PT1663191E

PT1663191E - Composição compreendendo rosiglitazona e metformina

Info

Publication number: PT1663191E
Application number: PT04741403T
Authority: PT
Inventors: Peter John Coles; Donald Colin Mackenzie; Paul Norman Mudd Jr
Original assignee: Smithkline Beecham Cork Ltd
Priority date: 2003-08-11
Filing date: 2004-08-09
Publication date: 2010-03-16
Also published as: DK1663191T3; AU2004262933B2; US20080206336A1; PE20050357A1; JP2007501830A; ES2339554T3; AR045230A1; DE602004025257D1; MA27996A1; CN1835741A; NO20061161L; GB0318824D0; NZ544632A; AP2006003489A0; JP4714147B2; CN1835741B; SI1663191T1; KR20060071396A; UY28461A1; IL173177A0

Description

ΡΕ1663191 ι DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO ROSIGLITAZONA E METFORMINA" A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem oral que contém 5-[4-[2-(N-metil-N-(2 piridil)-amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona (daqui por diante designada por 'Composto A') ou um sal ou solvato farma-ceuticamente aceitável da mesma e outro agente antidia-bético, a um processo para a preparação de tal forma de dosagem e ao uso de tal forma de dosagem em medicina. 0 uso de um revestimento para se controlar a taxa de libertação de um agente activo tem recebido uma atenção considerável e têm sido desenvolvidos muitos dispositivos diferentes para este fim. Por exemplo, o Pedido de Patente Internacional, Número de Publicação WO 01/05430, descreve um dispositivo de libertação de fármaco que permite a libertação de princípios activos que apresentam solubilidade dependente de pH, em particular compostos que são mais solúveis a baixos níveis de pH (inferiores a pH 2) do que em níveis próximos do neutro (maior do que pH cerca de 5). Tais dispositivos de libertação são caracterizados pela presença de um revestimento que é impermeável e insolúvel no fluido do ambiente de uso. O pedido de patente Internacional, Número de 2 ΡΕ1663191

Publicação WO 95/30422, descreve uma série de formas de dosagem de libertação controlada de azitromicina. Em particular, é descrita uma série de formas de dosagem que reduzem a exposição do tracto GI superior (por exemplo do estômago) a concentrações elevadas de azitromicina, pelo uso de um revestimento dependente do pH. Tais formas de dosagem não contemplam aberturas através das quais pode ocorrer a libertação do principio activo. A Patente dos EUA Número 6.099.859 descreve um comprimido de libertação controlada para a distribuição de um fármaco anti-hiperglicémico, o qual compreende um núcleo que contém um fármaco osmoticamente activo e uma membrana semipermeável, em que a membrana semipermeável é permeável à passagem de água e a fluidos biológicos e é impermeável à passagem do principio activo. A membrana semipermeável contém pelo menos uma via de passagem para a libertação do fármaco anti-hiperglicémico. A Patente dos EUA Número 5.543.155 descreve uma composição farmacêutica de libertação de fármaco controlada por processo de difusão e osmótico compreendendo um comprimido com núcleo de uma ou duas camadas contendo hidroxipropilmetilcelulose, tendo o dito núcleo um filme de revestimento compreendendo um copolimero de metacrilato de amónio.

Dispositivos adicionais que utilizam um revestimento para se controlar a taxa de libertação de um 3 ΡΕ1663191 agente activo são discutidos na Patente dos EUA Número 5.004.614. Esta patente descreve um núcleo de comprimido provido de um revestimento exterior que é consideravelmente impermeável ao fluido ambiental (do meio). O dito revestimento exterior pode ser preparado a partir de materiais que são insolúveis ou solúveis nos fluidos ambientais. Quando for usado um material solúvel, o revestimento é de espessura suficiente de forma a que o núcleo não seja exposto ao fluido ambiental antes ter passado a duração desejada da libertação controlada do agente activo. Através deste revestimento exterior impermeável, foi(oram) criada(s) uma ou mais abertura(s), de forma a proporcionar que os fluidos ambientais tenham uma via de acesso ao núcleo. Assim, após ingestão do comprimido revestido, o fluido gastrointestinal pode entrar na(s) abertura(s) e contactar ou penetrar no núcleo, para libertar o agente activo. O resultado é que o agente activo é libertado para fora de uma forma controlada e apenas através da(s) abertura(s). A geometria preferida é tal que exista um orifício circular na face do topo e da base do comprimido revestido. A(s) abertura(s) em questão tem(êm) uma área de aproximadamente 10 a 60 por cento da área da face do comprimido revestido. Verificou-se que a taxa de libertação de fármaco está directamente relacionada com o diâmetro da(s) abertura(s) e com a solubilidade da matriz do núcleo e do agente activo, permitindo uma grande variedade de perfis de libertação de fármaco serem de ordem nula ou de primeira ordem. 4 ΡΕ1663191

Os revestimentos consideravelmente impermeáveis da patente dos EUA 5.004.614 não são adequados para a libertação controlada de todos os agentes activos, especialmente de bases fracas farmaceuticamente activas ou de sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Tais agentes activos apresentam uma solubilidade marca-damente dependente do pH, ou seja, são mais solúveis a pH próximo de 2, associado a gamas encontradas no estômago, comparativamente à sua solubilidade nas condições geralmente neutras do intestino delgado, à volta de pH 7. O Pedido de Patente Internacional, Número de Publicação WO 03/068195, revela uma forma de dosagem oral que compreende um núcleo erodivel que contém uma base fraca farmaceuticamente activa ou um sal ou solvato farmaceu-ticamente aceitável da mesma, tal como o Composto A, tendo o núcleo um revestimento com uma ou mais aberturas que conduzem ao núcleo, e sendo o revestimento erodivel sob condições predeterminadas de pH. Isto proporciona uma forma benéfica para a administração de uma base fraca farmaceu-ticamente activa ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como o Composto A, quando for desejável que a libertação do composto activo ocorra em mais do que um ambiente de pH, baseado na descoberta de que é também benéfico para o revestimento ser erodivel ou solúvel de uma forma dependente do pH.

