ES2339554T3 - Composicion que comprende rosiglitazona y metformina. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación oral, que comprende un núcleo erosionable que comprende 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-bencil]-tiazolidino-2,4-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que el núcleo tiene un revestimiento con una o múltiples aberturas que conducen al núcleo, caracterizada porque el revestimiento se erosiona bajo condiciones de pH predeterminadas.
Description
Composición que comprende rosiglitazona y
metformina.
La presente invención se refiere a una forma de
dosificación oral que comprende
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-bencil]-tiazolidino-2,4-diona
(en lo sucesivo, "Compuesto A") o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma, y otro agente
antidiabético adicional, a un procedimiento para preparar esta forma
de dosificación y al uso de esta forma de dosificación en
medicina.
El uso de un revestimiento para controlar la
velocidad de liberación de un agente activo ha recibido considerable
atención, habiéndose desarrollado muchos y diferentes dispositivos
para este propósito. Por ejemplo, la Solicitud de Patente
Internacional, Número de Publicación WO 01/05430 describe un
dispositivo de suministro de fármaco que permite el aporte de
sustancias farmacológicas que exhiben una solubilidad dependiente
del pH, en particular, de compuestos que son más solubles a niveles
bajos de pH (menores que pH 2), que a niveles próximos a la
neutralidad (mayor que aproximadamente pH 5). Estos dispositivos de
suministro se distinguen por la presencia de un revestimiento que
es impermeable e insoluble en el fluido del ambiente de uso.
La Solicitud de Patente Internacional, Número de
Publicación WO 95/30422 describe una serie de formas de dosificación
de liberación controlada de azitromicina. En particular, se
describe una serie de formas de dosificación que reducen la
exposición del tracto GI superior (por ejemplo, el estómago) a
concentraciones elevadas de azitromicina, por medio del empleo de
un revestimiento dependiente del pH. Estas formas de dosificación no
muestran aberturas a través de las cuales se pueda producir la
liberación de la sustancia farmacológica.
La Patente de EE.UU. Número 6.099.859 describe
un comprimido de liberación controlada para el suministro de un
fármaco antihiperglucémico, que comprende un núcleo que contiene un
fármaco osmóticamente activo y una membrana semipermeable, en donde
la membrana semipermeable es permeable al paso de agua y fluidos
biológicos, y es impermeable al paso de la sustancia farmacológica.
La membrana semipermeable contiene al menos una vía de paso para la
liberación del fármaco antihiperglucémico.
La Patente de EE.UU. Número 5.543.155 describe
una composición farmacéutica, cuyo medicamento se libera de manera
controlada por ósmosis de difusión, que comprende un núcleo de
comprimido de una o dos capas, que contiene hidroxipropil
metilcelulosa, teniendo dicho núcleo un revestimiento de película
que comprende un copolímero de metacrilato de amonio.
Dispositivos adicionales que utilizan un
revestimiento para controlar la velocidad de liberación de un agente
activo se describen en la Patente de EE.UU. Número 5.004.614. Esta
patente describe un núcleo de comprimido dotado de un revestimiento
exterior que es sustancialmente impermeable al fluido ambiental.
Dicho revestimiento exterior se puede preparar a partir de
materiales que son insolubles o solubles en los fluidos del
ambiente. Cuando se utiliza un material soluble, el revestimiento
tiene un grosor suficiente para que el núcleo no resulte expuesto
al fluido ambiental antes de que haya transcurrido la duración
deseada de la liberación controlada del agente activo. A través de
este revestimiento exterior impermeable, se han generado una o
múltiples aberturas que proporcionan al fluido ambiental una vía de
acceso al núcleo. Por lo tanto, tras la ingesta del comprimido
recubierto, el fluido gastrointestinal puede penetrar a través de la
o las aberturas y contactar o penetrar en el núcleo, para liberar
el agente activo. El resultado es que el agente activo se libera de
manera controlada sólo a través de la o las aberturas. La geometría
preferida es aquella en la que existe una perforación circular en
las caras superior e inferior del comprimido recubierto. La o las
aberturas en cuestión tienen una superficie de aproximadamente 10 a
60% de la superficie de la cara del comprimido recubierto. La
velocidad de liberación del medicamento ha demostrado estar
directamente relacionada con el diámetro de la o las aberturas, y
con la solubilidad del núcleo de matriz y del agente activo,
permitiendo la posibilidad de una variedad de perfiles de
liberación del medicamento, ya sea liberación cero o de primer
orden.
Los revestimientos sustancialmente impermeables
del documento US 5.004.614 no son adecuados para la liberación
controlada de todos los agentes activos, especialmente de bases
débiles farmacéuticamente activas o sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de las mismas. Estos agentes activos
exhiben una solubilidad marcadamente dependiente del pH, es decir,
son más solubles a aproximadamente pH 2, asociadas con zonas
halladas en el estómago, en comparación con su solubilidad en las
condiciones generalmente neutras del intestino delgado, de
alrededor de pH 7.
La Solicitud de Patente Internacional, Número de
Publicación WO 03/068195 describe una forma de dosificación oral
que comprende un núcleo erosionable que contiene una base débil
farmacéuticamente activa, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de la misma, tal como el Compuesto A, disponiendo el
núcleo de una o múltiples aberturas que conducen al núcleo y siendo
el revestimiento erosionable para condiciones de pH predeterminadas.
Esto proporciona un medio beneficioso para la administración de una
base débil, farmacéuticamente activa, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como el Compuesto A, en
la que resulta deseable que la liberación del compuesto activo
tenga lugar en más de un ambiente de pH, basado en el hallazgo de
que también resulta beneficioso para el revestimiento que sea
erosionable o soluble de forma dependiente del pH.
Los presentes inventores han encontrado ahora
que la forma de dosificación oral descrita en la Solicitud de
Patente Internacional Número WO 03/068195 se puede utilizar de
manera beneficiosa como plataforma para el suministro de más de un
agente activo tal como, por ejemplo, el Compuesto A, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y metformina o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Con este
objetivo, la forma de dosificación oral proporciona un medio
beneficioso para suministrar la metformina, que tiene una estrecha
ventana de absorción.
