada de impulsão osmótica e a composição de quinina.
As composições sensíveis ao calor representativas e seus pontos de fusão são como se segue: manteiga de cacau (32°C- 34°C) , manteiga de cacau mais 2% de cera de abelha (35°C- 37°C), monoestearato e diestearato de propileno glicol (32°C-35°C) , óleos hidrogenados, tais como, óleo vegetal hidrogenado (36°C-37,5°C) , óleo vegetal hidrogenado a 80% e monopalmitato de sorbitano a 20% (39°C-39,5°C) , óleo vegetal hidrogenado a 80% e polissorbato 60 a 20%, (36°C- 37°C), óleo vegetal hidrogenado a 77,5%, trioleato de sorbitano a 20%, cera de abelha a 2,5% e água destilada a 5,0% (37°C-38°C), mono, di e triglicerídeos de ácidos possuindo de 8-22 átomos de carbono incluindo ácidos saturados e insaturados tais como, palmítico, esteárico, oléico, lineólico, linolênico e arquidônico; triglicerídeos de ácidos graxos saturados com mono e diglicerídeos (34°C- 35,5°C), mono e diestearatos de propileno glicol (33°C- 34°C), óleo de semente de algodão parcialmente hidrogenado (35°C-39°C), um polímero de bloco de polióxi-alquileno e propileno glicol; polímeros de bloco compreendendo óxido de 1,2-butileno aos quais é adicionado óxido de etileno; copolímeros de bloco de óxido de propileno e óxido de etileno, álcoois graxos endurecidos e gorduras (33°C-36°C), hexadienol e monoestearato de glicerila etanolamina lanolina aquosa (38°C), misturas eutéticas de mono, di e triglicerídeos (35°C-39°C), WITEPSOL#15, triglicerídeo de ácido graxo vegetal, saturado, com monoglicerídeos (33,5°C- 35,5°C), WITEPSOL H32 isento de grupos hidroxila (31°C- 33°C), WITEPSOL W25 possuindo um valor de saponificação de 225-240 e um ponto de fusão de (33,5°C-35,5°C), WITEPSOL E75 possuindo um valor de saponificação de 220-230 e um ponto de fusão de (37°C-39°C), um polialquileno glicol tal como, polietileno glicol 1000, um polímero linear de óxido de etileno (38°C-41°C), polietileno glicol 1500 (38°C-41°C) monoestearato de polietileno glicol (39°C-42,5°C), polietileno glicol 1500 a 33%, polietileno glicol 6000 a 47% e água destilada a 20% (39°C-41°C), polietileno glicol 1500 a 30%, polietileno glicol 4000 a 40% e polietileno glicol 400 a 30% (330C-38°C), mistura de mono, di e triglicerideos de ácidos graxos saturados possuindo 11 a 17 átomos de carbono (33°C-35°C) e semelhantes. As composições sensíveis ao calor, incluindo veículos sensíveis ao calor são úteis para armazenar o agente ativo em uma composição sólida a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 33°C, mantendo um limite imiscível na interface da composição de intumescimento e para dispensa do agente em uma composição escoável, a uma temperatura superior a cerca de 33°C e especificamente entre cerca de 33°C e cerca de 40°C.
A quantidade de quinina presente na forma de dosagem de bomba osmótica é de cerca de 10 mg a cerca de 2 mg ou mais. A forma de dosagem osmótica pode ser formulada para uma vez ao dia ou administração menos freqüente.
A quinina da forma de dosagem de bomba osmótica pode ser formulada por várias técnicas conhecidas na técnica para formulação de formas de dosagem oral líquidas e sólidas. A quinina da forma de dosagem de bomba osmótica pode ser formulada em uma granulação úmida. Em um método de granulação úmida exemplar, a quinina e os ingredientes compreendendo a camada de quinina são combinados usando um solvente orgânico, tal como, álcool isopropílico-dicloreto de etileno 80:20 v:v (volume: volume) como o fluido de granulação. Outros fluidos de granulação, tais como, álcool desnaturado a 100% podem ser usados para esse fim. Os ingredientes que formam a camada de quinina são passados individualmente através de uma peneira, tal como, peneira de malha 40 e então completamente combinados em um misturador. Em seguida, outros ingredientes compreendendo a camada do agente ativo são dissolvidos na porção do fluido de granulação, tal como, co-solvente descrito acima. Então, a última combinação úmida preparada é lentamente adicionada à combinação de agente ativo com mistura continua no misturador. O fluido de granulação é adicionado até a combinação úmida ser produzida, a massa úmida então é forçada através da peneira, tal como peneira de malha 20 sobre bandejas de forno. A combinação é seca por cerca de 18 a 24 horas em cerca de 30°C a cerca de 50°C. Os grânulos secos são dimensionados então com uma peneira, tal como uma peneira de malha 20. Em seguida, o lubrificante é passado através da peneira, tal como, uma peneira de malha 80, e adicionado â combinação de grânulo na peneira seca. A granulação é colocada dentro de potes para moagem e misturada em um moinho de potes por cerca de 1 a cerca de 15 minutos. A camada de impulsão pode também ser fabricada pelas mesmas técnicas de granulação a úmido. As composições são prensadas em suas camadas individuais em uma prensa de camada prensada KILIAN.
Outro processo de fabricação que pode ser usado para prover a camada de quinina e camada de acionamento osmoticamente expansível compreende a combinação dos ingredientes em pó para cada camada, independentemente em um granulador de leito fluido. Após os ingredientes em pó serem combinados a seco no granulador, um fluido de granulação, por exemplo, poli(vinil-pirrolidona) em água, ou um álcool desnaturado ou 95:5 álcool etílico/água ou em combinações de etanol e água é aspergido sobre os pós. Opcionalmente, os ingredientes podem ser dissolvidos ou suspensos no fluido de granulação. Os pós revestidos são então secos em um granulador. Esse processo granula os ingredientes presentes, enquanto adiciona o fluido de granulação. Após os grânulos serem secos, um lubrificante, tal como, ácido esteárico ou estearato e magnésio é adicionado ao granulador. Os grânulos para cada camada separada são prensados do modo descrito acima.
A formulação de quinina e a camada de impulsão osmótica da forma de dosagem osmótica pode também ser fabricadas por mistura da quinina com ingredientes de formação da composição e prensagem da composição em uma lâmina sólida possuindo dimensões que correspondem às dimensões internas do compartimento. Em outra fabricação, a quinina e outros ingredientes de formação da composição de quinina e um solvente são misturados em um sólido ou semi- sólido, por métodos tais como, moagem por bolas, calandragem, agitação e moagem por rolos e então prensados em uma forma de formação de camada pré-selecionada. Em seguida, uma de cada composição compreendendo um osmopolimero e um osmagente opcional é colocada em contato com a camada compreendendo a quinina. A formação de camada da primeira camada compreendendo a quinina e a segunda camada compreendendo o osmopolimero e composição de osmagente opcional pode ser realizada por emprego de uma técnica de prensagem em camada convencional. A parede semipermeável pode ser aplicada por moldagem, aspersão ou imersão das formas de bicamadas prensadas dentro dos materiais de formação da parede. Um procedimento de revestimento de suspensão por ar que inclui suspensão e tombamento de duas camadas em corrente de ar até a composição de formação da parede circundar as paredes é também usado para formar a parede semipermeável das formas de dosagem osmótica.
O dispensador da forma de dosagem de bomba osmótica pode estar na forma de uma cápsula. A cápsula pode compreender uma cápsula osmótica dura e/ou uma cápsula osmótica macia. A cápsula osmótica dura pode ser composta de duas partes, uma tampa e um corpo, que são ajustados em conjunto após o corpo maior ser enchido com o agente ativo. A cápsula osmótica dura pode ser ajustada em conjunto por deslizamento ou distensão telescópica da seção de tampa sobre a seção de corpo, assim circundando e encapsulando completamente o agente ativo. As cápsulas duras podem ser fabricadas por técnicas conhecidas na técnica.
A cápsula macia da forma de dosagem de bomba osmótica pode ser uma cápsula macia osmótica de uma peça. De modo geral, a cápsula macia osmótica é de construção vedada encapsulando o agente ativo. A cápsula macia pode ser fabricada por vários processos, tais como, o processo de placa, o processo de matriz giratória, o processo de matriz alternada e o processo contínuo.
Os materiais úteis para formação da cápsula da forma de dosagem de bomba osmótica são materiais disponíveis comercialmente incluindo gelatina, gelatina possuindo uma viscosidade de cerca de 5 a cerca de 30 milipoises e uma resistência a abertura de até 150 gramas; a gelatina possuindo um valor de abertura de cerca de 160 a 250; uma composição compreendendo gelatina, glicerina, água e dióxido de titânio; uma composição compreendendo gelatina, eritrosina, óxido de ferro e dióxido de titânio; uma composição compreendendo gelatina, glicerina, sorbitol, sorbato de potássio e dióxido de titânio; uma composição compreendendo gelatina, acácia, glicerina e água; e semelhantes, e uma combinação compreendendo pelo menos um dos materiais que se seguem.
A composição de formação de parede semipermeável pode ser aplicada a superfície externa da cápsula na disposição laminar por moldagem, conformação, aspersão de ar, imersão ou escovamento com uma composição de parede semipermeável. Outras técnicas que podem ser usadas para aplicação da parede semipermeável se constituem no procedimento de suspensão por ar e os procedimentos de revestimento em recipiente. 0 procedimento de suspensão por ar inclui suspensão e tombamento da disposição de cápsula em uma corrente de ar e uma composição de formação de parede semipermeável, até a parede circundar e revestir a cápsula. O procedimento pode ser repetido com uma composição de formação de parede semipermeável para formar uma parede laminada semipermeável.
Solventes exemplares apropriados para fabricação da parede semipermeável incluem solventes inorgânicos e orgânicos inertes, que não prejudicam adversamente os materiais, a parede da cápsula, o agente ativo, a composição sensível ao calor, o elemento expansível ou o dispensador final. Os solventes para fabricação da parede semipermeável podem ser solventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterocíclicos e uma combinação compreendendo pelo menos um dos solventes precedentes. Solventes específicos incluem acetona, álcool de diacetona, metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool butílico, acetato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, metil isobutil cetona, metil propil cetona, n- hexano, n-heptano, éter monoetílico de etileno glicol, acetato monoetílico de etileno glicol, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, dicloreto de propileno, tetracloreto de carbono, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, éter etílico, éter isopropílico, cicloexano, ciclooctano, benzeno, tolueno, nafta, 1,4- dioxano, tetraidrofurano, água e misturas dos mesmos, tais como, acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol e dicloreto de etileno, metanol e uma combinação compreendendo pelo menos um dos solventes precedentes. A parede semipermeável pode ser aplicada a uma pressão de alguns graus menos em relação ao ponto de fusão da composição sensível ao calor. Alternativamente, a composição sensível ao calor pode ser carregada no dispensador, após aplicação da parede semipermeável.
O dispositivo de saída ou orifício da forma de dosagem de bomba osmótica, para liberação do agente ativo, pode ser formado por perfuração mecânica ou a laser ou por erosão de um elemento que sofre erosão na parede, tal como, um tampão de gelatina. O orifício pode ser um polímero inserido na parede semipermeável, o polímero sendo um polímero poroso e possuindo um poro ou o polímero pode ser um polímero microporoso e possuir um microporo.
Outras formulações de liberação prolongada podem incluir aquelas que são facilmente administradas aos pacientes que possuem dificuldade com formulações de dosagem sólida oral, tais como comprimidos e cápsulas. Tais formulações seriam úteis para pacientes muito jovens ou velhos que necessitam de formas de dosagem que sejam fáceis de engolir. Formulações administradas facilmente, tais como, comprimidos mastigáveis, formas de goma, formas de doces, formas de aspersão, formulações líquidas (por exemplo, suspensões ou emulsões), formulações de mascaramento do gosto e comprimidos de dissolução rápida são assim desejáveis.
