EA011550B1 - Композиция росиглитазона и метформина - Google Patents

Композиция росиглитазона и метформина Download PDF

Info

Publication number
EA011550B1
EA011550B1 EA200600400A EA200600400A EA011550B1 EA 011550 B1 EA011550 B1 EA 011550B1 EA 200600400 A EA200600400 A EA 200600400A EA 200600400 A EA200600400 A EA 200600400A EA 011550 B1 EA011550 B1 EA 011550B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
core
coating
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
solvate
Prior art date
Application number
EA200600400A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600400A1 (ru
Inventor
Питер Джон Коулз
Дональд Колин Маккензи
Пол Норман мл. Мадд
Original Assignee
Смитклайн Бичам (Корк) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27840010&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011550(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Смитклайн Бичам (Корк) Лимитед filed Critical Смитклайн Бичам (Корк) Лимитед
Publication of EA200600400A1 publication Critical patent/EA200600400A1/ru
Publication of EA011550B1 publication Critical patent/EA011550B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к пероральной лекарственной форме, включающей эродируемое ядро, которое содержит 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и метформин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, причем ядро имеет покрытие с одним или несколькими отверстиями, ведущими к ядру. Дозированная форма характеризуется тем, что покрытие является эродируемым при рН от 4,5 до 8. Кроме того, изобретение относится к способу получения пероральной лекарственной формы и к способу лечения и/или профилактики расстройства, выбранного из сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, его осложнений, метаболического синдрома, нарушенной устойчивости к глюкозе и нарушенного уровня глюкозы натощак.

Description

Настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме, включающей 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (далее «Соединение А») или его фармацевтически приемлемую соль или сольваты и другое противодиабетическое средство, к способу получения такой лекарственной формы и к применению такой лекарственной формы в медицине.
Применение покрытия для регулирования скорости высвобождения активного средства привлекло значительное внимание, и для такой цели было разработано множество различных устройств. Например, в международной патентной заявке № νθ 01/05430 описано устройство доставки лекарственного средства, которое обеспечивает возможность доставки лекарственных веществ, которые проявляют рНзависимую растворимость, в частности, соединений, которые более растворимы при низких уровнях рН (менее чем рН 2), чем при рН, близком к нейтральному уровню (более чем приблизительно 5). Такие устройства доставки характеризуются присутствием покрытия, которое непроницаемо и нерастворимо в жидкости среды применения.
В публикации международной патентной заявки № \¥О 95/30422 описан ряд лекарственных форм азитромицина контролируемого высвобождения. В частности, описан ряд лекарственных форм, которые снижают воздействие на верхние отделы желудочно-кишечного тракта (например, желудка) высоких концентраций азитромицина, использованием покрытия, зависимого от рН. Такие лекарственные формы не характеризуются наличием отверстий, через которые может происходить высвобождение лекарственного вещества.
В патенте США № 6099859 описана таблетка контролируемого высвобождения для доставки антигипергликемического препарата, которая включает осмотически активное ядро, содержащее препарат, и полупроницаемую мембрану, причем полупроницаемая мембрана проницаема для прохождения воды и биологических жидкостей и непроницаема для прохождения лекарственного вещества. Полупроницаемая мембрана содержит по меньшей мере один канал для высвобождения антигипергликемического препарата. В патенте США № 5543155 описана диффузионно-осмотическая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением лекарственного препарата, включающая одно- или двухслойное ядро таблетки, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу, причем указанное ядро имеет пленочное покрытие, включающее сополимер метакрилата аммония.
Дополнительные устройства, которые используют покрытие для регулирования скорости высвобождения активного средства, обсуждены в патенте США № 5004614. В этом патенте описано ядро таблетки, обеспеченное наружным покрытием, которое по существу непроницаемо для жидкости среды. Указанное наружное покрытие можно получить из материалов, которые или нерастворимы или растворимы в жидкостях среды. Когда используется растворимый материал, покрытие имеет достаточную толщину для того, чтобы ядро не контактировало с жидкостями среды до того, как не пройдет период желательного контролируемого высвобождения активного средства. Через это непроницаемое наружное покрытие было создано одно или несколько отверстий с тем, чтобы обеспечить путь доступа жидкостей среды в ядро. Поэтому, после приема внутрь покрытой таблетки, желудочно-кишечная жидкость может войти в отверстия и вступить в контакт или проникнуть в ядро для высвобождения активного средства. Результат состоит в том, что активное средство высвобождается контролируемым образом только из отверстия (отверстий). Предпочтительная геометрия такова, что имеется кольцевое отверстие на верхней и нижней поверхности покрытой таблетки. Рассматриваемое отверстие (отверстия) имеет площадь от приблизительно 10 до 60% лицевой поверхности покрытой таблетки. Обнаружено, что скорость высвобождения препарата прямо зависит от диаметра отверстия (отверстий) и от растворимости матричного ядра и активного средства, обеспечивая возможность разнообразных профилей высвобождения препарата, независимо от того, является ли оно высвобождением нулевого порядка или высвобождением первого порядка.
По существу непроницаемые покрытия по патенту США № 5004614 не подходят для контролируемого высвобождения активных средств, особенно фармацевтически активных слабых оснований или их фармацевтически приемлемых солей и сольватов. Такие активные средства проявляют выраженную растворимость, зависимую от рН, т. е. они более растворимы при рН около 2, связанном с областями, обнаруживаемыми в желудке, по сравнению с их растворимостью в общем нейтральных условиях тонкой кишки, около рН 7.
В публикации международной патентной заявки № XVО 03/068195 описана пероральная лекарственная форма, включающая эродируемое ядро, которое содержит фармацевтически активное слабое основание или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, такое как соединение А, причем ядро имеет покрытие с одним или несколькими отверстиями, ведущими к ядру, и покрытие является эродируемым в заданных условиях рН. Это обеспечивает благоприятное средство для введения фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, такого как соединение А, когда желательно, чтобы высвобождение активного соединения происходило в среде с рН, имеющим более одного значения, на основании данных о том, что благоприятно также, чтобы покрытие было эродируемым или растворимым рН-зависимым образом.
Авторами данного изобретения обнаружено, что пероральную лекарственную форму, описанную в международной патентной заявке № νθ 03/068195, можно успешно использовать в качестве платформы
- 1 011550 для доставки нескольких активных веществ, таких как, например, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, и другое противодиабетическое средство. Для этого указанная пероральная лекарственная форма обеспечивает благоприятное средство для доставки другого противодиабетического средства, где противодиабетическое средство имеет узкое окно всасывания.
Европейская патентная заявка, публикация № 0306228 А1 относится к определенным производным тиазолидиндиона, раскрытым как обладающие антигипергликемической и гиполипидемической активностью. Одним конкретным тиазолидиндионом, раскрытым в ЕР 0306228 А1, является соединение А. В международной патентной заявке, публикация № XVО 94/05659, раскрыты определенные соли соединения А, включая малеат, в ее примере 1. Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или его фармацевтически приемлемый сольват можно получить, используя известные способы, например способы, раскрытые в ЕР 0306228 и νθ 94/05659. Раскрытия в ЕР 0306228 и νθ 94/05659 включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Соединение А представляет собой фармацевтически приемлемое слабое основание.