La Solicitud de Patente Europea, Número de
Publicación 0 306 228 A1 hace referencia a ciertos derivados de
tiazolidinodionas descritos como poseedores de actividad
antihiperglucémica e hipolipidémica. Una tiazolidinodiona
particular descrita en el documento EP 0 306 228 A1 es el Compuesto
A. La Solicitud de Patente Internacional, Número de Publicación WO
94/05659 describe ciertas sales del Compuesto A, incluida la sal
maleato en su Ejemplo 1. El Compuesto A, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar usando
métodos conocidos, por ejemplo, los que se describen en los
documentos EP 0 306 228 y WO 94/05659.
El Compuesto A es una base débil,
farmacéuticamente aceptable.
El Compuesto A y las sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo, tienen útiles propiedades
farmacéuticas. En particular, el Compuesto A, o una sal o solvato
del mismo, está indicado como útil en el tratamiento y/o la
profilaxis de la diabetes mellitus, trastornos asociados con la
diabetes mellitus y determinadas complicaciones de la misma, el
síndrome metabólico, la tolerancia alterada a la glucosa y la
alteración de la glucosa en ayunas.
La Solicitud de Patente Internacional, Número de
Publicación WO 01/35941 describe ciertas composiciones de dosis
fija que comprenden una tiazolidinodiona tal como el Compuesto A o
un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente
antidiabético adicional tal como hidrocloruro de metformina.
La Patente Europea Número 0 861 666 describe
composiciones farmacéuticas que comprenden sensibilizadores de
insulina tales como pioglitazona o Compuesto A, y metformina.
La Solicitud de Patente Internacional, Número de
Publicación WO 00/28989 describe diversas composiciones
farmacéuticas de liberación modificada que comprenden Compuesto A o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro
agente antidiabético adicional.
La Solicitud de Patente Internacional, Número de
Publicación US 2003/0187074 describe un sistema de suministro oral
que comprende una biguanida tal como hidrocloruro de metformina, que
proporciona una liberación controlada de la biguanida,
independiente del pH ambiental.
Las Patentes de EE.UU. Números 6.475.521 y
6.660.300 describen sistemas de suministro de liberación controlada
para productos farmacéuticos que tienen una elevada solubilidad en
agua tales como hidrocloruro de metformina.
El Compuesto A y las sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo, en especial la sal maleato,
se conocen por exhibir una solubilidad marcadamente dependiente del
pH, es decir, son más solubles en las condiciones ácidas del
estómago (alrededor de pH 2) que en las condiciones prácticamente
neutras del intestino delgado (alrededor de pH 7).
Se sabe que determinados agentes antidiabéticos,
tales como la metformina, tienen una estrecha ventana de absorción.
Por lo tanto, es preferible que estos agentes se suministren de
forma sustancialmente exclusiva a un ambiente farmacológico
particular tal como el estómago.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar una dosificación oral que compensa la
solubilidad dependiente del pH del Compuesto A, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y que compensa la estrecha
ventana de absorción de metformina, proporcionando el suministro de
la metformina de manera sustancialmente exclusiva a un ambiente
farmacológico particular, tal como el estómago. Esta forma de
dosificación está indicada para ofrecer un efecto beneficioso sobre
el control de la glucemia durante un espacio prolongado de tiempo.
Se considera, asimismo, que esta forma de dosificación es adecuada
para ser administrada una vez al día.
En consecuencia, en su aspecto más amplio, la
presente invención proporciona una forma de dosificación oral que
comprende un núcleo erosionable, donde dicho núcleo comprende el
Compuesto A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, y metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, teniendo el núcleo un revestimiento con una o múltiples
aberturas que conducen al núcleo, que se caracteriza porque el
revestimiento se erosiona bajo condiciones de pH
predeterminadas.
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La presente invención proporciona,
adicionalmente, una forma de dosificación oral que comprende:
- (i)
- un núcleo erosionable, que comprende Compuesto A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; y
- (ii)
- un revestimiento erosionable alrededor de dicho núcleo, donde dicho revestimiento comprende una o múltiples aberturas que se extienden de manera sustancialmente completa a través de dicho revestimiento, pero sin penetrar de forma sustancial en dicho núcleo, y que comunican el ambiente de uso con dicho núcleo; en el que la liberación del Compuesto A, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y de la metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma desde el núcleo erosionable tiene lugar sustancialmente a través de dicha(s) abertura(s) y a través de la erosión de dicho revestimiento erosionable bajo condiciones de pH predeterminadas.
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De manera adecuada, la forma de dosificación es
un comprimido.
Las anteriores referencias a que el núcleo es
erosionable incluyen la situación en la que el núcleo se disgrega
parcial o totalmente, o se disuelve, o se torna poroso, en contacto
con un fluido ambiental, de modo que permite que el fluido entre en
contacto con el agente activo. De manera adecuada, el núcleo se
disgrega de manera parcial. Adecuadamente, el núcleo se disgrega
totalmente. De modo adecuado, el núcleo se disuelve. De forma
adecuada, el núcleo se torna poroso.
En tanto que esta invención indica que la
erosión del revestimiento es dependiente del pH, el núcleo puede
liberar el Compuesto A, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, y la metformina o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma, por medio de una erosión
independiente del pH. Sin embargo, para satisfacer una demanda
específica, el núcleo puede estar formado por un material que
permita la erosión o disgregación dependiente del pH del núcleo
para liberar el Compuesto A, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, y la metformina o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma desde su matriz.
En una realización, el núcleo está formulado de
manera que sea erosionable en sustancialmente el mismo grado tanto
en el estómago como en los intestinos.
El núcleo erosionable se puede formular para
proporcionar liberación inmediata o modificada de al menos uno del
Compuesto A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, y la metformina o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de la misma. De modo adecuado, el núcleo está formulado
para proporcionar la liberación inmediata tanto del Compuesto A o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como de la
metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la
misma. De manera alternativa, el núcleo está formulado para
proporcionar la liberación modificada tanto del Compuesto A, o de
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como de la
metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la
misma.