Para facilidade de administração, a forma de liberação estendida pode ser um comprimido mastigável contendo quinina ou um sal do mesmo. Um comprimido mastigável compreende uma base mastigável e opcionalmente um adoçante. A base mastigável compreende um excipiente, tal como, por exemplo, manitol, sorbitol, lactose ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos excipientes precedentes. O adoçante opcional usado na forma de dosagem mastigável pode ser, por exemplo, açúcares digeríveis, sacarose, glicose líquida, sorbitol, dextrose, isomalte, maltitol líquido, aspartame, lactose e uma combinação compreendendo pelo menos um dos adoçantes precedentes. Em determinados casos, a base mastigável e o adoçante podem ser os mesmos componentes. Em determinados casos, a base mastigável e o adoçante podem ser o mesmo componente. A base mastigável e o adoçante opcional compreendem cerca de 50% em peso a cerca de 90% em peso do peso total a forma de dosagem.
A forma de dosagem mastigável pode conter adicionalmente preservantes, agentes que impedem a adesão à cavidade oral e cristalização de açúcares, agentes aromatizantes, agentes acidificantes, agentes corantes e uma combinação compreendendo pelo menos um dos agentes precedentes. Glicerina, lecitina, óleo de palma hidrogenado ou monoestearato de glicerila podem ser usados como um agente de proteção da cristalização dos açúcares em uma quantidade de cerca de 0,04% em peso a cerca de 10% em peso do peso total dos ingredientes, para prevenir adesão à cavidade oral e aperfeiçoar a propriedade de maciez dos produtos. Adicionalmente, isomalte ou maltitol líquido são usados para melhorar as propriedades de mastigação da forma de dosagem mastigável.
Uma vez que a quinina possui um gosto amargo, ela pode ter o gosto mascarado para melhor adequação dos pacientes. A quinina pode estar presente em micropartículas, onde cada micropartícula incorpora quinina ou um sal da mesma, em conjunto com um material de proteção. A micropartícula pode ser provida como uma microcápsula ou como uma micropartícula do tipo de matriz. As microcápsulas podem incorporar uma massa discreta de quinina ou um sal da mesma circundada por um revestimento discreto, observável separadamente do material de proteção. De modo diferente, em uma partícula do tipo de matriz, a quinina ou um sal da mesma é dissolvida, suspensa ou de outra forma dispersa através de todo o material de proteção. Determinadas micropartículas podem incluir atributos de ambas as microcápsulas e a partícula do tipo de matriz. Por exemplo, uma micropartícula pode incorporar um núcleo compreendendo uma dispersão de quinina ou um sal da mesma em um primeiro material de proteção e revestimento do segundo material de proteção, que pode ser o mesmo ou diferente do primeiro material de proteção circundando o núcleo. Alternativamente, uma micropartícula pode incorporar um núcleo consistindo essencialmente em quinina ou um sal da mesma e um revestimento compreendendo o material de proteção, o revestimento possuindo propriamente alguma quinina ou um sal da mesma em dispersão dentro do mesmo. Material de proteção especial pode ser um material de retardo de liberação e/ou material de mascaramento de gosto.
As micropartículas podem ter um diâmetro externo médio de até cerca de 600 μπι, especialmente cerca de 75 a cerca de 500 μπι e mais especificamente cerca de 150 a cerca de 500 μπι. As micropartículas acima de cerca de 200 μιπ podem ser usadas. Assim, as micropartículas podem ter um tamanho padrão US entre cerca de 200 e 3 0 malhas, e mais especificamente entre cera de 100 e cerca de 35 malhas.
Formas de dosagem de aspersão incluem formas particuladas ou péletes de quinina ou um sal da mesma, possuindo opcionalmente revestimentos funcionais ou não funcionais, com os quais um paciente ou um(a) cuidador(a) pode aspergir a dose particulada/esferonizada na bebida ou em um alimento macio. Uma forma de dosagem de aspersão pode compreender partículas de cerca de 10 a cerca de 100 μπι em sua dimensão maior. As formas de dosagem de aspersão podem estar na forma de grânulos opcionalmente revestidos ou como microcápsulas. Especificamente, as formas de dosagem de aspersão são formulações de liberação prolongada. Vide a Patente US número 5.084.278, que é incorporada aqui como referência pelos seus ensinamentos com relação às formulações de microcápsula, que podem ser administradas como formas de dosagem de aspersão.
Outra forma de dosagem oral é uma forma de dosagem da quinina não mastigável, de dissolução rápida. Essas formas de dosagem podem ser fabricadas por métodos conhecidos dos versados na técnica das formulações farmacêuticas. Por exemplo, a Cima Labs produziu formas de dosagem oral incluindo micropartículas e efervescentes, que se desintegram rapidamente na boca e fornecem mascaramento adequado do gosto Cima Labs também produziu uma forma de dosagem de dissolução rápida contendo o agente ativo e uma matriz que inclui um preenchedor de compressão não direta e um lubrificante. A Patente US número 5.178.878 e a Patente US número 6.221.392 fornecem ensinamentos com relação às formas de dosagem de dissolução rápida.
Uma forma de dosagem de dissolução rápida exemplar inclui uma mistura incorporando um agente de desintegração e micropartículas efervescentes ativados pela água e/ou saliva. As micropartículas podem incluir aquelas descritas anteriormente para as formas mastigáveis. A mistura incluindo as micropartículas e agente de desintegração efervescente pode estar presente, desejavelmente, como um comprimido de um tamanho e forma adaptados para administração oral direta a um paciente. O comprimido é substancial e completamente desintegrável mediante exposição à água e/ou saliva. O agente de desintegração efervescente está presente em uma quantidade eficaz para aj udar na desintegração do comprimido e para prover uma sensação distinta de efervescência quanto o comprimido é colocado na boca de um paciente.
A sensação efervescente não é apenas agradável ao paciente, porém também tende a estimular a produção de saliva, pelo que, provendo água adicional para ajudar na ação efervescente adicional. Assim, uma vez que o comprimido é colocado na boca do paciente, ele desintegrará rápida, substancial e completamente, sem qualquer ação voluntária do paciente. Mesmo se o paciente não mastigar o comprimido, a desintegração ocorrerá rapidamente. Quando da desintegração do comprimido, as micropartículas são liberadas e podem ser engolidas como uma pasta ou suspensão de micropartículas. As micropartículas assim podem ser transferidas para o estômago do paciente, para dissolução no trato digestivo e distribuição sistêmica do ingrediente farmacêutico.
O termo agente(s) de desintegração efervescente inclui compostos que expandem gás. Os agentes efervescentes preferidos expandem gás por meio de reações químicas que acontecem quando da exposição do agente de desintegração efervescente a água e/ou saliva na boca. A reação de geração de bolhas ou gás é mais freqüentemente o resultado da reação de uma fonte de ácido solúvel e um carbonato de metal alcalino ou fonte de carbonato. A reação dessas duas classes gerais de compostos produz gás dióxido de carbono quando em contato com a água incluída na saliva.
Tais materiais ativados com água podem ser mantidos em um estado geralmente anidro, com pouca ou nenhuma umidade absorvida ou em uma forma hidratada estável, uma vez que a exposição à água desintegrará prematuramente o comprimido. As fontes de ácido ou ácido podem ser aquelas que são seguradas para consumo humano e podem geralmente incluir ácidos alimentícios, anidridos ácidos e sais ácidos. Ácidos alimentícios incluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido adípico e ácido succínico. Uma vez que esses ácidos são ingeridos diretamente, sua solubilidade total em água é menos importante do que seria se as formulações de comprimento efervescentes fossem destinadas a dissolução em um copo de água. Anidridos ácidos e ácido dos ácidos descritos acima também podem ser usados. Sais de ácido podem incluir sais de sódio, diidrogênio fosfato, diidrogênio pirofosfato de dissódio, sais de citrato ácido e sulfito de ácido sódio.
Fontes de carbonato incluem sais de carbonato e bicarbonato sólidos, secos, tais como, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio e carbonato de potássio, carbonato de magnésio e sesquicarbonato de sódio, carbonato de glicina sódio, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina, carbonato de cálcio amorfo e uma combinação compreendendo pelo menos um dos carbonatos precedentes.
O agente de desintegração efervescente não se baseia sempre na reação que forma dióxido de carbono. Os reagentes que expandem oxigênio ou outros gases que são seguros são também considerados como estando dentro do escopo. Quando o agente efervescente inclui dois componentes mutuamente reativos, tais como, uma fonte de ácido e uma fonte de carbonato, é preferido que ambos componentes reajam substancial e completamente. Portanto, uma razão equivalente de componentes que fornece equivalentes iguais é preferida. Por exemplo, se o ácido empregado for um diprõtico, então cada duas vezes a quantidade de uma base de carbonato monoreativa, ou uma quantidade igual de uma base direativa seria empregada para a neutralização completa a ser realizada. Contudo, a quantidade do ácido ou da fonte de carbonato pode exceder a quantidade do outro componente. Isso pode ser útil para melhorar o gosto e/ou desempenho de um comprimido contendo uma média de cada componente. Nesse caso, é aceitável que a quantidade adicional de cada componente possa permanecer não reagida.
Em geral, a quantidade de agente de desintegração efervescente útil na formação dos comprimidos é de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso da composição final, especialmente cerca de 15% e cerca de 30% do mesmo e, mais especificamente, cerca de 20% a cerca de 25% em peso da composição total.
Outras formas de dosagem de quinina de dissolução rápida podem ser preparadas sem um agente efervescente usando carboidrato seco em aspersão ou excipientes de álcool de açúcar (por exemplo, sorbitol, manitol, xilitol, uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes e semelhantes) opcionalmente combinados com um desintegrante (por exemplo, o desintegrante é selecionado de crospovidona, croscarmelose, glicolato de amido sódio, uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes e semelhantes) e/ou um deslizante, (por exemplo, sílica coloidal, gel de silica, sílica precipitada, uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes e semelhantes). Dissolução rápida apropriada pode ser encontrada na Publicação de Pedido de Patente US20030118642 Al de Norman e outros, incorporada aqui como referência em sua totalidade.
Os comprimidos de uma forma de dosagem de dissolução rápida desintegrariam rapidamente mesmo quando administrados oralmente. "Rápida" significa que os comprimidos desintegrariam na boca de um paciente em menos de cerca de 10 minutos e desejavelmente entre cerca de 3 0 segundos e cerca de 7 minutos, especificamente o comprimido dissolveria na boca entre cerca de 3 0 segundos e cerca de 5 segundos. O tempo de desintegração na boca pode ser medido por observação do tempo de desintegração do comprimido na água a cerca de 37°C. 0 comprimido é imerso na água sem agitação forçada. 0 tempo de desintegração é o tempo a partir da imersão para dispersão substancialmente completa do comprimido conforme determinado por observação visual. Conforme usado aqui, o termo "desintegração completa" do comprimido não requer dissolução ou desintegração das microcápsulas ou outras inclusões separadas.
