ES2541124T3 - Nueva formulación farmacéutica que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica que tiene un primer y un segundo fármaco activo, comprendiendo dicha forma de dosificación: (a) un núcleo de liberación controlada que comprende hidrocloruro de metformina como fármaco antihiperglucémico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (b) un componente que contiene pioglitazona de liberación inmediata que se aplica en forma de una capa al núcleo, en donde no menos de 90% de la pioglitazona se libera de la forma de dosificación en el plazo de 30 minutos cuando se somete a ensayo de acuerdo con la United States Pharmacopeia (USP) 26, con el Aparato 1 a 100 rpm, 37°C y 900 ml de tampón de KCl-HCl 0,3 M, pH 2,0, en donde el núcleo comprende **Tabla** en donde los compuestos relacionados con pioglitazona o impurezas totales en la forma de dosificación final no son más de 0,6% según se determina mediante cromatografía líquida de alto rendimiento; en donde cada compuesto relacionado con pioglitazona individual o impureza en la forma de dosificación final no es más de 0,25%, en donde los compuestos relacionadas con pioglitazona y las impurezas son (i) (+/-)-5-[p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-5-hidroxi-2,4-tiazolidinodiona; (ii) (Z)-5-[p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]benciliden]-2,4-tiazolidinodiona; (iii) (+/-)-5-[p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-3-[2-(5-etil-2-piridil)etil]-2,4-tiazolidinodiona; (iv) (+/-)-etil-2-carbamoiltio-3-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]fenil]propionato de metilo; (v) 3-p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]fenil-propionato de etilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Nueva formulación farmacéutica que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona
Antecedentes de la invención 5
La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende un fármaco antihiperglucémico, a saber, hidrocloruro de metformina combinado con un derivado de tiazolidinodiona, a saber pioglitazona. Más específicamente, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende la biguanida hidrocloruro de metformina descrito en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 3.957.853 y 4.080.472 combinado con pioglitazona como se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.687.777. 10
Se han utilizado muchas técnicas para proporcionar formas de dosificación farmacéutica de liberación controlada y prolongada con el fin de mantener los niveles terapéuticos en suero de medicamentos y para minimizar los efectos de las dosis olvidadas de los fármacos causadas por la falta de cumplimiento del paciente.
15
Por ejemplo, se ha descrito que los comprimidos de liberación prolongada tienen un núcleo de fármaco osmóticamente activo rodeado por una membrana semi-permeable. Estos comprimidos funcionan permitiendo que los componentes acuosos de un fluido tal como el fluido gástrico o intestinal penetren la membrana de recubrimiento y disuelvan el ingrediente activo por lo que la solución de fármaco resultante se puede liberar a través de una vía de paso en la membrana de recubrimiento. Alternativamente, si el ingrediente activo es insoluble en el fluido que 20 penetra, éste puede ser empujado a través de la vía de paso por un agente de expansión tal como un hidrogel. Algunos ejemplos representativos de estos sistemas de comprimidos osmóticos se pueden encontrar en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 3.845.770; 3.916.899; 4.034.758; 4.077.407 y 4.783.337. La Patente de los Estados Unidos Núm. 3.952.741 ilustra un dispositivo osmótico en el que el agente activo se libera desde un núcleo rodeado por una membrana semipermeable únicamente después de haber desarrollado una presión suficiente 25 dentro de la membrana para reventar o romper la membrana en una porción débil de la membrana.
El dispositivo osmótico básico descrito en las patentes anteriormente citadas han sido refinado con el tiempo en un esfuerzo para proporcionar un mayor control de la liberación del ingrediente activo, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.777.049 y 4.851.229 describen formas de dosificación osmóticas que comprende una 30 pared semipermeable que rodea un núcleo. El núcleo contiene un ingrediente activo y un agente de modulación en el que el agente modulador hace que el ingrediente activo se libere a través de una vía de paso en la membrana semipermeable de una forma pulsada. Mejoras adicionales han incluido modificaciones en la membrana semipermeable que rodea el núcleo activo, tales como la variación de las proporciones de los componentes que forman la membrana, p. ej., Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.178.867, 4.587.117 y 4.522.625 o el aumento 35 del número de recubrimientos que rodea al núcleo activo, p. ej., Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.650.170 y 4.892.739.
Ciertas formulaciones de liberación controlada o sostenida que emplean fármacos antihiperglucémicos tales como hidrocloruro de metformina se han limitado a la utilización de un agente de expansión o gelificante para controlar la 40 liberación del fármaco desde la forma de dosificación. Esta investigación limitada se ilustra mediante las enseñanzas del documento WO 96/08243 y por el prospecto del producto GLUCOPHAGE™ XR que es un producto de metformina·HCl de liberación controlada disponible comercialmente de Bristol-Myers Squibb Co.
Se han descrito derivados de tiazolidinodiona en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.687.777. El valor 45 terapéutico de estos compuestos en la terapia combinada se ha descrito adicionalmente en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.859.037; 5.952.356; 5.965.584; 6.150.384 y 6.172.090. Sin embargo, ninguna de estas patentes describe una forma de dosificación que tenga las ventajas de la presente invención.
Se han propuesto en la técnica formas de dosificación farmacéuticas que contienen combinaciones de fármacos 50 antihiperglucémicos y derivados de tiazolidinodiona. Por ejemplo, el documento EPO 0 749 751 ilustra composiciones farmacéuticas que comprenden un potenciador de la sensibilidad a la insulina, que podría ser un compuesto de tiazolidinodiona, combinado con otros antidiabéticos. Más específicamente, el documento EPO 0 749 751 ilustra que el potenciador de la sensibilidad a la insulina preferido es la pioglitazona, que se puede combinar con otros antidiabéticos tales como metformina, fenformina o buformina, y, adicionalmente, que estos fármacos se 55 pueden asociar (mezclados y/o recubiertos) con excipientes convencionales para proporcionar el enmascaramiento del sabor o el comportamiento liberación sostenida. Otro ejemplo de una combinación de fármacos antihiperglucémicos y derivados de tiazolidinodiona es la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.011.049. Esta patente ilustra una sola composición farmacéutica que contiene pioglitazona y metformina o trolitazona en formas de liberación lenta tales como bombas osmóticas o parches para la piel. Otras combinaciones de fármacos 60 antihiperglucémicos y derivados de tiazolidinodiona se pueden encontrar en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 6.524.621; 6.475.521; 6.451.342 y 6.153.632 y las solicitudes de patente PCT WO 01/3594 y WO 01/3594.
También son conocidos en la técnica el documento WO 99/47125 y la Patente de Estados Unidos Núm. 6.099.862 que describen un comprimido osmótico de metformina recubierto con un recubrimiento de liberación inmediata que contiene un antihiperglucémico o un fármaco hipoglucemiante.
Aunque la técnica anterior ilustra formulaciones de dosificación farmacéutica que contienen tanto un compuesto 5 antidiabético como derivados de tiazolidinodiona, la presente invención proporciona numerosos beneficios sobre las ilustraciones de la técnica anterior como se describe a continuación.
Un objeto de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación que comprende un primer fármaco activo, que está formulado para proporcionar una entrega de liberación controlada o sostenida. El primer fármaco 10 activo es un compuesto antihiperglucémico. La presente invención proporciona adicionalmente un segundo fármaco activo que es un derivado de tiazolidinodiona. La nueva forma de dosificación descrita en este documento proporciona la entrega del primer y segundo fármacos activos de manera que la biodisponibilidad de cualquiera de los fármacos no disminuye por la presencia de alimento.