Descobrimos agora que a forma de dosagem oral descrita no Pedido de Patente Internacional Número WO 5 ΡΕ1663191 03/068195 pode ser beneficamente usada como uma plataforma para a distribuição de mais do que um agente activo, tal como, por exemplo, o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e metformina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Para este fim a dita forma de dosagem oral proporciona um meio benéfico para distribuir metformina, a qual tem uma estreita janela de absorção. O Pedido de Patente Europeia, Número de Publicação 0 306 228 Al, refere-se a certos derivados de tiazolidinediona, revelados como tendo actividade anti-hiperglicémica e hipolipidémica. Uma tiazolidinediona particular revelada na EP 0 306 228 Al é o Composto A. O Pedido de Patente Internacional, Número de Publicação WO 94/05659, revela certos sais do Composto A, incluindo o sal maleato do seu Exemplo 1. O Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser preparado usando-se métodos conhecidos, por exemplo os revelados na EP 0 306 228 e WO 94/05659. O Composto A é uma base fraca farmaceuticamente aceitável. O Composto A e os seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis têm propriedades farmacêuticas úteis. Em particular, o Composto A ou um seu sal ou solvato é indicado como sendo útil para o tratamento e/ou profi- 6 ΡΕ1663191 laxia de diabete mellitus, condições associadas com diabete mellitus e certas complicações da mesma; sindrome metabólica, intolerância à glucose e intolerância à glucose em jejum. 0 Pedido de Patente Internacional, Número de Publicação WO 01/35941, descreve certas composições de dose fixa compreendendo uma tiazolidinediona, tal como o Composto A ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e outro agente antidiabético tal como cloridrato de metformina. A Patente Europeia Número 0 861 666 descreve composições farmacêuticas que contêm sensibilizadores de insulina, tal como pioglitazona ou o Composto A, e metformina. O Pedido de Patente Internacional, Número de Publicação WO 00/28989, descreve várias composições farmacêuticas de libertação modificada que contêm o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro agente antidiabético. O Pedido de Patente dos EUA, Número de Publicação US 2003/0187074, descreve um sistema de distribuição oral que contém uma biguanida, tal como cloridrato de metformina, que proporciona libertação controlada da biguanida independente do pH ambiental. 7 ΡΕ1663191

As Patentes dos EUA Números 6.475.521 e 6.660.300 descrevem sistemas de distribuição de libertação controlada para compostos farmacêuticos com elevada solubilidade em água, tal como cloridrato de metformina. O Composto A e os seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em particular o sal maleato, são conhecidos por exibirem uma solubilidade marcadamente dependente do pH, ou seja são mais solúveis nas condições ácidas do estômago (à volta de pH 2) do que nas condições próximas das neutras do intestino inferior (à volta de pH 7) .

Certos agentes antidiabéticos, tal como a metformina, são conhecidos por terem uma estreita janela de absorção. Por isso é preferível gue tais agentes sejam distribuídos substancialmente e exclusivamente num ambiente farmacológico particular, tal como o estômago.

Assim, é um objecto da presente invenção proporcionar uma dosagem oral que compense a solubilidade dependente do pH do Composto A ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e que compense a estreita janela de absorção da metformina, proporcionando a distribuição da metformina substancialmente e exclusivamente num ambiente farmacológico particular, tal como o estômago. Tal forma de dosagem é indicada para proporcionar um efeito benéfico no controlo glicémico durante um período de tempo prolongado. Tal forma de dosagem é também considerada ser adequada para uma só administração diária. ΡΕ1663191

Portanto, no seu aspecto mais amplo a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral que compreende um núcleo erodível, em que o núcleo contém o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e metformina ou um sal farmacêutico aceitável da mesma, tendo o núcleo um revestimento com uma ou mais aberturas que conduzem ao núcleo, caracterizada pelo revestimento ser erodível sob condições predeterminadas de pH. A presente invenção proporciona ainda uma forma de dosagem oral contendo, (i) um núcleo erodível que contém o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e metformina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) um revestimento erodível à volta do dito núcleo, em que o revestimento contém uma ou mais aberturas que se estendem substancialmente totalmente através do dito revestimento, mas que não penetram substancialmente no dito núcleo e comunicam do ambiente de uso para o dito núcleo; em que a libertação do Composto A ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e da metformina ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma a partir do núcleo erodível ocorre essencialmente através da(s) dita(s) abertura(s) e através da erosão do dito revestimento erodível sob condições predeterminadas de pH. 9 ΡΕ1663191

Convenientemente, a forma de dosagem é um comprimido.

As referências anteriores ao núcleo ser erodivel incluem a situação em que o núcleo se desintegra parcialmente ou totalmente, ou se dissolve, ou fica poroso, em contacto com um fluido ambiental de modo a permitir que o fluido contacte o agente activo. Convenientemente, o núcleo desintegra-se parcialmente. Convenientemente, o núcleo desintegra-se totalmente. Convenientemente, o núcleo dissolve-se. Convenientemente, o núcleo torna-se poroso.

Embora esta invenção estabeleça que a erosão do revestimento é dependente do pH, o núcleo pode libertar o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e a metformina ou um sal ou solvato farmaceuti-camente aceitável da mesma por erosão de uma maneira não dependente do pH. Porém, para satisfazer uma exigência especifica, o núcleo pode ser um material que permita erosão dependente do pH ou desintegração do núcleo para libertar da sua matriz o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e a outra metformina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.

Numa concretização, o núcleo é formulada de modo a ser erodivel essencialmente na mesma extensão no estômago e nos intestinos. 10 ΡΕ1663191 O núcleo erodível pode ser formulada para proporcionar libertação imediata ou modificada de pelo menos um de entre o Composto A ou um seu sal ou solvato farma-ceuticamente aceitável e metformina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Convenientemente, o núcleo é formulado para proporcionar libertação imediata de ambos, Composto A ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e a metformina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Em alternativa, o núcleo é formulado para proporcionar libertação modificada de ambos, Composto A ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e a metformina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Materiais apropriados para o núcleo incluem resinas de polimetacrilato erodiveis tais como a série Eudra-git , por exemplo a Eudragit L30D, sacaroses, por exemplo lactose e maltose, e ésteres de celulose, por exemplo metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e hidroxi-propilcelulose, estearato de magnésio, amido glicolato de sódio e povidona (polivinilpirrolidona). Convenientemente, o núcleo é predominantemente celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, lactose e povidona. Mais conv-nientemente, o núcleo consiste essencialmente em hidroxipropilmetilcelulose, lactose, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, povidona e estearato de magnésio. A referência anterior ao revestimento ser erodível inclui a situação em que o revestimento se desintegra 11 ΡΕ1663191 parcialmente ou totalmente, ou se dissolve, ou fica poroso, em contacto com um fluido ambiental de modo a permitir que o fluido contacte o núcleo. Convenientemente, o revestimento desintegra-se parcialmente. Convenientemente, o revestimento desintegra-se totalmente. Convenientemente, o revestimento dissolve-se. Convenientemente, o revestimento torna-se poroso. De preferência, o revestimento erodivel é um revestimento entérico, ou seja tem um limiar de pH pré-determinado, definido, ao qual se dissolve. De preferência, o revestimento sofre erosão a pH superior a 4,5. Mais preferencialmente, o revestimento sofre erosão na gama de pH de 4,5 a 8. Ainda mais preferencialmente, o revestimento sofre erosão na gama de pH 5 a 7. De preferência, o revestimento entérico é não permeável.