Comprimidos de dissolução rápida podem ser fabricados por procedimentos de prensagem de comprimidos bem conhecidos. Nos processos de prensagem de comprimidos, o material que deve ser prensado em comprimido é depositado na cavidade e um ou mais elementos de punção são então avançados na cavidade e colocados em contato estreito com o material a ser prensado, pelo que, a força de compressão é aplicada. O material é assim forçado em conformidade com a forma das punções e da cavidade. Centenas e mesmo milhares de comprimidos podem ser fabricados por minuto dessa forma. As formas de dosagem sólida de mascaramento do gosto da quinina são úteis uma vez que a quinina exibe um gosto especificamente amargo. Uma forma de dosagem sólida de mascaramento do gosto compreende um elemento de núcleo consistindo em quinina ou um sal da mesma e um revestimento circundando o elemento de núcleo. 0 elemento de núcleo compreendendo quinina ou um sal da mesma pode estar na forma de uma cápsula ou ser encapsulado por técnicas de microencapsulamento, onde um revestimento polimérico é aplicado à formulação. 0 elemento de núcleo pode também incluir excipientes, preenchedores, agentes aromatizantes, agentes estabilizantes e/ou corantes.
A forma de dosagem de mascaramento do gosto pode incluir cerca de 77% em peso a cerca de 100% em peso, especialmente cerca de 8 0% em peso a cerca de 90% em peso, com base no peso total da composição de um elemento de núcleo compreendendo quinina ou um sal da mesma; e cerca de 20% em peso a cerca de 70% em peso de um revestimento substancialmente contínuo no elemento de núcleo formado de um material de revestimento incluindo um polímero. 0 elemento de núcleo inclui cerca de 52% em peso a cerca de 85% em peso de quinina ou um sal da mesma; e aproximadamente 5% em peso a cerca de 25% em peso de um componente suplementar selecionado de ceras, polímeros insolúveis em água, polímeros entéricos e polímeros parcialmente solúveis em água, outros excipientes farmacêuticos apropriados e uma combinação compreendendo pelo menos um dos componentes precedentes.
O material de revestimento da formulação de gosto mascarado pode tomar uma forma que provê um revestimento substancialmente contínuo e ainda provê mascaramento do gosto. Em alguns casos, o revestimento também fornece liberação controlada do agente ativo. 0 polímero usado no revestimento da forma de dosagem de gosto mascarado pode ser um polímero insolúvel em água, tal como, por exemplo, etil celulose. 0 material de revestimento da forma de dosagem de gosto mascarado pode incluir adicionalmente um plastificante.
Um método para preparação das formulações farmacêuticas de gosto mascarado, tais como, formulações em pó, inclui mistura de um elemento de núcleo e um material de revestimento em um diluente e secagem por dispersão da mistura para formar uma formulação de gosto mascarado. A secagem por pulverização do agente ativo e polímero no solvente envolve aspersão de uma corrente de ar em uma suspensão atomizada, de modo que o solvente é levado a evaporar deixando o agente ativo revestido com o material de revestimento de polímero.
As formas de dosagem líquida da quinina ou um sal da mesma podem ser formuladas para prover mascaramento adequado de gosto, bem como, propriedades de liberação prolongada. A forma de dosagem líquida de gosto mascarado pode compreender uma suspensão de partículas de gosto mascarado (por exemplo, micropartícuias). 0 uso de revestimentos poliméricos nas micropartículas de agente ativo, que inibe ou retarda a razão de dissolução e solubilização do agente ativo é um meio de superar os problemas de gosto com a liberação dos agentes ativos na suspensão. O revestimento polimérico dá tempo para que todas as partículas sejam engolidas antes que a concentração limite de gosto seja alcançada na boca.
A forma de dosagem líquida de gosto mascarado assim compreende o agente ativo, um polímero encapsulando o agente ativo e um meio de suspensão para suspender o agente ativo encapsulado. 0 agente ativo pode ter o gosto mascarado pelo polímero ou polímero e meio de suspensão.
A quinina pode estar em sua forma neutra ou de sal e pode estar na forma de partículas, cristais, microcápsulas, grânulos, microgrânulos, pós, péletes, sólidos amorfos ou precipitados. As partículas podem incluir adicionalmente outros componentes funcionais. As partículas de quinina podem ter uma distribuição de tamanho de partícula definida, especificamente na região inferior a ou igual a cerca de 1.000 μπι, especificamente inferior a ou igual a cerca de 750 μπι, mais especificamente inferior ou igual a cerca de 500 μπι, ainda mais especificamente inferior ou igual a cerca de 250 μπι e ainda mais especificamente inferior a ou igual a cerca de 150 μm, onde existe uma sensação na boca aceitável e pouca chance de mastigação das partículas residuais e liberação do gosto do agente ativo.
A forma de dosagem líquida de gosto mascarado pode incluir, juntamente com a quinina ou sal da mesma, outros componentes funcionais presentes com a finalidade de modificar as propriedade físicas, químicas ou de gosto. Por exemplo, a quinina pode estar na forma de complexos de troca de íon ou ciclodextrina ou a quinina pode ser incluída como uma mistura ou dispersão com vários aditivos, tais como, ceras, lipídeos, inibidores de dissolução, agentes de supressão ou mascaramento de gosto, veículos ou excipientes, preenchedores e uma combinação compreendendo pelo menos um dos componentes precedentes. Quando usado em tais formulações de gosto mascarado, o tamanho da partícula de sal de quinina pode ser de qualquer tamanho, a partir do nível molecular, até cerca de micrômetros.
O agente farmaceuticamente ativo ou a partícula de agente ativo pode ser suspensa, dispersa ou emulsionada no meio de suspensão após encapsulamento com o polímero. 0 meio de suspensão pode ser um meio à base de água, porém pode ser um veículo não aquoso. A forma de dosagem líquida de gosto mascarado pode incluir, adicionalmente, outros agentes opcionais dissolvidos ou suspensos para prover estabilidade à suspensão. Esses incluem agentes de suspensão ou estabilizadores, tais como, por exemplo, metil celulose, alginato de sódio, goma xantana, álcool (poli)vinílico, celulose microcristalina, sílicas coloidais, argila bentonita e uma combinação compreendendo pelo menos um dos agentes precedentes. Outros agentes empregados incluem preservantes, tais como, metila, etila, propila e butil parabenos, adoçantes, tais como, sacarose, sacarina de sódio, aspartame, manitol, aromatizantes, tais como, uva, cereja, hortelã, mentol e baunilha e antioxidantes ou outros estabilizadores e uma combinação compreendendo pelo menos um dos agentes precedentes.
O encapsulamento da micropartícula ou partícula de agente ativo pelo polímero pode ser realizado por um método, tal como, suspensão, dissolução ou dispersão em uma solução ou dispersão do polímero contendo material de revestimento e secagem por pulverização, revestimento em leito fluido, coacervação complexa ou simples, co- evaporação, co-moagem, dispersão em fusão e técnicas de evaporação de solvente em emulsão e semelhantes.
A quinina revestida com polímero ou sal da mesma, em pó pode também ser aplicada, como uma alternativa, para a preparação de pós reconstituiveis, isto é; produtos de agente ativo em pó seco que são reconstituídos como suspensões ou emulsões em um veículo líquido, tal como, água antes do uso. Os pós reconstituiveis possuem uma vida em prateleira longa e as suspensões, uma vez reconstituídas, possuem mascaramento de gosto adequado.
As formas de dosagem de gosto mascarado líquidas, apropriadas incluem aquelas reveladas na Patente US número 6 .197.348.
A quinina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode também ser formulada em formulações parenterais de depósito. As formulações parenterais de depósito são injetadas ou implantadas no músculo ou tecido subcutâneo e liberam quinina de modo controlado. Uma vantagem das formas de depósito é a liberação prolongada da quinina por vários dias ou semanas.
Tais formas podem se constituir em micropartículas ou implantes (por exemplo, em forma de bastão) . Os implantes são dispositivos em forma de bastão injetados através de uma agulha de orifício grande no interior do tecido subcutâneo. As micropartículas são geralmente esféricas e podem ser injetadas intramuscular ou subcutaneamente, uma vez que seu tamanho varia tipicamente de cerca de 1 a cerca de 1.000 μτη, especificamente cerca de 10 a cerca de 100 μπι. As micropartículas podem incluir i) microcápsulas, isto é, micropartículas contendo quinina em um núcleo circundado por uma membrana polimérica; e ii) microesferas, isto é, micropartículas contendo o medicamento em uma matriz polimérica, formando uma dispersão sólida ou solução sólida.
As formulações de depósito podem ser preparadas de excipientes poliméricos biodegradáveis ou excipientes poliméricos não biodegradáveis. 0 excipiente polimérico controla a razão de liberação do medicamento e, caso biodegradável, reabsorve durante e/ou após a liberação do medicamento.
Polímeros biodegradáveis exemplares são polímeros de lactídeo/glicolídeo, enquanto um polímero não biodegradável exemplar é o copolímero de acetato de vinil etileno. A liberação do medicamento total pode ser controlada por variação da composição polimérica. Por exemplo, um aumento no nível de ácido láctico em um polímero de lactídeo/glicolídeo pode retardar a liberação do medicamento e um aumento no peso molecular polimérico também pode retardar a liberação do medicamento e prolongar os efeitos do medicamento in vivo.
Formas de liberação prolongada exemplares são descritas na Patente US número 5.102.666 incorporada aqui como referência. Conforme descrito aqui, uma composição polimérica compreende um complexo de reação formado por interação de (1) um componente de policarbofila cálcio que é um polímero funcional carbóxi, intumescível em água, reticulado, fibroso, insolúvel em água, o polímero contendo (a) várias unidades de repetição das quais pelo menos cerca de 80% contêm funcionalidade carboxila e (b) cerca de 0,05 a cerca de 1,5% de agente de reticulação substancialmente isento de poliéter polialquenila, as porcentagens tendo como base os pesos da unidade de repetição não polimerizada e agente de reticulação, respectivamente, com (2) água, na presença de um agente ativo.
A quantidade de policarbófilo de cálcio presente pode ser de 0,1 a cerca de 99% em peso, por exemplo, cerca de 10%. A quantidade de quinina ou um sal da mesma presente pode ser de cerca de 0,0001 a cerca de 65% em peso, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 20% do complexo de reação. A quantidade de água presente pode ser de cerca de 5 a cerca de 200% em peso, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 10%. A interação é realizada em um pH entre cerca de 3 a cerca de 10, por exemplo, cerca de 6 a 7. O policarbófilo de cálcio está originalmente presente na forma de um sal de cálcio contendo cerca de 5 a cerca de 25% de cálcio.
Vários tipos de materiais são apropriados para formação do componente de composição do tipo policarbófilo.
O polímero contém várias unidades de repetição das quais pelo menos cerca de 8 0% contém uma funcionalidade carboxila e cerca de 0,05 a cerca de 1,5% um agente de reticulação substancialmente isento de poliéter polialquenila, com as porcentagens tendo como base os pesos da unidade de repetição não polimerizada e agente de reticulação, respectivamente. Especificamente, pelo menos cerca de 90% das unidades de repetição contêm uma funcionalidade carboxila e, mais especificamente, pelo menos 95% daquelas unidades de repetição contêm uma funcionalidade carboxila.
Ainda mais especificamente, esse material é um produto de reação da polimerização de apenas um monômero funcional carboxila e um agente de reticulação. Mais especificamente, esse componente contém 0,1 a cerca de 1% em peso do agente de reticulação polimerizado. 0 material também contém de 5% a 25%, especificamente de 18% a 22% de cálcio como um sal de cálcio do ácido polimérico. Determinadas espécies desse tipo de polímero estão comercialmente disponíveis sob o nome genérico "policarbófilo de cálcio".
Uma composição polimérica do tipo policarbófilo de cálcio útil aqui pode assim ser definida como um produto de reação da copolimerização de pelo menos 80% em peso do monômero funcional carbóxi monoetilenicamente insaturado e cerca de 0,05 a cerca de 1,5% em peso de um agente de reticulação isento de poliéter polialquenila e 18-22% de cálcio.