Materiales adecuados para el núcleo incluyen
resinas erosionables de poli(metacrilato de metilo) tales
como la serie Eudragit®, por ejemplo, Eudragit® L30D, sacarosas,
por ejemplo, lactosa y maltosa, y ésteres de celulosa, por ejemplo,
metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) e
hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, glicolato de almidón
sódico y povidona (polivinilpirrolidona). De manera adecuada, el
núcleo está formado predominantemente por celulosa microcristalina,
hidroxipropil metilcelulosa, lactosa y povidona. De forma más
adecuada, el núcleo consiste esencialmente en hidroxipropil
metilcelulosa, lactosa, celulosa microcristalina, glicolato de
almidón sódico, povidona y estearato de magnesio.
La anterior referencia a que el revestimiento es
erosionable incluye la situación en la que el revestimiento se
disgrega parcial o totalmente, o se disuelve, o se torna poroso, en
contacto con un fluido ambiental, permitiendo de esta forma que el
fluido entre en contacto con el núcleo. De manera adecuada, el
revestimiento se disgrega parcialmente. De forma apropiada, el
revestimiento se disgrega por completo. De modo adecuado, el
revestimiento se disuelve. De manera apropiada, el revestimiento se
torna poroso. Preferentemente, el revestimiento erosionable es un
revestimiento entérico, es decir, posee un umbral de pH definido,
predeterminado, al cual se disuelve. Preferentemente, el
revestimiento se erosiona a un pH mayor que 4,5. Más
preferentemente, el revestimiento se erosiona en el intervalo de pH
de 4,5 a 8. De manera muy preferente, el revestimiento se erosiona
en el intervalo de pH de 5 a 7. Preferentemente, el revestimiento
entérico es impermeable.
Se ha observado que el uso de un revestimiento
que se erosiona rápidamente al salir del ambiente del estómago
resulta particularmente beneficioso dado que la metformina tiene una
estrecha ventana de absorción. En estas circunstancias, cualquier
agente activo que no se libere en el estómago se suministra
rápidamente a la entrada al intestino delgado, minimizando de esta
forma cualquier pérdida de absorción asociada con un suministro más
abajo del tracto GI.
Los materiales y sus mezclas adecuados para el
uso como material de revestimiento erosionable, dependiente del pH,
incluyen en esta invención diversos polímeros de polimetacrilato,
poli(acetato-ftalato de vinilo)
co-procesados, acetato-trimelitato
de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, laca,
polímeros de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y sus
copolímeros. De modo apropiado, el material de revestimiento se
selecciona de acetato-trimelitato de celulosa
(CAT), poli(acetato-ftalato de vinilo),
ftalato de hidroxipropil metilcelulosa 50, ftalato de hidroxipropil
metilcelulosa 55, Acryl-eze®, Aquateric®,
acetato-ftalato de celulosa, Eudragit® L30D,
Eudragit® L, Eudragit® S y laca. De manera muy preferente, el
material de revestimiento es Eudragit® L30D.
Cuando es necesario, el revestimiento
erosionable se puede modificar por la adición de plastificantes o
agentes anti-adhesivos. Materiales adecuados para
este objetivo incluyen materiales cerosos tales como glicéridos,
por ejemplo, monoestearato de glicerilo.
Los tamaños típicos de la o las aberturas,
cuando son circulares, que se forman en el revestimiento se
encuentran en el intervalo de 0,5 mm - 8 mm de diámetro, tal como
1, 2, 3, 4, 5 ó 6 mm de diámetro, dependiendo del tamaño total del
comprimido y de la velocidad de liberación deseada. La o las
aberturas pueden tener cualquier forma geométrica conveniente, pero
se prefiere, por lo general, que tengan una forma redondeada, por
ejemplo, sustancialmente circular o elíptica. También es posible
crear formas más elaboradas, tales como caracteres de texto o
gráficos, con la condición de que la velocidad de liberación se
pueda uniformizar en las formas de dosificación individuales. Los
tamaños típicos de las aberturas no circulares tienen una superficie
equivalente a los tamaños anteriormente mencionados para las
aberturas circulares, por lo tanto, en el intervalo de
aproximadamente 0,19 a aproximadamente 50,3 mm^{2}.
A los efectos de la presente invención, el
término "abertura" es sinónimo de perforación, apertura,
orificio, vía de paso, salida, etc.
La o las aberturas se pueden formar por métodos
descritos en el documento US 5.004.614. La o las aberturas típicas
se pueden formar por perforación utilizando, por ejemplo, brocas de
taladros mecánicos o rayos láser, o mediante sacabocados que
retiren la zona cortada. La formación de la o las aberturas puede,
por defecto, retirar una pequeña porción del núcleo expuesto.
También es posible formar intencionadamente una cavidad debajo de
la abertura como dispositivo para controlar la velocidad de
liberación, en el que la cavidad expone una superficie inicial
mayor del núcleo que una superficie plana. De manera adecuada, la o
las aberturas se extienden a través de la totalidad del
revestimiento erosionable, de modo que existe una exposición
inmediata del núcleo al fluido ambiental cuando el dispositivo se
sitúa en el ambiente deseado de uso.
Asimismo, es posible formar la o las aberturas
in situ cuando se administra la forma de dosificación,
mediante la formación de un revestimiento que contiene agentes
formadores de poros, es decir, un material que se disolverá en el
estómago para crear poros en el revestimiento. En consecuencia, se
proporciona también una forma de dosificación oral que
comprende:
- (i)
- un núcleo erosionable, donde dicho núcleo comprende Compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; y
- (ii)
- un revestimiento erosionable que rodea dicho núcleo, donde dicho revestimiento comprende un agente formador de poros que es erosionable en el intervalo de pH de 1 a 3, para formar una o múltiples aberturas que se extienden de manera sustancialmente completa a través de dicho revestimiento, pero que no penetran sustancialmente en dicho núcleo, y que comunican el ambiente de uso con dicho núcleo;
en la cual la liberación de Compuesto A, o de
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y de la
metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la
misma desde la forma de dosificación tiene lugar a través de
dicha(s) abertura(s) por la erosión de dicho núcleo
erosionable, y a través de la erosión de dicho revestimiento
erosionable, bajo condiciones de pH predeterminadas.