Соединение А или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты имеют полезные фармацевтические свойства. В частности, указано, что соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват можно применять для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и его определенных осложнений, метаболического синдрома, нарушенной устойчивости к глюкозе и нарушенного уровня глюкозы натощак.
В международной патентной заявке, публикация № νθ 01/35941, описаны определенные композиции с фиксированной дозой, включающие тиазолидиндион, такие как соединение А или его фармацевтически приемлемое производное, и другое противодиабетическое средство, такое как гидрохлорид метформина.
В Европейской патентной заявке № 0861666 описаны фармацевтические композиции, включающие сенсибилизаторы к инсулину, такие как пиоглитазон или соединение А, и метформин.
В международной патентной заявке, публикация № νθ 00/28989, описаны разнообразные фармацевтические композиции модифицированного высвобождения, включающие соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и другое противодиабетическое средство.
В заявке на патент США, публикация № И8 2003/0187074, описана пероральная система доставки, включающая бигуанид, такой как гидрохлорид метформина, которая обеспечивает контролируемое высвобождение бигуанида, независимо от рН среды. В патентах США №№ 6475521 и 6660300 описаны системы доставки контролируемого высвобождения для фармацевтических средств, имеющих высокую растворимость в воде, таких как гидрохлорид метформина.
Известно, что соединение А и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в частности, малеат, проявляют выраженную растворимость, зависимую от рН, т. е. они более растворимы в кислотных условиях желудка (рН около 2), чем в почти нейтральных условиях нижних отделов кишечника (рН около 7).
Известно, что определенные противодиабетические средства, такие как метформин, имеют узкое окно всасывания. Поэтому предпочтительно, чтобы такие средства доставлялись, по существу, исключительно в определенную фармакологическую среду, такую как желудок.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является предоставление пероральной лекарственной формы, которая компенсирует рН-зависимую растворимость соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и которая компенсирует узкое окно всасывания определенных других противодиабетических средств, таких как метформин, обеспечением доставки другого противодиабетического средства по существу исключительно в определенной фармакологической среде, такой как желудок. Указано, что такая лекарственная форма обеспечивает благоприятное действие на гликемический контроль в течение длительного периода времени. Считается также, что такая лекарственная форма подходит для введения 1 раз/д.
Сущность изобретения
Таким образом, данное изобретение относится к пероральной лекарственной форме, включающей эродируемое ядро, которое содержит 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и метформин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, причем ядро имеет покрытие с одним или несколькими отверстиями, ведущими к ядру, характеризующейся тем, что покрытие является эродируемым при рН от 4,5 до 8.
Предпочтительно пероральная лекарственная форма по изобретению включает:
(ί) эродируемое ядро, причем ядро содержит 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и метформин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и (ίί) эродируемое покрытие вокруг указанного ядра, причем покрытие содержит одно или несколько отверстий, проходящих по существу полностью через указанное покрытие, но по существу не проникающих в указанное ядро и обеспечивающих сообщение между средой применения и указанным ядром.
Высвобождение 5-[4-[2-(М-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и метформина или его фармацевтически приемлемой
- 2 011550 соли или сольвата из эродируемого ядра происходит по существу через указанное отверстие (отверстия) и посредством эрозии указанного эродируемого покрытия при рН от 4,5 до 8.
В соответствии с одним из вариантов изобретения эродируемое покрытие пероральной лекарственной формы представляет собой энтеросолюбильное покрытие, которое является непроницаемым.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения эродируемое ядро составлено для обеспечения немедленного высвобождения и 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и метформина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Предпочтительно лекарственная форма по изобретению представляет собой форму таблетки.
Дополнительно данное изобретение относится к способу получения пероральной лекарственной формы, включающему:
(a) получение эродируемого ядра таблетки, содержащего 5-[4-[2-(Х-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и метформин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
(b) покрытие ядра материалом, обладающим способностью к эрозии, зависимой от рН; и (c) создание одного или нескольких отверстий в покрытии.
Изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики расстройства, выбранного из сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, его осложнений, метаболического синдрома, нарушенной устойчивости к глюкозе и нарушенного уровня глюкозы натощак, включающему введение пероральной лекарственной формы, содержащей 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и метформин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, нуждающемуся в этом человеку или млекопитающему, отличающемуся от человека.
Подробное описание изобретения
Соответственно, в его самом широком аспекте настоящее изобретение предоставляет пероральную лекарственную форму, включающую эродируемое ядро, причем ядро содержит соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и другое противодиабетическое средство, причем ядро имеет покрытие с одним или несколькими отверстиями, характеризующееся тем, что покрытие является эродируемым в заданных условиях рН.
Настоящее изобретение, кроме того, предоставляет пероральную лекарственную форму, включающую (ί) эродируемое ядро, причем ядро содержит соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и другое противодиабетическое средство; и (п) эродирумое покрытие вокруг указанного ядра, причем покрытие содержит одно или несколько отверстий, проходящих, по существу, полностью через указанное покрытие, но по существу не проникающих в указанное ядро и обеспечивающих сообщение между средой применения и указанным ядром;
где высвобождение соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и другого противодиабетического средства из эродируемого ядра происходит по существу через указанное отверстие (отверстия) и посредством эрозии указанного эродируемого покрытия в заданных условиях рН.
Лекарственная форма может представлять собой таблетку.
Приведенные выше ссылки на ядро, являющееся эродируемым, включают ситуацию, когда ядро разрушается частично или полностью, или растворяется, или становится пористым после контакта с жидкостью среды с тем, чтобы обеспечить возможность контакта жидкости с активным средством. Ядро может разрушаться частично. Ядро может разрушаться полностью. Ядро может растворяться. Ядро может становиться пористым.
Хотя это изобретение обеспечивает то, что эрозия покрытия является зависимой от рН, ядро может высвобождать соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и другое противодиабетическое средство эрозией рН-независимым образом. Однако для удовлетворения особой потребности ядро может представлять собой материал, который обеспечивает возможность рН-зависимой эрозии или разрушения ядра для высвобождения соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и другого противодиабетического средства из матрицы.
В одном варианте осуществления ядро составлено так, чтобы быть эродируемым по существу в одинаковой степени и в желудке, и в кишечнике.
Эродируемое ядро может быть составлено для обеспечения немедленного или модифицированного высвобождения по меньшей мере одного из соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или другого противодиабетического средства. Ядро может быть составлено для обеспечения немедленного высвобождения и соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и другого противодиабетического средства. Альтернативно, ядро составлено для обеспечения модифицированного высвобождения и соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и другого противодиабетического средства.
Подходящие материалы для ядра включают эродируемые полиметилметакрилатные смолы, такие как серия Еибгадй™, например Еибгадй™ Ε30Ό, сахарозы, например лактозу и мальтозу, и сложные эфиры целлюлозы, например метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) и гидроксипропил
- 3 011550 целлюлозу, стеарат магния, гликолят-крахмал натрия и повидон (поливинилпирролидон). Ядро может представлять собой преимущественно микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу и повидон. Более предпочтительно, чтобы ядро состояло по существу из гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, гликолят-крахмала натрия, повидона и стеарата магния.