Além dos dois ingredientes acima, o polímero tipo policarbófilo pode também incluir unidades de repetição monoetilenicamente insaturadas, tais como, ésteres de alquila C1-C6 de um ou mais dos ácidos descritos acima, tais como, acrilato de hexila, metacrilato de butila e crotonato de metila; ésteres funcionais hidroxialquileno dos ácidos descritos acima que contêm uma média por molécula de 1 a cerca de 4 grupos de oxialquileno contendo 2-3 átomos de carbono, tais como, metacrilato de hidroxietila, acrilato de hidroxipropila e monoacrilato de tetraetileno glicol, acrilamida e seus derivados mono e dialquila C1-C4, tais como, N-metil acrilamida, N-butil metacrilamida e Ν,Ν-dimetil acrilamida; estireno e semelhantes como são conhecidos na técnica como sendo copolimerizáveis com os monômeros contendo funcionalidade carboxila descritos acima e agentes de reticulação. Os polímeros mais especificamente são preparados apenas do monômero funcional carbóxi monoetilenicamente insaturado e do agente de reticulação.
A interação do policarbófilo de cálcio com a água resulta na formação de uma estrutura de matriz de hidrogel complexa que, então, atua para controlar a difusão ou outro transporte da quinina ou sal da mesma dentro e a partir da matriz propriamente. 0 nível desejado de liberação controlada ou prolongada variará, dependendo da razão dos componentes empregados, o estado físico da quinina ou sal da mesma, o método de incorporação, a ordem da mistura dos componentes, e semelhantes. Aditivos adicionais podem também estar presentes, os quais podem modificar as características da matriz e suas propriedades de liberação.
Em uma modalidade, a formulação de liberação estendida compreende uma composição polimérica compreendendo um complexo de reação formado pela interação de água e componente policarbóf ilo de cálcio; onde o componente de policarbófilo de cálcio é um polímero funcional carbóxi reticulado, fibroso, intumescível em água, porém insolúvel em água compreendendo (a) várias unidades de repetição das quais pelo menos cerca de 80% contém uma funcionalidade carboxila, e (b) cerca de 0,05 a cerca de 1,5% de agente de reticulação substancialmente isento de poliéter polialquenila, as porcentagens tendo como base os pesos da unidade de repetição despolimerizada e agente de reticulação, respectivamente; e onde o complexo de reação é formado na presença de quinina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
Em outra modalidade, um processo para preparação de uma formulação de liberação estendida compreende combinação, na presença de quinina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, de água e um componente de policarbófilo de cálcio; onde o componente policarbófilo de cálcio é um polímero funcional carbóxi reticulado, fibroso, intumescível em água, porém insolúvel em água, o polímero funcional carbóxi reticulado, fibroso, compreende (a) várias unidades de repetição das quais pelo menos cerca de 8 0% contêm uma funcionalidade carboxila, e (b) cerca de 0,05 a cerca de 1% do agente de reticulação substancialmente isento de poliéter polialquenila, as porcentagens tendo como base os pesos da unidade de repetição despolimerizada e agente de reticulação, respectivamente.
Formas de liberação estendida exemplares, adicionais, são descritas na Patente US número 5.422.123 incorporada aqui como referência. São descritos aqui os comprimidos consistindo em um núcleo de forma geométrica definida contendo uma sustância ativa, substâncias poliméricas que intumescem em contato com os líquidos aquosos, substâncias com propriedades de gelificação e possivelmente outras substâncias com uma função adjuvante; e um suporte aplicado ao núcleo para revestir parcialmente sua superfície e são caracterizados pelo fato de que o suporte consiste em substâncias poliméricas que são lentamente solúveis e/ou lentamente gelificáveis nos líquidos aquosos, substâncias plastificantes e possivelmente outras substâncias com uma função adjuvante, a função plastificante podendo ser realizada por substâncias poliméricas.
O núcleo pode ser preparado por compressão da mistura de núcleo contendo quinina ou um sal da mesma, sob uma pressão de cerca de 1.000 a cerca de 4.000 kg/cm2 e, portanto, assume uma forma geométrica definida. Formas exemplares incluem um comprimido cilíndrico com bases planas, convexas ou côncavas.
Os materiais poliméricos apropriados para preparar o núcleo são aqueles que intumescem em contato com os líquidos aquosos, polímeros essencialmente insolúveis são usados, tais como, carboximetilcelulose de sódio reticulada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilmetilcelulose de peso molecular alto, amido de carboximetila, copolímero de metacrilato de potássio/divinilbenzeno, metacrilato de polimetila, polivinilpirrolidona reticulada, álcoois polivinílicos de peso molecular alto, etc. Materiais poliméricos gelificáveis incluem metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose de peso molecular baixo, álcoois polivinílicos de peso molecular baixo, polietileno glicóis, polivinilpirrolidona não reticulada. Os polímeros que possuem propriedades de intumescimento e gelificação, tais como, hidroxipropilmetilcelulose de viscosidade média e álcoois polivinílicos de viscosidade média podem também ser usados. Substâncias adjuvantes incluem manitol, etilcelulose, estearato de magnésio, sílica coloidal e outros.
A razão de substâncias poliméricas com propriedades de intumescimento para substâncias poliméricas gelificáveis está entre cerca de 1:9 a cerca de 9:1. O teor de agente ativo no núcleo pode ser de cerca de 1 a cerca de 95% em peso com base no peso total do núcleo. O suporte geralmente possui uma espessura de cerca de 10 μm a cerca de 4 mm dependendo das características hidrófilas dos componentes, esta tarefa sendo para limitar e definir a direção de liberação da substância ativa contida no núcleo. Como o suporte é geralmente menos hidrófilo que o núcleo e não contém o agente ativo, a transferência do agente ativo pode ocorrer a uma extensão significativa e imediata, apenas daquela porção do núcleo que não é coberta pelo suporte.
Materiais apropriados que podem ser usados para preparar o suporte incluem substâncias poliméricas de suporte lentamente solúveis e/ou lentamente gelificáveis em líquidos aquosos, essas substâncias sendo usadas tanto sozinhas quanto em mistura uma com a outra, são escolhidas do grupo consistindo em hidroxipropilmetilcelulose possuindo um peso molecular de cerca de 4.000 a cerca de 2.000.000, polímeros carboxivinila de peso molecular alto, álcoois polivinílicos, escleroglucanos, acrilatos, metacrilatos, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e derivados de celulose hidrófila.
As substâncias poliméricas de suporte estão presentes em cerca de 2 a cerca de 95% em peso e especificamente cerca de 30 a cerca de 90% em peso da composição de suporte. A composição de suporte também inclui substâncias capazes de prover elasticidade, tais como, polietileno glicóis, óleo de mamona, óleo de mamona hidrogenado, ftalato de etila, ftalato de butila e natural, glicerídeos sintéticos e semi-sintéticos e semelhantes. As substâncias de elasticidade de suporte garantem cinética de liberação correta, determinada pelo fato de que o suporte é suficientemente elástico para seguir qualquer alteração conseqüente na hidratação do núcleo sem causar rachaduras ou fendas que resultariam na liberação total e prematura do agente ativo.
Essas substâncias de elasticidade de suporte podem estar presentes em zero a cerca de 50% em peso e especificamente cerca de 2 a cerca de 15% em peso do peso total do suporte.
Finalmente, a composição de suporte pode incluir ligantes, tais como, polivinilpirrolidona, metilcelulose, etilcelulose, goma arábica, ácido algínico e seus derivados, agentes hidrófilos, tais como, manitol, lactose, amido, silica coloidal e agentes hidrófobos, tais como, óleo de mamona hidrogenado, estearato de magnésio, substâncias graxas, ceras e glicerideos naturais e sintéticos. A escolha de agentes hidrófilos e hidrófobos controla as propriedades hidrõfilas do suporte e a razão de liberação desejada. Os ligantes, agentes hidrófilos e agentes hidrófobos podem estar presentes em uma quantidade de cerca de zero a cerca de 50% em peso e especificamente de cerca de 0,5 a cerca de 35% em peso do peso total do suporte.
Os componentes de suporte são preparados por mistura, possivelmente umectação com uma solução de ligação de acordo com a técnica conhecida, então trazendo a mistura para o estado granular seco. A mistura pode ser peneirada e misturada com outros componentes, até uma mistura homogênea facilmente escoável ser obtida. A mistura de suporte preparada é então aplicada ao núcleo como uma camada de superfície por uso de prensas. 0 suporte pode ser aplicado a uma ou duas bases do núcleo ou pode ser aplicado a toda superfície de núcleo com a exceção de uma base ou a toda a superfície lateral com a exclusão de duas bases. 0 suporte é tipicamente aplicado usando uma pressão de cerca de 98,07 a cerca de 392,27 mPa.
Em uma modalidade, a formulação de liberação estendida compreende (a) um núcleo de depósito possuindo uma forma geométrica definida e compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de quinina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um material polimérico de núcleo selecionado do grupo consistindo em (1) um material polimérico intumescível que intumesce em contato com a água ou líquidos aquosos e um material polimérico gelificável, onde a razão do material polimérico intumescível para material polimérico gelificável é de cerca de 1:9 a cerca de 9:1, e (2) um material polimérico simples possuindo ambas propriedades de intumescimento e gelificação; e (b) uma plataforma de suporte aplicada ao núcleo de depósito, e onde a plataforma de suporte é um suporte elástico aplicado ao núcleo de depósito, de modo que ela reveste parcialmente uma superfície do núcleo de depósito e acompanha as alterações devido à hidratação do núcleo de depósito e é lentamente solúvel e/ou lentamente gelificável nos fluidos aquosos.
A plataforma de suporte dessa modalidade pode compreender uma substância polimérica que é lentamente solúvel ou lentamente gelificável nos líquidos aquosos e uma substância plastificante. A substância plastificante contida na plataforma de suporte pode ser selecionada do grupo consistindo em polioxietileno glicóis, óleo de mamona, óleo de mamona hidrogenado, ftalato de etila, ftalato de butila, glicerídeos naturais, glicerídeos sintéticos e glicerídeos semi-sintéticos. A substância plastificante pode estar presente em cerca de 2 a cerca de 15% em peso do peso total da plataforma de suporte.
Adicionalmente, nessa modalidade, a plataforma de suporte pode compreender adicionalmente um ligante selecionado do grupo consistindo em polivinilpirrolidona, metilcelulose, etilcelulose, goma arábica e ácido algínico.
A plataforma de suporte pode compreender um agente hidrófilo selecionado do grupo consistindo em manitol, lactose, amido e silica coloidal. A plataforma de suporte pode compreender um agente hidrófilo selecionado do grupo consistindo em óleo de mamona hidrogenado, estearato de magnésio, uma substância graxa, cera, glicerídeos naturais e glicerídeos sintéticos.
Adicionalmente nessa modalidade, o material polimérico de núcleo pode ser selecionado do grupo consistindo em carboximetilcelulose de sódio reticulada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilmetilcelulose de peso molecular alto, amido de carboximetila, copolímero de metacrilato de potássio/divinilbenzeno, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada, álcoois polivinílicos de peso molecular alto, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose de peso molecular baixo, álcoois polivinílicos de peso molecular baixo, polietileno glicóis, polivinilpirrolidona não reticulada, hidroxipropilmetilcelulose de viscosidade média, álcoois polivinílicos de viscosidade média e uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes.