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En el documento US 5.004.614, la o las aberturas
comprenden, preferentemente, alrededor de 10-60% de
la superficie total de las caras del comprimido, es decir, las
superficies superior e inferior de un comprimido biconvexo. En la
presente invención, la o las aberturas pueden comprender 0,25 hasta
70%, tal como 10-70%, de la superficie total de las
caras.
De forma alternativa, puede resultar de utilidad
caracterizar el efecto de control de la velocidad de la o las
aberturas en referencia al área de la o las aberturas, en relación
con la superficie total del comprimido recubierto. Además,
especialmente en los casos en los que el núcleo se erosiona
recortando los bordes de la o las aberturas, el efecto de control
de la velocidad puede estar relacionado con la circunferencia total
de la o las aberturas.
Un hallazgo inesperado es que dos aberturas, por
ejemplo, una en cada superficie principal de un comprimido
biconvexo, liberan un agente activo desde el núcleo a una velocidad
marginalmente mayor que la producida por una sola abertura de la
misma superficie total. Igualmente, se indica que la variabilidad de
la velocidad de liberación desde las dos aberturas es menor que la
variabilidad de la velocidad de liberación desde la correspondiente
abertura única. Por consiguiente, en una realización de la
invención, el revestimiento del núcleo está dotado con dos o
múltiples aberturas. Más preferentemente, el revestimiento
erosionable que rodea el núcleo está dotado de dos aberturas que se
extienden de manera sustancialmente completa a través de dicho
revestimiento, pero que no penetran sustancialmente en dicho núcleo,
y que comunican el ambiente de uso con dicho núcleo.
Cuando se crea más de una abertura, éstas pueden
estar localizadas en la misma cara de la forma de dosificación
oral, o en superficies diferentes. De manera adecuada, la forma de
dosificación oral tiene dos aberturas, una en cada superficie
opuesta. De modo apropiado, la forma de dosificación oral es un
comprimido que presenta dos superficies principales opuestas,
teniendo cada una de las superficies una abertura a través del
revestimiento.
A modo de protección del material del núcleo,
para evitar la contaminación a través de la o las aberturas antes
de su administración, puede ser deseable proporcionar un sello
convencional de revestimiento para el núcleo o para la forma de
dosificación oral, tras la formación de la o las aberturas. El
revestimiento de sello puede ser un
sub-revestimiento o un
sobre-revestimiento del revestimiento
erosionable.
Cuando la forma de dosificación oral comprende
un agente antidiabético del que se sabe que posee una estrecha
ventana de absorción, tal como metformina, la forma de dosificación
se formula, preferentemente, para proporcionar el suministro de la
metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la
misma de manera sustancialmente exclusiva en un ambiente
farmacológico particular, tal como el estómago. Cuando se requiere
un suministro sustancialmente exclusivo del otro agente
antidiabético en el estómago, la forma de dosificación oral se
formula, de manera adecuada, para que permanezca en el ambiente
gástrico durante un espacio prolongado de tiempo. Es posible lograr
tiempos incrementados de retención gástrica, por ejemplo, aumentando
el tamaño de la forma de dosificación y/o administrando la forma de
dosificación con alimentos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un procedimiento para la
preparación de una forma de dosificación oral según la presente
invención, donde dicho procedimiento comprende:
- (a)
- preparar un núcleo de comprimido erosionable que comprende el Compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético;
- (b)
- revestir el núcleo con un material erosionable de forma dependiente del pH; y
- (c)
- crear una o múltiples aberturas en el revestimiento.
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Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
una forma de dosificación oral según la presente invención, donde
dicho procedimiento comprende:
- (a)
- preparar un núcleo de comprimido erosionable que comprende el Compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético;
- (b)
- revestir el núcleo con un material erosionable de forma dependiente del pH; y
- (c)
- crear una o múltiples aberturas en el revestimiento, donde dicha o dichas aberturas se extienden de manera sustancialmente completa a través de dicho revestimiento, pero sin penetrar sustancialmente en dicho núcleo, y comunican el ambiente de uso con dicho núcleo.
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El núcleo se puede preparar comprimiendo
ingredientes apropiados para formar una masa compacta, la cual
comprende el núcleo de la forma de dosificación (también denominado
en este documento "núcleo del comprimido"). Éste se puede
preparar usando excipientes de comprimidos y métodos de compresión
de formulación convencionales. De este modo, el núcleo comprende,
típicamente, los agentes activos junto con excipientes que imparten
características satisfactorias de procesamiento y compresión, tales
como diluyentes, aglutinantes y lubricantes. Excipientes
adicionales que pueden formar parte del núcleo del dispositivo
incluyen disgregantes, saborizantes, colorantes, agentes
modificadores de la liberación y/o agentes solubilizantes tales como
tensioactivos, modificadores de pH y vehículos para la formación de
complejos. De manera típica, los agentes activos y los excipientes
se mezclan íntimamente antes de comprimirlos en un núcleo sólido. El
núcleo del dispositivo se puede formar por métodos de granulación
húmeda, métodos de granulación seca o por compresión directa. El
núcleo se puede producir de acuerdo con cualquier forma
preseleccionada deseada, tal como biconvexa,
semi-esférica, casi semi-esférica,
redonda, ovalada, generalmente elipsoide, oblonga, generalmente
cilíndrica o poliédrica, por ejemplo, una forma de prisma
triangular. La expresión "casi semi-esférica"
se debe entender de la manera descrita en el documento US
5.004.614. De modo apropiado, el núcleo se formula en una forma
biconvexa, teniendo, por ejemplo, dos superficies abovedadas
opuestas. Además, el núcleo se puede fabricar en una forma
multi-capa (por ejemplo, dos o tres capas). Por
ejemplo, el núcleo se puede formular como bicapa, en el que una capa
comprende Compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, y la otra capa comprende otro agente
antidiabético.