Verificou-se que o uso de um revestimento que sofre erosão rapidamente ao sair do ambiente do estômago é particularmente benéfico, dado que a metformina tem uma janela de absorção estreita. Em tais circunstâncias qualquer agente activo que não seja libertado no estômago é rapidamente distribuído à entrada do intestino delgado, minimizando-se assim qualquer perda na absorção associada à distribuição abaixo do tracto GI.

Materiais e suas misturas adequados para uso nesta invenção como um material de revestimento erodivel dependente do pH incluem vários polímeros de polimetacri-lato, ftalato de polivinilacetato co-processado, trimelita-to de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, 12 ΡΕ1663191 goma-laca {shellac), polímeros de ftalato de hidroxiropil-metilcelulose e seus copolímeros. Convenientemente, o material de revestimento é seleccionado de trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose 50, ftalato de hidroxpropilmetilcelulose 55, Acril-eze™, Aquateric™, ftalato de acetato de celulose, Eudragit™ L30 D, Eudragit™ S e goma-laca. Mais preferencialmente, o material de revestimento é Eudragit™ L30 D.

Quando necessário, o revestimento erodível pode ser modificado por adição de plastificantes ou agentes anti-aderentes. Materiais adequados para este fim incluem materiais cerosos, tais como glicerídeos, por exemplo monoestearato de glicerilo.

Tamanhos típicos para a(s) abertura(s), quando circular(es), para ser(em) formada(s) no revestimento estão na gama de 0,5 mm - 8 mm de diâmetro, tais como 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 mm em diâmetro, dependendo do tamanho global do comprimido e da taxa de libertação desejada. A(s) abertura (s) pode(m) ter qualquer forma geométrica conveniente, mas uma forma arredondada, por exemplo essencialmente circular ou elíptica, é geralmente preferida. Podem também ser formadas formas mais elaboradas, tais como caracteres de texto ou gráficos, contanto que a taxa de libertação possa ser uniforme em formas de dosagem individuais. Tamanhos típicos de aberturas não circulares são equivalentes em área aos tamanhos supracitados para aberturas circulares, portanto na gama de cerca de 0,19 a cerca de 50,3 mm2. 13 ΡΕ1663191

Para os fins da presente invenção, o termo "abertura" é sinónimo de buraco, abertura, orifício, passagem, saída etc. A(s) abertura(s) pode(m) ser formada(s) através dos métodos revelados em US 5.004.614. Tipicamente, a(s) abertura(s) pode(m) ser formada(s) por perfuração, por exemplo usando-se brocas de perfuração mecânica ou raios laser, ou através de punções que removem a área cortada. A formação da(s) abertura(s) pode por defeito remover uma pequena porção do núcleo exposto. É também possível formar propositadamente uma cavidade abaixo da abertura como um dispositivo de controlo da taxa de libertação, expondo a cavidade uma maior área de superfície inicial do núcleo do que uma superfície plana. Convenientemente, a(s) abertura (s) estende(m)-se ao longo de todo o revestimento ero-dível de forma a que haja exposição imediata do núcleo ao fluido ambiental quando o dispositivo é colocado no desejado ambiente de uso. É também possível formar a(s) abertura(s) in situ quando a forma de dosagem é administrada, através da formação de um revestimento contendo agentes de formação de poros, ou seja, material que se dissolverá no estômago para criar poros no revestimento. Consequentemente, é também proporcionada uma forma de dosagem oral que compreende, (i) um núcleo erodível, cujo núcleo contém o Composto 14 ΡΕ1663191 A ou um sal um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e metformina ou um sal ou solvato farmaceuti-camente aceitável da mesma; e (ii) um revestimento erodivel circundando o dito núcleo, cujo revestimento contém um agente formador de poros que é erodivel na gama de pH de 1 a 3 para se formarem uma ou mais aberturas que se estendem substancialmente totalmente através do dito revestimento mas que não penetram substancialmente no dito núcleo e que comunicam a partir do ambiente de uso até ao dito núcleo; em que a libertação do Composto A ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e da metformina ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma a partir da forma de dosagem ocorre através da(s) dita(s) abertura(s) pela erosão do dito núcleo erodivel e através da erosão do dito revestimento erodivel sob condições predeterminadas de pH.

Na patente US 5.004.614, a(s) abertura(s) compreende (m) de preferência cerca de 10 - 60% da área total da face do comprimido, ou seja as superfícies superior e inferior de um comprimido biconvexo. Na presente invenção, a(s) abertura(s) pode(m) compreender 0,25 a 70%, tal como 10 - 70% da área total da face.

Alternativamente, pode ser útil caracterizar-se o efeito do controlo da taxa da(s) abertura(s) por referência 15 ΡΕ1663191 à área da(s) abertura(s) relativamente à área total da superfície do comprimido revestido. Adicionalmente, especialmente nos casos em que o núcleo sofre erosão por corte debaixo das extremidades da(s) abertura(s), o efeito de controlo da taxa pode ser relacionado com a circunferência total da(s) abertura(s).