Em outra modalidade, um processo para preparação da formulação de liberação estendida compreende granulação dos ingredientes de núcleo de depósito para formar uma mistura granular de núcleo, onde os ingredientes de núcleo de depósito compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de quinina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um material polimêrico de núcleo selecionado do grupo consistindo em (1) um material polimêrico intumescivel que intumesce em contato com a água ou líquidos aquosos e um material polimêrico gelificável, onde a razão do material polimêrico intumescivel em relação ao material polimêrico gelificável é de cerca de 1:9 a cerca de 9:1 e (2) um material polimêrico simples possuindo ambas as propriedades de intumescimento e gelificação; compreendendo a mistura granular de núcleo para formar um núcleo de depósito de uma forma geométrica definida; classificação e mistura dos componentes da plataforma de suporte para obter uma mistura granular de suporte, onde os componentes de plataforma de suporte compreendem uma substância polimérica que é lentamente solúvel ou lentamente gelificável nos líquidos aquosos, e uma substância plastificante e aplicação da mistura granular de suporte em uma porção de uma superfície do núcleo de depósito por compressão para formar a plataforma de suporte cobrindo parcialmente o núcleo de depósito de forma geométrica definida.
Conforme usado aqui, "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa qualquer outro componente adicionado à formulação farmacêutica que não o agente ativo. Os excipientes podem ser adicionados para facilitar a fabricação melhorar a estabilidade, controlar a liberação, melhorar as características do produto, melhorar a biodisponibilidade, melhorar a aceitação do paciente, etc. Excipientes farmacêuticos incluem veículos, preenchedor, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, coadjuvantes de compressão, corantes, adoçantes, preservantes, agentes de suspensão, agentes de dispersão, formadores de película, aromatizantes, tintas de impressão, etc.
Os ligantes mantêm os ingredientes juntos na forma de dosagem. Ligantes exemplares incluem, por exemplo, polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose e hidroxietil celulose, açúcares e uma combinação compreendendo pelo menos um dos ligantes precedentes.
Desintegrantes se expandem quando umedecidos levando um comprimido a quebrar. Desintegrantes exemplares incluem substâncias intumescíveis em água, por exemplo, hidroxipropil celulose substituída inferior, por exemplo, L-HPLC, polivinil pirrolidona reticulada (PVP-XL), por exemplo, Kollidon(R) CL e Polyplasdone(R) XL; carboximetilcelulose de sódio reticulada (croscarmelose de sódio), por exemplo, Ac-di sol(R), Primellose(R); glicolato de amido sódio, por exemplo, Primojel(R); carboximetilcelulose de sódio; amido de carboximetil sódio; Explotab(R); resinas de troca de íon, por exemplo, Dowex<R) ou Amberlite<R) ; celulose microcristalina, por exemplo, Avicel(R); amidos e amido prê-gelatinizado, por exemplo, Starch 1500(R); f ormalina-caseína e uma combinação compreendendo pelo menos uma dentre as substâncias intumescíveis em água precedentes.
Os lubrificantes, por exemplo, auxiliam no processamento dos materiais em pó. Lubrificantes exemplares incluem estearato de cálcio, behenato de glicerol, estearato de magnésio, óleo mineral, polietileno glicol, fumarato de estearila sódio, ácido esteárico, talco, óleo vegetal, estearato de zinco e uma combinação compreendendo pelo menos um dos lubrificantes precedentes. Os deslizantes incluem, por exemplo, didóxido de silício.
Determinadas formas de dosagem descritas aqui contêm um preenchedor, tal como um preenchedor insolüvel em água, preenchedor solúvel em água e uma combinação compreendendo pelo menos uma das precedentes. 0 preenchedor pode ser um preenchedor insolúvel em água, tal como, dióxido de silício, dióxido de titânio, talco, alumina, amido, caulim, potássio de polacrilina, celulose em pó, celulose mcrocristalina e uma combinação compreendendo pelo menos um dos preenchedores precedentes. Preenchedores solúveis em água exemplares incluem açúcares solúveis em água e álcoois de açúcar, especificamente lactose, glicose, frutose, sacarose, manose, dextrose, galactose, os álcoois de açúcar correspondentes e outros álcoois de açúcar, tais como, manitol, sorbitol, xilitol e uma combinação compreendendo pelo menos um dos preenchedores precedentes.
A forma de dosagem pode ser preparada por várias técnicas de mistura, trituração e fabricação convencionais prontamente claras aos versados na técnica de formulações de medicamento. Exemplos de tais técnicas incluem compressão direta, uso de punções e matrizes, as punções e matrizes sendo ajustados em uma prensa de formação de comprimido giratória apropriada; moldagem por injeção ou compressão usando moldes apropriados ajustados a uma unidade de compressão, granulação seguida por compressão e extrusão na forma de uma pasta, dentro de um molde ou a um extrusado a ser cortado em pedaços.
As formas de dosagem oral podem ser preparadas para incluir uma quantidade eficaz de subunidades extrusadas fundidas na forma de multipartículas dentro de uma cápsula. Por exemplo, vários multiparticulados extrusados por fusão pode ser colocados em uma cápsula de gelatina, em uma quantidade suficiente para prover uma dose de liberação eficaz quando ingerida e contatada pelo fluido gástrico.
As subunidades, por exemplo, na forma de multiparticulados, podem ser comprimidos em um comprimido oral usando equipamento de prensagem de comprimidos convencional empregando técnicas padrão. Técnicas e composições para fabricação de comprimidos (prensados e moldados), cápsulas (de gelatina macia e dura) são também descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, (Auther Osol., editor), 1553-1593 (1980).
A composição pode estar na forma de micro- comprimidos encobertos por uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina. Para isso, uma cápsula de gelatina empregada no campo da formulação farmacêutica pode ser usada, tal como a cápsula de gelatina dura conhecida com CAPSUGEL, disponível na Pfizer.
Determinadas formas de dosagem descritas aqui podem ser revestidas. 0 revestimento pode ser um revestimento apropriado, tal como, revestimento funcional ou não funcional, ou revestimentos funcionais múltiplos e/ou não funcionais. "Revestimento funcional" significa a inclusão de um revestimento que modifica as propriedades de liberação da formulação total, por exemplo, um revestimento de liberação estendida. "Revestimento não funcional" significa a inclusão de um revestimento que não é um revestimento funcional, por exemplo, um revestimento cosmético. Um revestimento não funcional pode ter algum impacto na liberação do agente ativo devido à dissolução inicial, hidratação, perfuração do revestimento, etc., porém não seria considerado como sendo um desvio significativo da composição não revestida.
As formas de dosagem descritas aqui podem ser revestidas com um revestimento funcional ou não funcional. 0 revestimento pode compreender cerca de 0% em peso a cerca de 40% em peso da composição. O material de revestimento pode incluir um polímero, especificamente um polímero de formação de película, por exemplo, metil celulose, etil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxibutil metil celulose, acetato de celulose, propionato de celulose, propionato acetato de celulose, butirato acetato de celulose, ftalato acetato de celulose, carboximetil celulose, triacetato de celulose, sal de celulose sulfato de sódio, poli(metacrilato de metila), poli(metacrilato de etila), poli(metacrilato de butila), poli(metacrilato de isobutila), poli(metacrilato de hexila), poli(metacrilato de fenila), poli(acrilato de metila), poli(acrilato de isopropila), poli(acrilato de isobutila), poli(acrilato de octadecila), poli(etileno), poli(etileno de baixa densidade, poli(etileno) de alta densidade, (poli propileno), poli(etileno glicol, poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(álcool vinílico), poli(éter vinil isobutílico) , poli(acetato de vinila), poli(cloreto de vinila, polivinil pirrolidona e uma combinação compreendendo pelo menos um dos polímeros precedentes.
Para prover um efeito de mascaramento de gosto, o polímero pode ser um polímero insolúvel em água. Os polímeros insolúveis em água incluem etil celulose ou dispersões de etil celulose, polímeros de éster acrílico e/ou metacrílico, acetatos de celulose, butiratos ou propionatos ou copolímeros de acrilatos ou metacrilatos possuindo um teor baixo de amônio quaternário e semelhantes, e uma combinação compreendendo pelo menos um dos polímeros precedentes.
A inclusão de uma quantidade eficaz de um plastificante na composição de revestimento pode aperfeiçoar as propriedades físicas da película. Por exemplo, uma vez que a etil celulose possui uma temperatura de transição vítrea relativamente alta e não forma películas flexíveis sob condições de revestimento normais, pode ser vantajoso adicionar plastificante à etil celulose antes de usar a mesma como um material de revestimento. De modo geral, a quantidade de plastificante incluída em uma solução de revestimento se baseia na concentração do polímero, por exemplo, mais freqüentemente cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso do polímero. As concentrações do plastificante, contudo, podem ser determinadas por experimentação de rotina.
Exemplos de plastificantes para etil celulose e outras celuloses incluem plastificantes, tais como, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, citrato de trietila, citrato de tributila, triacetina e uma combinação compreendendo pelo menos um dos plastificantes precedentes, embora seja possível que outros plastificantes insolúveis em água (tais como, monoglicerídeos acetilados, ésteres ftalato, óleo de mamona, etc.) possam ser usados.
Exemplos de plastificantes para polímeros acrílicos incluem ésteres do ácido cítricô, tais como, citrato de trietila NF, citrato de tributila, ftalato de dibutila, 1,2-propileno glicol, polietileno glicóis, propileno glicol, ftalato de dietila, óleo de mamona, triacetina, e uma combinação compreendendo pelo menos um dentre os plastificantes precedentes, embora seja possível que outros plastificantes (tais como, monoglicerídeos acetilados, ésteres ftalato, óleo de mamona, etc.) possam ser usados.
Um exemplo de um revestimento funcional compreende um agente de revestimento compreendendo um componente fracamente permeável a água (a) tal como, uma alquil celulose, por exemplo, uma etil celulose, tal como, AQUACOAT (uma dispersão a 3 0% disponível na FMC, Philadelphia, PA) ou SURELEASE (uma dispersão a 25% disponível na Colorcon, West Point, PA) e um componente solúvel em água (b), por exemplo, um agente que pode formar canais através do componente fracamente permeável a água mediante hidratação ou dissolução do componente solúvel. Especificamente, o componente solúvel em água é um material polimérico, de pelo molecular baixo, por exemplo, uma hidroxialquilcelulose, hidroxialquil(alquilcelulose) e carboximetilcelulose ou sais dos mesmos. Exemplos específicos desses materiais poliméricos solúveis em água incluem hidroxietilcelulose,hidroxipropilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilceluose de sódio e uma combinação compreendendo pelo menos um dos materiais precedentes. O componente solúvel em água pode compreender hidroxipropilmetilcelulose, tal como, METHOCEL (Dow). O componente solúvel em água pode ser de peso molecular relativamente baixo, especificamente um peso molecular inferior a ou igual à cerca de 25.000 ou um peso molecular especificamente inferior ou igual à cerca de 21.000.
No revestimento funcional, o total da porção solúvel em água (b) e porção fracamente permeável à água (a) estão presentes em razões em peso (b):(a) cerca de 1:4 a cerca de 2:1, especificamente cerca de 1:2 a cerca de 1:1 e mais especificamente em uma razão de cerca de 2:3. Embora as razões reveladas aqui sejam preferidas para duplicação das razões de liberação alvo das formas de dosagem presentemente comercializadas, outras razões podem ser usadas para modificar a velocidade com a qual o revestimento permite a liberação do agente ativo. 0 revestimento funcional pode compreender cerca de 1% em peso a cerca de 40% em peso, especificamente, cerca de 3% a cerca de 30% em peso, mais especificamente cerca de 5% a cerca de 25% e ainda mais especificamente cerca de 6% a cerca de 15% da formulação total.
Métodos apropriados podem ser usados para aplicar o revestimento às formas de dosagem. Os processos tais como, coacervação simples ou complexa, polimerização interfacial, secagem do líquido, gelatinação térmica e iônica, secagem por pulverização, resfriamento por aspersão, revestimento em leito fluidifiçado, revestimento em recipiente, deposição eletrostática, podem ser usados.
Os revestimentos podem ser de qualquer espessura, especificamente cerca de 0,005 μm a cerca de 25 μm de espessura e mais especificamente de cerca de 0,05 μm a cerca de 5 μm.