El núcleo puede estar recubierto con un material
erosionable de manera dependiente del pH, adecuado, por medio de
cualquier método de revestimiento farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos incluyen los métodos de revestimiento descritos en el
documento US 5.004.614 y el revestimiento de película, revestimiento
con azúcar, revestimiento por pulverización, revestimiento por
inmersión, revestimiento de compresión, revestimiento
electrostático. Los métodos típicos incluyen pulverizar el
revestimiento sobre el núcleo del comprimido en un dispositivo de
revestimiento con un cazo rotatorio, en un dispositivo de
revestimiento de lecho fluidizado, hasta alcanzar el espesor de
revestimiento deseado. De manera adecuada, se proporciona el
revestimiento para agregar aproximadamente 4 a 8 mg/cm^{2} ó
5-7 mg/cm^{2} de polímero seco alrededor de la
superficie del comprimido. Esto tiene como consecuencia típica un
incremento del peso (en relación con el núcleo) de
3-10% ó 5-10% en peso. De modo
apropiado, el revestimiento tiene un espesor en el intervalo de 0,05
a 0,5 mm.
Como se usa en este documento, la expresión
"liberación modificada" significa una composición que se ha
diseñado para producir un perfil farmacocinético deseado por
elección de la formulación. La liberación modificada incluye
también composiciones de liberación modificada en combinación con
composición de liberación no modificada. Por ejemplo, la expresión
"liberación modificada" comprenderá la liberación retardada,
pulsada o sostenida, sola o en cualquier combinación.
En un aspecto, la composición de liberación
modificada proporciona la liberación retardada de al menos el
Compuesto A, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, o de la metformina o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de la misma. La liberación retardada se obtiene, de manera
conveniente, utilizando una formulación
gastro-resistente tal como una formulación entérica.
Esta formulación entérica puede comprender elementos
multi-particulados, tales como esferas
multi-particuladas, recubiertas con un polímero
gastro-resistente. Polímeros
gastro-resistentes adecuados incluyen polímeros
derivados de metacrilatos, acetato-ftalato de
celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo) y
ftalato de hidroxipropil metilcelulosa. Ejemplos de estos polímeros
incluyen Eudragit L100-55® (poli(ácido metacrílico,
acrilato etílico) 1:1), por ejemplo como Eudragit
L30D-55® o Eudragit FS 30D®, Aquateric®
(acetato-ftalato de celulosa), Sureteric®
(poli(acetato-ftalato de vinilo)),
HPMCP-HP-55S® (ftalato de
hidroxipropil metilcelulosa).
Los elementos multi-particulados
incluyen sustratos Nonpareil recubiertos con medicamento tales como
esferas de lactosa, o sustratos Nonpareuk que contienen
medicamento, tales como esferas de lactosa que contienen
medicamento. Estos elementos multi-particulados
están recubiertos, de la forma requerida, con una formulación
entérica apropiada, por ejemplo, un polímero de polimetacrilato. Un
ejemplo de polímero de polimetacrilato adecuado es Eudragit
L100-55® (poli(ácido metacrílico, acrilato etílico)
1:1), por ejemplo, como Eudragit L30D-55® o
Eudragit FS 30D®.
En un aspecto adicional, la composición de
liberación modificada proporciona la liberación sostenida de al
menos el Compuesto A, o de una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, o de la metformina o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma, proporcionando, por
ejemplo, la liberación del o de los agentes activos durante un
espacio de tiempo de hasta 26 horas; adecuadamente, en el intervalo
de 4 a 24 horas; preferentemente, en el intervalo de 12 a 24
horas.
La liberación sostenida se logra típicamente
mediante el uso de una matriz de liberación sostenida, habitualmente
en forma de comprimido, tales como matrices de disgregación, de no
disgregación o de erosión.
La liberación sostenida se obtiene, de manera
adecuada, con el uso de una formulación en comprimido de una matriz
de no disgregación. Se proporcionan formulaciones en comprimido de
matriz de no disgregación por medio de la incorporación de
metacrilatos, acetatos de celulosa, carbómeros y ftalato de
hidroxipropil metilcelulosa al comprimido. Ejemplos de materiales
apropiados incluyen Eudragit RS® (poli(acrilato etílico,
metacrilato metílico, metacrilato-cloruro de
trimetil-amonioetilo) 1:2:0,1), Eudragit RL®
(poli(acrilato etílico, metacrilato metílico,
metacrilato-cloruro de
trimetil-amonioetilo) 1:2:0,2), Carbopol 971P®
(carbómero), HPMCP-HP-55S® (ftalato
de hidroxipropil metilcelulosa).
Se obtiene, adicionalmente, la liberación
sostenida utilizando una formulación en comprimido de una matriz de
disgregación, incorporando, por ejemplo, metacrilatos, metilcelulosa
o hidroxipropil metilcelulosa al comprimido. Ejemplos de materiales
adecuados incluyen Eudragit L® (poli(ácido metacrílico, acrilato
etílico) 1:1) y Methocel K4M® (hidroxipropil metilcelulosa).
Asimismo, se puede lograr una liberación
sostenida empleando elementos multi-particulados
recubiertos con membranas semipermeables. Los elementos
multi-particulados incluyen sustratos
"non-pareil" recubiertos con medicamento tales
como esferas de lactosa, o sustratos que contienen medicamento,
tales como esferas de lactosa que contienen medicamento/Avicel®
(celulosa microcristalina). Estos elementos
multi-particulados están recubiertos del modo
requerido con las membranas semipermeables apropiadas, tales como
polímero de etilcelulosa.
En todavía un aspecto adicional, la composición
de liberación modificada proporciona la liberación pulsada de al
menos el Compuesto A, o de una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, o de la metformina o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma, proporcionando, por
ejemplo, hasta 4, por ejemplo, 2 pulsos de agente activo por 24
horas.
Materiales adecuados para una composición de
liberación inmediata incluyen sacarosas, por ejemplo, lactosa y
maltosa, y celulosas, por ejemplo, celulosa microcristalina. De
forma muy adecuada, la composición de liberación inmediata consiste
esencialmente en lactosa, celulosa microcristalina y estearato de
magnesio.