Uma descoberta inesperada é que duas aberturas, por exemplo uma em cada superfície primária de um comprimido biconvexo, libertam um aqente activo do núcleo a uma taxa marqinalmente maior do que a de uma única abertura com a mesma área global. É também indicado que a variabilidade da taxa de libertação a partir das duas aberturas é inferior à variabilidade da taxa de libertação a partir da abertura única correspondente. Consequentemente, numa concretização da invenção, o revestimento do núcleo é provido de duas ou mais aberturas. Mais preferencialmente, o revestimento erodível circundando o núcleo é provido de duas aberturas que se estendem substancialmente e completamente através do dito revestimento mas não penetram substancialmente no dito núcleo e comunicam do ambiente de uso ao dito núcleo.

Quando for proporcionada mais do que uma abertura, as aberturas podem ser localizadas na mesma face da forma de dosagem oral, ou em superfícies diferentes. Convenientemente, a forma de dosagem oral tem duas aberturas, uma em cada superfície oposta. Convenientemente, a forma de dosagem oral é um comprimido que tem duas super- 16 ΡΕ1663191 fícies primárias opostas, tendo cada superfície uma abertura através do revestimento.

Como uma protecção para o material do núcleo, e para prevenir contaminação via abertura(s) antes da dosagem, pode ser desejável proporcionar um revestimento vedante convencional ao núcleo ou à forma de dosagem após formação da(s) abertura(s). 0 revestimento vedante pode ser um sub-revestimento ou sobre-revestimento ao revestimento erodível.

Quando a forma de dosagem oral compreender um agente antidiabético que é conhecido por ter uma janela de absorção estreita, tal como a metformina, a forma de dosagem é preferencialmente formulada para proporcionar distribuição da metformina ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma essencialmente e exclusivamente num ambiente farmacológico particular, tal como o estômago. Quando é requerida distribuição essencialmente exclusiva do outro agente antidiabético no estômago, a forma de dosagem oral é convenientemente formulada para residir no ambiente gástrico durante um período de tempo alargado. Podem ser alcançados tempos de retenção gástricos maiores, por exemplo, através do aumento do tamanho da forma de dosagem, e/ou administração da forma de dosagem com alimentos.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de 17 ΡΕ1663191 uma forma de dosagem oral de acordo com a presente invenção, cujo processo compreende: (a) preparação de um núcleo de comprimido erodivel que contém o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e outro agente antidiabético; (b) revestimento do núcleo com um material com capacidade de erosão dependente do pH; e (c) criação de uma ou mais aberturas no revestimento.

De acordo com um outro aspecto adicional da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de uma forma de dosagem oral de acordo com a presente invenção, cujo processo compreende: (a) preparação de um núcleo de comprimido erodivel que contém o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e outro agente antidiabético; (b) revestimento do núcleo com um material com capacidade de erosão dependente do pH; e (c) criação de uma ou mais aberturas no revestimento, estendendo-se a(s) dita(s) abertura(s) essencialmente completamente através do dito revestimento mas não penetrando substancialmente o dito núcleo e comunicando do ambiente de uso ao dito núcleo. 0 núcleo pode ser preparado por compressão dos 18 ΡΕ1663191 ingredientes adequados para se formar uma massa compacta, a qual compreende o núcleo da forma de dosagem (aqui também referido como "núcleo do comprimido"). Este pode ser preparado usando-se excipientes convencionais de comprimido e métodos de compressão de formulação. Assim, o núcleo contém tipicamente os agentes activos juntamente com excipientes que transmitem caracteristicas de processamento e compressão satisfatórias tais como diluentes, ligantes e lubrificantes. Excipientes adicionais que podem formar parte do núcleo do dispositivo incluem desintegrantes, aromatizan-tes, corantes, agentes de modificação da libertação, e/ou agentes solubilizantes tais como tensioactivos, modificadores de pH e veículos de complexação. Tipicamente, os agentes activos e excipientes são minuciosamente misturados antes da compressão num núcleo sólido. O núcleo do dispositivo pode ser formado através de métodos de granulação por via húmida, métodos de granulação por via seca ou por compressão directa. 0 núcleo pode ser produzido de acordo com qualquer forma pré-seleccionada desejada tal como biconvexa, hemi-esférica, aproximadamente hemi-esférica, redonda, oval, genericamente elipsoidal, oblonga, genericamente cilíndrica ou poliédrica, por exemplo uma forma de prisma triangular. Pretende-se que o termo "aproximadamente hemi-esférica" seja interpretado da forma descrita em US 5.004.614. Convenientemente, o núcleo é formulado numa forma biconvexa, por exemplo tendo duas superfícies opostas em forma de abóbada. Além disso, o núcleo pode ser produzido numa forma multi-camadas (por exemplo, bi- ou tri-camadas). Por exemplo, o núcleo pode ser formulada como 19 ΡΕ1663191 uma bicamada, em que uma camada compreende o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e a outra camada compreende outro agente antidiabético. 0 núcleo pode ser revestido com um apropriado material erodivel dependente do pH através de qualquer método de revestimento farmaceuticamente aceitável. Exemplos incluem métodos de revestimento divulgados em US 5.004.614 e revestimento de filme, revestimento de açúcar, revestimento por aspersão (spray), revestimento por imersão, revestimento por compressão, revestimento eletrostático. Métodos tipicos incluem a pulverização do revestimento sobre o núcleo do comprimido numa máquina de revestimento de tina giratória ou numa máquina de revestimento de leito fluidizado até que se atinja a espessura de revestimento desejada. Convenientemente, o revestimento é proporcionado para adicionar cerca de 4 a 8 mg/cm2 ou 5 - 7 mg/cm2 de polímero seco ao redor da área da superfície do comprimido. Tipicamente, isto resulta num aumento do peso (relativamente ao núcleo) de 3-10% ou 5-10% em peso. Convenientemente, o revestimento tem uma espessura na gama de 0,05 a 0,5 mm.

Da forma com é aqui usado, o termo "libertação modificada" significa uma composição que foi concebida para produzir um perfil farmacocinético desejado por escolha da formulação. Libertação modificada inclui também composições de libertação modificada em combinação com composições de libertação não modificada. Por exemplo, o termo "libertação 20 ΡΕ1663191 modificada" deverá compreender libertação retardada, pulsada e controlada, só ou em qualquer combinação.