Приведенная выше ссылка на покрытие, являющееся эродируемым, включает ситуацию, где покрытие разрушается частично или полностью, или растворяется, или становится пористым после контакта с жидкостью среды с тем, чтобы обеспечить возможность жидкости контактировать с ядром. Покрытие может разрушаться частично. Покрытие может разрушаться полностью. Покрытие может растворяться. Покрытие может становиться пористым. Предпочтительно эродируемое покрытие представляет собой энтеросолюбильное покрытие, т.е. оно имеет определенный, заданный порог рН, при котором оно растворяется. Предпочтительно покрытие эродирует при рН больше чем 4,5. Предпочтительнее покрытие эродирует при диапазоне рН от 4,5 до 8. Наиболее предпочтительно покрытие эродирует при диапазоне рН от 5 до 7. Предпочтительно энтеросолюбильное покрытие является непроницаемым.
Было обнаружено, что применение покрытия, которое быстро эродируется после выхода из желудочной среды, особенно благоприятно, когда другое противодиабетическое средство, такое как метформин, имеет узкое окно всасывания. В таких обстоятельствах любое активное средство, которое не высвобождается в желудке, быстро подается после вхождения в тонкую кишку, сводя к минимуму, таким образом, любую потерю всасывания, связанную с доставкой ниже по желудочно-кишечному тракту.
Материалы и их смеси, пригодные для использования в качестве рН-зависимого эродируемого покрывающего материала в данном изобретении, включают различные полимеры полиметакрилата, совместно переработанный поливинилацетатфталат, ацетаттримеллитат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, шеллак, полимеры фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и их сополимеры. Покрывающий материал может быть выбран из ацетата тримеллитата целлюлозы (САТ), фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы 50, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы 55, Асгу1-е/е™, Ас.|иа1спе|Л1. ацетатфталата целлюлозы, Еибгадй™ ΕΌ30 Ό, Еибгадй™ Ь, Еибгадй 8 и шеллак. Предпочтительнее всего материал покрытия представляет собой Еибгадй™ ΕΌ30 Ό.
При необходимости, эродируемое покрытие может быть модифицировано добавлением пластификаторов или средств против слипания. Подходящие материалы для этой цели включают восковидные материалы, такие как глицериды, например моностеарат глицерила.
Типичные размеры для отверстия (отверстий), имеющего круглую форму, которое предстоит сформировать в покрытии, находятся в диапазоне диаметра от 0,5 до 8 мм, например имеют диаметр 1, 2, 3, 4, 5 или 6 мм, в зависимости от общего размера таблетки и желательной скорости высвобождения. Отверстие (отверстия) могут иметь любую подходящую геометрическую форму, но в целом предпочтительна округленная форма, например, по существу, круглая или эллиптическая. Могут быть также сформированы более сложные формы, такие как символы в виде букв или графических изображений, при условии, что в отдельных лекарственных формах можно обеспечить равномерную скорость высвобождения. Типичные размеры некруглых отверстий равны по площади указанным выше размерам для круговых отверстий и, таким образом, находятся в диапазоне от примерно 0,19 до примерно 50,3 мм2.
В целях настоящего изобретения, термин «отверстие» является синонимичен дырке, щели, проходу, каналу, выпуску и т. д.
Отверстие (отверстия) могут быть сформированы способом, описанным в патенте США № 5004614. Обычно отверстие (отверстия) могут быть сформированы сверлением, например с использованием буров механической дрели или лазерных лучей или пробойниками, которые удаляют отсеченную область. Формирование отверстия (отверстий) может по умолчанию удалять небольшую часть открытого ядра. Можно также целенаправленно сформировать полость ниже отверстия в качестве устройства, регулирующего скорость высвобождения, причем полость обнажает большую исходную площадь поверхности, чем плоская площадь. Отверстие (отверстия) может проходить через все эродируемое покрытие, так, чтобы был немедленный контакт ядра с жидкостью среды, когда устройство помещается в желательную среду применения.
Можно также формировать отверстие (отверстия) ίη 8Йи, когда введена лекарственная форма, формированием покрытия, содержащего порообразующие средства, т. е. материал, который растворится в желудке, для создания пор в покрытии. Соответственно, предоставляется также пероральная лекарственная форма, включающая:
(ί) эродируемое ядро, причем ядро содержит соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и другое противодиабетическое средство; и (ίί) эродируемое покрытие, окружающее указанное ядро, причем покрытие содержит порообразующее средство, которое является эродируемым в диапазоне рН от 1 до 3, для формирования одного или нескольких отверстий, проходящих по существу полностью через указанное покрытие, но по существу не проникающие в указанное ядро и обеспечивающие сообщение между средой применения и указанным ядром;
- 4 011550 где высвобождение соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и другого противодиабетического средства из лекарственной формы происходит через указанное отверстие (отверстия) эрозией указанного эродируемого ядра и посредством эрозии указанного эродируемого покрытия в заданных условиях рН.
В патенте США № 5004614 отверстие (отверстия) предпочтительно составляют примерно 10-60% общей лицевой поверхности таблетки, т.е. верхней и нижней поверхностей двояковыпуклой таблетки. В настоящем изобретении отверстие (отверстия) могут составлять от 0,25 до 50%, например 10-70% общей лицевой поверхности.
Альтернативно, может быть полезным охарактеризовать контролирующий скорость эффект отверстия (отверстий) указанием площади отверстия (отверстий) относительно общей площади поверхности покрытой таблетки. Кроме того, особенно в случаях, когда ядро эродируется подрезанием краев отверстия (отверстий), контролирующий скорость эффект может быть связан с общей окружностью отверстия (отверстий).
Неожиданной находкой является то, что 2 отверстия, например по одному на каждой первичной поверхности двояковыпуклой таблетки, высвобождают активное средство из ядра со скоростью, погранично большей, чем скорость высвобождения из одного отверстия такой же общей площади. Указано также, что вариабельность скорости высвобождения из двух отверстий меньше, чем вариабельность скорости высвобождения из соответствующего одного отверстия. Соответственно, в одном варианте осуществления изобретения покрытие ядра снабжено двумя или более отверстиями. Предпочтительнее эродируемое покрытие, окружающее ядро, имеет два отверстия, проходящих по существу полностью через указанное покрытие, но по существу не проникая в указанное ядро и обеспечивая сообщение между средой применения и указанным ядром.
Когда имеется более одного отверстия, отверстия могут быть расположены на одной и той же поверхности пероральной лекарственной формы или на различных поверхностях. Пероральная лекарственная форма может содержать 2 отверстия, по одному на каждой противоположной поверхности. Пероральная лекарственная форма может представлять собой таблетку, имеющую 2 противоположные первичные поверхности, причем каждая поверхность имеет одно отверстие, проходящее через покрытие.
В качестве защиты для материала ядра, для предотвращения загрязнения через отверстие (отверстия) перед введением, может быть желательным обеспечение обычного герметизирующего покрытия или для ядра, или для лекарственной формы после формирования отверстия (отверстий). Герметизирующее покрытие может представлять собой подлежащее покрытие или перекрывающее покрытие на эродируемом покрытии.