Como se ha indicado anteriormente, la forma de
dosificación oral de la presente invención se considera adecuada
para ser administrada una vez al día y, durante su uso, está
indicada para proporcionar un efecto terapéutico durante un período
prolongado de tiempo, tal como hasta 24 horas, por ejemplo, hasta
12, 14, 16, 18, 20 y 24 horas, por dosis unitaria.
Una dosificación adecuada para el Compuesto A o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se
utiliza de acuerdo con la presente invención, es de hasta 12 mg, por
ejemplo, 1 a 12 mg. De este modo, las formas de dosificación
adecuadas comprenden 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 mg de
Compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Formas de dosificación particulares comprenden 2
a 4 mg de Compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
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Formas de dosificación particulares comprenden 4
a 8 mg de Compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Formas de dosificación particulares comprenden 8
a 12 mg de Compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Una forma de dosificación comprende 2 mg de
Compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Formas de dosificación preferidas comprenden 4
mg de Compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Formas de dosificación preferidas comprenden 8
mg de Compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Una sal farmacéuticamente aceptable preferida de
metformina es la sal hidrocloruro.
Dosificaciones adecuadas, preferentemente,
dosificaciones unitarias, de la metformina o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como el inhibidor de la
alfa-glucosidasa, una biguanida o un secretagogo de
insulina, incluyen las dosis admitidas y conocidas, descritas o a
las que se hace referencia en textos de referencia tales como las
Farmacopeas Británica y de EE.UU., Remington's Pharmaceutical
Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia
(Londres, The Pharmaceutical Press) (véanse, por ejemplo, en la
Edición 31 la página 341 y las páginas citadas en la misma), o en
las publicaciones anteriormente mencionadas.
Una dosificación apropiada de metformina se
encuentra entre 100 y 3000 mg, por ejemplo, 250, 500 mg, 850 mg o
1000 mg, especialmente 500 mg y 1000 mg.
Cuando la forma de dosificación comprende
Compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, y metformina, dosis fijas preferidas son 2 mg de Compuesto A
y 500 mg de metformina; 4 mg de Compuesto A y 500 mg de metformina;
2 mg de Compuesto A y 1000 mg de metformina; 4 mg de Compuesto A y
1000 mg de metformina; y 8 mg de Compuesto A y 1000 mg de
metformina.
Mediante el ajuste de las citadas variables y
del área de superficie del núcleo expuesto, se pueden armonizar las
velocidades de liberación en las diferentes condiciones ambientales,
para obtener velocidades de liberación comparables en diferentes
ambientes del organismo, logrando, de este modo, una dosificación
más constante para un paciente.
Preferentemente, las velocidades de disolución
de las formas de dosificación oral de esta invención se disponen,
por ejemplo, por ajuste rutinario del revestimiento erosionable y
las dimensiones de la o las aberturas, de manera que la velocidad
de liberación sea sustancialmente similar en los diferentes
ambientes de pH por los que pasa la forma de dosificación tras su
administración. Las velocidades de disolución se pueden evaluar por
ensayos in vitro en soluciones con los pH apropiados. Por
ejemplo, para comparar la disolución en el estómago y en el
intestino, se pueden llevar a cabo ensayos inicialmente a pH 1,5,
con una transferencia a pH 6,8 después de 2 ó 4 horas, como
supuesto período de permanencia en el estómago, antes de vaciarse en
los intestinos de un paciente hipotético, bajo condiciones de
ayunas y de alimentación, respectivamente. De manera alternativa,
se pueden llevar a cabo ensayos inicialmente a pH 4,0, para simular
un ambiente de estómago con alimentos, con una transferencia a pH
6,8 después de 5 horas.
Como se ha mencionado anteriormente, el
Compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, cuando se administra en una forma de dosificación oral de
esta invención, tiene indicada su utilidad en el tratamiento y/o la
profilaxis de la diabetes mellitus, trastornos asociados con la
diabetes mellitus y determinadas complicaciones de la misma;
síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa y alteración
de la glucosa en ayunas (designados, en lo sucesivo, "Trastornos
de la Invención"). De manera adecuada, el Compuesto A o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se
administra en una forma de dosificación oral de esta invención,
tiene indicada su utilidad en el tratamiento y/o la profilaxis de la
diabetes mellitus, trastornos asociados con la diabetes mellitus y
determinadas complicaciones de los mismos. De manera adecuada, el
Compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, cuando se administra en una forma de dosificación oral de
esta invención, tiene indicada su utilidad en el tratamiento y/o la
profilaxis del síndrome metabólico. De modo adecuado, el Compuesto
A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando
se administra en una forma de dosificación oral de esta invención,
tiene indicada su utilidad en el tratamiento y/o la profilaxis de
la tolerancia alterada a la glucosa. De manera adecuada, el
Compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, cuando se administra en una forma de dosificación oral de
esta invención, tiene indicada su utilidad en el tratamiento y/o la
profilaxis de la alteración de la glucosa en ayunas.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona un método para el tratamiento y/o la
profilaxis de los Trastornos de la Invención, donde dicho método
comprende la administración de una forma de dosificación oral de
esta invención, que comprende Compuesto A o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y metformina o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, a un mamífero
humano o no humano que lo necesite.
En una realización preferida adicional, la
presente invención proporciona una forma de dosificación oral de la
invención, que comprende Compuesto A o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y metformina o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el
tratamiento y/o la profilaxis de los Trastornos de la
Invención.
Las formas farmacéuticamente aceptables
adecuadas del otro agente antidiabético dependen del agente
particular utilizado, si bien se incluyen formas farmacéuticamente
aceptables conocidas del agente particular seleccionado. Estos
derivados se encuentran, o se hace referencia a ellos, en libros de
referencia convencionales tales como las Farmacopeas Británica y de
EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.),
The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press)
(véanse, por ejemplo, en la Edición 31 la página 341 y las páginas
citadas en la misma), y las publicaciones anteriormente mencionadas.
Por ejemplo, una forma particular de metformina es hidrocloruro de
metformina.