Num aspecto, a composição de libertação modificada proporciona libertação retardada de pelo menos um de entre o Composto A ou um seu sal ou solvato farmaceuti-camente aceitável e metformina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. A libertação retardada é convenientemente obtida por uso de uma formulação gastro-resistente tal como uma formulação entérica. Tal formulação entérica pode compreender multi-partículas, tais como esferas multi-particulas, revestidas com um polímero gastro-resistente. Convenientemente, polímeros gastro-resistentes incluem polímeros derivados de metacrilatos, ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinilo e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Exemplos de tais polímeros incluem Eudragit L100-55™ (Poli (ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1), por exemplo como Eudragit L30D-55™ ou Eudragit FS 30D™, Aquateric™ (ftalato de acetato de celulose), Sureteric™ (ftalato de acetato de polivinilo), HPMCP-HP-55S™ (ftalato de hidroxipropilmetilcelulose) .

As multi-partículas incluem substratos "non-pareil" revestidos com fármaco, tais como esferas de lactose, ou substratos "non-pareil" contendo fármaco, tais como esferas de lactose contendo fármaco. Tais multi-partículas são revestidas conforme requerido com uma formulação entérica apropriada, por exemplo um polímero de 21 ΡΕ1663191 polimetacrilato. Um exemplo de um polímero de polimeta-crilato apropriado é Eudragit L100-55™ (poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1), por exemplo como Eudragit L30D-55™ ou Eudragit FS 30D™.

Num aspecto adicional, a composição de libertação modificada proporciona libertação controlada de pelo menos um de entre o Composto A ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e metformina ou um seu ou solvato sal farmaceuticamente aceitável, proporcionando, por exemplo, a libertação do(s) agente(s) activo(s) durante um período de tempo de até 26 horas; convenientemente na gama de 4 a 24 horas; de preferência na gama de 12 a 24 horas. A libertação controlada é tipicamente proporcionada através do uso de uma matriz de libertação controlada, normalmente em forma de comprimido, tais como matrizes desintegrantes, não desintegrantes ou erodíveis. A libertação controlada é convenientemente obtida através do uso de uma formulação de comprimido de matriz não desintegrante. Formulações de comprimido de matriz não desintegrante adequadas são proporcionadas pela incorporação de metacrilatos, acetatos de celulose, carbómeros e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose no comprimido. Exemplos de materiais apropriados incluem Eudragit RS™ (Poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de meta-crilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1), Eudragit RL™ 22 ΡΕ1663191 (Poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2), Carbopol 971 P™ (carbómero), HPMCP-HP-55S™ (ftalato de hidroxipropilme-tilcelulose). A libertação controlada é ainda obtida pelo uso de uma formulação de comprimido de matriz desintegrante, por exemplo por incorporação de metacrilatos, metilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose no comprimido. Exemplos de materiais apropriados incluem Eudragit L™ (Poli(ácido metacrilico, acrilato de etilo) 1:1) e Methocel K4M™ (hidroxipropilmetilcelulose). A libertação controlada pode também ser alcançada usando-se multi-particulas revestidas com membranas semipermeáveis. As multi-particulas incluem substratos "non-pareil" revestidos com fármaco, tais como esferas de lactose, ou substratos contendo fármaco, tais como esferas de lactose/Avicel™ (celulose microcristalina) contendo fármaco. Tais multi-particulas são revestidas conforme requerido com as membranas semipermeáveis apropriadas, tal como polímero de etilcelulose.

Ainda num aspecto adicional, a composição de libertação modificada proporciona libertação pulsada de pelo menos um de entre o Composto A ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e metformina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, por exemplo proporcionando até 4, por exemplo 2, impulsos de agente activo por 24 horas. 23 ΡΕ1663191

Materiais apropriados para uma composição de libertação imediata incluem sacaroses, por exemplo lactose e maltose, e celulose, por exemplo celulose microcristalina. Mais convenientemente, a composição de libertação imediata é predominantemente celulose microcristalina. Mais convenientemente, a composição de libertação imediata é constituída essencialmente por lactose, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Conforme acima indicado, a forma de dosagem oral da presente invenção é considerada ser adequada para uma administração diária e durante o uso é indicada para proporcionar um efeito terapêutico durante um período de tempo alargado, tal como até 24 horas, por exemplo até 12, 14, 16, 18, 20 e 24 horas, por dose unitária.

Uma dosagem apropriada para o Composto A ou para um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, quando usado em conformidade com a presente invenção, é até 12 mg, por exemplo 1 a 12 mg. Assim, formas de dosagem apropriadas incluem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 mg de Composto A ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Formas de dosagem particulares compreendem 2 a 4 mg de Composto A ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. 24 ΡΕ1663191

Formas de dosagem particulares compreendem 4 a 8 mg de Composto A ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Formas de dosagem particulares compreendem 8 a 12 mg de Composto A ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Uma forma de dosagem compreende 2 mg de Composto A ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Formas de dosagem preferidas compreendem 4 mg de Composto A ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Formas de dosagem preferidas compreendem 8 mg de Composto A ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um sal farmaceuticamente aceitável preferido de metformina é o sal cloridrato.

Dosagens apropriadas, de preferência dosagens unitárias, da metformina ou um de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, incluem as doses permissíveis conhecidas para este composto conforme descrito ou referido em textos de referência, tais como as British e US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (por 25 ΡΕ1663191 exemplo, ver a 31a Edição, página 341 e páginas ali citadas) ou as publicações supracitadas.

Uma dosagem apropriada de metformina está entre 100 a 3000 mg, por exemplo 250 mg, 500 mg, 850 mg ou 1000 mg, especialmente 500 mg e 1000 mg.

Quando a forma de dosagem compreender o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e metformina, doses fixas particularmente preferidas são 2 mg de Composto A e 500 mg de metformina; 4 mg de Composto A e 500 mg de metformina; 2 mg de Composto A e 1000 mg de metformina; 4 mg de Composto A e 1000 mg de metformina; e 8 mg de Composto A e 1000 mg de metformina.

Por ajuste das variáveis anteriores e da área superficial do núcleo exposta, as taxas de libertação nas diferentes condições ambientais podem ser harmonizadas de forma a se obterem taxas de libertação comparáveis sob diferentes ambientes de corpo, alcançando-se assim uma dosagem mais constante a um paciente.