Conforme revelado aqui, as formas de dosagem exemplares (por exemplo, contendo partículas de quinina de liberação estendida) exibem um perfil farmacocinético que possui um início rápido e nível máximo e valores de depósito. As formas de dosagem podem ser formuladas para prover um perfil de dissolução que é substancialmente independente do pH ou, alternativamente, dependente do pH (por exemplo, formas revestidas entéricas).
Em uma modalidade, a forma de dosagem exibe um perfil de dissolução, tal que, 60 minutos após combinação, a forma de dosagem com 900 mL de água purificada a 37°C ± 0,5 ° C de acordo com o método de teste 2 USP <711> (pá), velocidade da pá de 75 rpm, cerca de 20 a cerca de 40% em peso da quantidade total de quinina são liberados, e onde após 10 horas mais de ou igual a cerca de 80% da quantidade total da quinina são liberados.
Em outra modalidade, a forma de dosagem exibe um perfil de dissolução, tal que, 6 0 minutos após combinação da forma de dosagem com 900 mL de água purificada a 37°C ± 0,5°C de acordo com o método de teste 2 USP <711> (pá), velocidade da pá de 75 rpm, cerca de 10 a cerca de 30% em peso da quantidade total de quinina são liberados, e onde após 10 horas mais de ou igual a cerca de 7 0% da quantidade total da quinina são liberados. Ainda em outra modalidade, a forma de dosagem exibe um perfil de dissolução, tal que, em 2 horas após a combinação da forma de dosagem com 0,1 N de meio de Ácido Clorídrico a 37°C ± 0,5°C de acordo com o método de teste 1 ou 2 USP 28 <711>, cerca de 0 a cerca de 10% em peso da quantidade total de quinina são liberados e onde após 2 horas quando o meio é comutado para uma fase tampão de pH 4,5, 6,8, 7,0 ou água, cerca de 0 a cerca de 100% em peso da quantidade total de quinina são liberados.
Em outra modalidade, a forma de dosagem exibe um perfil de dissolução, tal que, em 2 horas após combinação da forma de dosagem com 0,1 N de meio de Ácido Clorídrico a 37°C ± 0,5°C de acordo com o método de teste 1 ou 2 USP 28 <711>, cerca de 0 a cerca de 50% em peso da quantidade total de quinina são liberados e onde após 2 horas quando o meio é comutado para uma fase tampão de pH 4,5, 6,8, 7,0 ou água, cerca de 0 a cerca de 100% em peso da quantidade total de quinina são liberados.
Em outra modalidade, a formulação de quinina de liberação estendida pode alcançar Ttnax a cerca de 1,5 a cerca de 8 horas, especificamente cerca de 3 a cerca de 7 horas e mais especificamente cerca de 5 a cerca de 6 horas. Após dosagem de uma formulação de quinina de liberação estendida contendo cerca de 3 00-600 mg de quinina a Cmax é de cerca de 200 a cerca de 7.000 ng/L, especificamente cerca de 500 a 5.000 ng/mL, e mais especificamente cerca de 1.000 a cerca de 3.000 ng/mL; e a Cmin é de cerca de 100 a cerca de 3.500 ng/mL a 12 a 24 horas, quando em estado estável.
Ainda em outra modalidade, a formulação de quinina de liberação estendida exibe um perfil farmacocinético onde a duração de 50% ou mais de Cmax é de cerca de 10 a cerca de 20 horas. Adicionalmente, a formulação de quinina de liberação estendida exibe um perfil farmacocinético onde a duração de 80% ou mais de Cmax é de cerca de 2 a cerca de 12 horas.
As formulações de acordo liberam uma quantidade terapeuticamente eficaz de quinina a um paciente durante as 16, especificamente 18 e mais especificamente 24 horas seguindo-se uma administração simples uma vez ao dia.
Em uma modalidade, a formulação de quinina de liberação estendida exibe biodisponibilidade maior que uma formulação de liberação imediata correspondente. Portanto, a formulação de liberação estendida permite o uso de quantidades menores de agente ativo, enquanto exibindo a mesma bioequivalência como doses mais altas encontradas em formas de liberação imediata.
Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida de quinina de liberação estendida pode compreender cerca de 50 a cerca de 1000 mg de quinina, mais especificamente cerca de 100 a cerca de 750 mg de quinina, e ainda mais especificamente cerca de 250 a cerca de 500 mg de equivalente de base de quinina por unidade de dosagem.
Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida de quinina de liberação estendida pode compreender cerca de 350 a cerca de 520 mg de quinina, mais especificamente cerca de 450 a cerca de 500 mg de quinina, e ainda mais especificamente cerca de 475 a cerca de 490 mg de equivalente de base de quinina por unidade de dosagem tomada como duas unidades três vezes ao dia, duas ou três unidades duas vezes ao dia ou três ou quatro unidades uma vez ao dia.
Em outra modalidade, uma forma de dosagem oral sólida de quinina de liberação estendida pode compreender cerca de 100 a cerca de 4 00 mg de quinina, mais especificamente cerca de 150 a cerca de 350 mg de quinina e ainda mais especificamente cerca de 200 a cerca de 300 mg de equivalente de base de quinina por unidade de dosagem tomada como uma, duas, três u quatro unidades uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia.
Ainda em outra modalidade, uma forma de dosagem oral sólida de quinina de liberação estendida pode compreender cerca de 2 00 a cerca de 600 mg de sulfato de quinina, mais especificamente cerca de 260 a cerca de 520 mg de sulfato de quinina e ainda mais especificamente, cerca de 300 a cerca de 450 mg de sulfato de quinina por unidade de dosagem.
Também estão incluídos aqui os kits farmacêuticos úteis, por exemplo, para o tratamento de doenças parasitárias (por exemplo, Plasmodium fa.lcipa.rum, malária ou Plasmodium falciparum, malária complicada ou grave) causada por espécies Plasmodium (por exemplo, sp. Falciparum, Plasmodium falciparum) , o tratamento e profilaxia de cãibras das pernas ou o tratamento de babesiose causada por Babesia microti, que compreende um ou mais recipientes contendo uma forma de liberação estendida de quinina ou um sal da mesma. Os kits podem compreender, adicionalmente, um ou mais componentes de kit convencionais, tais como, por exemplo, um ou mais recipientes para ajudar a facilitar a adequação com um regime de dosagem específico; um ou mais veículos; instruções impressas, tanto como inserções ou como rótulos, indicando quantidades dos componentes a serem administradas e/ou diretrizes para administração. Kits exemplares podem estar na forma de cartões embalados em bolhas ou vesículas, opcionalmente dispostos em uma ordem desejada para um regime de dosagem específico. Embalagens de vesícula apropriadas que podem ser dispostas em uma variedade de configurações para acomodar um regime de dosagem específico são bem conhecidas na técnica ou facilmente determinadas por um versado na técnica comum.
Em uma modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada é embalada com informações avisando que a quinina pode causar prolongamento de QT/QTc como uma reação adversa em alguns pacientes.
Aquelas formas existindo como líquidos, soluções, emulsões ou suspensões podem ser embaladas para dosagem conveniente de pacientes pediátricos ou geriátricos. Por exemplo, colírios pré-enchidos (tais como, colírios para os olhos ou semelhante), seringas pré-enchidas e recipientes semelhantes alojando a forma líquida, de solução, emulsão ou suspensão da formulação de quinina de liberação estendida são contemplados.
Em outra modalidade, quando a formulação de quinina de liberação controlada compreende polímero carbóxi vinila, a formulação é isenta de polietileno glicol, especificamente um polietileno glicol possuindo um peso molecular de cerca de 900 a cerca de 25.000. Em outra modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada é isenta de um polímero ou reticulador compreendendo grupos tiol. Ainda em outra modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada é isenta da combinação de um oxido de polietileno de peso molecular baixo (por exemplo, cerca de 100.000 a cerca de 900.000), um óxido de polietileno de peso molecular alto (por exemplo, Peso Molecular de cercar de 1.000.000 a cerca de 9.000.000) e um amido ou derivado de amido. Ainda em outra modalidade, quando a formulação de quinina de liberação controlada contém um polímero biodegradável, a formulação sendo isenta de agentes quimioterapêuticos. Ainda em outra modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada é isenta de Eudragit RS, um copolímero de ésteres de ácido acrílico e ácido metacrílico contendo cerca de 4 a cerca de 7% de grupos amônio.
Ainda em outra modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada não contém polímero encapsulado, revestido ou circundado por um polímero aniônico ou catiônico. Em uma modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada contém apenas uma porção de liberação controlada e nenhuma porção de liberação imediata. Em uma modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada compreende copolímeros (met)acrílico e (met)acrilato e polímeros que são isentos de grupos amino terciários. Em uma modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada é isenta de pectina. Em outra modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada é isenta de um copolímero de álcool polivinílico e ácido (met)acrílico.
Ainda em outra modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada é isenta de matriz de hidroxipropil metilcelulose ou uma matriz contendo uma combinação 1:1 de matriz de hidroxipropil metilcelulose e carboximetil celulose. Em uma modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada compreende quinina como o único agente ativo. Em uma modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada não está na forma de um lipossoma. Em outra modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada não contém partículas encapsuladas com lipideo. Ainda em outra modalidade, a formulação de quinina de liberação controlada não é um comprimido compreendendo um revestimento preparado de dispersões aquosas de látex de polímeros acrílicos, por exemplo, Eudragit L 100-55, Eudragit L100 ou Eudragit S 100; ou polímeros em emulsão Eudragit L30D ou Eudragit E 30D.
Em uma modalidade, a administração de uma formulação de quinina de liberação controlada a um paciente faz com que o paciente experimente um prolongamento no intervalo médio QT/Qtc da linha de base de menos de cerca de 20 ms, especificamente inferior a cerca de 10 ms, e mais especificamente inferior a cerca de 5 ms.
Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz de quinina na formulação de liberação controlada é uma quantidade suficiente para reduzir significativamente o risco do paciente tratado de experimentar prolongamento do intervalo QT do coração ou outros efeitos colaterais adversos, conforme previamente ressaltado, enquanto ao mesmo tempo provendo o efeito terapêutico desejado. Uma redução significativa é qualquer alteração negativa detectável que é estatisticamente significativa em um teste paramétrico padrão de significado estatístico, tal como, teste T de Student, onde p < 0,05. Os exemplos que se seguem ilustram adicionalmente a invenção, porém, naturalmente, não devem ser considerados como limitando de que forma for o escopo da mesma.
EXEMPLOS
Exemplo 1. Formulação de liberação estendida de sulfato de quinina, diidrato (cinconan-9-ol, 6'-metóxi-, (8a,9R)-, sulfato (2:1), diidrato).
Exemplo 1:
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Os ingredientes, excluindo o lubrificante, são misturados em um granulador de cisalhamento alto. A água é adicionada e a mistura granulada a úmido. A granulação é peneirada, seca e molda. A granulação é adicionada em um misturador de cisalhamento baixo, o lubrificante é adicionado e combinado. A combinação final é comprimida em uma prensa para formar comprimidos, de modo a obter formas de dosagem de quinina de liberação estendida.
Exemplo 2:
<table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table>
Os ingredientes, excluindo o lubrificante e o
deslizante, são misturados em um misturador de cisalhamento baixo por 20 minutos. O lubrificante e o deslizante são adicionados e combinados por 5 minutos. A formulação é comprimida diretamente em uma prensa para formação de comprimidos.