Como se utiliza en este documento, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones
e ingredientes para uso tanto humano como veterinario. Por ejemplo,
la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" comprende una
sal aceptable en veterinaria. En particular, formas salinas,
farmacéuticamente aceptables, adecuadas del Compuesto A incluyen
las que se describen en la Patente Europea Número 0 306 228 y en la
Solicitud de Patente Internacional, Número de Publicación WO
94/05659. Una sal particularmente preferida del Compuesto A es la
sal maleato. Una forma solvatada farmacéuticamente aceptable y
preferida del Compuesto A es un hidrato.
Como se usa en este documento, el término
"C_{max}" significará la concentración plasmática máxima
media.
Como se usa en este documento, el término
"AUC" significará el área media bajo la curva de la
concentración plasmática frente al tiempo, a lo largo del intervalo
de administración en estado constante.
En los tratamientos anteriormente mencionados no
se han registrado efectos toxicológicos adversos.
En los siguientes Ejemplos, se formaron núcleos
de comprimido por medios convencionales, mezclando entre sí los
ingredientes activos con excipientes y comprimiendo para formar el
núcleo de comprimido. Estos Ejemplos tienen la misión de ilustrar,
pero no limitar, la presente invención, y la combinación de
Compuesto A y metformina se utiliza sencillamente como ejemplo de
una combinación adecuada para ser usada en la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se formó un núcleo a partir de la siguiente
formulación:
por compresión, para formar un
comprimido ovalado de 19,0 mm x 9,2 mm, de 1174
mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Los núcleos del comprimido se recubrieron un
sub-revestimiento a base de HPMC y una resina de
polimetacrilato soluble a pH 5,5, hasta un peso total de 1246,5
mg.
Se taladró una abertura con un diámetro de 3,0
mm a través del revestimiento en cada una de las dos superficies
principales de los núcleos recubiertos, para exponer la superficie
del núcleo.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se formó un núcleo a partir de la siguiente
formulación:
por compresión, para formar un
comprimido ovalado de 19,0 mm x 9,2 mm, de 1174
mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Los núcleos del comprimido se recubrieron un
sub-revestimiento a base de HPMC y una resina de
polimetacrilato soluble a pH 5,5, hasta un peso total de 1246,5
mg.
Se taladró una abertura con un diámetro de 4,0
mm a través del revestimiento en cada una de las dos superficies
principales de los núcleos recubiertos, para exponer la superficie
del núcleo.
Los perfiles de disolución para las formas de
dosificación de los Ejemplos 1 y 2, para el Compuesto A y metformina
("Compuesto B") se muestran en las Figuras 1 y 2,
respectivamente, en los dibujos anexos. Los ensayos de disolución
se realizaron inicialmente a pH 4,0, con una transferencia a pH 6,8
después de 5 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Comparar la farmacocinética de dosis única de
seis formulaciones de liberación extendida de AVANDAMET® (maleato
de rosiglitazona 4 mg/metformina HCl 1000 mg) con la de la
formulación comercial de AVANDAMET® (maleato de rosiglitazona 2
mg/metformina HCl 500 mg, administrada dos veces al día).
Comparar la farmacocinética de dosis única de
seis formulaciones de liberación extendida de AVANDAMET® (maleato
de rosiglitazona 4 mg/metformina HCl 1000 mg) con la de Glucophage
XR (metformina HCl 2 x 500 mg) con AVANDIA® (maleato de
rosiglitazona 4 mg), administrados de forma concomitante.
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis
orales únicas de cada una de las seis formulaciones de liberación
extendida de AVANDAMET® (maleato de rosiglitazona 4 mg/metformina
HCl 1000 mg); de la formulación actualmente disponible en el
comercio de AVANDAMET® (maleato de rosiglitazona 2 mg/metformina HCl
500 mg, administrada dos veces al día); y administración
concomitante de los comprimidos comerciales de Glucophage XR
(hidrocloruro de metformina 2 x 500 mg) con AVANDIA® (maleato de
rosiglitazona 4 mg).
Comparar la farmacocinética de la formulación
actualmente comercializada de AVANDAMET® (maleato de rosiglitazona
2 mg/metformina HCl 500 mg, administrada dos veces al día), con la
administración concomitante de Glucophage XR (metformina HCl 2 x
500 mg) con AVANDIA® (maleato de rosiglitazona 4 mg).
Fue un estudio cruzado, aleatorio, abierto, de
cuatro períodos y equilibrado para los períodos, con tres grupos
paralelos, llevado a cabo en voluntarios sanos. Cada sujeto
participó en cuatro sesiones de estudio, separadas por un período
de eliminación de al menos 7 días. En cada sesión del estudio, los
sujetos se distribuyeron de forma aleatoria para recibir una dosis
oral única de AVANDAMET®, AVANDIA® más Glucophage XR, o dos de seis
formulaciones de liberación extendida de AVANDAMET® por la noche,
bajo condiciones de alimentación.
Se reclutaron 51 sujetos para el estudio, de los
que 39 lo completaron. Los sujetos fueron varones y mujeres adultos
sanos, con edades comprendidas entre 18 y 65 años, ambas incluidas,
con un peso corporal > 50 kg (110 libras) y un índice de masa
corporal (BMI) entre 19 y 30 kg/m^{2}.
Se obtuvieron muestras de plasma para los
análisis farmacocinéticos de rosiglitazona y metformina antes de la
administración de la medicación del estudio en cada sesión y durante
un intervalo de 24 horas. Se analizaron los datos de concentración
plasmática-tiempo para rosiglitazona y metformina.
Se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos, en caso
de que los datos lo permitieran: concentración plasmática máxima
observada (Cmax), tiempo hasta Cmax (tmax), área bajo la curva de
concentración plasmática-tiempo hasta la última
concentración mensurable (AUC(0-t)),
(AUC(0-36h)), y extrapoladas hasta el
infinito (AUC(0-inf)), y la semivida
(t½).