De preferência, as taxas de dissolução das formas de dosagem orais desta invenção são adaptadas, por exemplo através do ajuste de rotina do revestimento erodivel e das dimensões da(s) abertura (s), de modo a que a taxa de libertação seja substancialmente semelhante em diferentes ambientes de pH experimentados pela forma de dosagem na administração. As taxas de dissolução podem ser avaliadas 26 ΡΕ1663191 através de testes in vitro em soluções com os pHs apropriados. Por exemplo, ao comparar-se a dissolução no estômago e no intestino, os testes podem ser levados a cabo inicialmente a pH 1,5 com uma transferência para pH 6,8 após 2 horas ou 4 horas, sendo este um tempo assumido para a residência no estômago antes do esvaziamento para os intestinos de um paciente ideal em condições de jejum e de alimentação, respectivamente. Alternativamente, os testes podem ser efectuados inicialmente a pH 4,0, para se simular um ambiente de estômago alimentado, com uma transferência para pH 6,8 após 5 horas.

Conforme acima mencionado, o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo quando administrado numa forma de dosagem oral desta invenção é indicado ser útil para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, condições associadas com diabetes mellitus e certas complicações da mesma; sindrome metabólica, intolerância à glucose, e intolerância à glucose em jejum (daqui por diante referidas como as 'Desordens da Invenção'). Convenientemente, o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo quando administrado numa forma de dosagem oral desta invenção é indicado como sendo útil no tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, de condições associadas com diabetes mellitus e certas complicações da mesma. Convenientemente, quando o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado numa forma de dosagem oral desta invenção, é indicado como sendo 27 ΡΕ1663191 útil no tratamento e/ou profilaxia de sindrome metabólica. Convenientemente, o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é indicado como sendo útil no tratamento e/ou profilaxia de intolerância à glucose. Convenientemente, o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo quando administrado numa forma de dosagem oral desta invenção, é indicado como sendo útil no tratamento e/ou profilaxia de intolerância à glucose em jejum.

Numa concretização preferida, a presente invenção proporciona um método para o tratamento e/ou profilaxia das Desordens da Invenção, em que o método compreende a administração de uma forma de dosagem oral desta invenção compreendendo o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e metformina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma a um ser humano ou a um mamifero não humano necessitado do mesmo.

Numa concretização ainda preferida, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral da invenção compreendendo o Composto A ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e metformina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma para uso no tratamento e/ou profilaxia das Desordens da Invenção.

Formas apropriadas farmaceuticamente aceitáveis do outro agente antidiabético dependem do agente particular usado, mas encontram-se incluídas formas farmaceuticamente aceitáveis conhecidas do agente particular escolhido. Tais 28 ΡΕ1663191 derivados encontram-se ou são referidos em textos de referência, tais como as British e US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (por exemplo, ver a 31a Edição, página 341 e páginas ali citadas) e as publicações supracitadas. Por exemplo, uma forma particular de metformina é o cloridrato de metformina.

Conforme aqui usado, o termo "farmaceuticamente aceitável" abrange compostos, composições e ingredientes para uso humano e veterinário. Por exemplo, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" abrange um sal veterinaria-mente aceitável. Em particular, formas apropriadas de sais farmaceuticamente aceitáveis do Composto A incluem as descritas na Patente Europeia Número 0 306 228 e no Pedido de Patente Internacional, Número de Publicação wo 94/05659. Um sal particularmente preferido do Composto A é o sal maleato. Uma forma solvatada farmaceuticamente aceitável preferida do Composto A é um hidrato.

Da forma com é aqui usado, o termo "Cmax" deverá significar a média dos niveis de concentração máxima no plasma.

Da forma com é aqui usado, o termo "AUC" deverá significar a área média sob a curva de concentração no plasma versus tempo durante o intervalo de dosagem em estado estacionário. 29 ΡΕ1663191 Não são indicados efeitos toxicológicos adversos nos tratamentos supracitados.

Nos Exemplos que se seguem, os núcleos foram formados através de meios convencionais por mistura dos ingredientes activos com excipientes e comprimindo para se formar o núcleo do comprimido. Pretende-se que estes Exemplos sejam uma via de ilustração e não de limitação da presente invenção e a combinação do Composto A e metformina é usada simplesmente como um exemplo de uma combinação apropriada para uso com a presente invenção.

Exemplo 1

Um núcleo foi formado a partir da seguinte formulação:

Camada de Libertação Imediata % p/p Composto A (como sal maleato) 0,5 Composto B (como sal cloridrato) 85,2 Monohidrato de Lactose 1,9 Celulose microcristalina 5,6 Estearato de magnésio 0,5 Hipromelose (HPMC) 3,6 Amidoglicolato de sódio 0,2 Povidona 2,6 por compressão para formar-se um comprimido oval com 19,0 mm x 9,2 mm, de 1174 mg. 30 ΡΕ1663191

Os núcleos do comprimido foram revestidos com um sub-revestimento à base de HPMC e uma resina de polimeta-crilato solúvel a pH 5,5 até um peso total de 1246,5 mg.

Foi perfurada uma abertura com 3,0 mm de diâmetro através do revestimento em cada das duas superfícies primárias dos núcleos revestidos para se expor a superfície do núcleo.

Exemplo 2

Um núcleo foi formado a partir da seguinte formulação:

Camada de Libertação Imediata_% p/p

Composto A ( como sal maleato) 0,5 Composto B ( como sal cloridrato) 85,2 Monohidrato de Lactose 1,9 Celulose microcristalina 5,6 Estearato de magnésio 0,5 Hipromelose (HPMC) 3, 6 Amido glicolato de sódio 0,2 Povidona 2, 6 por compressão para formar-se um comprimido oval com 19,0 mm x 9,2 mm, de 1174 mg.

Os núcleos do comprimido foram revestidos com um sub-revestimento à base de HPMC e uma resina de polimeta-crilato solúvel a pH 5,5 até um peso total de 1246,5 mg. 31 ΡΕ1663191

Foi perfurada uma abertura com 4,0 mm de diâmetro através do revestimento em cada das duas superfícies primárias dos núcleos revestidos para se expor a superfície do núcleo.

Os perfis de dissolução paras as formas de dosagem dos Exemplos 1 e 2, para o Composto A e para a metformina ('Composto B'), são ilustrados nas Figuras 1 e 2 respectivamente, nos desenhos que acompanham a invenção. Os testes de dissolução foram realizados inicialmente a pH 4,0, com uma transferência para pH 6,8 após 5 horas.