15
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación, como se ha descrito anteriormente, que comprende la entrega de un primer fármaco activo como una formulación de liberación controlada o sostenida para un compuesto antihiperglucémico, en donde dicho mecanismos de liberación controlada o sostenida no está regulado por un polímero de expansión, combinado con la entrega de un segundo fármaco activo mediante liberación inmediata que comprende un derivado de tiazolidinodiona. 20
También es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma de dosificación como se ha descrito anteriormente, que comprende la entrega de un primer fármaco activo como una formulación de liberación controlada o sostenida para un compuesto antihiperglucémico combinado con la entrega de un segundo fármaco activo mediante la liberación inmediata que comprende un derivado de tiazolidinodiona que puede proporcionar 25 niveles terapéuticos continuos y no pulsantes de dicho fármaco antihiperglucémico a un animal o ser humano que necesite tal tratamiento a lo largo de un período de ocho horas a veinticuatro horas.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación que comprende la entrega de un primer fármaco activo como una formulación de liberación controlada o sostenida para un compuesto 30 antihiperglucémico combinado con la entrega de un segundo fármaco activo mediante la liberación inmediata que comprende un derivado de tiazolidinodiona que obtiene los niveles máximos en plasma del compuesto antihiperglucémico aproximadamente 8-12 horas después de la administración y los niveles máximos en plasma del derivado de tiazolidinodiona aproximadamente 1-4 horas después de la dosificación.
35
También es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación que comprende un primer fármaco activo como un núcleo de comprimido farmacéutico de liberación controlada o sostenida que tiene solamente un núcleo osmótico homogéneo en donde el componente del núcleo osmótico puede elaborarse utilizando técnicas habituales de compresión de comprimidos.
40
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación que comprende una primera entrega de fármaco activo como una formulación de liberación controlada o sostenida para un compuesto antihiperglucémico combinado con la entrega de un segundo fármaco activo mediante liberación inmediata que comprende un derivado de tiazolidinodiona que obtiene los niveles máximos en plasma del compuesto antihiperglucémico aproximadamente 8-12 horas después de la administración y los niveles máximos en plasma del 45 derivado de tiazolidinodiona aproximadamente 1-4 horas después de la dosificación.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación que comprende un fármaco antihiperglucémico como un componente de liberación controlada o sostenida y un derivado de tiazolidinodiona como un componente de liberación inmediata, en donde no menos de 85% de la cantidad total del derivado de 50 tiazolidinodiona es liberada de la forma de dosificación en el plazo de 45 minutos o menos.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación estable durante el período de almacenamiento que comprende un fármaco antihiperglucémico como componente de liberación controlada o sostenida y un derivado de tiazolidinodiona como componente de liberación inmediata, en donde la cantidad total de 55 compuestos relacionados con tiazolidinodiona o de impurezas es no más de 0,6% después de dos años de almacenamiento y ningún compuesto relacionado individual o impureza es más de 0,2%.
Compendio de la invención
60
La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende un primer fármaco activo, es decir, hidrocloruro de metformina, combinado con un segundo fármaco activo, es decir, pioglitazona.
Los objetivos anteriores son cumplidos por una forma de dosificación que comprende una primera y segundo
fármaco activo, en donde el primer fármaco activo se formula como un núcleo de liberación controlada, preferiblemente un comprimido osmótico, con o sin un polímero gelificante o de expansión. El segundo ingrediente activo puede ser parte del núcleo de liberación controlada o puede ser combinado preferiblemente con el núcleo de liberación controlada de manera que proporcione la liberación inmediata del segundo ingrediente activo. Por ejemplo, el segundo ingrediente activo puede ser incorporado a una membrana que se aplica al núcleo o el segundo 5 ingrediente activo se puede aplicar a un núcleo de liberación controlada recubierto o sin recubrir.
En una realización, el segundo fármaco activo, que puede ser el derivado de tiazolidinodiona, se proporciona como una formulación de liberación inmediata en la forma de dosificación mientras que el componente antihiperglucémico se proporciona como una formulación de liberación controlada en la forma de dosificación. Esta porción de liberación 10 inmediata de la formulación debe proporcionar niveles máximos en plasma (Tmax) de 1-12 horas, preferiblemente, 1-4 horas del derivado de tiazolidinodiona, mientras que la porción de liberación controlada de la formulación puede proporcionar niveles máximos en plasma (Tmax) de 8-12 horas del componente antihiperglucémico.
Preferiblemente, la forma de dosificación de acuerdo con la presente invención se puede administrar una vez al día, 15 preferiblemente con o después de una comida, y lo más preferiblemente con o después de la comida de la noche. La forma de dosificación sujeto puede proporcionar niveles terapéuticos del fármaco a lo largo del día obteniéndose los niveles máximos en plasma (Tmax) del fármaco antihiperglucémico entre 8-12 horas después de la administración.
Descripción detallada de la invención 20
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica o forma de dosificación que comprende un primer fármaco activo que comprende un fármaco antihiperglucémico a saber hidrocloruro de metformina, combinado con un segundo fármaco activo que comprende un derivado de tiazolidinodiona, a saber pioglitazona. El fármaco antihiperglucémico se entrega en una forma de liberación controlada a partir de un núcleo de comprimido, 25 preferiblemente un núcleo de comprimido osmótico con o sin un polímero gelificante o hinchable. El núcleo del comprimido debería incluir el fármaco antihiperglucémico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización de la presente invención el núcleo del comprimido incluye el fármaco antihiperglucémico, un agente aglutinante y un potenciador de la absorción, y el núcleo del comprimido está recubierto preferiblemente con un recubrimiento polimérico para formar una membrana alrededor del comprimido y perforado para crear una vía de 30 paso a cada lado de la membrana. El segundo fármaco activo comprende un derivado de tiazolidinodiona, y se aplica preferiblemente a la membrana del núcleo del comprimido y proporciona, la liberación inmediata o controlada de dicho derivado de tiazolidinodiona.
El término fármacos antihiperglucémicos según se utiliza en esta memoria descriptiva, se refiere a fármacos que son 35 útiles en el control o manejo de la diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID). Los fármacos antihiperglucémicos incluyen biguanidas, tales como metformina, fenformina o buformina o similares, y sales, isómeros o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término derivado de tiazolidinodiona según se utiliza en esta memoria descriptiva se refiere a fármacos que son 40 útiles para el control o la gestión de la DMNID. Estos incluyen, pero no se limitan a, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona o similares, y sales, isómeros o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término agente aglutinante se refiere a cualquier aglutinante farmacéuticamente aceptable conocido convencionalmente tal como polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, 45 etilcelulosa, polimetacrilato, poli(alcohol vinílico), ceras y similares. También se pueden usar mezclas de los agentes aglutinantes mencionados anteriormente. Los agentes aglutinantes preferidos son materiales solubles en agua tales como polivinilpirrolidona que tienen un peso molecular medio ponderal de 25.000 a 3.000.000. El agente aglutinante puede comprender aproximadamente de alrededor de 0 a alrededor de 40% del peso total del núcleo y preferiblemente de alrededor de 3% a alrededor de 15% del peso total del núcleo. En una realización, el uso de un 50 agente aglutinante en el núcleo es opcional.
En una realización preferida, el núcleo puede comprender opcionalmente un potenciador de la absorción. El potenciador de absorción puede ser cualquier tipo de potenciador de la absorción comúnmente conocido en la técnica tal como un ácido graso, un agente tensioactivo (aniónico, catiónico, anfótero), un agente quelante, una sal 55 biliar o mezclas de los mismos. Los ejemplos de algunos potenciadores de absorción preferidos son lecitina, ácidos grasos tales como ácido cáprico, ácido oleico y sus monoglicéridos, tensioactivos tales como lauril sulfato de sodio, taurocolato de sodio y polisorbato 80, agentes quelantes tales como el ácido cítrico, ácido fítico, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) y ácido etilenglicol-bis(β-aminoetil éter)-N,N,N,N-tetraacético (EGTA). El núcleo puede comprender de aproximadamente 0 a aproximadamente 20% del potenciador de absorción sobre la base del peso 60 total del núcleo y más preferiblemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% del peso total del núcleo.
En una realización de la presente invención, que no emplea un polímero gelificante o hinchable, el núcleo de la presente invención se forma preferiblemente granulando un fármaco antihiperglucémico con un agente aglutinante y
comprimiendo los gránulos con la adición de un lubricante y un potenciador de la absorción a un comprimido. El núcleo también puede estar formado granulando en seco los ingredientes del núcleo haciéndolos pasar a través de un compactador de rodillo y la comprimiendo los gránulos con la adición de un lubricante a los comprimidos. La compresión directa se puede emplear también para la formación de comprimidos. Otros procedimientos de granulación comúnmente conocidos son conocidos en la técnica. Adicionalmente, también se pueden emplear otros 5 excipientes tales como lubricantes, pigmentos o colorantes en la formulación de la presente invención.