La seguridad y tolerabilidad se evaluaron por
acontecimientos adversos, evaluaciones de laboratorio clínico
(hematología, química clínica y análisis de orina), signos vitales
(tensión arterial semi-recostado, frecuencia
cardiaca), ECG de 12 derivaciones y medicaciones simultáneas. Todos
los sujetos que recibieron por lo menos dosis de la medicación de
estudio se incluyeron en la evaluación de la seguridad y
tolerabilidad clínicas.
La AUC plasmática observada para el Compuesto A
(maleato de rosiglitazona), generada a partir de la formulación nº
3 de liberación extendida, fue equivalente a la AUC de rosiglitazona
de los regímenes de referencia (es decir, A y B). De forma similar,
la AUC plasmática de metformina, generada a partir de la formulación
nº 3 de liberación extendida, fue equivalente a la AUC de
metformina de los regímenes de referencia (es decir, A y B). Se
registraron perfiles similares de concentración plasmática con la
liberación extendida para ambos agentes activos. Tras la
administración de la formulación nº 3 de liberación extendida, la
variabilidad entre sujetos observada para los parámetros
farmacocinéticos de rosiglitazona y metformina fue consistente con
los grupos de tratamiento de referencia (regímenes A y B).
Se ha identificado una formulación en comprimido
de liberación modificada, de una única administración al día, que
comprende Compuesto A y metformina que, tras su administración,
proporciona un área bajo la curva de concentración
plasmática-tiempo (tras una dosis única)
equivalente, comparada con la AUC observada después de la
administración de la formulación de liberación inmediata que
comprende Compuesto A y metformina (administrada dos veces al día x
2 dosis). Se demostró, adicionalmente, la equivalencia de la AUC
entre la formulación de liberación modificada (rosiglitazona y
metformina), comparada con una dosis única de rosiglitazona y
glucófago XR administrados simultáneamente.
Claims (22)
1. Una forma de dosificación oral, que comprende
un núcleo erosionable que comprende
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-bencil]-tiazolidino-2,4-diona,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y
metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la
misma, en la que el núcleo tiene un revestimiento con una o
múltiples aberturas que conducen al núcleo, caracterizada
porque el revestimiento se erosiona bajo condiciones de pH
predeterminadas.
2. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 1, que comprende:
- (i)
- un núcleo erosionable, que comprende 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-bencil]-tiazolidino-2,4-diona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; y
- (ii)
- un revestimiento erosionable alrededor de dicho núcleo, donde dicho revestimiento comprende una o múltiples aberturas que se extienden de manera sustancialmente completa a través de dicho revestimiento, pero que no penetran sustancialmente en dicho núcleo, y que comunican el ambiente de uso con dicho núcleo;
en la que la liberación de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-bencil]-tiazolidino-2,4-diona
o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y de
la metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la
misma, desde el núcleo erosionable, se produce sustancialmente a
través de la(s) citada(s) abertura(s) y a
través de la erosión de dicho revestimiento erosionable bajo
condiciones de pH predeterminadas.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 1 ó 2, en la que el revestimiento erosionable es un
revestimiento entérico.
4. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 3, en la que el revestimiento entérico es
impermeable.
5. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 1, en la que el núcleo erosionable se formula para
proporcionar la liberación inmediata tanto de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-bencil]-tiazolidino-2,4-diona,
o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como
de la metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de
la misma.
6. Una forma de dosificación oral según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha
forma de dosificación tiene la forma de comprimido.
7. Una forma de dosificación oral según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
revestimiento erosionable se erosiona en el intervalo de pH de 4,5
a 8.
8. Una forma de dosificación oral según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
revestimiento erosionable se erosiona en el intervalo de pH de 5 a
7.
9. Una forma de dosificación oral según las
reivindicaciones 7 u 8, en donde el material usado para el
revestimiento erosionable se selecciona de polímeros de
polimetacrilato, poli(acetato-ftalato de
vinilo) co-procesado,
acetato-trimelitato de celulosa,
acetato-ftalato de celulosa, polímeros de ftalato de
hidroxipropil metilcelulosa y sus copolímeros.
10. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 9, en donde dicho material de revestimiento se
selecciona de acetato-trimelitato de celulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de
hidroxipropil metilcelulosa 55, Acryl-eze®,
Aquateric®, acetato-ftalato de celulosa, Eudragit®
L30D, Eudragit® L, Eudragit® S y laca.
11. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 10, en donde dicho material de revestimiento es
Eudragit® L30D.
12. Una forma de dosificación oral según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende 2 a
12 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-bencil]-tiazolidino-2,4-diona.
13. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 12, que comprende 4 u 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-bencil]-tiazolidino-2,4-diona.
14. Una forma de dosificación oral según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende 100 a
3.000 mg de metformina.
15. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 14, que comprende 500 o 1.000 mg de metformina.
16. Una forma de dosificación oral según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-bencil]-tiazolidino-2,4-diona
está en forma de la sal maleato.
17. Una forma de dosificación oral según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la
metformina está en forma de sal hidrocloruro.
18. Una forma de dosificación oral según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los tamaños
típicos para la(s) abertura(s), cuando son
circulares, que se han de formar en el revestimiento tienen un
diámetro en el intervalo de 0,5 mm a 8 mm.
19. Una forma de dosificación oral según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde las aberturas
no circulares ocupan un espacio en el intervalo de 0,19 a 50,3
mm^{2}.
20. Una forma de dosificación oral según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el
revestimiento erosionable que rodea el núcleo está provisto de dos
aberturas que se extienden sustancialmente por completo a través de
dicho revestimiento pero sin penetrar sustancialmente en dicho
núcleo y comunican el ambiente de uso con dicho núcleo.
21. Una forma de dosificación oral según la
reivindicación 20, en dopnde las aberturas en el revestimiento
erosionable están en superficies opuestas.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación oral según la reivindicación 1, en donde
dicho procedimiento comprende:
- (a)
- preparar un núcleo de comprimido erosionable que comprende 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-bencil]-tiazolidino-2,4-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma;
- (b)
- revestir el núcleo con un material que se erosiona de manera dependiente del pH; y
- (c)
- crear una o múltiples aberturas en el revestimiento.
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