Um Estudo para se Estimarem as Farmacocinéticas de Seis Formulações de Libertação Alargada de AVANDAMET™ (4 mg de maleato de rosiglitazona/1000 mg de metformina HC1), Comparativamente à Formulação Comercial de AVANDAMET™ (2 mg de maleato de rosiglitazona/500 mg de metformina HC1, dada duas vezes por dia), e à Dosagem Concomitante de Glucophaget XR (2 x 500 mg de metformina HC1) com AVANDIA™ (4 mg de maleato de rosiglitazona).

Objectivos Principais

Para se compararem as farmacocinéticas de dose única de seis formulações de libertação alargada de AVANDAMET™ (4 mg de maleato de rosiglitazona/1000 mg de metformina HC1) com as da Formulação Comercial de AVANDAMET™ (2 mg de maleato de rosiglitazona/500 mg de metformina HC1, 32 ΡΕ1663191 dada duas vezes por dia). Para se comparar em as farmacoci-néticas de dose única de seis formulações de libertação alargada de AVANDAMET™ (4 mg de maleato de rosiglitazo-na/1000 mg de metformina HC1) com as de Glucophage XR doseada concomitantemente (2 x 500 mg de metformina HC1) com avandia™ (4 mg de maleato de rosiglitazona.

Objectivos Secundários

Para se avaliar a segurança e a tolerabilidade de doses orais únicas de cada uma das seis formulações de libertação alargada de AVANDAMET™ (4 mg de maleato de rosiglitazona/1000 mg de metformina HC1); da formulação actualmente comercializada de AVANDAMET™ (2 mg de maleato de rosiglitazona/500 mg de metformina, dada duas vezes por dia); e da dosagem concomitante de comprimidos comerciais de Glucophage XR (2 x 500 mg de cloridrato de metformina) com AVANDIA™ (4 mg de maleato de rosiglitazona) . Para se compararem a farmacocinética da formulação actualmente comercializada de AVANDAMET™ (2 mg de maleato de rosiglitazona/500 mg de metformina HC1, dada duas vezes por dia) com a da dosagem concomitantemente de Glucophage XR (2 x 500 mg de metformina HC1) com AVANDIA™ (4 mg de maleato de rosiglitazona).

Plano do Estudo

Este foi um estudo cruzado, aleatório, aberto, de quatro periodos, equilibrado no tempo, com três grupos paralelos, conduzido em voluntários saudáveis. Cada paci- 33 ΡΕ1663191 ente participou em quatro sessões do estudo separadas por um período de lavagem de pelo menos 7 dias. Em cada sessão do estudo, os pacientes receberam aleatoriamente uma dose oral única de AVANDAMET™, AVANDIA™ mais Glucophage XR, ou duas de seis formulações de libertação alargada de AVANDAMET™ à noite sob condições de alimentação. Número e natureza dos pacientes

Registaram-se cinquenta e um pacientes no estudo e trinta e nove pacientes completaram o estudo. Os pacientes eram homens e mulheres adultos saudáveis com idades entre 18 e 65 anos, inclusive, com peso do corpo > 50 kg (110 lb) e índice de massa corporal (IMC) entre 19 e 30 kg/m2.

Critérios para avaliação

Obtiveram-se amostras de plasma para análise farmacocinética de rosiglitazona e metformina antes da administração da medicação do estudo em cada sessão e num intervalo de 24 horas. Os dados da concentração no plasma-tempo foram analisados para a rosiglitazona e metformina. Determinaram-se os seguintes parâmetros farmacocinéticos, se os dados o permitissem: concentração máxima observada no plasma (Cmax), tempo até Cmax (tmax), área sob a curva concentração no plasma-tempo até à última concentração mensurável (AUC(O-t)), (AUC(0-36h)), e extrapolados para infinito (AUC (0-inf) ), e meia-vida (t1/2) . A segurança e a 34 ΡΕ1663191 tolerabilidade foram avaliadas pelos eventos adversos, por avaliações laboratoriais clinicas (hematologia, quimica clinica e urinálise), pelos sinais vitais (pressão sanguínea semi-recumbente, frequência cardíaca), ECG 12-chumbo (?) e medicações simultâneas. Todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo foram incluídos na avaliação da segurança e tolerabilidade clínicas.

Resultados farmacocinéticos Média Geométrica (Gama) dos Parâmetros Farmacocinéticos da Metformina:

Regime Cmax, ng/iriL AUC (0—°°), ng.h/mL AUC (0-t), ng.h/mL Bnax1, h t1/2 L r h A: Avandamet 895 12330 12010 3,48 4,24 Comercial, bid (565-1404) (8868-18388) (8353-18070) (1,50-6,00) (2,81-5, 98) B: Avandia + 1140 11904 11614 6,00 5,63 Glucophage XR (412-2189) (3252-20741) (2993-20560) (2,50-10,00) (2,99-10,65) C: Libertação 1074 9357 8788 10,00 5,16 Alargada #1 (4 mg rosiglitazona /1000 mg metformina) (478-1845) (4923-14160) (4738-13992) (1,00-12,02) (4,33-7, 00) D: Libertação 1308 11178 10787 8,00 5,27 Alargada #2 (4 mg rosiglitazona/1000 mg metformina) (940-1928) (8573-15499) (8191-15311) (5,00-10,00) (2,74-7, 29) E: Libertação 1382 12995 12727 8,00 4,87 Alargada #3 (4 mg rosiglitazona/1000 mg metformina) (1016-1751) (10116-16212) (9991-15995) (2,80-10,00) (2,74-6, 45) 35 ΡΕ1663191 (continuação)