Когда пероральная лекарственная форма включает противодиабетическое средство, которое, как известно, имеет узкое окно всасывания, такое как метформин, лекарственная форма предпочтительно составлена для обеспечения доставки противодиабетического средства по существу исключительно в определенную фармакологическую среду, такую как желудок. Когда требуется по существу исключительная доставка другого противодиабетического средства в желудок, пероральная лекарственная форма может составляться для пребывания в желудочной среде в течение продолжительного периода времени. Увеличенные периоды времени удерживания в желудке могут быть достигнуты, например, увеличением размера лекарственной формы и/или введением лекарственной формы с пищей.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предоставляется способ получения пероральной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, причем способ включает:
(a) получение эродируемого ядра таблетки, содержащего соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и другое противодиабетическое средство;
(b) покрытие ядра материалом, обладающим способностью к рН-зависимой эрозии; и (c) создание одного или нескольких отверстий в покрытии.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предоставляется способ получения пероральной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, причем способ включает:
(a) получение эродируемого ядра таблетки, содержащего соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и другое противодиабетическое средство;
(b) покрытие ядра материалом, обладающим способностью к рН-зависимой эрозии; и (c) создание одного или нескольких отверстий в покрытии, причем указанное отверстие (отверстия) проходят по существу полностью через указанное покрытие, но по существу не проникают в указанное ядро и обеспечивают сообщение между средой применения и указанным ядром.
Ядро можно получить прессованием подходящих ингредиентов для формирования уплотненной массы, которая включает ядро лекарственной формы (также именуемой в настоящем описании «ядром таблетки»). Ее можно получить, используя обычные таблеточные эксципиенты и способы прессовки композиций. Так, ядро обычно включает активные вещества наряду с эксципиентами, которые придают удовлетворительные характеристики переработки и прессования, такими как разбавители, связывающие вещества и смазывающие вещества. Дополнительные эксципиенты, которые могут формировать часть ядра устройства, включают разрыхлители, ароматизирующие вещества, красящие вещества, средства, модифицирующие высвобождение и/или солюбилизирующие вещества, такие как поверхностно
- 5 011550 активные вещества, модификаторы рН и носители образования комплексов.
Обычно активные вещества и эксципиенты тщательно смешиваются перед прессованием в твердое ядро. Ядро устройства может быть сформировано способами влажного гранулирования, способами сухого гранулирования или прямым прессованием. Ядро можно получить в соответствии с любой желательной предварительно выбранной формой, такой как двояковыпуклая, полусферическая, почти полусферическая, круглая, овальная, в целом эллипсоидная, продолговатая, в целом цилиндрическая или многогранная, например форма треугольной призмы. Термин «почти полусферическая» предназначен для толкования в соответствии с тем, как описано в патенте США № 5004614. Ядру может придаваться двояковыпуклая форма, например имеющая две куполообразные противоположные поверхности. Кроме того, ядро может быть изготовлено в виде многослойной (например, двух- или трехслойной) конструкции. Например, ядро может быть составлено в виде двухслойной конструкции, в которой один слой включает соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, а другой слой включает другое противодиабетическое средство.
Ядро может быть покрыто подходящим материалом, эродируемым в зависимости от рН, любым фармацевтически приемлемым способом покрытия. Примеры включают способы покрытия, описанные в патенте США № 5004614, и пленочное покрытие, сахарное покрытие, покрытие напылением, покрытие погружением, покрытие прессованием, электростатическое покрытие. Типичные способы включают напыление покрытия на таблетку в устройстве для покрытия в виде вращающегося чана или в устройстве для покрытия в псевдосжиженном слое до тех пор, пока не будет достигнута желательная толщина покрытия. Покрытие может быть обеспечено для добавки примерно 4-8 или 5-7 мг/см2 сухого полимера вокруг площади поверхности таблетки. Обычно это приводит к увеличению массы (относительно ядра) от 3 до 10% или от 5 до 10 мас.%. Покрытие может иметь толщину в диапазоне от 0,05 до 0,5 мм.
Используемый в настоящем описании термин «модифицированное высвобождение» означает композицию, которая была предназначена для создания желательного фармакокинетического профиля выбором состава. Модифицированное высвобождение также включает композиции модифицированного высвобождения в комбинации с композициями не модифицированного высвобождения. Например, термин «модифицированное высвобождение» должен включать отсроченное, пульсирующее и длительное высвобождение или отдельно, или в любой комбинации.
В одном аспекте композиция модифицированного высвобождения обеспечивает отсроченное высвобождение по меньшей мере одного из соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и другого противодиабетического средства. Отсроченное высвобождение может быть получено использованием композиции, устойчивой к желудочной среде, такой как энтеросолюбильная композиция. Такая энтеросолюбильная композиция может включать материал из множества частиц, такой как состоящие из множества частиц сферы, покрытые полимером, устойчивым к желудочной среде. Подходящие полимеры, устойчивые к желудочной среде, включают полимеры, полученные из метакрилатов, ацетатфталата целлюлозы, ацетатфталата поливинила и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Примеры таких полимеров включают Еибгадй Ь100-55™ (поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1), например Еибгадй Ε30Ό-55™ или Еибгадй Е8 30Ό™, Лс.|иа1спе™ (ацетатфталат целлюлозы), 8игс1спе™ (ацетатфталат поливинила), НРМСР-НР-558™ (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы).
Вещества в виде множества частиц включают покрытые лекарственным препаратом шариковые субстраты, такие как сферы лактозы, или содержащие лекарственный препарат шариковые субстраты, такие как сферы лактозы, содержащие лекарственный препарат. Такие вещества в виде множества частиц покрыты при необходимости соответствующей энтеросолюбильной композицией, например полиметакрилатным полимером. Примером подходящего полиметакрилатного полимера является Еибгадй Ь10055™ (поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1), например Еибгадй Ε30Ό-55™ или Еибгадй Е8 30Ό™.
В еще одном аспекте композиция модифицированного высвобождения обеспечивает пролонгированное высвобождение по меньшей мере одного из соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и другого противодиабетического средства, например, обеспечивая высвобождение активного вещества (веществ) в течение периода времени до 26 ч; возможно, в диапазоне от 4 до 24 ч; предпочтительно в диапазоне от 12 до 24 ч.
Пролонгированное высвобождение обычно обеспечивается использованием матрицы пролонгированного высвобождения, обычно в форме таблетки, такие как разрушающиеся, не разрушающиеся или эродирующиеся матрицы.
Пролонгированное высвобождение может быть получено использованием не разрушающейся таблеточной матрицы. Подходящие композиции с не разрушающейся таблеточной матрицей обеспечиваются включением в таблетку метакрилатов, ацетатов целлюлозы, карбомеров и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Примеры подходящих материалов включают Еибгадй Я8™ (поли(этилакрилат, метилметакрилат, хлорид триметиламмониоэтилметакрилата) 1:2:0,1), Еибгадй РЕ™ (поли(этилакрилат, метилметакрилат, хлорид триметиламмониоэтилметакрилата) 1:2:0,2), СагЬоро1 971™Р (карбомер), НРМСРНР-558™ (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы).
- 6 011550
Пролонгированное высвобождение, кроме того, получается использованием таблеточной композиции с разрушающейся матрицей, например включением в таблетку метакрилатов, метилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы. Примеры подходящих материалов включают Еибтадй Б™ (поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1) и Ме1йосе1 К4М™ (гидроксипропилметилцеллюлоза).
Пролонгированное высвобождение может быть также достигнуто использованием материалов в форме множественных частиц, покрытых полупроницаемыми мембранами. Вещества в виде множества частиц включают покрытые лекарственным препаратом шариковые субстраты, такие как сферы лактозы, или содержащие лекарственный препарат субстраты, такие как сферы лактозы, содержащие лекарственный препарат/Луюе1™ (микрокристаллическую целлюлозу). Такие вещества в виде множества частиц покрыты при необходимости соответствующими полупроницаемыми мембранами, такими как полимер этилцеллюлозы.