El término polímero gelificante o hinchable se refiere a polímeros que se gelifican, se hinchan o expanden en presencia de agua o fluidos biológicos: Los ejemplos representativos de polímeros gelificantes o hinchables son hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular (tales como METHOCEL® K100M, que está disponible 10 comercialmente de Dow Chemical) y óxidos de polietileno de alto peso molecular (tales como POLYOL WSR 301, WSR 303 o WSR COAGULANT). Otros polímeros gelificante o hinchables se describen en la Patente de Estados Unidos Núm. 4.522.625 (que se incorpora a la presente memoria como referencia).
El núcleo formado como se describe en la presente memoria, se puede recubrir con una membrana o recubrimiento 15 de liberación sostenida. Los materiales que son útiles en la formación de la membrana o recubrimiento de liberación sostenida son etilcelulosa, ésteres de celulosa, diésteres de celulosa, triésteres de celulosa, éteres de celulosa, éster-éter de celulosa, acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato propionato de celulosa y acetato butirato de celulosa. Otros polímeros adecuados se describen en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 3.845.770; 3.916.899; 4.008.719; 4.036.228 y 20 4.612.008 (que se incorporan en la presente memoria como referencia). La membrana o material de recubrimiento de liberación sostenida más preferidos es acetato de celulosa que comprende un contenido de acetilo de 39,3 a 40,3%, y está disponible comercialmente de Eastman Fine Chemicals.
En una realización alternativa, la membrana o recubrimiento de liberación sostenida pueden incluir uno de los 25 polímeros descritos anteriormente y un agente de mejora de flujo. El agente potenciador de flujo puede incrementar el volumen de fluido embebido en el núcleo para permitir que la forma de dosificación dispense sustancialmente todo el fármaco antihiperglicémico a través de la vía de paso y/o la membrana porosa. El agente de mejora de flujo puede ser un material soluble en agua o un material entérico. Los ejemplos de los materiales preferidos que son útiles como potenciadores de flujo son cloruro de sodio, cloruro de potasio, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicoles 30 (PEG), propilenglicol, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, poli(alcoholes vinílicos), copolímeros de ácido metacrílico, poloxámeros (tales como LUTROL F68, LUTROL F127, LUTROL F108 que están comercialmente disponibles de BASF) y mezclas de los mismos. Un potenciador de flujo preferido es PEG 400.
35
El potenciador de flujo puede ser también un fármaco que es soluble en agua tal como metformina o sus sales farmacéuticamente aceptables, o el potenciador de flujo puede ser un fármaco que sea soluble bajo condiciones intestinales. Si el potenciador de flujo es un fármaco, la presente forma de dosificación tiene la ventaja añadida de proporcionar una liberación inmediata del fármaco, que haya sido seleccionado como potenciador de flujo.
40
El agente potenciador de flujo comprende de aproximadamente 0 a aproximadamente 40% del peso total del recubrimiento, más preferiblemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% del peso total del recubrimiento. El agente potenciador de flujo se disuelve o se lixivia de la membrana o recubrimiento de liberación sostenida para formar canales en la membrana o recubrimiento de liberación sostenida que permite que el fluido entre en el núcleo y disolver el ingrediente activo 45
La membrana o el recubrimiento de liberación sostenida también puede formarse utilizando un excipiente comúnmente conocido, tal como un plastificante. Algunos plastificantes comúnmente conocidos incluyen adipato, azelato, enzoato, citrato, estearato, isoebucato, sebacato, citrato de trietilo, citrato de tri-n-butilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ésteres de ácido cítrico, y los descritos en Encyclopaedia of Polymer Science and Technology, Vol. 10 (1969), 50 publicada por John Wiley & Sons. Los plastificantes preferidos son triacetina, monoglicérido acetilado, aceite de semilla de uva, aceite de oliva, aceite de sésamo, acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, glicerina, sorbitol, oxalato de dietilo, malato de dietilo, fumarato de dietilo, succinato de dibutilo, malonato de dietilo, ftalato de dioctilo, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, tributirato de glicerol y similares. Dependiendo del plastificante concreto, se pueden utilizar cantidades de aproximadamente 0 a aproximadamente 25%, y preferiblemente de 55 aproximadamente 2% a aproximadamente 15% del plastificante sobre la base del peso total de la membrana o recubrimiento de liberación sostenida.
Generalmente, la membrana o recubrimiento de liberación sostenida alrededor del núcleo comprenderá de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% y preferiblemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 5% 60 basado en el peso total del núcleo y el recubrimiento.
En una realización preferida, la membrana o recubrimiento de de liberación sostenida que rodea el núcleo comprende adicionalmente una vía de paso que permite la liberación controlada del fármaco desdel núcleo. Según
se utiliza en la presente memoria, el término vía de paso incluye una abertura, orificio, agujero, hueco, zona debilitada o elemento erosionable, tal como un tapón de gelatina que se erosiona para formar una vía de paso osmótico para la liberación del fármaco antihiperglucémico de la forma de dosificación. Las vías de paso utilizadas de acuerdo con la presente invención son bien conocidas y se describen en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 3.845.770; 3.916.899; 4.034.758; 4.077.407; 4.783.337 y 5.071.607. 5
Independiente del antihiperglucémico es un segundo fármaco activo, un derivado de tiazolidinodiona. Este segundo fármaco activo se puede formular para proporcionar una liberación inmediata del derivado de tiazolidinodiona. En una realización de la presente invención se aplica el derivado de tiazolidinodiona en forma de una capa a un núcleo de liberación controlada o sostenida que comprendel fármaco antihiperglucémico como una capa utilizando un 10 agente aglutinante y otros excipientes farmacéuticos convencionales (tales como potenciadores de la absorción, plastificantes, agentes antiespumantes y combinaciones de los anteriores. Puede estar presente un potenciador de la absorción en la capa de derivado de tiazolidinodiona en una cantidad de hasta aproximadamente 30% p/p en comparación con el peso del derivado de tiazolidinodiona. Puede estar presente un agente aglutinante en una cantidad de hasta 150% p/p del derivado de tiazolidinodiona. Se puede incorporar una segunda formulación de 15 liberación inmediata de fármaco activo en una sola forma de dosificación mediante el recubrimiento sobre la membrana o recubrimiento de liberación sostenida de la forma de dosificación mediante métodos convencionales. Alternativamente, se puede incorporar mediante cualquier método farmacéuticamente aceptable en una sola forma de dosificación con el primera fármaco activo. La incorporación del segundo fármaco activo puede realizarse mediante, pero no se limitaría a, los procedimientos seleccionados del grupo que consiste en capas de fármacos, 20 laminación, compresión en seco, deposito e impresión.
Cuando el derivado de tiazolidinodiona se reviste sobre una membrana o recubrimiento de liberación sostenida de un núcleo del comprimido osmótico, el recubrimiento de tiazolidinodiona debe aplicarse a partir de una disolución o suspensión de recubrimiento que emplea un disolvente acuoso, un disolvente orgánico o una mezcla de un 25 disolvente acuoso y orgánico. Los disolventes orgánicos típicos incluyen acetona, alcohol isopropílico, metanol y etanol. Si se emplea una mezcla de disolventes acuosos y orgánicos, la razón de agua a disolvente orgánico debe oscilar de 98:2 a 2:98, preferiblemente de 50:50 a 2:98, más preferiblemente de 30:70 a 20:80 e idealmente de aproximadamente 25:75 a 20:80. Si se emplea un sistema de mezcla disolvente, se puede reducir la cantidad de aglutinante requerido para aplicar como recubrimiento el derivado de tiazolidinodiona sobre la membrana o 30 recubrimiento de liberación sostenida. Por ejemplo, se han obtenido recubrimientos satisfactorios a partir de un sistema de mezcla disolvente en el que la razón de agente aglutinante a derivado tiazolidinodiona es 1:9 a 1:11. Aunque se pueden obtener recubrimientos aceptables cuando la capa de tiazolidinodiona se aplica directamente a la membrana o recubrimiento de liberación sostenida, un enfoque preferido es recubrir primero la membrana o el recubrimiento de liberación sostenida con una capa de sellado antes de la aplicación del recubrimiento de 35 tiazolidinodiona. Según se utiliza en la presente memoria un recubrimiento de sellado es un recubrimiento que no contiene un ingrediente farmacéutico activo y que se dispersa o se disuelve en agua con rapidez.