Regime Cmax, ng/iriL AUC (0—°°), ng.h/mL AUC (0-t), ng.h/mL Ihiax1, h t1/2, h F: Libertação Alargada #4 (4 mg rosiglitazona/1000 mg metformina) 1372 (817-2447) 12527 (7307-21615) 12325 (7191-21339) 8,00 (4,00-10,35) 4,99 (3,41-6,72) G: Libertação Alargada #5 (4 mg rosiglitazona/1000 mg metformina) 1472 (911-1472) 13492 (8529-18214) 12926 (8201-17903) 6,00 (5,00-10,00) 5,69 (3,01-9,20) H: Libertação Alargada #6 (4 mg rosiglitazona/1000 mg metformina) 1363 (1010-2045) 12440 (9206-19061) 12235 (9061-18715) 6,00 (3,00-8,00) 5,57 (3,04-9,24) A AUC observada no plasma para o Composto A (maleato de rosiglitazona) gerada a partir da formulação de Libertação Alargada #3 era equivalente à AUC de rosiglitazona a partir de regimes de referência (ou seja A e B) . De forma semelhante, a AUC observada da metformina no plasma gerada a partir da formulação de Libertação Alargada #3 era equivalente à AUC da metformina a partir dos regimes de referência (ou seja A e B) . Observaram-se perfis de concentração no plasma de libertação alargada para ambos os agentes activos. Após administração da formulação de libertação alargada #3, a variabilidade observada inter-pacientes dos parâmetros farmacocinéticos da rosiglitazona e metformina era consistente com os grupos de tratamento de referência (regimes A e B). 36 ΡΕ1663191

Conclusão

Identificou-se que a administração uma vez por dia de uma formulação de comprimido de libertação modificada compreendendo o Composto A e metformina proporciona áreas equivalentes sob a curva de concentração no plasma versus tempo (após uma dose única) quando comparada à AUC observada após administração da formulação de comprimido de libertação imediata que compreende o Composto A e metformina (dada bid x 2 doses) . Além disso, foi demonstrada a equivalência da AUC entre a formulação de libertação modificada (rosiglitazona e metformina) quando comparada a uma dose única de rosiglitazona e glucophage XR administradas concomitantemente.

Lisboa, 9 de Março de 2010

Claims

ΡΕ1663191 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma forma de dosagem oral que compreende um núcleo erodível que contém 5-[4-[2-(N-metil-N-(2 piridil)-amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona ou um sal ou sol-vato farmaceuticamente aceitável da mesma e metformina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, tendo o núcleo um revestimento com uma ou mais aberturas que conduzem ao núcleo, caracterizada pelo facto do revestimento ser erodível sob condições predeterminadas de pH.
2. Uma forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, compreendendo, (i) um núcleo erodível, cujo núcleo contém 5—[4—[2—(N— metil-N-(2 piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e metformina ou um sal ou solvato farma-ceuticamente aceitável da mesma; e (ii) um revestimento erodível à volta do dito núcleo, cujo revestimento contém uma ou mais aberturas que se estendem substancialmente totalmente através do dito revestimento mas não penetram substancialmente o dito núcleo e comunicam do ambiente de uso ao dito núcleo; em que a libertação de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2 piridil)ami-no)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma e de metformina ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da 2 ΡΕ1663191 mesma pelo do núcleo erodível ocorre essencialmente através da(s) dita(s) abertura(s) e por erosão do dito revestimento erodivel sob condições predeterminadas de pH.
3. Uma forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, na qual o revestimento erodivel é um revestimento entérico.
4. Uma forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 3, na qual o revestimento entérico é não permeável.
5. Uma forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, na qual o núcleo erodivel é formulado para proporcionar libertação imediata de ambos, 5—[4—[2—(N— metil-N-(2 piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma e metformina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.
6. Uma forma de dosagem oral de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a dita forma de dosagem está na forma de comprimido.
7. Uma forma de dosagem oral de acordo com qualquer reivindicação precedente, na qual o revestimento erodivel sofre erosão a um pH na gama de 4,5 a 8.
8. Uma forma de dosagem oral de acordo com 3 ΡΕ1663191 qualquer reivindicação precedente, na qual o revestimento erodível sofre erosão a um pH na gama de 5 a 7.
9. Uma forma de dosagem oral de acordo com as reivindicações 7 ou 8, na qual o material usado para o revestimento erodível é seleccionado de polímeros de poli-metacrilato, ftalato de polivinilacetato co-processado, trimelitato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, polímeros de ftalato de hidroxiropilmetilcelulose e seus copolímeros.
10. Uma forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 9, na qual o dito material é seleccionado de trimelitato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxpropilmetilcelulose 55, Acril-eze™, Aquateric™, ftalato de acetato de celulose, Eudragit™ L30D, Eudragit™ L, Eudragit™ S e goma-laca (shellac) .
11. Uma forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 10, na qual o dito material é Eudragit™ L30D.
12. Uma forma de dosagem oral de acordo com qualquer reivindicação precedente, a qual compreende 2 a 12 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2 piridil)amino)etoxi]benzil]tia-zolidino-2,4-diona.
13. Uma forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 12, a qual compreende 4 ou 8 mg de 5— [4 — [2 — (N-metil-N-(2 piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona. 4 ΡΕ1663191
14. Uma forma de dosagem oral de acordo com qualquer reivindicação precedente, a qual compreende 100 a 3000 mg de metformina.
15. Uma forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 14, a qual compreende 500 ou 1000 mg de metformina.
16. Uma forma de dosagem oral de acordo com qualquer reivindicação precedente, na qual a 5— [4— [2—(N— metil-N-(2 piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona está na forma do sal maleato.
17. Uma forma de dosagem oral de acordo com qualquer reivindicação precedente, na qual a metformina está na forma do sal cloridrato.
18. Uma forma de dosagem oral de acordo com qualquer reivindicação precedente, na qual os tamanhos típicos para a(s) abertura(s), quando circular(es), a ser(em) formada(s) no revestimento estão na gama de 0,5 mm - 8 mm de diâmetro.
19. Uma forma de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, na qual as áreas das aberturas não circulares estão dentro da gama de 0,19 a 50,3 mm2. 5 ΡΕ1663191
20. Uma forma de dosagem oral de acordo com qualquer reivindicação precedente, na qual o revestimento erodivel que circunda o núcleo é provido de duas aberturas que se estendem substancialmente totalmente através do dito revestimento mas não penetram substancialmente no dito núcleo e comunicam do ambiente de uso ao dito núcleo.
21. Uma forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 20, na qual as aberturas no revestimento erodivel estão em superfícies opostas.
22. Um processo para a preparação de uma forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, cujo processo compreende: (a) preparação de um núcleo de comprimido erodivel que contém 5-[4-[2-(N-metil-N-(2 piridil)amino)eto-xi]benzil]tiazolidino-2,4-diona ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma e metformina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (b) revestimento do núcleo com um material com capacidade de erosão dependente do pH; e (c) criação de uma ou mais aberturas no revestimento. Lisboa, 9 de Março de 2010