В еще одном аспекте композиция модифицированного высвобождения обеспечивает пульсирующее высвобождение по меньшей мере одного из соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или другого противодиабетического средства, например, обеспечивая до 4, например 2, импульса высвобождения активного средства в течение 24 ч.
Пригодные материалы для композиции немедленного высвобождения включают сахарозы, например лактозу и мальтозу, и целлюлозы, например микрокристаллическую целлюлозу. Наиболее приемлемо, композиция немедленного высвобождения представляет собой преимущественно микрокристаллическую целлюлозу. Более предпочтительно композиция немедленного высвобождения состоит по существу из лактозы, микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния.
Как указано выше, пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению считается пригодной для введения 1 раз/д и, как указано, во время применения обеспечивает терапевтический эффект в течение продолжительного периода времени, например до 24 ч, например до 12, 14, 16, 18, 20 и 24 ч на стандартную дозу.
Предпочтительная дозировка соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при применении в соответствии с настоящим изобретением составляет до 12 мг, например от 1 до 12 мг. Так, пригодные лекарственные формы включают 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Конкретные лекарственные формы включают от 2 до 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Конкретные лекарственные формы включают от 4 до 8 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Конкретные лекарственные формы включают от 8 до 12 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Одна лекарственная форма включает 2 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Предпочтительные лекарственные формы включают 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Предпочтительные лекарственные формы включают 8 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Другие пригодные противодиабетические средства в соответствии с настоящим изобретением включают ингибиторы альфа-глюкозидазы, бигуаниды и средства, стимулирующие секрецию инсулина.
Пригодный ингибитор альфа-глюкозидазы представляет собой акарбозу. Другими пригодными ингибиторами альфа-глюкозидазы являются эмиглитат и миглитол. Еще одним пригодным ингибитором альфа-глюкозидазы является воглибоза.
Пригодные бигуаниды включают метформин, буформин или фенформин, особенно метформин. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью метформина является гидрохлорид.
Пригодные средства, стимулирующие секрецию инсулина, включают сульфонилмочевины.
Пригодные сульфонилмочевины включают глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид. Другие сульфонилмочевины включают ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликвидон, глисентид, глисоламид, глисоксепид, гликлопиамид и глициламид. Включена также сульфонилмочевина глипентид.
Другие пригодные средства, стимулирующие секрецию инсулина, включают репаглинид. Дополнительным средством, стимулирующим секрецию инсулина, является натеглинид.
Пригодные дозировки, предпочтительно стандартные дозировки, другого противодиабетического средства, такого как ингибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид или средство, стимулирующее секрецию инсулина, включают известные допустимые дозы для этих соединений, как описано или указано в справочных источниках, таких как Фармакопеи Великобритании и США, РетшЦоп'к РйагтасеиИса1 8с1епсек (Маск РиЬНкЫпд Со.), Магбпба1е Тйе Ех1та Рйаттасорое1а (Бопбоп, Тйе Рйагтасеибса1 Ргекк) (например, см. 31-е издание, стр.341 и приведенные в нем страницы) или указанные выше публикации.
Для ингибитора альфа-глюкозидазы пригодное количество акарбозы находится в диапазоне от 25
- 7 011550 до 600 мг, включая 50-600 мг, например 100 или 200 мг.
Для бигуанида пригодная дозировка метформина составляет от 100 до 3000 мг, например 250, 500, 850 или 1000 мг, в частности, 500 и 1000 мг.
Для средства, стимулирующего секрецию инсулина, пригодное количество глибенкламида находится в диапазоне от 2,5 до 20 мг, например 10 или 20 мг; пригодное количество глипизида находится в диапазоне от 2,5 до 40 мг; пригодное количество гликлазида находится в диапазоне от 40 до 320 мг; пригодное количество толазамида находится в диапазоне от 100 до 1000 мг; пригодное количество толбутамида находится в диапазоне от 1000 до 3000 мг; пригодное количество хлорпропамида находится в диапазоне от 100 до 500 мг и пригодное количество гликвидона находится в диапазоне от 15 до 180 мг. Также пригодное количество глимепирида составляет от 1 до 6 мг и пригодное количество глипентида составляет от 2,5 до 20 мг.
Пригодное количество репаглинида находится в диапазоне от 0,5 до 20 мг, например 16 мг. Также пригодное количество натеглинида составляет от 90 до 360 мг, например 270 мг.
Когда лекарственная форма включает соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и метформин, предпочтительными фиксированными дозами являются 2 мг соединения А и 500 мг метформина; 4 мг соединения А и 500 мг метформина; 2 мг соединения А и 1000 мг метформина; 4 мг соединения А и 1000 мг метформина; и 8 мг соединения А и 1000 мг метформина.
Путем подбора указанных выше переменных величин и площади поверхности обнаженного ядра, можно согласовать для получения сравнимых скоростей высвобождения в условиях различных сред организма и, таким образом, достижения более постоянного введения пациенту.
Предпочтительно скорости растворения пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению располагаются по порядку, например, путем обычного подбора эродируемого покрытия и размеров отверстия (отверстий) с тем, чтобы скорость высвобождения была по существу одинаковой в средах с различным рН лекарственной формой после введения. Скорости растворения можно оценить тестированием ίη νίίτο в растворах с соответствующими значениями рН. Например, при сравнении растворения в желудке и кишечнике испытания можно провести сначала при рН 1,5 с переходом на рН 6,8 через 2 ч или 4 ч как предполагаемого времени нахождения в желудке перед опорожнением в кишечник воображаемого пациента соответственно в состоянии натощак и после приема пищи. Альтернативно, испытания можно проводить исходно при рН 4,0 для имитации желудочной среды после приема пищи с переходом через 5 ч к рН 6,8.
Как упомянуто выше, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению можно, как указано, использовать для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений; метаболического синдрома, нарушенной устойчивости к глюкозе и нарушенного уровня глюкозы натощак (далее именуемых «расстройствами по изобретению»). Соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению, как указано, могут быть использованы при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений. Соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению, как указано, могут быть использованы при лечении и/или профилактике метаболического синдрома. Соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению, как указано, могут быть использованы при лечении и/или профилактике нарушенной устойчивости к глюкозе. Соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению, как указано, могут быть использованы при лечении и/или профилактике нарушенного уровня глюкозы натощак.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или профилактики расстройств по изобретению, причем способ включает введение пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению, содержащей соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и другое противодиабетическое средство, нуждающемуся в нем человеку или млекопитающему, отличающемуся от человека.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет пероральную лекарственную форму по настоящему изобретению, включающую соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и другое противодиабетическое средство, для применения при лечении и/или профилактике расстройств по изобретению.
Пригодные фармацевтически приемлемые формы другого противодиабетического средства зависят от конкретного применяемого средства, однако они включают фармацевтически приемлемые формы конкретного выбранного средства. Такие производные можно обнаружить или они указаны в стандартных справочных публикациях, таких как Фармакопеи Великобритании и США, ЕстшдЮгА Рйагтассийса1 8с1спсс5 (Маск РиЫщЫпд Со.), Магйпба1е Тке Ех1га Ркагтасороаа (Ьопбоп, Тке Рйагтассийса1 Ргекк) (например, см. 31-е издание, стр.341 и приведенные в нем страницы) или указанные выше публикации. Например, конкретной формой метформина является гидрохлорид метформина, конкретной формой ре
- 8 011550 паглинида является форма соли бензойной кислоты и конкретной формой толбутамида является форма натриевой соли.
Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемое» охватывает соединения, композиции и ингредиенты для применения и у людей, и в ветеринарии. Например, термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает ветеринарно приемлемую соль. В частности, пригодные фармацевтически приемлемые солевые формы соединения А включают формы, описанные в Европейском патенте № 0308228 и в Международной патентной заявке, публикация № ШО 94/05659. Особенно предпочтительной солью соединения А является малеат. Предпочтительной фармацевтически приемлемой сольватированной формой соединения А является гидрат.
Используемый в настоящем описании термин «Стах» должен означать средний максимальный уровень концентрации в плазме.
Используемый в настоящем описании термин «АИС» должен означать среднюю площадь под кривой динамики концентрации в плазме в течение интервала между введениями в стационарном состоянии.
При указанных выше способах лечения не указаны побочные токсикологические эффекты.
Все публикации, включая, но не ограничиваясь, патенты и патентные заявки, приведенные в настоящем описании, включены в него в качестве ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была специально и индивидуально указана как включенная в настоящее описание в качестве ссылки в полном изложении.
В следующих примерах ядра таблеток были составлены обычными средствами смешиванием вместе активных ингредиентов с эксципиентами и прессованием для формирования ядра таблеток. Эти примеры предназначены служить в качестве иллюстрации, а не ограничения настоящего изобретения, а комбинация соединения А и метформина используется просто в качестве одного примера комбинации, пригодной для применения в настоящем изобретении.
Пример 1.
Ядро формируют из следующей композиции:
% масс./масс.
Слой немедленного высвобождения
Соединение А (в виде малеата) 0,5
Соединение В (в виде гидрохлорида) 85,2
Моногидрат лактозы 1,9
Микрокристаллическая целлюлоза 5, 6
Стеарат магния 0, 5
Гипромеллоза (НРМС) 3,6
Натриевая соль простого 0,2
карбоксиметилового эфира крахмала
Повидон 2,6
прессованием для формирования овальной таблетки размером 19,0 мм х 9,2 мм массой 1174 мг.
Ядра таблеток покрывают подлежащим покрытием на основе НРМС и полиметакрилатной смолой, растворимой при рН 5,5 до общей массы 1246,5 мг.
Отверстие диаметром 3,0 мм сверлят через покрытие в каждой из двух основных поверхностей покрытых ядер для обнажения поверхности ядра.
Пример 2.
% масс./масс.
Слой немедленного высвобождения
Соединение
А (в виде малеата)
Соединение
В (в виде гидрохлорида)
Моногидрат лактозы
Микрокристаллическая целлюлоза
Стеарат магния
Гипромеллоза (НРМС)
Натриевая соль простого карбоксиметилового эфира крахмала Повидон
0,5
85,2
1,9
5.6
0,5
3.6
0,2
2.6 прессованием для формирования овальной таблетки размером 19,0 мм х 9,2 мм массой 1174 мг.
- 9 011550
Ядра таблеток покрывают подлежащим покрытием на основе НРМС и полиметакрилатной смолой, растворимой при рН 5,5 до общей массы 1246,5 мг.
Отверстие диаметром 4,0 мм сверлят через покрытие в каждой из двух основных поверхностей покрытых ядер для обнажения поверхности ядра.
Профили растворения для лекарственных форм примеров 1 и 2, для соединения А и метформина (соединение В) показаны соответственно на фиг. 1 и 2 на сопровождающих чертежах. Тесты растворения выполняют сначала при рН 4,0 с переходом к рН 6,8 через 5 ч.
Исследование для оценки фармакокинетики шести композиций пролонгированного высвобождения ΑνΑΝΏΑΜΕΤ™ (4 мг малеата росиглитазона/1000 мг метформина НС1), по сравнению с имеющейся в продаже композицией ΑνΑΝΏΑΜΕΤ™ (2 мг малеата росиглитазона/500 мг метформина НС1, вводимые 2 раза/д) и сопутствующим введением С1исор11аде1 ХК (метформин НС1 2 х 500 мг) с ΑνΑΝΏΙΑ™ (4 мг малеата росиглитазона)
Первичные цели
Сравнить фармакокинетику однократной дозы шести композиций пролонгированного высвобождения ΑνΑΝΏΑΜΕΤ™ (4 мг малеата росиглитазона/1000 мг метформина НС1) с фармакокинетикой имеющейся в продаже композиции ΑνΑΝΏΑΜΕΤ™ (2 мг малеата росиглитазона/500 мг метформина НС1, вводимой 2 раза/д). Сравнить фармакокинетику однократной дозы шести композиций пролонгированного высвобождения ΑνΑΝΏΑΜΕΤ™ (4 мг малеата росиглитазона/1000 мг метформина НС1) с фармакокинетикой одновременно введенного С1исор11аде ХК (метформин НС1 2 х 500 мг) с ΑνΑΝΏΙΑ™ (4 мг малеата росиглитазона).
Вторичные цели
Оценить безопасность и переносимость однократных пероральных доз каждой из шести композиций пролонгированного высвобождения ΑνΑΝΏΑΜΕΤ™ (4 мг малеата росиглитазона/1000 мг метформина НС1); имеющейся в настоящее время в продаже композиции ΑνΑΝΏΑΜΕΤ™ (2 мг малеата росиглитазона/500 мг метформина НС1, вводимой 2 раза/д) и одновременного введения имеющихся в продаже таблеток С1исорйаде ХК (метформин НС1 2 х 500 мг) с ΑνΑΝΏΙΑ™ (4 мг малеата росиглитазона) .
Сравнить фармакокинетику имеющейся в настоящее время в продаже композиции ΑνΑΝΏΑΜΕΤ™ (2 мг малеата росиглитазона/500 мг метформина НС1, вводимой 2 раза/д) и одновременно вводимого С1исор11аде ХК (метформин НС1 2 х 500 мг) с ΑνΑΝΏΙΑ™ (4 мг малеата росиглитазона).
Структура исследования
Это было рандомизированное, открытое, состоящее из четырех периодов, сбалансированное по периодам перекрестное исследование с тремя параллельными группами, проведенное на здоровых добровольцах. Каждый индивидуум участвовал в четырех циклах исследования, разделенных периодом очистки в течение по меньшей мере 7 д. В каждом цикле исследования индивидуумов методом случайной выборки включали в группу, которая вечером в состоянии сытости получала или одну пероральную дозу ΑνΑΝΏΑΜΕΤ™, ΑνΑΝΏΙΑ™ плюс С1исорйаде ХК, или 2 из 6 композиций пролонгированного высвобождения ΑνΑΝΏΑΜΕΤ™.
Количество и основные характеристики индивидуумов индивидуум был включен в исследование, и 39 индивидуумов завершили исследование. Индивидуумы представляли собой здоровых взрослых мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет включительно с массой тела > 50 кг (110 фунтов) и индексом массы тела (ΒΜΙ) от 19 до 30 кг/м2.