La solución o suspensión de recubrimiento de tiazolidinodiona pueden contener también un agente formador de poros. Un formador de poros es preferiblemente un material soluble en agua tal como cloruro de sodio, cloruro de 40 potasio, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicoles (PEG), propilenglicol, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, poli(alcoholes vinílicos), copolímeros de ácido metacrílico, poloxámeros (tales como Lutrol F68, Lutrol F127, Lutrol F108 que están comercialmente disponibles de BASF) y mezclas de los mismos. En una realización alternativa, la forma de dosificación de la presente invención también puede comprender una cantidad eficaz de liberación inmediata del 45 fármaco antihiperglucémico. La cantidad de liberación inmediata eficaz del fármaco antihiperglucémico se puede aplicar como recubrimiento sobre la membrana o recubrimiento de liberación sostenida de la forma de dosificación o puede ser incorporado a la membrana o recubrimiento de liberación sostenida.
Además, se pueden utilizar diversos diluyentes, excipientes, lubricantes, colorantes, pigmentos, dispersantes, etc., 50 que se describen en Pharmaceutical Sciences de Remington (1995), para optimizar las formulaciones mencionadas anteriormente de la presente invención.
Biguanidas, tales como metformina se administran comúnmente en formas de dosificación que contienen 500 mg, 750 mg, 850 mg, y 1000 mg. Los derivados de tiazolidinodiona, por ejemplo pioglitazona, se administran 55 comúnmente en formas de dosificación que contienen 15 mg, 30 mg y 45 mg. La presente invención pretende abarcar las combinaciones terapéuticas enumeradas anteriormente, sin proporcionar un ejemplo específico de cada posible combinación de compuestos y sus respectivas cantidades de dosificación.
En una realización preferida, la forma de dosificación tendrá la siguiente composición: 60
PRIMER FÁRMACO ACTIVO
Núcleo:
Cantidad (% del núcleo)
fármaco
50-98% (75-95% preferido)
aglutinante
0,1 a 40% (3-15% preferido)
potenciador de la absorción
0-20% (2-10% preferido)
lubricante
0-5% (0,5-1% preferido)
Recubrimiento:
Cantidad (% de recubrimiento)
polímero
50-99% (75-95% preferido)
potenciador de flujo
0-40% (2-20% preferido)
plastificante
0-25% (2-15% preferido)
SEGUNDO FÁRMACO ACTIVO
Cantidad (% de la forma de dosificación total)
fármaco
0,1 a 20% (1-10% preferido)
aglutinante
0,1 a 30% (1-15% preferido)
tensioactivo
0% (0,1-15% preferido)
formador de poros
0-25% (0,1-15% preferido)
polímero (opcional)
0 - 30% (0,1-20% preferido)
Las formas de dosificación preparadas de acuerdo con la presente invención muestran el siguiente perfil de disolución cuando se somete a ensayo en un aparato USP Tipo 2 a 75 rpm en 900 ml de fluido intestinal simulado 5 (pH 7,5 tampón fosfato) y a 37°C:
Liberación del primer fármaco activo
Tiempo (horas)
% de liberación
2
0-25% (0-15% preferido)
4
10-45% (20-40% preferido)
8
30-90% (45-90% preferido)
12
NMD 50% (NMD 60% preferido)
16
NMD 60% (NMD 70% preferido)
20
NMD 70% (NMD 80% preferido)
NMD = NO MENOS DE
Liberación del segundo fármaco activo
Tiempo (horas)
% de liberación
0,5
NMD 60% (NMD 75% preferido)
10
Se ha descubierto que la selección de los excipientes para su uso en el componente de tiazolidinodiona de la forma de dosificación puede afectar en gran medida a las características de liberación, la potencia y la estabilidad de la tiazolidinodiona. Por lo tanto, en una realización alternativa de la presente invención, la composición del componente de tiazolidinodiona de la presente invención se debe seleccionar de modo que no menos del 85%, preferiblemente no menos que 90% y lo más preferiblemente no menos de 95% de la tiazolidinodiona sea liberada de la forma de 15 dosificación en el plazo de 45 minutos, preferiblemente en el plazo de 40 minutos y lo más preferiblemente en el plazo de 30 minutos cuando se prueba de acuerdo con United States Pharmacopeia (USP) 26, con el Aparato 1 a 100 rpm, 37°C y 900 ml de Tampón KCl-HCl 0,3 M, pH 2,0.
Además, los excipientes para uso en el componente de tiazolidinodiona de la forma de dosificación deben ser 20 seleccionados de modo que los compuestos relacionados con tiazolidinodiona o impurezas totales en la forma de dosificación final sean no más de 0,6%, preferiblemente no más de 0,5% y lo más preferiblemente no más de 0,25 % y cada compuesto de tiazolidinodiona relacionado individual o impureza en la forma de dosificación final sea no más
de 0,25%, preferiblemente no más de 0,2% y lo más preferiblemente no más de 0,1%. Los compuestos relacionados con tiazolidinodiona o impurezas en la forma de dosificación final se determinan mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando una columna YMC-ODS-AQ, 5 μm, 120Ǻ, 4,6 x 250 mm o una columna equivalente, una fase móvil de tampón de acetato de amonio 0,1 M:acetonitrilo:ácido acético glacial (25:25:1), un volumen de inyección de aproximadamente 40 μL, una velocidad de flujo de 0,7 mL/min, una temperatura de la 5 columna de 25°C y una longitud de onda de 269 nm para el detector de UV.
Ejemplos
Los siguientes se proporcionan a modo de ejemplo solamente y no se pretende de ninguna manera que sean 10 limitantes.
Ejemplo 1
Un comprimido de liberación controlada que contiene 850 mg de metformina HCl y 15 mg de pioglitazona se prepara 15 como sigue:
Primer fármaco activo
I. Núcleo
(% se composición del núcleo)
Metformina HCl
90,54%
Povidona K-301, USP
4,38%
Fosfato tribásico de Sodio
4,58%
Estearato de magnesio
0,5%
1peso molecular aproximado = 50000; viscosidad dinámica (disolución al 10% p/v a 20°C) = 5,5 a 8,5 mPa·s.
20
(a) Granulación
Se retiraron los grumos de la metformina HCl haciéndola pasar a través de un tamiz de malla 40 y recogiéndola en un recipiente forrado de polietileno, limpio. La povidona, K-30, y el fosfato tribásico de sodio se disuelven en agua purificada. A continuación se añade la metformina HCl de la que se habían retirado los grumos a un granulador de 25 lecho fluidizado Top Spray y se granula pulverizando de la disolución aglutinante de povidona y fosfato tribásico de sodio bajo las siguientes condiciones: temperatura del aire de entrada de 50-70°C; presión de aire de atomización de 1-3 bares y velocidad de pulverización de 10-100 ml/min.
Una vez que la disolución de aglutinante se agota, los gránulos se secan en el granulador hasta que la pérdida en el 30 secado es inferior a 2%. Los gránulos secos se hacen pasar a través de un Comil equipado con el equivalente de un tamiz de malla 18.
(b) Formación de comprimidos
35
El estearato de magnesio se hace pasar a través de un tamiz de acero inoxidable de malla 40 y se mezcla con los gránulos de metformina HCl durante aproximadamente cinco (5) minutos. Después de mezclar, los gránulos se comprimen en una prensa rotativa equipada con troqueles cóncavos convencionales redondos de 0,4688 mm (troquel inferior plano, troquel superior con perno de muesca de aproximadamente 1 mm).
40
Como se indicó anteriormente, el orificio se puede formar por cualquier medio comúnmente empleado en la industria farmacéutica.
(c) Recubrimiento de sellado (opcional)
45
El núcleo del comprimido puede ser recubierto mediante sellado con un material Opadry u otro material soluble en agua adecuado disolviendo primero el material Opadry, preferiblemente Opadry Clear, en agua purificada. La disolución Opadry es pulverizada a continuación sobre el núcleo del comprimido utilizando una paila bajo las siguientes condiciones: temperatura del aire de escape de 38-42°C; presión de atomización de 1,97 a 2,81 kg/cm2 y una velocidad de rociado de 10 a 15 ml/min. El núcleo de comprimido es recubierto con la disolución de sellado 50 hasta que se obtiene un nivel de recubrimiento teórico de aproximadamente 2-4%.