Exemplo 3:
<table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table>
Os ingredientes, excluindo o lubrificante, são misturados em um granulador de cisalhamento alto. Água e álcool etílico são adicionados como uma solução de granulação e a mistura é granulada a úmido. A granulação é peneirada, seca e moida. A granulação é adicionada em um misturador de cisalhamento baixo, o deslizante e o lubrificante são adicionados e combinados. A combinação final é comprimida em uma prensa para formação de comprimido.
Exemplo 4: Péletes ou Glóbulos com um revestimento de liberação modificado
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Os ingredientes, excluindo o lubrificante, são misturados em um misturador de cisalhamento alto por 10 minutos. O lubrificante é adicionado e combinado por 3 minutos. A formulação é comprimida diretamente em comprimidos, péletes ou glóbulos. As péletes ou glóbulos podem ser fabricados com esferonização por extrusão, onde uma massa úmida da composição é extrusada sozinha ou com a ajuda de preenchedores, deslizantes ou lubrificantes.
Revestimento de Liberação Modificado: <table>table see original document page 86</column></row><table>
Polietileno glicol é adicionado a uma dispersão de Água/Álcool Etílico do Copolímero de Ácido Metacrilico e misturado. O talco é adicionado enquanto agitando com um misturador de pá.
As péletes ou glóbulos são adicionados em um recipiente de revestimento perfurado ou um leito de fluido com uma inserção de Wurster. O revestimento é aspergido sobre as péletes ou glóbulos. Um nível de revestimento de cerca de 5 a cerca de 20% do peso do revestimento é aplicado.
As péletes ou glóbulos revestidos são enchidos nos revestimentos das cápsulas.
Exemplo 5: Formulação de cera de liberação estendida
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Os ingredientes, excluindo o lubrificante e o deslizante, são misturados em um granulador de cisalhamento alto. Água e álcool etilico são adicionados e a mistura é granulada a úmido. A granulação é peneirada, seca e moída. A granulação é adicionada em um misturador de cisalhamento baixo, o deslizante e o lubrificante são adicionados e combinados. A combinação final é comprimida em uma prensa para formação de comprimido.
Exemplo 6: Medições de intervalo QTc seguindo doses simples de sulfato de quinina
Foram realizados estudos com voluntários saudáveis de modo a medir os intervalos QTc seguindo-se doses simples de sulfato de quinina. Um estudo explorou o efeito do alimento em uma dose oral simples de uma cápsula oral de 324 mg (324 mg de sulfato de quinina, 82 mg de amido de milho, 40 mg de talco, 4 mg de estearato de magnésio) . Um segundo estudo foi realizado para comparar dois níveis de dose, uma dose oral simples de 324 mg de sulfato de quinina versus uma dose oral simples de 648 mg de sulfato de quinina (duas cápsulas), ambos os casos em condições de jejum. Medições repetidas de intervalos de Eletrocardiograma (ECG) foram realizadas em 50 indivíduos, 24 homens e 26 mulheres, que variaram de idade de 18 a 4 7 anos. Os resultados são providos na Tabela 1 a seguir e nas figuras 1-4, que ilustram a correlação do efeito de prolongamento do intervalo QTc máximo médio para a concentração máxima, média, de quinina no plasma. Tabela 1:
<table>table see original document page 88</column></row><table>
Os dados fornecidos nas colunas A e B da Tabela 1 são dirigidos às concentrações médias no plasma e medições de QTc por 24 horas seguindo-se uma dose oral simples de uma cápsula de Sulfato de Quinina de 324 mg em condições de jejum (A) e com alimentação (B) . Os dados providos na coluna C da Tabela 1 são direcionados às concentrações médias no plasma e medições de QTc por 24 horas seguindo-se a dose oral simples de uma cápsula de Sulfato de Quinina de 324 mg em condições de jejum. Os dados fornecidos na Coluna D da Tabela 1 são dirigidos às concentrações médias no plasma e medições de QTc por 24 horas seguindo-se uma dose oral simples de cápsula de Sulfato de Quinina de 324 mg em condições de jejum.
Conforme indicado pelos dados na Tabela, um aumento no valor de QTc médio foi verificado corresponder como correspondendo à concentração de plasma de quinina máxima, que é alcançada em uma média de 2,4 a 4,4 horas após administração oral no estado em jejum e 4 a 6 horas quando fornecido com alimento. Os aumentos são maiores quando a mesma dose é fornecida com alimento (o que resulta em concentrações máximas maiores) e com uma dose simples de 648 mg conforme comparada a 324 mg. No estudo, sete indivíduos tinham prolongamentos significativos no intervalo de QTc (> 450 mseg). Conforme ilustrado, quanto maiores os níveis de quinina no sangue, maior a incidência de prolongamento de QTc observada. Não houve a intenção de ligação a qualquer teoria, porém por regulação do nível de quinina no sangue com pouco ou nenhum acréscimo da concentração de plasma no sangue, a incidência de prolongamento de QTc pode ser reduzida ou eliminada.
Exemplo 7. Proporcionalidade de dose não linear seguindo-se doses simples de sulfato de quinina
Foi realizado um estudo em voluntários saudáveis para medir AUC (0-24 horas e 0-INF) e Cmax seguindo-se doses orais simples de 1 e 2 cápsulas, cada uma contendo 324 mg de sulfato de quinina (324 mg de sulfato de quinina, 82 mg de amido de milho, 4 0 mg, talco, 4 mg de estearato de magnésio por cápsula) no estado em jejum. 0 estudo foi realizado em 24 indivíduos. Após administração das doses, amostras de sangue foram retiradas de indivíduos a cada meia hora pelas primeiras quatro horas e então a cada hora por até 4 8 horas. Os resultados foram calculados como dados transformados-Ln, média geométrica, bem como média de quadrados mínimos, dados não transformados. As médias geométricas se baseiam nas médias de quadrados mínimos dos valores In-transformados. Os resultados, providos na Tabela 2a a seguir, indicam que existe uma proporcionalidade de dose não linear quando da duplicação, a dose produz uma Cmax que é inferior a que seria esperada com a proporcionalidade de dose linear sob condições de jejum. A Cmax resultou da multiplicação da concentração do plasma por 2 para tratamento com uma cápsula, sendo resumida na Tabela 2a, e sendo 12 9% daquela do tratamento com duas cápsulas com intervalo de confiabilidade de 90% de 122-138%. AUCt e AUCinf mostraram aumento proporcional quando do fornecimento de duas cápsula.
Tabela 2a:
<table>table see original document page 90</column></row><table> *As cápsulas continham USP sulfato de quinina, amido de milho, estearato de magnésio e talco.
Exemplo 8. Dose seguindo-se proporcionalmente doses simples, doses baixas de sulfato de quinina
Um estudo pediátrico foi realizado em voluntários saudáveis para medir a AUC (0-24 horas e 0-INF) e Cmax seguindo-se doses orais simples de 260 mg de sulfato de quinina e 324 mg de sulfato de quinina (1,25 vezes a dose menor de 260 mg) no estado em jejum. O estudo foi realizado em 22 indivíduos. Após administração das doses, amostras de sangue foram recolhidas dos indivíduos a cada meia hora pelas primeiras quatro horas, a cada uma hora até 8 horas e então em dez, doze, dezesseis, vinte e quatro, trinta e seis e quarenta e oito horas. Os resultados foram calculados como dados transformados-Ln, média geométrica, bem como média dos quadrados mínimos e dados não transformados. A média geométrica baseou-se nos quadrados mínimos de valores transformados-Ln. Os resultados, fornecidos na Tabela 2b abaixo, indicam que existe uma proporcionalidade de dose linear quando da dosagem de sulfato de quinina em doses menores de 260 mg e 324 mg.
Tabela 2b:
<table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table>
*As cápsulas continham USP sulfato de quinina, amido de milho, estearato de magnésio e talco.
Com base nos resultados dos Exemplos 7-8 ilustrando a não proporcionalidade para a dose mais alta de quinina e a proporcionalidade de dose para a dose menor, é sugerido que exista uma necessidade de formas de liberação controlada para obtenção de níveis de plasma mais prolongados e menores. Em razão do controle da liberação de quinina, máximas de plasma mais pronunciadas e depósitos podem ser evitados, pelo que provendo um perfil mais seguro para a administração de quinina.
0 termo "um, uma" não indica uma limitação de quantidade, porém ao invés disso indica a presença de pelo menos um item referido. 0 termo "ou" significa "e/ou". Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo" e "contendo" devem ser construídos como termos de final aberto (isto é, significando "incluindo, porém não limitado a"). Os pontos finais de todas as faixas dirigidas ao mesmo componente ou propriedade são inclusivas e independentemente combináveis. Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em um modo apropriado, a menos que de outra forma indicado aqui ou de outra forma claramente contradito pelo contexto. O uso de quaisquer e todos os exemplos ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") providos aqui, se destina meramente a ilustrar melhor a invenção e não impõe uma limitação ao escopo da invenção, a menos que de outra forma reivindicado. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser tida como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial à prática da invenção conforme usado aqui, os termos % em peso, porcentagem em peso, etc. são equivalentes e intercambiáveis.
Modalidades preferidas dessa invenção são descritas aqui, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores de realizar a invenção. Variações dessas modalidades preferidas podem ficar claras aos versados na técnica, mediante leitura da descrição precedente. Os inventores esperam que os versados na técnica empreguem tais variações, conforme apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma além da especificamente descrita aqui. Consequentemente, essa invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria alvo citada nas reivindicações apensas, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis está englobada pela invenção, a menos que de outra forma indicado aqui ou de outra forma claramente contradito pelo contexto.

Claims (40)

1. Formulação de liberação controlada caracterizada por compreender: uma quantidade terapeuticamente eficaz de quinina e um material de retardo de liberação; onde o material de retardo de liberação é uma matriz de retardo de liberação, um revestimento de retardo de liberação ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes; e onde a formulação de liberação controlada provê níveis de plasma terapeuticamente eficazes para mais de cerca de 12 horas após administração em estado estável.
2. Formulação de liberação controlada caracterizada por compreender: uma quantidade terapeuticamente eficaz de quinina e um material de retardo de liberação; onde o material de retardo de liberação é uma matriz de retardo de liberação, um revestimento de retardo de liberação ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes; e onde a dosagem da formulação de liberação controlada resulta em uma redução na gravidade ou eliminação de um efeito colateral adverso associado à dosagem de uma formulação de quinina de liberação imediata.
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o efeito colateral adverso é cinconismo, zumbido, visão nublada, trombocitopenia, hepatite granulomatosa, erupção da pele, nefrite intersticial aguda, síndrome urêmica hemolítica-púrpura trombocitopenia trombõtica (TTP-HUS), prolongamento do intervalo de QT, prolongamento do intervalo de QTc, agranulocitose, hipoprotrombinemia, coagulação intravascular disseminada, anemia hemolítica, síndrome urêmica hemolítica, dor de cabeça, diplopia, confusão, estado mental alterado, apoplexia, coma, prurito, eritema transitório da pele causado por calor, sudorese, edema ocasional da face, exantema, urticária, eritema multiforme, púrpura, fotossensibilidade, dermatite de contato, necrose acral, vasculite cutânea, sintomas asmáticos, taquicardia, ritmo irregular, concentrações ventriculares prematuras (PVCs), batimentos de escape nodal seguidos por PVCs, ondas U com intervalos PR, QRS e QT normais, fibrilação ventricular, arritmia, náusea e vômito, dor abdominal, diarréia, distorções visuais, incluindo perda repentina da visão, cegueira, campos visuais diminuídos, dilatação papilar fixa, visão colorida distorcida, perda de audição, surdez, ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes.
4. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o efeito colateral adverso é prolongamento de intervalo QT ou prolongamento de intervalo QTc.
5. Formulação de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a dosagem da formulação de liberação controlada não causa prolongamento de QT significativo de acordo com o padrão da United States Food and Drug Administration.
6. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quinina é sulfato de quinina; sulfato de quinina diidrato; cloridrato de quinina; dicloridrato de quinina ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes.
7. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ambos uma matriz de retardo de liberação e um revestimento de retardo de liberação.
8. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a matriz de retardo de liberação é um polímero acrílico ou acrilato, um copolímero acrílico ou acrilato, uma alquilcelulose, uma laca, uma zeína, um óleo vegetal hidrogenado, um óleo de rícino hidrogenado, uma polivinil pirrolidina, uma polivinilpirrolidona reticulada, um copolímero de acetato de vinila, um óxido de polietileno, uma cera, um hidrocarboneto substituído ou não, de cadeia longa digerível, um álcool graxo, um ácido graxo, um éster do ácido graxo, uma gordura hidrogenada, um polímero ou copolímero de ácido lático ou glicólico, um polialquileno glicol, uma hidróxialquil celulose, uma hidróxialquil celulose reticulada, um carbóxialquil celulose, uma carbóxialquil celulose reticulada, uma hidróxialquil alquil celulose, um amido carbóxi alquila, um álcool polivinílico, um copolímero de metacrilato de potássio/divinilbenzeno ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos materiais de retardo de liberação precedentes.
9. Formulação, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o polímero acrílico é um copolímero de ácido acrílico e ácido metacrílico, um copolímero de metacrilato de metila, um metacrilato de etóxi etila, um metacrilato de cianoetila, um copolímero de metacrilato de amino alquila, ácido (poli)acrílico, ácido (poli)metacríIico, um copolímero alquilamida do ácido metacrílico, (poli)acrilato, polimetil metacrilato, metacrilato de (poli)metila, anidrido de ácido (poli)metacrílico, um poliacrilamida, um copolímero de metacrilato de glicidila ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos polímeros precedentes; onde a alquil celulose é metil celulose, etilcelulose, ou uma combinação compreendendo pelo menos uma da alquil celulose precedente; onde a carbóxi alquil celulose ou carbóxi alquil celulose reticulada é uma carbóxi metil celulose de sódio reticulada, uma carbóxi metil celulose ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes; onde a hidróxi alquil celulose, hidróxi alquil celulose reticulada ou hidróxi alquil alquil celulose é uma hidróxi propil celulose, uma hidróxi propil celulose reticulada, uma hidróxi propil metil celulose de peso molecular alto, uma hidróxi propil metil celulose de peso molecular baixo, uma hidróxi propil metil celulose de viscosidade média, ou uma combinação compreendendo pelo menos um dentre os precedentes; onde o álcool polivinílico é um álcool polivinílico de peso molecular alto, um álcool polivinílico de peso molecular baixo, um álcool polivinílico de viscosidade média ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes; onde a cera é cera de abelha, glicocera, cera de mamona, cera de carnaúba ou uma combinação compreendendo pelo menos uma das ceras precedentes; e onde o amido de carbóxi alquila é um amido de carbóxi metila.
10. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento de retardo de liberação é uma alquil celulose, uma hidróxialquil celulose, uma hidróxialquil alquil celulose, uma carbóxialquil celulose, uma carbóxialquil alquil celulose, um éster carbóxialquil celulose, um amido, um polissacarídeo, uma carragenana, uma galactomanana, tragacanto, ágar-ágar, goma arábica, goma guar, goma xantana, um polímero acrílico ou acrilato, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, um copolímero de polivinil pirrolidona e acetato de vinila, um óxido de polialquileno ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos revestimentos de retardo de liberação precedentes e onde o revestimento compreende opcional e adicionalmente um plastificante.
11. Formulação, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o revestimento de retardo de liberação é metil celulose, hidróximetil celulose, hidróxietil celulose, hidróxipropil celulose, hidróxibutil celulose, hidróxietil metil celulose, hidróxipropil metil celulose, carbóximetil celulose, carbóximetil celulose de sódio, carbóximetil etil celulose, ácido algínico, sal de metal alcalino do ácido algínico, sal de amônio do ácido algínico, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, um copolímero de óxido de etileno-óxido de propileno, um ácido poliacrílico, um ácido polimetacrílico, um copolímero de metacrilato ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos revestimentos de retardo de liberação precedentes.
12. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação controlada recobre um grânulo, uma partícula, um comprimido, uma microesfera ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes.
13. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação controlada compreende adicionalmente um revestimento gastro-resistente, um revestimento não funcional ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos revestimentos precedentes.
14. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação controlada é uma formulação de dosagem oral, onde a formulação de dosagem oral é um comprimido, uma cápsula, um líquido, uma suspensão, uma emulsão, um comprimido de desintegração oral, um comprimido mastigável, um comprimido gastro-resistente, uma cápsula gastro-resistente, uma bomba osmótica ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes.
15. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação controlada compreende grânulos, partículas, ou microesferas de quinina dispersas em uma matriz de retardo de liberação; onde as microesferas compreendem opcionalmente um substrato inerte revestido com quinina.
16. Formulação, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que os grânulos, partículas ou microesferas são revestidos com um revestimento de retardo de liberação.
17. Formulação, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação controlada compreende uma porção de quinina na forma de liberação imediata.
18. Formulação, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a porção de quinina na forma de liberação imediata está na forma de um revestimento, grânulo, particulado, microesfera ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes.
19. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação controlada é uma forma parenteral ou uma forma de reservatório.
20. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação controlada possui gosto mascarado.
21. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, tetraciclina, desoxiciclina, clindamicina, sulfaxoxina/ pirimetamina ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos agentes ativos precedentes.
22. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quinina é o único agente ativo presente na formulação.
23. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação controlada provê níveis de plasma terapeuticamente eficazes por mais de cerca de 16 horas após administração em estado estável.
24. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação controlada provê níveis de plasma terapeuticamente eficazes por mais de cerca de 18 horas após administração em estado estável.
25. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Tmax da formulação de quinina de liberação controlada é de cerca de 1 hora e meia a cerca de 18 horas.
26. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Cmax é cerca de 200 a cerca de 7.000 ng/mL e a Cmin é de cerca de 100 a cerca de 3.500 ng/mL a 12 a 24 horas, quando em estado estável.
27. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a duração de 50% ou mais de Cmax é de cerca de 10 a cerca de 20 horas.
28. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a duração de 8 0% ou mais de Cmax é de cerca de 2 a cerca de 12 horas.
29. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é preparada em uma forma de dosagem unitária que exibe um perfil de dissolução, tal que, em 60 minutos após combinação da forma de dosagem com 900 mL de um meio de dissolução a 37°C±0,5°C de acordo com o método de teste 2 USP 28 <711> (pá) , velocidade da pá de 75 rpm, cerca de 20 a cerca de 4 0% em peso da quantidade total de quinina são liberados e onde após 10 horas, mais ou cerca de 80% da quantidade total de quinina são liberados.
30. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é preparada em uma forma de dosagem unitária que exibe um perfil de dissolução, tal que, em 60 minutos após combinação da forma de dosagem com 900 mL de um meio de dissolução a 37°C±0,5°C de acordo com o método de teste 2 USP 28 <711> (pá), velocidade da pá de 75 rpm, cerca de 10 a cerca de 30% em peso da quantidade total de quinina são liberados e onde após 10 horas, mais ou cerca de 70% da quantidade total de quinina são liberados.
31. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é preparada em uma forma de dosagem unitária que exibe um perfil de dissolução, tal que, em 60 minutos após combinação da forma de dosagem com 900 mL de água purificada a 37°C ±0,5°C de acordo com o método de teste 2 USP 28 <711> (pá), velocidade da pá de 75 rpm, cerca de 20 a cerca de 40% em peso da quantidade total de quinina são liberados e onde após 10 horas, mais ou cerca de 80% da quantidade total de quinina são liberados.
32. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é preparada em uma forma de dosagem unitária que exibe um perfil de dissolução, tal que, em 60 minutos após combinação da forma de dosagem com 900 mL de água purificada a 37°C ±0,5°C de acordo com o método de teste 2 USP 28 <711> (pá) , velocidade da pá de 75 rpm, cerca de 10 a cerca de 30% em peso da quantidade total de quinina são liberados e onde após 10 horas, mais ou cerca de 70% da quantidade total de quinina são liberados.
33. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é preparada em uma forma de dosagem unitária que exibe um perfil de dissolução, tal que, 2 horas após combinação da forma de dosagem com 900 mL de um meio de ácido clorídrico 0,1N a -37°C ±0,5°C de acordo com o método de teste 1 ou 2 USP 28 <711> cerca de 0 a 10% em peso da quantidade total de quinina são liberados e onde após 2 horas quando o meio é comutado para uma fase tampão de pH 4,5, 6,8, 7,0 ou água, cerca de 0 a cerca de 100% em peso da quantidade total de quinina são liberados.
34. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é preparada em uma forma de dosagem unitária que exibe um perfil de dissolução, tal que, 2 horas após combinação da forma de dosagem com 900 mL de um meio de ácido clorídrico 0, IN a -37°C ±0,5°C de acordo com o método de teste 1 ou 2 USP 28 <711> cerca de 0 a 50% em peso da quantidade total de quinina são liberados e onde após 2 horas quando o meio é comutado para uma fase tampão de pH 4,5, 6,8, 7,0 ou água, cerca de 0 a cerca de 100% em peso da quantidade total de quinina são liberados.
35. Kit compreendendo vários produtos farmacêuticos caracterizado pelo fato de que compreende a formulação de liberação controlada da reivindicação 1.
36. Método de tratamento de um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente da formulação de liberação controlada da reivindicação 1.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a administração é para tratar ou prevenir malária, cãibra nas pernas ou babesiose causada por Babesia microti.
38. Formulação de liberação controlada, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de quinina e um material de retardo de liberação; onde o material de retardo de liberação é uma matriz de retardo de liberação, um revestimento de retardo de liberação ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes; e onde a matriz de retardo de liberação é uma alquilcelulose, uma Iaca, uma zeína, um óleo vegetal hidrogenado, um óleo de rícino hidrogenado, uma polivinil pirrolidina, uma polivinilpirrolidona reticulada, um copolímero de acetato de vinila, uma cera, um hidrocarboneto substituído ou não de cadeia longa digerível, um álcool graxo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo, uma gordura hidrogenada, uma hidróxialquil celulose reticulada, um álcool polivinílico ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos materiais de retardo de liberação precedentes; e onde o revestimento de retardo de liberação é alquil celulose, uma hidróxialquil celulose, uma hidróxialquil alquil celulose, um amido, um polissacarídeo, ágar-ágar, goma arábica, goma guar, goma xantana, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, um copolímero de polivinil pirrolidona e acetato de vinila, um óxido de polialquileno ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos revestimentos de retardo de liberação precedentes e onde o revestimento compreende opcional e adicionalmente um plastificante.
39. Formulação, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que a matriz compreende, adicionalmente, um óxido de polietileno, um polialquileno glicol, um polímero acrílico ou acrilato, um copolímero acrílico ou acrilato, um polímero ou copolímero de ácido lático ou glicólico, uma carbóxialquil celulose reticulada, um amido carbóxialquila, um copolímero de metacrilato de potássio/divinilbenzeno, uma carbóxialquil celulose, uma hidróxialquil alquil celulose, uma hidróxialquil celulose ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes; onde o revestimento de retardo de liberação compreende, adicionalmente, um polímero acrílico ou acrilato, uma carbóxialquil celulose, uma carbóxialquil alquil celulose, um éster carbóxialquil celulose, uma carragenana, uma galactomanana, tragacanto ou combinação compreendendo pelo menos um dos precedentes.
40. Formulação de dosagem em comprimido de dissolução rápida caracterizada pelo fato de que compreende quinina.
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