Критерии для оценки
Образцы плазмы для анализа фармакокинетики росиглитазона и метформина получали перед введением исследуемого лекарственного препарата в каждый цикл и в течение 24-часового интервала. Анализировали данные изменения со временем концентрации в плазме росиглитазона и метформина. Если позволяли данные, то определяли следующие фармакокинетические параметры: максимальную наблюдаемую концентрацию в плазме (Стах), время до достижения Стах (1тах), площадь под кривой изменения концентрации в плазме во времени до последней измеряемой концентрации (ЛиС(0-1)). (ЛиС(0-36 ч)), и экстраполированной на бесконечность (Αυ^0-ίηί)) и период полувыведения (Т1/2).
Безопасность и переносимость оценивали по побочным явлениям, клиническим лабораторным оценкам (гематология, клиническая химия и анализ мочи), показателям жизненных функций (артериальное давление, частота сердечных сокращений в положении полулежа), ЭКГ в 12 отведениях и одновременно принимаемые лекарственные средства. Все индивидуумы, которые получали по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства, были включены в оценку клинической безопасности и переносимости.
- 10 011550
Результаты исследования фармакокинетики
Геометрическая средняя (диапазон) показателей фармакокинетики метформина:
Схема Стах, НГ/МЛ лис(о-оо), нг.ч/мл АиС(О-Г), нг.ч/мл Ттах1, ч Т1/2, ч
А: имеющаяся в продаже ΑνΑΝΟΑΜΕΤ, 2 раза/д 895 (565-1404) 12330 (8868-18388) 12010 (8353-18070) 3,48 (1,50-6,00) 4,24 (2,81-5,98)
В: ΑνΑΝϋΙΑ + О1исорЬа§е ХК 1140 (412-2189) 11904 (3252-20741) 11614 (2993-20560) 6,00 (2,50-10,00) 5,63 (2,99-10,65)
С: композиция пролонгированного высвобождения №1 (4 мг росиглитазона/1 ООО мг метформина) 1074 (478-1845) 9357 (4923-14160) 8788 (4738-13992) 10,00 (1,00-12,02) 5,16 (4,33-7,00)
О: композиция пролонгированного высвобождения №2 (4 мг росиглитазона/1000 мг метформина) 1308 (940-1928) 11178 (8573-15499) 10787 (8191-15311) 8,00 (5,00-10,00) 5,27 (2,74-7,29)
Е: композиция пролонгированного высвобождения №3 (4 мг росиглитазона/1000 мг метформина) 1382 (1016-1751) 12995 (10116-16212) 12727 (9991-15995) 8,00 (2,80-10,00) 4,87 (2,74-6,45)
Е: композиция пролонгированного высвобождения №4 (4 мг росиглитазона/1000 мг метформина) 1372 (817-2447) 12527 (7307-21615) 12325 (7191-21339) 8,00 (4,00-10,35) 4,99 (3,41-6,72)
6: композиция пролонгированного высвобождения К»5 (4 мг росиглитазона/1000 мг метформина) 1472 (911-1472) 13492 (8529-18214) 12926 (8201-17903) 6,00 (5,00-10,00) 5,69 (3,01-9,20)
Н: композиция пролонгированного высвобождения №6 (4 мг росиглитазона/1000 мг метформина) 1363 (1010-2045) 12440 (9206-19061) 12235 (9061-18715) 6,00 (3,00-8,00) 5,57 (3,04-9,24)
ЛИС плазмы, наблюдавшаяся для соединения А (малеат росиглитазона), генерированная по композиции пролонгированного высвобождения №3, была эквивалентна АИС, полученной по эталонным схемам (т.е. А и В). Аналогичным образом, наблюдавшаяся АИС метформина плазмы, генерированная по композиции пролонгированного высвобождения №3, была эквивалента АИС метформина, полученной по эталонным схемам (т. е. А и В). Аналогичные профили концентрации в плазме препаратов пролонгированного высвобождения наблюдались для обоих активных средств. После введения композиции пролонгированного высвобождения №3 наблюдавшаяся вариабельность между индивидуумами фармакокинетических параметров росиглитазона и метформина согласовывалась с эталонными группами лечения (схемы А и В).
Вывод
Было выявлено, что принимаемая 1 раз/д таблеточная композиция модифицированного высвобождения, включающая соединение А и метформин, обеспечивает эквивалентную площадь под кривой концентрации в плазме в динамике во времени (после введения одной дозы), по сравнению с АИС, наблюдавшейся после введения таблеточной композиции немедленного высвобождения, включающей соединение А и метформин (вводимой 2 раза/д х 2 дозы). Кроме того, была продемонстрирована эквивалентность АИС между композицией модифицированного высвобождения (росиглитазона и метформина), по сравнению с одной дозой одновременно вводимого росиглитазона и глюкофага ХК.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Пероральная лекарственная форма, включающая эродируемое ядро, которое содержит 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и метформин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, причем ядро имеет покрытие с одним или несколькими отверстиями, ведущими к ядру, характеризующаяся тем, что покрытие является эродируемым при рН от 4,5 до 8.
  2. 2. Пероральная лекарственная форма по п.1, включающая:
    (ί) эродируемое ядро, причем ядро содержит 5-[4-[2-(№метил-№(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и метформин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и (ίί) эродируемое покрытие вокруг указанного ядра, причем покрытие содержит одно или несколько отверстий, проходящих по существу полностью через указанное покрытие, но, по существу, не проникающих в указанное ядро и обеспечивающих сообщение между средой применения и указанным ядром;
    где высвобождение 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и метформина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из эродируемого ядра происходит по существу через указанное отверстие (отверстия) и посредством эрозии указанного эродируемого покрытия при рН от 4,5 до 8.
  3. 3. Пероральная лекарственная форма по п.1 или 2, где эродируемое покрытие представляет собой энтеросолюбильное покрытие.
  4. 4. Пероральная лекарственная форма по п.3, где энтеросолюбильное покрытие является непроницаемым.
  5. 5. Пероральная лекарственная форма по п.1, где эродируемое ядро составлено для обеспечения немедленного высвобождения и 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и метформина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  6. 6. Пероральная лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, где указанная лекарственная форма представляет собой форму таблетки.
  7. 7. Способ получения пероральной лекарственной формы по п.1, включающий:
    (a) получение эродируемого ядра таблетки, содержащего 5-[4-[2-(№метил-№(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и метформин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
    (b) покрытие ядра материалом, обладающим способностью к эрозии, зависимой от рН; и (c) создание одного или нескольких отверстий в покрытии.
  8. 8. Способ лечения и/или профилактики расстройства, выбранного из сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, его осложнений, метаболического синдрома, нарушенной устойчивости к глюкозе и нарушенного уровня глюкозы натощак, включающий введение пероральной лекарственной формы, содержащей 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и метформин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по п.1, нуждающемуся в этом человеку или млекопитающему, отличающемуся от человека.