II Membrana
(% de composición de la membrana)
Acetato de Celulosa (398-10)2
85%
Triacetina
5%
PEG 400
10%
2contenido de acetilo 39,3-40,3%
Procedimiento de recubrimiento de membrana
El acetato de celulosa se disuelve en acetona, mientras se agita con un homogeneizador. El polietilenglicol 400 y la 5 triacetina se añaden a la disolución de acetato de celulosa y se agitan hasta que se obtiene una disolución clara. La disolución de recubrimiento de membrana clara se pulveriza sobre los comprimidos recubiertos sellados utilizando un recubridor de lecho fluidizado empleando las siguientes condiciones: temperatura del producto de 16-22°C; presión de atomización de aproximadamente 3 bares y velocidad de pulverización de 120-150 ml/min. El comprimido de núcleo sellado se recubre hasta que se obtiene un nivel de recubrimiento teórico de aproximadamente 3%. 10
III. Estratificación del Segundo Fármaco Activo
(% Composición de segundo componente)
Pioglitazona HCl
43,5%
Tween 80
2,0%
Hidroxipropil metilcelulosa
54,5%
Se disuelven Tween 80 e hidroxipropilmetilcelulosa en agua purificada. A continuación se dispersa pioglitazona HCl en esta disolución. La suspensión resultante se pulveriza sobre los comprimidos con recubrimiento de membrana anteriores. 15
Ejemplo 2
Un comprimido de liberación controlada que contiene 850 mg de metformina HCl y 15 mg de pioglitazona se prepara como sigue: 20
Primer fármaco activo
I. Núcleo
(% de composición de núcleo)
Metformina HCl
88,555%
K-90 Povidona3, USP
6,368%
Lauril Sulfato de Sodio
4,577%
Estearato de magnesio
0,5%
3peso molecular aproximado = 1.000.000, viscosidad dinámica (disolución al 10% p/v) 300-700 mPa·s a 20°C.
(A) Granulación 25
Se retiran los grupos de metformina HCl y lauril sulfato de sodio haciéndolos pasar a través de un tamiz de malla 40 y recogiéndolos en un recipiente forrado de polietileno. La povidona, K-90, se disuelve en agua purificada La metformina HCl y el lauril sulfato de sodio sin grumos se añaden a continuación a un granulador de lecho fluidizado Top-Spray y se granulan pulverizando con la disolución aglutinante de povidona en las siguientes condiciones: 30 temperatura del aire de entrada de 50 a 70°C; presión de aire de atomización de 1-3 bares y velocidad de pulverización de 10-100 ml/min.
Una vez que la disolución de aglutinante se agota, los gránulos se secan en el granulador hasta que la pérdida en el secado es inferior a 2%. Los gránulos secos se hacen pasar a través de un Comil equipado con el equivalente de un 35 tamiz de malla 18.
Formación de comprimidos
El estearato de magnesio se hace pasar a través de un tamiz de acero inoxidable de malla 40 y se mezcla con los 40
gránulos de metformina HCl durante aproximadamente cinco (5) minutos. Después de mezclar, los gránulos se comprimen en una prensa rotativa equipada con troqueles cóncavos convencionales redondos de 0,4688 mm (troquel inferior plano, troquel superior con perno de muesca de aproximadamente 1 mm).
Como se indicó anteriormente, el orificio se puede formar por cualquier medio comúnmente empleado en la industria 5 farmacéutica.
(c) Recubrimiento de sellado (opcional)
El núcleo del comprimido puede ser recubierto mediante sellado con un material Opadry u otro material soluble en 10 agua adecuado disolviendo primero el material Opadry, preferiblemente Opadry Clear, en agua purificada. La disolución Opadry es pulverizada a continuación sobre el núcleo del comprimido utilizando una paila bajo las siguientes condiciones: temperatura del aire de escape de 38-42°C; presión de atomización de 1,97 a 2,81 kg/cm2 y una velocidad de rociado de 10 a 15 ml/min. El núcleo de comprimido es recubierto con la disolución de sellado hasta que se obtiene un nivel de recubrimiento teórico de aproximadamente 2%. 15
II Membrana
(% se composición de la membrana)
Acetato de Celulosa (398-10)4
85%
Triacetina
5%
PEG 400
10%
4contenido de acetilo 39,3-40,3%
Procedimiento de recubrimiento de membrana
El acetato de celulosa se disuelve en acetona, mientras se agita con un homogeneizador. El polietilenglicol 400 y la 20 triacetina se añaden a la disolución de acetato de celulosa y se agitan. La disolución de recubrimiento se pulveriza a continuación sobre los comprimidos recubiertos sellados en un recubridor de lecho fluidizado empleando las siguientes condiciones: temperatura del producto de 16-22°C; presión de atomización de aproximadamente 3 bares y velocidad de pulverización de 120-150 ml/min. El comprimido de núcleo sellado se recubre hasta que se obtiene un nivel de recubrimiento teórico de aproximadamente 3%. 25
III. Segunda Estratificación de Fármaco Activo
(% de composición de segundo componente)
Pioglitazona HCl
43,5%
Tween 80
2,0%
Hidroxipropil metilcelulosa
54,5%
Tween 80 e hidroxipropilmetilcelulosa se disuelven en agua purificada. Pioglitazona HCl se dispersa a continuación en esta disolución. La suspensión resultante se pulveriza sobre los comprimidos descritos anteriormente.
Ejemplo 3
Un comprimido de liberación controlada que contiene 500 mg de metformina HCl y 15 mg de pioglitazona se prepara 30 como sigue:
I. Primer fármaco activo
Un comprimido recubierto membrana 500 mg de metformina se prepara como se describe en el Ejemplo 2 anterior, 35 excepto que se utilizan las herramientas de copas para compuestos durante la formación de comprimidos. El comprimido recubierto de membrana de metformina de 500 mg tiene la siguiente composición:
NÚCLEO
Metformina HCl
500 mg/comprimido
Povidona K-90, USP
35,96 mg/comprimido
Lauril sulfato de sodio, NF
25,84 mg/comprimido
Estearato de magnesio, NF
2,82 mg/comprimido
REVESTIMIENTO DE SELLADO
Opadry Clear (YS-1 a 7006)
23,53 mg/comprimido
Recubrimiento de membrana
Acetato de Celulosa, 398-10, NF
23,56 mg/comprimido
Triacetina, USP
1,39 mg/comprimido
Polietilenglicol 400, NF
2,77 mg/comprimido
Peso total
615,87 mg/comprimido
II. Estratificación del Segundo Fármaco Activo
Se aplica una cantidad liberación inmediata de pioglitiazona HCL al comprimido recubierto de membrana de 5 metformina HCl 500 mg preparado en la etapa I. El comprimido final tiene la siguiente composición:
Recubrimiento de membrana de metformina HCl
615,87 mg/comprimido
Recubrimiento de Pioglitazona
Pioglitazona HCl
16,53 mg/comprimido
Tween 80
2,0 mg/comprimido
Poliplasdona XL
15,0 mg/comprimido
Opadry Clear (YS-1 a 7006)
8,47 mg/comprimido
Recubrimiento coloreado
Opadry White
10,0 mg/comprimido
Capa de Pulimento
Polvo de Cera de Candelilla
2,0 mg/comprimido
El recubrimiento pioglitazona se aplica directamente a los comprimidos recubiertos de membrana de metformina HCl de 500 mg. El recubrimiento de pioglitazona se prepara disolviendo 0,252 kg de Opadry Clear, 0,269 kg de Poliplasdona XL y 0,036 kg de Tween 80 en 9,908 kg de agua purificada utilizando un homogeneizador. Una vez 10 que se disuelven estos ingredientes, se dispersan 0,296 kg de HCl de pioglitazona en la disolución y se homogeneiza. La dispersión homogeneizada se aplica directamente a continuación a los comprimidos recubiertos de membrana de metformina HCl de 500 mg utilizando una paila O'Hara Labcoat III de 60,96 cm con las siguientes condiciones:
15
Velocidad de Pulverización
15-27 ml/min
Temperatura de escape
42-47°C
Presión de atomización de aire
1,76 kg/cm2
Velocidad de la Bandeja
5-9 rpm
Flujo de entrada de aire
300-400 CFM
Una vez que el recubrimiento de pioglitazona se ha aplicado al comprimido recubierto de membrana de metformina HCl de 500 mg, se aplica un recubrimiento estético o de color de blanco Opadry al comprimido recubierto pioglitazona. El recubrimiento coloreado se prepara dispersando 0,179 kg de Opadry White en 1,791 kg de agua purificada. La suspensión Opadry White se aplica al comprimido pioglitazona recubierto utilizando un paila O'Hara 20 Labcoat III de 60,96 cm en las siguientes condiciones:
Velocidad de Pulverización
20-35 ml/min
Temperatura de escape
35-45°C
Presión de atomización de aire
1,76 kg/cm2
Velocidad de la Bandeja
9 rpm
Flujo de entrada de aire
390-500 CFM
Una vez que se aplica el recubrimiento coloreado, los comprimidos se pulen utilizando 0.036 kg de polvo de cera de Candelilla.
5
Ejemplo 4
Un comprimido de liberación controlada que contiene 500 mg de metformina HCl y 15 mg de pioglitazona se prepara como sigue:
10
I. Primer fármaco activo
Un comprimido recubierto 500 mg membrana se prepara como se describe en el Ejemplo 2 anterior, excepto que se utilizan las herramientas de copa para los compuestos durante la formación de comprimidos. El comprimido recubierto de 500 mg de membrana tiene la siguiente composición: 15
NÚCLEO
Metformina HCl
500 mg/comprimido
Povidona K-90, USP
35,96 mg/comprimido
Lauril Sulfato de Sodio, NF
25,84 mg/comprimido
Estearato de Magnesio, NF
2,82 mg/comprimido
Recubrimiento de sellado
Opadry Clear (YS-1 a 7006)
23,53 mg/comprimido
Recubrimiento de membrana
Acetato de Celulosa, 398-10, NF
23,56 mg/comprimido
Triacetina, USP
1,39 mg/comprimido
Polietilenglicol 400, NF
2,77 mg/comprimido
Peso total
615,87 mg/comprimido
II. Segunda Estratificación de Fármaco Activo
Se aplica una cantidad liberación inmediata de pioglitiazona HCl al comprimido recubierto sellado de HCl metformina 20 de 500 mg de preparado en la Etapa I. El comprimido final tiene la siguiente composición:
Comprimido recubierto de membrana de Metformina HCl
615,87 mg/comprimido
Capa de Sellado
Opadry Clear (YS-1 a 7006)
13,8 mg/comprimido
Recubrimiento de Pioglitazona
Pioglitazona HCl
16,53 mg/comprimido
Tween 80
2,0 mg/comprimido
Cloruro de Sodio
4,27 mg/comprimido
Opadry Clear (YS-1 a 7006)
2,0 mg/comprimido
Recubrimiento coloreado
Opadry White
8,10 mg/comprimido
Capa de Pulimento
Cera de Candelilla
0,20 mg/comprimido
La disolución de recubrimiento de sellado se prepara disolviendo 0,258 kg de Opadry Clear en 2,576 kg de agua purificada y pulverizando la disolución sobre aproximadamente 12,088 kg de los núcleos de comprimido de metformina HCl recubiertos con membrana de 500 mg utilizando una paila O'Hara Labcoat III de 60,96 cm. La capa de sellado se aplica bajo las siguientes condiciones: 5
Velocidad de Pulverización
20-35 ml/min
Temperatura de escape
35-45°C
Presión de atomización de aire
1,76 kg/cm2
Velocidad de la Bandeja
9 rpm
Flujo de entrada de aire
390-500 CFM
El recubrimiento pioglitazona se aplica a los comprimidos recubiertos con membrana de metformina HCl de 500 mg. El recubrimiento pioglitazona se prepara disolviendo 0,040 kg de Opadry Clear, 0,085 kg de cloruro de sodio y 0,040 kg de Tween 80 en 4,915 kg de agua purificada utilizando un homogeneizador. Una vez que estos ingredientes se disuelven, se dispersan 0,328 kg de HCl de pioglitazona en la disolución y se homogeneizan. La dispersión 10 homogeneizada se aplica a continuación a los comprimidos recubiertos con membrana de metformina HCl de 500 mg utilizando una paila O'Hara Labcoat III de 60,96 cm con las siguientes condiciones:
Velocidad de Pulverización
10-30 mL/pistola/min
Temperatura de escape
35-45°C
Presión de aire de atomización
1,406-2,812 kg/cm2
Patrón de presión de aire
1,406-2,812 kg/cm2
Velocidad de la Bandeja
8-12 rpm
Flujo de entrada de aire
250-45 O CFM.
Una vez que el recubrimiento de pioglitazona se ha aplicado a los comprimidos recubiertos con membrana de 15 metformina HCl de 500 mg, se aplica un recubrimiento estético o coloreado de Opadry White al comprimido recubierto de pioglitazona. El recubrimiento coloreado se prepara dispersando 0,159 kg de Opadry White en 1,585 kg de agua purificada. La suspensión Opadry White se aplica al comprimido recubierto de pioglitazona utilizando condiciones similares a las descritas anteriormente para la aplicación del recubrimiento de sellado. Una vez que se aplica el recubrimiento coloreado, los comprimidos se pulen utilizando 0,004 kg de polvo de cera de Candelilla. 20
Ejemplo 5
Un comprimido de liberación controlada que contiene 1000 mg de metformina HCl y 30 mg de pioglitazona se prepara como sigue: 25
I. Primer fármaco activo
Se prepara un comprimido recubierto con membrana de metformina de 1000 mg como se describe en el Ejemplo 3 anterior. El comprimido recubierto con membrana de 1.000 mg tiene la siguiente composición: 30
NÚCLEO
Metformina HCl
1000 mg/comprimido
Povidona K-90, USP
78,0 mg/comprimido
Lauril Sulfato de Sodio, NF
51,69 mg/comprimido
Estearato de Magnesio, NF
5,66 mg/comprimido
Recubrimiento de sellado
Opadry Clear (YS-1 a 7006)
47,05 mg/comprimido
RECUBRIMIENTO DE MEMBRANA
Acetato de Celulosa, 398-10, NF
15,77 mg/comprimido
Triacetina, USP
0,92 mg/comprimido
Polietilenglicol 400, NF
1,85 mg/comprimido
Peso total
1201,0 mg/comprimido
II. Segundo fármaco activo
Se aplica una cantidad de liberación inmediata de pioglitazona HC a los comprimidos recubiertos con membrana de metformina HCl de 1000 mg preparados en la etapa I. El comprimido final tiene la siguiente composición: 5
Comprimido recubierto con membrana de metformina HCl
1201,0 mg/comprimido
Recubrimiento de Sellado
Opadry Clear (YS-1 a 7006)
16,0 mg/comprimido
Recubrimiento de Pioglitazona
Pioglitazona HCl
33,06 mg/comprimido
Cloruro de Sodio
4,27 mg/comprimido
Opadry Clear (YS-1-7006)
3,0 mg/comprimido
Recubrimiento coloreado
Opadry II White (Y-22-7719)
20,27 mg/comprimido
Capa de Pulimento
Polvo de Cera de Candelilla
0,40 mg/comprimido
El recubrimiento de sellado se prepara dispersando 0,174 kg de Opadry Clear en 3,478 kg de etanol y mezclando la 10 dispersión durante 15 minutos. La dispersión se pulveriza a continuación sobre 13,174 kg de los comprimidos recubiertos con membrana de metformina HCl de 1.000 mg utilizando un paila O'Hara Labcoat III de 60,96 cm. La capa de sellado se aplica a los comprimidos recubiertos con membrana de metformina HCl de 1000 mg con las siguientes condiciones:
15
Velocidad de Pulverización
10-30 ml/pistola/min
Temperatura de escape
25-45°C
Presión de atomización de aire
1,406-2,812 kg/cm2
Velocidad de la Bandeja
6-12 rpm
Patrón de presión de aire
1,406-2,812 kg/cm2
Flujo de entrada de aire
250-450 CFM
El recubrimiento pioglitazona se aplica a continuación a los comprimidos recubiertos con membrana de metformina HCl de 1.000 mg con recubrimiento de sellado. El recubrimiento de pioglitazona se prepara disolviendo 0,036 kg de Opadry Clear y 0,046 kg de cloruro de sodio en 5,344 kg de etanol utilizando un homogeneizador. Una vez que los ingredientes se dispersan, se dispersan 0,359 kg de pioglitazona HCl en la disolución y se homogeneizan. La 20 dispersión homogeneizada se aplica a continuación a los comprimidos recubiertos con membrana de metformina HCl de 1.000 mg con recubrimiento de sellado utilizando una paila O'Hara Labcoat III de 60,96 con las siguientes condiciones:
Velocidad de Pulverización
10-30 ml/pistola/min
Temperatura de escape
25-45°C
Presión de atomización de aire
1,406-2,812 kg/cm2
Velocidad de la Bandeja
6-12 rpm
Patrón de presión de aire
1,406-2,812 kg/cm2
Flujo de entrada de aire
250-450 CFM
Una vez que se ha aplicado el recubrimiento de pioglitazona, se aplica un recubrimiento estético o coloreado de Opadry II White a los comprimidos recubiertos con pioglitazona. El recubrimiento coloreado se prepara dispersando 0,220 kg de Opadry II White en 4,407 kg de etanol. La suspensión de Opadry II White se aplica a continuación a los comprimidos recubiertos con pioglitazona HCl utilizando una paila O'Hara Labcoat III de 60,96 cm utilizando 5 condiciones similares a las descritas anteriormente para el recubrimiento de sellado. Una vez que se aplica el recubrimiento coloreado, los comprimidos se pulen utilizando 0,004 kg de polvo de cera de Candelilla.
Ejemplo 6
10
Un comprimido de liberación controlada que contiene 1000 mg de metformina HCl y 30 mg de pioglitazona se prepara como sigue:
I. Primer fármaco activo
15
Se prepara un comprimido recubierto con membrana de 1.000 mg como se describe en el Ejemplo 3 anterior. El comprimido recubierto con membrana de 1.000 mg tiene la siguiente composición:
NÚCLEO
Metformina HCl
1000 mg/comprimido
Povidona K-90, USP
78,0 mg/comprimido
Lauril Sulfato de Sodio, NF
51,69 mg/comprimido
Estearato de Magnesio, NF
5,65 mg/comprimido
Recubrimiento de sellado
Opadry Clear (YS-1 a 7006)
47,05 mg/comprimido
Recubrimiento de membrana
Acetato de Celulosa, 398-10, NF
15,77 mg/comprimido
Triacetina, USP
0,92 mg/comprimido
Polietilenglicol 400, NF
1,85 mg/comprimido
Peso total
1201,0 mg/comprimido
20
II. Segundo fármaco activo
Se aplica una cantidad de pioglitazona HCl de liberación inmediata a los comprimidos de 1000 mg de metformina HCl recubiertos con membrana preparados en la etapa I. El comprimido final tiene la siguiente composición:
Comprimido recubierto con membrana de Metformina HCl
1201,0 mg/comprimido
Capa de Sellado
Opadry Clear (YS-1 a 7006)
21,0 mg/comprimido
Recubrimiento de Pioglitazona
Pioglitazona HCl
33,06 mg/comprimido
Cloruro de Sodio
5,0 mg/comprimido
Opadry Clear (YS-1 a 7006)
3,7 mg/comprimido
Recubrimiento coloreado
Opadry II White (Y-22-7719)
21,54 mg/comprimido
Capa de Pulimento
Polvo de Cera de Candelilla
0,40 mg/comprimido
Se aplica la capa de sellado al comprimido recubierto con membrana de metformina HCl de 1000 mg. El recubrimiento de sellado se prepara dispersando 0,229 kg de Opadry Clear en 4,573 kg de alcohol USP y mezclando la dispersión durante 15 minutos. La dispersión se pulveriza sobre aproximadamente 13,08 kg de los núcleos de comprimido de metformina HCl de 1000 mg con una paila O'Hara Labcoat III de 60,96 cm con la punta de 5 la boquilla ajustada a 10,16 ± 5,08 cm desde la parte superior del lecho estático y las siguientes condiciones:
Velocidad de Pulverización
25 ± 10 ml/pistola/min
Temperatura de escape
25°C ± 5°C
Presión de atomización de aire
0,70-2,812 kg/cm2
Velocidad de la Bandeja
4-9 rpm
Flujo de Aire de Suministro
200 ± 100 CFM
Patrón de presión de aire
0,70-2,812 kg/cm2
La dispersión de recubrimiento de sellado se agita continuamente hasta que se consume durante el procedimiento de recubrimiento. 10
A continuación se aplica el recubrimiento de pioglitazona a los comprimidos recubiertos con membrana de metformina HCl de 1.000 mg con recubrimiento de sellado. El recubrimiento pioglitazona se prepara mezclando 4,434 kg de alcohol USP y 1,250 kg de agua purificada (aproximadamente una razón de alcohol a agua purificada de 78:22) y dispersando lentamente 0,040 kg de Opadry Clear en la mezcla disolvente. Una vez que se dispersa 15 Opadry Clear, se homogeneiza durante alrededor de 10 minutos. Una vez que la dispersión de Opadry Clear es homogeneizada, se añaden 0,054 kg de cloruro de sodio a la dispersión y se homogeneizan durante aproximadamente 2 minutos. Después de que es homogeneizada el cloruro de sodio, se dispersan lentamente 0,360 kg de pioglitazona HCl en la mezcla disolvente y después se homogeneizan durante aproximadamente 10 minutos. Una vez que se homogeneiza la pioglitazona HCl, el homogeneizador se retira del recipiente de mezclado y se 20 reemplaza por un mezclador de aire y se mezcla durante 15 minutos adicionales. La suspensión de pioglitazona se agita hasta que se consume la suspensión durante el procedimiento de recubrimiento. La suspensión de pioglitazona HCl se aplica a los núcleos de comprimidos recubiertos con metformina HCl de 1000 mg con recubrimiento de sellado con una paila O'Hara Labcoat III de 60,96 cm con la punta la punta de la boquilla ajustada a 10,16 ± 5,08 cm desde la parte superior del lecho estático y las siguientes condiciones: 25
Velocidad de Pulverización
25 ± 10 ml/pistola/min
Temperatura de escape
25 ± 5°C
Presión de atomización de aire
0,70-2,812 kg/cm2
Velocidad de la Bandeja
4-9 rpms
Patrón de presión de aire
0,70-2,812 kg/cm2
Flujo de Aire de Suministro
200 ± 100 CFM
Una vez que el recubrimiento de pioglitazona se ha aplicado a los comprimidos recubiertos con membrana de metformina HCl de 1.000 mg con recubrimiento de sellado, se aplica un recubrimiento estético Opadry II White al comprimido recubierto pioglitazona. El recubrimiento estético se prepara dispersando 0,235 kg de Opadry II White 30 (Y-22-7719) en 4,691 kg de alcohol USP y mezclando la dispersión durante aproximadamente 1 hora. La dispersión Opadry II White se pulveriza a continuación sobre los comprimidos recubiertos con pioglitazona HCl con una paila O'Hara Labcoat III de 60,96 cm con la punta la punta de la boquilla ajustada a 10,16 ± 5,08 cm desde la parte superior del lecho estático y las siguientes condiciones:
35
Velocidad de Pulverización
25 ± 10 ml/pistola/min
Temperatura de escape
25°C ± 5°C
Presión de atomización de aire
0,70-2,812 kg/cm2
Velocidad de la Bandeja
4-9 rpm
Flujo de Aire de Suministro
200 ± 100 CFM
Patrón de presión de aire
0,70-2,812 kg/cm2
La dispersión de recubrimiento coloreada se agita continuamente hasta que se consume la dispersión durante el proceso de recubrimiento.
Una vez que se consume la suspensión de recubrimiento estético, los comprimidos se secan en la bandeja de 5 recubrimiento durante aproximadamente 5 minutos con una velocidad de la bandeja de aproximadamente 2-8 rpms y una temperatura de escape de 25 ± 5°C. Una vez que los comprimidos se secan, el aire de escape se desconecta y la velocidad del bombo se ajusta a aproximadamente 3-4 rpms y se rocían sobre los comprimidos 0,004 kg de polvo de cera Candelilla que había sido pasado a través de un tamiz de malla 60. Después de que los comprimidos han rodado en la cera durante unos 5 minutos el aire de escape se conecta y los comprimidos se hace rodar durante 10 otros 10 minutos.
El comprimido acabado pulido exhibió el siguiente perfil de disolución de pioglitazona HCl cuando se somete a ensayo en un aparato USP tipo 1 a 100 rpm en una disolución de tampón HCl-KCl 0,3 M de pH 2,0:
15
Tiempo
% de Pioglitazona liberada
10 minutos.
42%
20 min
79%
30 minutos
95%
45 min
102%
El comprimido acabado pulido también contiene los siguientes compuestos relacionados con pioglitazona cuando se somete a ensayo mediante HPLC utilizando una columna YMC-ODS-AQ, 5 μm, 120Ǻ, 4,6 x 250 mm, una fase móvil de tampón de acetato de amonio:acetonitrilo:ácido acético glacial 0,1 M (25:25:1), un volumen de inyección de 40 μL, velocidad de flujo de 0,7 ml/min, de temperatura de la columna de 25°C y una longitud de onda de 269 nm para 20 el detector UV.
Nombre
Tiempo de retención relativo Cantidad (%)
RS-1
0,7 *N.D.
Pioglitazona
1,0
RS-2
15 0.03
RS-3
3,4 0.04
RS-4
1,2 0.03
RS-5
2,8 0.04
*N.D. = No detectada RS-1 es (+/-)-5-[p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-5-hidroxi-2,4-tiazolidinodiona. RS-2 es (z)-5-[p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]benciliden]-2,4-tiazolidinodiona. RS-3 es (+/-)-5-[p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-3-[2-(5-etil-2-piridil)etil]-2,4-tiazolidinodiona. RS-4 es (+/-)-etil-2-carbamoiltio-3-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]fenil]propionato de metilo. RS-5 es 3-p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]fenil-propionato de etilo.
El comprimido pulido final se envasa en un frasco HDPE de 100 cc que contiene un (1) depósito de desecante SORB-IT® de 2 g y se somete a condiciones de estabilidad aceleradas de 40°C y una humedad relativa del 75% 25 durante tres (3) meses. Después del almacenamiento, el comprimido pulido final se sometió a ensayo y presentó el siguiente perfil de disolución de pioglitazona HCl cuando se somete a ensayo en un aparato USP tipo 1 a 100 rpm en una disolución de tampón HCl-KCl 0,3 M de pH 2,0:
Tiempo
% de Pioglitazona Liberada
10 minutos.
38%
20 min
73%
30 minutos
92%
45 min
101%
El comprimido pulido final almacenado también contiene los siguientes compuestos relacionados con pioglitazona 30
cuando se somete a ensayo mediante HPLC utilizando una columna YMC-ODS-AQ, 5 μm, 120Ǻ, 4,6 x 250 mm, una fase móvil de tampón de acetato de amonio:acetonitrilo: ácido acético glacial 0,1 M (25:25:1), un volumen de inyección 40 μL, una velocidad de flujo de 0,7 ml/min, una temperatura de la columna 25°C y una longitud de onda de 269 nm para el detector UV.
5
Nombre
Tiempo de retención relativo Cantidad (%)
RS-1
0,7 N.D.*
Pioglitazona
1,0
RS-2
15 0.03
RS-3
3,4 0.05
RS-4
1,2 0.02
RS-5
2,8 0.04
* N.D. = No detectada

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificación farmacéutica que tiene un primer y un segundo fármaco activo, comprendiendo dicha forma de dosificación:
    (a) un núcleo de liberación controlada que comprende hidrocloruro de metformina como fármaco 5 antihiperglucémico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y
    (b) un componente que contiene pioglitazona de liberación inmediata que se aplica en forma de una capa al núcleo,
    en donde no menos de 90% de la pioglitazona se libera de la forma de dosificación en el plazo de 30 minutos cuando se somete a ensayo de acuerdo con la United States Pharmacopeia (USP) 26, con el Aparato 1 a 100 rpm, 10 37°C y 900 ml de tampón de KCl-HCl 0,3 M, pH 2,0,
    en donde el núcleo comprende
    50-98%
    hidrocloruro de metformina,
    0,1 a 40%
    aglutinante,
    0-20%
    potenciador de la absorción y
    0-5%
    lubricante;
    un recubrimiento que comprende
    50-99%
    polímero
    0-40%
    potenciador de flujo
    0-25%
    plastificante
    en donde el componente que contiene pioglitazona de liberación inmediata comprende
    0,1 a 20%
    pioglitazona,
    0,1 a 30%
    aglutinante,
    0%
    tensioactivo,
    0-25%
    formador de poros,
    0-30%
    polímero,
    15
    en donde los compuestos relacionados con pioglitazona o impurezas totales en la forma de dosificación final no son más de 0,6% según se determina mediante cromatografía líquida de alto rendimiento;
    en donde cada compuesto relacionado con pioglitazona individual o impureza en la forma de dosificación final no es más de 0,25%, en donde los compuestos relacionadas con pioglitazona y las impurezas son
    (i) (+/-)-5-[p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-5-hidroxi-2,4-tiazolidinodiona; 20
    (ii) (Z)-5-[p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]benciliden]-2,4-tiazolidinodiona;
    (iii) (+/-)-5-[p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-3-[2-(5-etil-2-piridil)etil]-2,4-tiazolidinodiona;
    (iv) (+/-)-etil-2-carbamoiltio-3-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]fenil]propionato de metilo;
    (v) 3-p-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]fenil-propionato de etilo.
    25
  2. 2. La forma de dosificación farmacéutica como se define en la reivindicación 1, en donde no menos de 100%, de la pioglitazona se libera de la forma de dosificación en el plazo de 45 minutos cuando se somete a ensayo de acuerdo con la United States Pharmacopeia (USP) 26, con el Aparato 1 a 100 rpm, 37°C y 900 ml de KCl-HCl 0,3 M, pH 2,0.
  3. 3. La forma de dosificación farmacéutica como se define en la reivindicación 1, en donde los compuestos 30 relacionados con pioglitazona totales no son más de 0,5%.
  4. 4. La forma de dosificación farmacéutica como se define en la reivindicación 3, en donde cada compuesto relacionado con pioglitazona individual o impureza en la forma de dosificación final es no más de 0,20%.
    35
  5. 5. La forma de dosificación farmacéutica como se define en la reivindicación 1, en donde cada compuesto relacionado con pioglitazona individual o impureza en la forma de dosificación final es no más de 0,10%.
  6. 6. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicho núcleo de liberación controlada es un comprimido osmótico 40
  7. 7. La forma de dosificación de la reivindicación 6 en donde el comprimido osmótico consiste en:
    (a) un núcleo que comprende:
    (i) 50-98% de dicho hidrocloruro de metformina;
    (ii) 0,1-40% de un agente aglutinante; 45
    (iii) 0-20% de un potenciador de la absorción; y
    (iv) 0-5% de un lubricante;
    (b) opcionalmente un recubrimiento de sellado que rodea el núcleo; y
    (c) una membrana de liberación sostenida que comprende:
    (i) 50-99% de un polímero; 5
    (ii) 0-40% de un potenciador de flujo y
    (iii) 0-25% de un plastificante,
    teniendo dicha membrana al menos una vía de paso formada en la misma para la liberación del fármaco antihiperglucémico.
    10
  8. 8. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicho núcleo está sustancialmente libre de cualquier polímero gelificante o de expansión.
  9. 9. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicha liberación controlada de dicho fármaco antihiperglucémico proporciona una Tmax de 8-12 horas. 15
  10. 10. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en donde dicha liberación de la pioglitazona proporciona un Tmax de 1-12 horas.
  11. 11. La forma de dosificación de la reivindicación 10, en donde dicha liberación de la pioglitazona proporciona un 20 Tmax de 1-4 horas.
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