EA200600400A 2003-08-11 2004-08-09 Композиция росиглитазона и метформина EA011550B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0318824.0A GB0318824D0 (en) 2003-08-11 2003-08-11 Novel composition
PCT/EP2004/008970 WO2005013956A1 (en) 2003-08-11 2004-08-09 Novel composition comprising rosiglitazone and another antidiabetic agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600400A1 EA200600400A1 (ru) 2006-08-25
EA011550B1 true EA011550B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=27840010

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800966A EA200800966A1 (ru) 2003-08-11 2004-08-09 Новая композиция, содержащая росиглитазон и другое противодиабетическое средство
EA200600400A EA011550B1 (ru) 2003-08-11 2004-08-09 Композиция росиглитазона и метформина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800966A EA200800966A1 (ru) 2003-08-11 2004-08-09 Новая композиция, содержащая росиглитазон и другое противодиабетическое средство

Country Status (37)

Country Link
US (1) US20080206336A1 (ru)
EP (1) EP1663191B1 (ru)
JP (1) JP4714147B2 (ru)
KR (1) KR20060071396A (ru)
CN (2) CN102397551A (ru)
AP (1) AP2006003489A0 (ru)
AR (1) AR045230A1 (ru)
AT (1) ATE455542T1 (ru)
AU (1) AU2004262933B2 (ru)
BR (1) BRPI0413419A (ru)
CA (1) CA2534480A1 (ru)
CY (1) CY1109923T1 (ru)
DE (1) DE602004025257D1 (ru)
DK (1) DK1663191T3 (ru)
EA (2) EA200800966A1 (ru)
EC (1) ECSP066338A (ru)
ES (1) ES2339554T3 (ru)
GB (1) GB0318824D0 (ru)
HK (1) HK1092051A1 (ru)
HR (1) HRP20100160T1 (ru)
IL (1) IL173177A0 (ru)
IS (1) IS2745B (ru)
MA (1) MA27996A1 (ru)
MX (1) MXPA06001629A (ru)
MY (1) MY151053A (ru)
NO (1) NO20061161L (ru)
NZ (1) NZ544632A (ru)
OA (1) OA13233A (ru)
PE (1) PE20050357A1 (ru)
PL (1) PL1663191T3 (ru)
PT (1) PT1663191E (ru)
SG (1) SG165178A1 (ru)
SI (1) SI1663191T1 (ru)
TW (1) TW200517146A (ru)
UA (1) UA82537C2 (ru)
UY (1) UY28461A1 (ru)
WO (1) WO2005013956A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030920A1 (es) * 1999-11-16 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
EP1686967A4 (en) * 2003-11-25 2012-08-08 Smithkline Beecham Cork Ltd CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES
US20100323015A1 (en) * 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
WO2010009433A1 (en) * 2008-07-18 2010-01-21 Valeant Pharmaceuticals International Modified release formulation and methods of use
US20100323016A1 (en) * 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
WO2011161521A1 (en) * 2010-06-21 2011-12-29 Lupin Limited Compositions comprising metformin and rosiglitazone
EP2590634B1 (en) * 2010-07-09 2016-03-09 BHV Pharma, Inc. Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
CN102727459A (zh) * 2011-04-15 2012-10-17 江苏豪森医药集团有限公司 一种具有第一和第二活性药物的制剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0365123A1 (en) * 1988-08-26 1990-04-25 Co-Ordinated Drug Development Controlled release device with an impermeable coating having an orifice for release of drug
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
WO2001035940A2 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride
WO2001082867A2 (en) * 2000-05-01 2001-11-08 Aeropharm Technology, Inc. A core formulation
WO2003068195A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Glaxo Group Limited Oral dosage form for controlled drug release

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US5952509A (en) * 1996-06-27 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of benzaldehyde compounds
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
US20010049380A1 (en) * 1997-06-18 2001-12-06 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
US20020006939A1 (en) * 1997-10-13 2002-01-17 Smithkline Beecham P.L.C. Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
JP4533531B2 (ja) * 1998-04-03 2010-09-01 ビーエム リサーチ エイ／エス 制御放出組成物
UA67802C2 (ru) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИНГИБИТОРА цГМФ ФДЭ-5 (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
DE69833179T2 (de) * 1998-11-10 2006-09-07 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Bleichmittelzusammensetzungen
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
IL143002A0 (en) * 1998-11-12 2002-04-21 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
GB0027471D0 (en) * 2000-11-08 2000-12-27 Smithkline Beecham Plc Processes
GB0120835D0 (en) * 2001-08-28 2001-10-17 Smithkline Beecham Plc Process
GB0127805D0 (en) * 2001-11-20 2002-01-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0365123A1 (en) * 1988-08-26 1990-04-25 Co-Ordinated Drug Development Controlled release device with an impermeable coating having an orifice for release of drug
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
WO2001035940A2 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride
WO2001082867A2 (en) * 2000-05-01 2001-11-08 Aeropharm Technology, Inc. A core formulation
WO2003068195A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Glaxo Group Limited Oral dosage form for controlled drug release

Also Published As

Publication number Publication date
CA2534480A1 (en) 2005-02-17
JP2007501830A (ja) 2007-02-01
PE20050357A1 (es) 2005-06-01
MA27996A1 (fr) 2006-07-03
NO20061161L (no) 2006-03-10
AP2006003489A0 (en) 2006-02-28
HK1092051A1 (en) 2007-02-02
GB0318824D0 (en) 2003-09-10
AR045230A1 (es) 2005-10-19
IS8337A (is) 2006-03-02
WO2005013956A1 (en) 2005-02-17
HRP20100160T1 (hr) 2010-05-31
CN102397551A (zh) 2012-04-04
PT1663191E (pt) 2010-03-16
ECSP066338A (es) 2006-07-28
MXPA06001629A (es) 2006-04-28
CN1835741B (zh) 2011-12-14
NZ544632A (en) 2009-03-31
TW200517146A (en) 2005-06-01
AU2004262933B2 (en) 2009-12-10
BRPI0413419A (pt) 2006-10-10
DE602004025257D1 (de) 2010-03-11
UA82537C2 (ru) 2008-04-25
OA13233A (en) 2006-12-13
DK1663191T3 (da) 2010-04-26
PL1663191T3 (pl) 2010-06-30
CN1835741A (zh) 2006-09-20
IS2745B (is) 2011-08-15
EA200600400A1 (ru) 2006-08-25
KR20060071396A (ko) 2006-06-26
CY1109923T1 (el) 2014-09-10
JP4714147B2 (ja) 2011-06-29
IL173177A0 (en) 2006-06-11
MY151053A (en) 2014-03-31
ATE455542T1 (de) 2010-02-15
EA200800966A1 (ru) 2009-04-28
UY28461A1 (es) 2005-03-31
EP1663191B1 (en) 2010-01-20
SG165178A1 (en) 2010-10-28
ES2339554T3 (es) 2010-05-21
US20080206336A1 (en) 2008-08-28
EP1663191A1 (en) 2006-06-07
SI1663191T1 (sl) 2010-05-31
AU2004262933A1 (en) 2005-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4633329B2 (ja) スペーストドラッグデリバリーシステム
US20040052844A1 (en) Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
US20070172525A1 (en) Anti-diabetic combinations
US9144547B2 (en) Oral dosage form for controlled drug release
EA003101B1 (ru) Двухфазная система доставки с регулируемым высвобождением для фармацевтических средств с высокой растворимостью и способ лечения диабета с помощью этой системы
KR20070110016A (ko) 로시글리타존을 포함하는 경구 투여 제형
US9622979B2 (en) Multilayered dosage form
JP2008529984A (ja) ロシグリタゾンを含む経口剤形
ZA200600521B (en) Composition for releasing a weak base for an extended period of time
EA011550B1 (ru) Композиция росиглитазона и метформина
EP1474114B1 (en) Oral dosage form for controlled drug release
AU2021349178A1 (en) Antidiabetic pharmaceutical compositions and preparation method thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU