CN1852703A - 含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的新型药物配方 - Google Patents

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Abstract

本发明公开并描述了一种包括含有抗高血糖药的控释成分，并结合含有噻唑烷二酮衍生物的第二成分的药物制剂。

Description

含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的新型药物配方
这是2003年9月19日提交的美国专利申请10/664,803和2002年9月20日提交的临时专利申请60/412,180和60/412,181的部分继续申请。
背景技术
本发明涉及包含抗高血糖药物并结合噻唑烷二酮衍生物的药物制剂。更具体地，本发明涉及一种包含双胍和噻唑烷二酮衍生物的口服药剂，双胍可以是例如，二甲双胍或丁双胍或其药物可接受的盐，例如二甲双胍盐酸盐或在美国专利U.S.3,957,853和4,080,472中描述的二甲双胍盐，其在此引入作为参考，噻唑烷二酮衍生物可以是U.S.4,687,777中所公开的，在此引入作为参考.
许多技术被用来提供受控和延长释放的药物制剂以便维持有效的血清药剂水平并且使缺乏患者适应性引起的药物副作用减至最小。
例如，已经公开了由半渗透膜包裹的具有渗透活性的药物核心的缓释片。这些片剂的作用机制是通过使一种流体的水性成分(例如胃或肠液)透过包衣膜并溶解活性成分因而导致药物溶液能够通过包衣膜中的通路而被释放出来。或者，如果活性成分在渗透液体中不可溶，那么其可以由一种膨胀剂例如水凝胶推动通过通路。这样的渗透片系统的一些典型例子可在美国专利U.S.3,845,770；3,916,899；4,034,758；4,077,407和4,783,337中找到。US 3,952,741说明了一种渗透设备，其中活性剂只有在足够的压力下在膜内使膜的薄弱部分破裂后才能从半透膜包裹的核心中释放出来。
以上引用专利中公开的基础渗透设备长期以来在提供更强的活性成分的释放控制上得到改进。例如，U.S.4,777,049和4,851,229公开了一种半透壁包裹核心的渗透制剂。该核心包含一种活性成分和一种调节剂，其中调节剂使活性成分在半透膜的通路中以脉冲方式释放。其它改进包括对包裹活性核心的半透膜进行的改性，例如改变形成膜的成分比例，例如U.S.5,178,867；4,587,117和4,522,625，或提高包裹活性核心的包衣数量，例如U.S.5,650,170和4,892,739。
特定的控制或持续释放配方采用抗高血糖药物(例如二甲双胍盐酸盐)来限定膨胀或凝胶剂的使用以控制药物制剂中药物的释放。这种有限的研究在WO 96/08243有所说明并且被GLUCOPHAGETM XR产品采用，其为可从Bristol-Myers Squibb Co.购得的一种控释二甲双胍HCl产品。
噻唑烷二酮衍生物也已在U.S.4,687,777中有所公开。这些化合物的组合治疗的疗效被U.S.5,859,037；5,952,356；5,965,584；6,150,384和6,172,090进一步公开。然而，这些专利中没有一个公开了具有本发明优点的药物制剂。
含有抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物的组合物的药物制剂已经在本领域中提出。例如，EPO 0749 751(在此引入作为参考)说明了一种包含胰岛素敏感性增强剂的药物组合物，其可以是噻唑烷二酮化合物与其他抗糖尿病药物的组合。更具体地，EPO 0 749 751说明了优选的胰岛素敏感性增强剂是吡格列酮，其可以与其它抗糖尿病药物例如二甲双胍，苯双胍或丁双胍进行组合，并且进一步地这些药物可以与常规的赋形剂相结合(混合和/或被包衣)以提供味觉掩蔽或持续释放的行为。抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物的组合的另一个例子是U.S.6,011,049，(在此引入作为参考)。该专利说明了一种单一药物组合物，其包含吡格列酮或曲格列酮和二甲双胍，以缓慢释放的形式例如渗透泵或皮下渗透。其它抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物的组合物可以在U.S.6,524,621；6,475,521；6,451,342和6,153,632以及PCT专利申请WO 01/3594和WO 01/3594中找到，在此引入作为参考。
本领域中已知WO 99/47125和美国专利US 6,099,862公开了一种二甲双胍渗透片，其采用立刻释放的包衣，包含一种抗高血糖或一种低血糖药物。
虽然在现有技术中说明了包含一种抗高血糖化合物和噻唑烷二酮衍生物的药剂配方，但是本发明提供了大量现有技术不具有的优点，这将在以下进行描述。
本发明的一个目的是提供一种包含第一活性药物的药物制剂，将其进行配制来提供一种受控的或持续释放的释药系统。优选地，第一活性药物是一种抗高血糖化合物。本发明进一步提供第二活性药物，其优选为一种噻唑烷二酮衍生物。这里描述的新型药物制剂提供了针对第一和第二活性药物的释药系统以便这两种活性药物的生物可获得性都不会因为食物的存在而降低。
本发明的另一目的是提供一种如上所述的药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放配方的第一活性药物的释药系统，其中所述的受控或持续释放机制不受膨胀聚合物的控制，并且结合包含噻唑烷二酮衍生物的立刻释放的第二活性药的释药系统。
本发明的又一目的是提供一种如上所述的药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放配方的第一活性药物的释药系统，并且结合包含噻唑烷二酮衍生物的立刻释放的第二活性药的释药系统，其能给需要这样治疗的人体或动物提供的所述抗高血糖药物的连续和非脉冲有效水平为8小时直至24小时。
本发明的另一目的是提供一种药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放形式的第一活性药物释药系统，并且结合包含噻唑烷二酮衍生物的立刻释放的第二活性药物的释药系统，其在使用后的大约8-12小时时得到抗高血糖药物的血浆峰值，且在服药之后大约1-4小时时出现噻唑烷二酮衍生物的血浆峰值。
本发明的目的还包括提供一种药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放药物核心片的第一活性药物，其具有仅仅一个同性质的渗透核心，其中成分采用常规片剂压制技术制成。
本发明的另一目的是提供一种药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放形式的第一活性药物的释药系统，并且结合一种包含噻唑烷二酮衍生物的立刻释放的第二活性药物的释药系统，其在使用之后大约8-12小时时得到抗高血糖药物的血浆峰值，且在服药之后大约1-4小时时出现噻唑烷二酮衍生物血浆峰值。
本发明的又一目的是提供一种药物制剂，包含作为控制或持续释放成分的抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物作为立刻释放的成分，其中不低于总量85％的噻唑烷二酮衍生物在45分钟或更短时间内从药剂中释放出来。
本发明的另一目的是提供一种结构稳定的药物制剂，其包含作为受控制或持续释放成分的抗高血糖药物和作为立刻释放成分的噻唑烷二酮衍生物，噻唑烷二酮相关化合物的总量或杂质在两年的存放之后不高于0.6％并且单独的相关化合物或杂质不高于0.2％。
发明概述
本发明涉及一种包括第一活性药物，优选抗高血糖药物，和第二活性药物，优选噻唑烷二酮衍生物相结合的药物制剂。更具体地，本发明涉及一种口服药剂，包括第一活性药物，其中含有双胍例如二甲双胍或丁双胍或其药物上可接受的盐例如，二甲双胍盐酸盐或二甲双胍盐，其与包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物相结合。
前述目的通过包含第一和第二活性药物的药物制剂而实现，其中第一活性药物作为控释核心，优选渗透片，带有或不带有凝胶或膨胀聚合物。第二活性成分是控释核心的一部分或者可以优选地以提供第二活性成分立刻释放的方式与控释核心相结合。例如，第二活性成分可以混入施加至核心的膜中或者可以将第二活性成分可以施加至被包衣或没有被包衣的控释核心上。
在第二活性药物的一个实施方案中，其可以是噻唑烷二酮衍生物，在药物制剂中作为立刻释放的配方，而抗高血糖成分在药物制剂中作为控释配方。药剂组成中的这种立刻释放配方应该提供1-12小时，优选1-4小时的噻唑烷二酮衍生物的血浆峰值水平(Tmax)，而药剂配方的控释部分可以提供8-12小时的抗高血糖成分的血浆峰值水平(Tmax)。
优选地，根据本发明的药物制剂可以一天服用一次，优选在餐内或之后服用，最优选是在晚餐或之后服用。该药物制剂能够在一天之内提供有效的药物水平，抗高血糖药的血浆峰值(Tmax)在服药之后的8-12小时之间获得。
发明详述
本发明涉及一种药物配方或药物制剂，其包括含有抗高血糖药物的第一活性药物，并结合了包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物。优选地，抗高血糖药物是双胍，例如二甲双胍或丁双胍或其药物上可接受的盐。抗高血糖药物以一种控释方式从片剂核心释放出来，优选带有或不带有凝胶或膨胀聚合物的渗透片剂核心。片剂核心应该包括抗高血糖药物和至少一种药物上可接受的赋形剂。在本发明的片剂核心的一个实施方案中包括抗高血糖药物，粘合剂和吸收增强剂，并且片剂核心优选由聚合物包衣进行包裹以形成包裹片剂的膜且进行钻探(drill)以在膜的每个面上产生一个通路。第二活性药物包含噻唑烷二酮衍生物，且优选地施加于片剂核心的膜上并提供所述噻唑烷二酮衍生物的立客释放或控释。
这里所用的术语抗高血糖药物指的是用于控制或治疗非胰岛素-依赖性糖尿病(NIDDM)的药物。抗高血糖药物包括双胍例如二甲双胍，苯双胍或丁双胍或其类似物，以及药物上可接受的盐，同分异构体或其衍生物。
这里所用的术语噻唑烷二酮衍生物指的是用于控制或治疗NIDDM的药物。这些包括，但不限于，曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮，噻格列酮或其类似物，以及药物上可接受的盐，同分异构体或其衍生物。
术语粘合剂指的是任何常规已知药物上可接受的粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯乙醇，蜡及其类似物。也可以采用前述粘合剂的混合物。优选的粘合剂是水溶性材料(例如重平均分子量为25,000至3,000,000)的聚乙烯吡咯烷酮。粘合剂可以构成核心总重量的大约0至大约40％并且优选占核心总重量的大约3％至大约15％。在一个实施方案中，在核心中粘合剂的使用是任选的。
在一个优选实施方案中，核心可以任选地包含吸收增强剂。吸收增强剂可以是本领域常规已知的任何类型吸收增强剂，例如脂肪酸，表面活性剂(阴离子的，阳离子的，两性的)，螯合剂，胆汁盐或其混合物。一些优选的吸收增强剂的例子是卵磷脂，脂肪酸例如癸酸，油酸和其单酸甘油酯，表面活性剂例如硫酸钠月桂酯钠，牛磺胆酸钠和聚山梨醇酯80，螯合剂例如柠檬酸，植酸，乙二胺四乙酸(EDTA)和乙烯乙二醇-双(β-氨乙基醚)-N，N，N，N-四乙酸(EGTA)。核心可以包括基于核心总重量的大约0至大约20％的吸收增强剂而最优选地占核心总重量的大约2％至大约10％。
在本发明的一个实施方案中，其没有使用凝胶或膨胀聚合物，本发明的核心优选通过用粘合剂粒化抗高血糖药物并且加入润滑剂和吸收增强剂进行压制以形成片剂。核心也可以通过滚轴压缩机干燥粒化的核心成分并加入润滑剂压制颗粒以形成片剂。也可采用直接压制以形成片剂。其它常规粒化过程在本领域是已知的。另外，其它赋形剂例如润滑剂，颜料或染料也可以用于本发明的配方。
术语凝胶或膨胀聚合物指的是在水或生物液体存在下能够凝胶，膨胀的聚合物。凝胶或膨胀聚合物的代表性例子是高分子量羟丙基甲基纤维素(例如 METHOCELK100M，其可从Dow Chemical购得)和高分子量聚乙烯氧化物(例如 POLYOX WSR 301，WSR 303或WSRCOAGULANT)。其它凝胶或膨胀聚合物在美国专利US4,522,625中有所公开(在此引入作为参考)。
如这里所述形成的核心可以采用膜或持续释放的包衣来进行包衣。可用于形成膜或持续释放包衣的材料是乙基纤维素，纤维素酯，纤维素双酯，纤维素三酯，纤维素醚，纤维素酯醚，纤维素酰化物，纤维素二酰化物，纤维素三酰化物，醋酸纤维素，纤维素双乙酸酯，纤维素三乙酸酯，醋酸纤维素丙酸盐和醋酸纤维素丁酸酯。其它合适的聚合物在U.S.3,845,770；3,916,899；4,008,719；4,036,228和4,612,008中有所公开(在此引入作为参考)。最优选的膜或持续释放包衣的材料是醋酸纤维素，其包括39.3至40.3％的酸根浓度，且可从Eastman FineChemicals购得。
在一个可替换的实施方案中，膜或可持续释放的包衣可以包括上述聚合物之一和助溶剂。助溶剂可以提高吸收进入核心的液体体积以使药剂通过通路和/或多孔膜基本上分散所有的抗高血糖药物。助溶剂可以是水溶或肠溶材料。用作助溶增强剂材料的优选例子是氯化钠，氯化钾，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙烯乙二醇(PEG)，丙二醇，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐，醋酸纤维素邻苯二甲酸盐，聚乙烯乙醇，甲基丙烯酸共聚物，泊洛沙姆(例如LUTROLF68，LUTROLF127，LUTROLF108，其可从BASF购得)及其混合物。优选的助溶-增强剂是PEG400。
助溶增强剂也可以是水溶性药物例如二甲双胍或其药物上可接受的盐，或者助溶增强剂可以是肠内的条件下溶解的药物。如果助溶增强剂是一种药物，本发明药物制剂的优点是提供了一种立刻释放的药物，其被选来作为助溶增强剂。
助溶剂占包衣总重量的大约0至大约40％，最优选占包衣总重量的大约2％至大约20％。从膜或持续释放包衣溶解或滤过助溶剂以在膜或持续释放包衣中形成通道以使得液体进入核心并溶解活性成分。
也可以使用已知的赋形剂，例如可塑剂，形成膜或持续释放包衣。一些已知的可塑剂包括己二酸壬二酸，enzoate，柠檬酸盐，硬脂酸盐，isoebucate，癸二酸盐，三乙基柠檬酸盐，三正丁基柠檬酸盐，醋酸三正丁基柠檬酸盐，柠檬酸酯，以及在Encyclopedia of Polymer Scienceand Technology，Vol.10(1969)中所公开的那些(由John Wiley & Sons出版)。优选的可塑剂是三醋酯，乙酰单酸甘油酯，葡萄籽油，橄榄油，芝麻油，醋酸三丁基柠檬酸盐，醋酸三乙基柠檬酸盐，甘油酸山梨醇，草酸二乙酯，苹果酸二乙酯，富马酸二乙酯，琥珀酸二丁酯，丙二酸二乙酯，邻苯二甲酸二辛酯，癸二酸二丁酯，三乙基柠檬酸盐，三丁基柠檬酸盐，甘油三丁酸酯等。根据具体的可塑剂，可以使用(以膜或持续释放的包衣的总重量计)大约0至大约25％，优选大约2％至大约15％的可塑剂。
通常，包裹核心的膜或持续释放的包衣构成以核心和包衣总重量计的大约1％至大约10％，优选大约2％至大约5％。
在优选实施方案中，包裹核心的膜或持续释放包衣进一步包含使控释药物从核心释放出来的通路。这里所用的术语通路包括缝隙，口，穿孔，洞，薄弱区域或可腐蚀的元件，如被腐蚀以形成从药物制剂释放抗高血糖药物的渗透通路的动物骨胶塞。根据本发明所采用的通路是已知的并且在U.S.3,845,770；3,916,899；4,034,758；4,077,407；4,783,337和5,071,607中所公开的。
独立于抗高血糖是第二活性药物，优选噻唑烷二酮衍生物。可以配制该第二活性药物来提供立刻释放的噻唑烷二酮衍生物。在本发明的一个实施方案中，使用粘合剂和其它药物赋形剂，如吸收增强剂，表面活性剂，可塑剂，消泡剂及上述的结合，将噻唑烷二酮衍生物以单层形式加入至包括抗高血糖药物的受控或持续释放的核心中。吸收增强剂在噻唑烷二酮衍生物层中可以以噻唑烷二酮衍生物重量的大约30％w/w存在。粘合剂以噻唑烷二酮衍生物重量的大约150％w/w存在。第二活性药物立刻释放配方可以根据常规手段通过包衣至膜或持续释放包衣上而加入到单一的药物制剂中。或者，其可以与第一活性药物通过任何药物上可接受的形式加入到单一药物制剂中。第二活性药物的加入可以通过但不限于选自以下的过程实现：药物分层，叠压，干压，沉积或印刷。
当噻唑烷二酮衍生物被包衣至渗透片剂核心的膜或持续释放包衣上时，噻唑烷二酮包衣应该可以采用包衣溶液或悬浮液，该溶液使用含水溶剂，有机溶剂或两者的混合物。典型的有机溶剂包括丙酮，异丙醇，甲醇和乙醇。如果采用含水和有机溶剂的混合物，水与有机溶剂的比例应该为98∶2至2∶98，优选50∶50至2∶98，最优选30∶70至20∶80，而理想的是大约25∶75至20∶80。如果采用混合溶剂系统，用于将噻唑烷二酮衍生物包衣至膜或持续释放包衣上所要求的粘合剂数量可以降低。例如，从混合溶剂系统中已经成功获得了包衣，其中粘合剂与噻唑烷二酮衍生物的比例是1∶9至1∶11。虽然当噻唑烷二酮包衣直接施加至膜或持续释放包衣上时也可得到可接受的包衣，但优选的方法是在应用噻唑烷二酮包衣之前先采用密封包衣作为膜或持续释放包衣的第一包衣。这里所用的密封包衣是不包含活性药物成分并且在水中迅速分散或溶解的包衣。
噻唑烷二酮包衣溶液或悬浮液还可以包含表面活性剂和孔形成剂。孔形成剂优选水溶性材料例如氯化钠，氯化钾，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙烯乙二醇(PEG)，丙二醇，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐，醋酸纤维素邻苯二甲酸盐，聚乙烯乙醇，甲基丙烯酸共聚物，泊洛沙姆(例如LUTROL F68，LUTROL F127，LUTROL F108，其能从BASF购得)及其混合物。在可替换的实施方案中，本发明的药物制剂还可以包括有效立释(immediaterelease)数量的抗高血糖药物.有效立释数量抗高血糖药物可以包衣至药剂的膜或持续释放包衣上或者其可以加入到膜或持续释放包衣中。
此外，可以使用各种稀释剂，赋形剂，润滑剂，染料，颜料，分散剂等等(其在Remington′s Pharmaceutical Sciences(1995)中公开)来使本发明的上述药剂配方最优化。
双胍，例如二甲双胍在药剂中的常规剂量为500mg，750mg，850mg，和1000mg。噻唑烷二酮衍生物，例如吡格列酮，在药剂中常规剂量为15mg，30mg和45mg。本发明打算包含上述有效组合，不提供每种可能组合的具体实施例以及其各自的剂量数量。
一种药物制剂的优选实施方案将具有如下组成：
第一活性药物            数量(核心的％)
核心：
           药物         50-98％       (优选75-95％)
           粘合剂       0.1-40％      (优选3-15％)
           吸收增强     0-20％        (2优选-10％)
           剂
           润滑剂       0-5％         (优选0.5-1％)
包衣：
           聚合物       50-99％       (7优选5-95％)
           助溶剂       0-40％        (优选2-20％)
           可塑剂       0-25％        (优选2-15％)
第二活性药物            数量(总药物制剂的％)
药物                    0.1-20％      (优选1-10％)
粘合剂                  0.1-30％      (优选1-15％)
表面活性剂              0-20％        (优选0.1-15％)
孔形成剂                0-25％        (优选0.1-15％)
聚合物(任选)            0-30％        (优选0.1-20％)
根据本发明制备的药物制剂在采用USP2型仪器在75rpm，900ml的模拟肠液中(pH7.5磷酸缓冲液)和37℃下表现出以下溶解特点(profile)：
第一活性药物的释放
         时间(小时) ％释放
         2          0-25％    (优选0-15％)
         4          10-45％   (优选20-40％)
         8          30-90％   (优选45-90％)
         12         NLT 50％  (优选NLT 60％)
         16         NLT 60％  (优选NLT 70％)
         20         NLT 70％  (优选NLT 80％)
NLT＝不低于
第二活性药物的释放
时间(小时)  ％释放
         0.5       NLT 60％       (优选NLT 75％)
已经发现在药物制剂的噻唑烷二酮成分中所选择的赋形剂能极大影响噻唑烷二酮的释放特性，效力和稳定性。因此，在本发明可替换的实施方案中，对本发明噻唑烷二酮成分的组成应该进行选择以使不低于85％，优选不低于90％和最优选不低于95％的噻唑烷二酮从药物制剂中释放的时间在45分钟之内，优选在40分钟之内和最优选在30分钟之内，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCl-HCl缓冲液，pH2.0中检测的。
对用于药物制剂中的噻唑烷二酮成分中的赋形剂应该进行选择以使在最后的药物制剂中噻唑烷二酮相关化合物或杂质的总量不高于0.6％，优选不高于0.5％和最优选不高于0.25％并且每种单独噻唑烷二酮相关化合物或杂质在最后的药物制剂中不高于0.25％，优选不高于0.2％和最优选不高于0.1％。在最后药物制剂中的噻唑烷二酮相关化合物或杂质通过高效液相色谱(HPLC)利用YMC-ODS-AQ，5μm，120，4.6×250mm或等体积柱，0.1M醋酸铵缓冲液∶氰甲烷∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相，大约40ul注射体积，0.7mL/min流速，25℃柱温度和269nmUV检测仪的波长下进行确定。
实施例
以下提供的例子仅用于说明而非表示限制。
实施例1
包含850mg二甲双胍HCl和15mg吡格列酮的控制释放片剂的制备如下所述：
第一活性药物
I.核心                      (％核心组成)
二甲双胍HCl                 90.54％
聚乙烯吡咯酮K-301，USP      4.38％
三碱磷酸钠                  4.58％
硬脂酸镁                    0.5％
1大约分子量＝50,000；
动力学粘度(20℃10％w/v溶液中)＝5.5-8.5mPa-s。
(a)颗粒化
将二甲双胍HCI通过一个40目筛来除去结块，然后将它收集在一个清洁的、聚乙烯系列的容器中。将聚乙烯吡咯酮、K-30和三碱磷酸钠溶解在纯水中。将除去结块的二甲双胍HCl加入到一个顶喷流化床造粒器中并且通过在以下条件下喷洒聚乙烯吡咯酮和三碱磷酸钠结合溶液而形成颗粒，所述条件为进口空气温度50-70℃；喷雾空气压1-3bars及喷洒率为10-100ml/min。
一旦结合溶液用尽，将颗粒在造粒器中干燥直至干燥损失低于2％。将干燥的颗粒通过一个装配有18目筛的粉碎机。
(b)成片
将硬脂酸镁通过一个40目不锈钢筛并且与二甲双胍HCl颗粒混合大约五(5)分钟。混合后，将颗粒在装备有15/32″环标准凹形打孔器(具有大约1mm印迹钉的平的底打孔器，顶打孔器)的辊轴压缩机上压制。
如上所述，所述的孔可通过制药领域采用的任何常规方式进行。
(c)密封包衣(任选的)
可以采用欧巴代材料或其它合适的水可溶性材料通过首先将欧巴代材料(优选为欧巴代透明)溶解在纯水中来封包衣核心片。然后，将所得的欧巴代溶液在如下利用盘状包衣器喷洒在核心片上，所述条件条件为：排出空气温度38-42℃；喷雾压力28-40psi和喷洒速率10-15ml/min。将核心片用密封溶液包衣直至获得大约2-4％的理论包衣水平。
II膜                                    (％膜组成)
醋酸纤维素(398-10)2                     85％
三醋酯                                  5％
PEG 400                                 10％
2醋酸浓度39.3-40.3％
(a)膜包衣过程
将醋酸纤维素溶解在丙酮中，同时采用匀浆器搅拌。将聚乙烯乙二醇400和三醋酯加入到醋酸纤维素溶液中并且搅拌直至获得澄清溶液。随后，将所述澄清膜包衣溶液在如下条件下利用流化床包衣器喷洒至密封包衣片上，所述条件为：生产温度16-22℃；喷雾压力大约为3bar和喷洒率为120-150ml/min。将所述密封的核心片采用密封溶液进行包衣直至获得大约3％的理论包衣水平。
III.第二活性药物层                      (％第二成分组成)
批格列酮HCl                             43.5％
Tween 80                                2.0％
丙基甲基纤维素                          54.5％
将Tween 80和羟丙基甲基纤维素溶解在纯水中。随后将吡格列酮HCl分散在此溶液中。将所得的悬浮液喷洒致上述膜包衣片上。
实施例2
包含850mg二甲双胍HCl和15mg吡格列酮的控制释放片剂的制备如下所述：
第一活性药物
I.核心                                 (％核心组成)
二甲双胍HCl                            88.555％
聚乙烯吡咯酮K-903，USP               6.368％
硫酸钠月桂酯                          4.577％
硬脂酸镁                              0.5％
3大约分子量＝1,000,000，
动力学粘度(1O％w/v溶液)20℃下300-700mPa-s。
(a)颗粒化
将二甲双胍HCI和硫酸钠月桂酯通过一个40目筛来除去结块，然后将它收集在一个清洁的、聚乙烯系列的容器中。将聚乙烯吡咯酮、K-30和三碱磷酸钠溶解在纯水中。然后将除去结块的二甲双胍HCl和硫酸钠月桂酯加入到一个顶喷流化床造粒器中，并且通过在以下条件下喷洒聚乙烯吡咯酮和三碱磷酸钠结合溶液而形成颗粒，所述条件为：进口空气温度50-70℃；喷雾空气压1-3bars和喷洒率为10-100ml/min。
一旦结合溶液用尽，就将颗粒在造粒器中干燥直至干燥损失低于2％。将干燥的颗粒通过一个装配有18目筛的粉碎机。
(b)成片
将硬脂酸镁通过一个40目不锈钢筛并且与二甲双胍HCl颗粒混合大约五(5)分钟。混合后，将颗粒在装备有15/32″环形标准凹形打孔器(具有大约1mm印迹钉的平的底打孔器，顶打孔器)的辊轴压缩机上压制。
如上所述，孔的形成可通过制药领域采用的任何常规方式进行。
(c)密封包衣(任选的)
核心片可以采用欧巴代材料或其它合适的水可溶性材料通过首先将欧巴代材料(优选为欧巴代透明)溶解在纯水中来进行密封包衣。随后将所述的欧巴代溶液在如下条件下利用盘状包衣器喷洒在核心片上，所述条件为：排出空气温度为38-42℃；喷雾压力为28-40psi和喷洒速率10-15ml/min。核心片采用密封溶液进行包衣直至获得大约2％的理论包衣水平。
II膜                                    (％膜组成)
醋酸纤维素(398-10)4                     85％
三醋酯                                  5％
PEG 400                                 10％
4醋酸浓度39.3-40.3％
(a)膜包衣过程
将醋酸纤维素溶解在丙酮中，同时采用匀浆器搅拌。将聚乙烯乙二醇400和三醋酯加入到醋酸纤维素溶液中并且搅拌。随后将膜包衣溶液在如下条件下利用流化床包衣器喷洒到密封包衣片上，所述条件为：生产温度16-22℃；喷雾压力大约3bars和喷洒率为120-150ml/min。将密封的核心片包衣到获得大约3％的理论包衣水平。
III.第二活性药物层                      (％第二成分组成)
吡格列酮HCl                             43.5％
Tween 80                                2.0％
羟丙基甲基纤维素                        54.5％
将Tween 80和羟丙基甲基纤维素溶解在纯水中。然后将吡格列酮HCl分散在此溶液中。然后将所得的悬浮液喷洒致上述膜包衣的片上。
实施例3
包含500mg二甲双胍HCl和15mg吡格列酮的控制释放片剂的制备如下所述：
I.第一活性药物
500mg甲双胍膜包衣的片剂如以上实施例2所述进行制备，除了在成片过程中使用化合物杯状工具。所述的500mg二甲双胍膜包衣片具有如下组成：
核心
  二甲双胍HCl                          500mg/片
  聚乙烯吡咯酮K-90，USP                35.96mg/片
  硫酸钠月桂酯，NF                     25.84mg/片
  硬脂酸镁，NF                         2.82mg/片
密封包衣
  欧巴代透明(YS-1-7006)                23.53mg/片
膜包衣
  醋酸纤维素，398-10，NF               23.56mg/片
  三醋酯，USP                          1.39mg/片
    聚乙烯乙二醇400，NF                       2.77mg/片
总重量                                        615.87mg/片
II.第二活性药物层
将立释量的吡格列酮HCL施加到步骤1制备的500mg二甲双胍HCI膜包衣上。最终片剂具有如下组成：
二甲双胍HCl膜包衣                             615.87mg/片
吡格列酮包衣
    吡格列酮HCl                               16.53mg/片
    Tween 80                                  2.0mg/片
    交联聚乙烯吡咯烷酮XL                      15.0mg/片
    欧巴代透明(YS-1-7006)                     8.47mg/片
彩色包衣
    欧巴代白                                  10.0mg/片
上光包衣
    Candelilla蜡粉末                          2.0mg/片
将吡格列酮包衣直接施加至500mg二甲双胍HCl膜包衣片上。通过采用匀浆器将0.252kg欧巴代透明、0.269kg交联聚乙烯吡咯烷酮XL和0.036kg Tween 80溶解在9.908kg纯水中来制备吡格列酮包衣。一旦这些成分溶解，将0.296kg吡格列酮HCl分散入溶液中并且均质化。随后利用一个24″0′Hara LabcoatIII盘状包衣器在如下条件下将均质化的分散液直接施加至500mg二甲双胍HCl膜包衣片上，所述条件为：
喷洒率                                        15-27mL/min
逸出温度                                      42-47℃
喷雾空气压                                    25psi
转盘速度                                      5-9rpm
进口空气流                                    300-400CFM
一旦将吡格列酮包衣施加至500mg二甲双胍HCl膜包衣片上，就将欧巴代白的美观的或彩色的包衣施加到吡格列酮包衣片上。彩色的包衣通过在1.791kg纯水中分散0.179kg欧巴代白来制备。利用一个24″0′Hara LabcoatIII盘状包衣器在如下条件下将欧巴代白悬浮液直接施加至吡格列酮包衣片上，所述条件为：
喷洒率                     20-35mL/min
逸出温度                   35-45℃
喷雾空气压                 25psi
转盘速度                   9rpm
进口空气流                 390-500CFM
一旦施加了彩色包衣，则药片就采用0.036kg Candelilla蜡粉末进行上光。
实施例4
包含500mg二甲双胍HCl和15mg吡格列酮的控制释放片剂的制备如下所述：
I.第一活性药物
500mg二甲双胍膜包衣的片剂如以上实施例2所述进行制备，除了在成片过程中使用化合物杯状工具。500mg二甲双胍膜包衣的片剂具有如下组成：
核心
二甲双胍HCl                            500mg/片
聚乙烯吡咯酮K-90，USP                  35.96mg/片
硫酸钠月桂酯，NF                       25.84mg/片
硬脂酸镁，NF                           2.82mg/片
密封包衣
欧巴代透明(YS-1-7006)                  23.53mg/片
膜包衣
醋酸纤维素，398-10，NF                 23.56mg/片
三醋酯，USP                            1.39mg/片
聚乙烯乙二醇400，NF                    2.77mg/片
总重量                                 615.87mg/片
II.第二活性药物层的形成
将立即释放量的吡格列酮HCL施加至步骤1制备的500mg二甲双胍HCI膜包衣上。最终片剂具有如下组成：
二甲双胍HCI膜包衣片                      615.87mg/片
密封包衣
    欧巴代透明(YS-1-7006)                13.8mg/片
吡格列酮包衣
    吡格列酮HCI                          16.53mg/片
    Tween 80                             2.0mg/片
    氯化钠                               4.27mg/片
    欧巴代透明(YS-1-7006)                2.0mg/片
彩色包衣
    欧巴代白                             8.10mg/片
上光包衣
    Candelilla蜡                         0.20mg/片
通过在2.576kg纯水中溶解0.258kg欧巴代透明来制备密封包衣的溶液，将制成的溶液利用一个24″0′Hara LabcoatIII盘状包衣器喷洒至大约12.088kg的500mg膜包衣二甲双胍HCl片剂核心上。密封的包衣采用如下条件施加：
喷洒率                                 20-35mL/min
逸出温度                               35-45℃
喷雾空气压                             25psi
转盘速度                               9rpm
进口空气流                             390-500CFM
将吡格列酮包衣施加至500mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣片上。通过使用匀浆器将0.040kg欧巴代透明、0.085kg氯化钠和0.040kg Tween 80溶解在4.915kg纯水中来制备吡格列酮包衣。一旦这些成分溶解，将0.328kg吡格列酮HCl分散入溶液中并且均质化。随后采用一个24″0′Hara LabcoatIII盘状包衣器将均质化的分散液在如下条件下直接施加至500mg二甲双胍HCl膜包衣片上：
喷洒率                                 10-30mL/gun/min
逸出温度                               35-45℃
喷雾空气压                             20-40psi
成型空气压                             20-40psi
转盘速度                               8-12rpm
进口空气流                             250-450CFM.
一旦将吡格列酮包衣施加至密封包衣的500mg二甲双胍HCL膜包衣片上，就将欧巴代白的美观的或彩色包衣施加至吡格列酮包衣片上。通过将0.159kg欧巴代白分散在1.585kg纯水中来制备彩色包衣。将欧巴代白悬浮液在与前述应用于密封包衣的相似条件下施加至吡格列酮包衣片上。一旦施加彩色包衣，则药片就采用0.004kg的Candelilla蜡粉末上光。
实施例5
包含1000mg二甲双胍HCl和30mg吡格列酮的控制释放片剂的制备如下所述：
I.第一活性药物
1000mg二甲双胍膜包衣的片剂如以上实施例3所述的进行制备。所述的1000mg二甲双胍膜包衣的片剂具有如下组成：
核心
    二甲双胍HCl                          1000mg/片
    聚乙烯吡咯酮K-90，USP                78.0mg/片
    硫酸钠月桂酯，NF                     51.69mg/片
    硬脂酸镁，NF                         5.66mg/片
密封包衣
    欧巴代透明(YS-1-7006)                47.05mg/片
膜包衣
    醋酸纤维素，398-10，NF               15.77mg/片
    三醋酯，USP                          0.92mg/片
    聚乙烯乙二醇400，NF                  1.85mg/片
总重量                                   1201.0mg/片
II.第二活性药物
将一种立即释放量的吡格列酮HCL施加至步骤1制备的1000mg二甲双胍HCI膜包衣上。最终片剂具有如下组成：
二甲双胍HCl膜包衣片                      1201.0mg/片
密封包衣
    欧巴代透明(YS-1-7006)                16.0mg/片
吡格列酮包衣
    吡格列酮HCl                          33.06mg/片
    氯化钠                               4.27mg/片
    欧巴代透明(YS-1-7006)                3.0mg/片
彩色包衣
    欧巴代II白(Y-22-7719)                20.27mg/片
上光包衣
    Candelilla蜡粉末                     0.40mg/片
通过将0.174kg欧巴代透明分散在3.478kg乙醇中来制备密封包衣溶液，并且将分散体混合15分钟。随后使用一个24″0′Hara LabcoatIII盘状包衣器将溶液喷洒至大约13.174kg的100mg二甲双胍HCl膜包衣片上。采用如下条件将密封包衣施加至1000mg二甲双胍HCl膜包衣片上：
喷洒率                             10-30ml/gun/min
逸出温度                           25-45℃
喷雾空气压                         20-40psi
转盘速度                           6-12rpms
成型空气压                         20-40psi
进口空气流                         250-450CFM
随后，将吡格列酮包衣施加至1000mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣片上。通过利用一个匀浆器将0.036kg欧巴代透明和0.046kg氯化钠溶解在5.344kg乙醇中来制备吡格列酮包衣。一旦这些成分溶解，就将0.359kg吡格列酮HCl分散入溶液中并且均质化。均质化的分散液随后采用一24″0′Hara LabcoatIII盘状包衣器在如下条件下施加至密封包衣的1000mg二甲双胍HCl膜包衣片上：
喷洒率                             10-30mL/gun/min
逸出温度                           25-45℃
喷雾空气压                         20-40psi
转盘速度                           6-12rpm
成型空气压                         20-40psi
进口空气流                         250-450CFM
一旦施加了吡格列酮包衣，就将欧巴代II白的美观的或彩色的包衣施加至吡格列酮包衣片上。通过在4.407kg乙醇中分散0.220kg欧巴代II白来制备彩色包衣。然后将欧巴代II白悬浮液在与前述应用于密封包衣的相似条件下施加至吡格列酮包衣片上。一旦施加了彩色包衣，则药片采用0.004kg的Candelilla蜡粉末上光。
实施例6
含有1000mg二甲双胍HCl和30mg吡格列酮的控制释放片剂的制备如下所述：
I.第一活性药物
1000mg二甲双胍膜包衣的片剂如以上实施例3所述进行制备。1000mg二甲双胍膜包衣的片剂具有如下组成：
核心
   二甲双胍HCl                        1000mg/片
   聚乙烯吡咯酮K-90，USP              78.0mg/片
   硫酸钠月桂酯，NF                   51.69mg/片
   硬脂酸镁，NF                       5.65mg/片
密封包衣
   欧巴代透明(YS-1-7006)              47.05mg/片
膜包衣
   醋酸纤维素，398-10，NF             15.77mg/片
   三醋酯，USP                        0.92mg/片
   聚乙烯乙二醇400，NF                1.85mg/片
总重量                                1201.0mg/片
II.第二活性药物
将立即释放量的吡格列酮HCL施加至步骤1制备的1000mg二甲双胍HCI膜包衣上。最终片剂具有如下组成：
二甲双胍HCl膜包衣片                    1201.0mg/片   密封包衣
   欧巴代透明(YS-1-7006)                21.0mg/片吡格列酮包衣
   吡格列酮HCl                          33.06mg/片
   氯化钠                               5.0mg/片
   欧巴代透明(YS-1-7006)                3.7mg/片彩色包衣
   欧巴代II白(Y-22-7719)                21.54mg/片上光包衣
   Candelilla蜡粉末                   0.40mg/片
将密封包衣施加至1000mg二甲双胍HCl膜包衣片上。通过在4.573kg乙醇USP中分散0.229kg欧巴代透明来制备密封包衣，并且混合分散体15分钟。然后，采用一个在固定床的顶端带有4±2”系列喷嘴头的24″0′Hara LabcoatIII盘状包衣器将溶液喷洒至大约13.08kg的1000mg二甲双胍HCl片剂核心上，且条件如下：
喷洒率                             25±10mL/gun/min
逸出温度                           25C±5℃
喷雾空气压                         10-40psi
转盘速度                           4-9rpm
提供空气流                         200±100CFM
成型空气压                         10-40psi
将密封包衣分散液连续搅拌直至在包衣过程中用尽。
随后，将吡格列酮包衣施加至密封包衣的1000mg二甲双胍HCl膜包衣片上。通过将4.434kg乙醇USP和1.250kg纯水混合(乙醇与纯水比例大约为78∶22)并缓慢将0.040kg的欧巴代透明分散进入溶剂混合物中来制备吡格列酮包衣。一旦欧巴代透明被分散，就将其均质化10分钟。一旦欧巴代透明分散液均质化后，就将0.054kg的氯化钠加入到分散液中并且均质化大约2分钟。在氯化钠被均质化之后，将0.360kg吡格列酮HCI缓慢分散进入溶剂混合物中并随后均质化大约10分钟。吡格列酮HCl一被均质化，就从混合容器中取出匀浆器并以一个空气混合器替换，再混合15分钟。将吡格列酮悬浮液搅拌直至悬浮液在包衣过程中用尽。采用一个在固定床的顶端带有4±2”系列喷嘴头的24″0′Hara LabcoatIII盘状包衣器将吡格列酮HCl悬浮液施加至密封包衣包裹的1000mg二甲双胍HCl片剂核心上且条件如下：
喷洒率                             25±10mL/gun/min
逸出温度                           25±5℃
喷雾空气压                         10-40psi
转盘速度                           4-9rpms
成型空气压                         10-40psi
提供空气流                         200±100CFM
一旦美观的包衣悬浮液耗尽，就将药片在包衣盘中干燥大约5分钟，其中转盘速度大约为2-8rpms，而溢出温度为25±5℃。一旦药片干燥，关闭排出空气并且将转盘速度调整至大约3-4rpms，并且将0.004kg已经通过60目筛的Candellia蜡粉末撒布在药片上。在药片在蜡中滚动大约5分钟之后，将排出空气打开并且将药片再滚动10分钟。
最终上光的药片当采用USP仪器1型在100rpm、pH2.0的HCl-0.3MKCI缓冲液中检测时，显示具有如下的吡格列酮HCl溶解性质：
时间                                     ％释放的吡格列酮
10min.                                   42％
20min                                    79％
30min                                    95％
45min                                    102％
最终上光的药片当通过HPLC采用YMC-ODS-AQ，5μm、120、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶氰甲烷∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μL注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温度和用于UV检测仪的269nm波长进行检测时还包含如下吡格列酮相关化合物。
名称       相对保留时间     数量(％)
RS-1吡格列酮RS-2RS-3RS-4RS-5       0.71.01.53.41.22.8     N.D*.0.030.040.030.04
*N.D.＝未检测的
RS-1为(+/-)5-[p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基]-5-羟基-2，4-噻唑烷二酮。
RS-2为(z)-5-[p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]亚苄基]-2，4-噻唑烷二酮。
RS-3为(+/-)-5-[p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基]-3-[2-(5-乙-2-吡啶基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮。
RS-4为(+/-)乙基-2-甲氨酰基-3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-]丙酸盐。
RS-5为乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-丙酸盐。
将最终上光的药片装在100cc HDPE瓶中，该瓶中其包含一个(1)2g的SORB-IT干燥剂罐，其在40℃和75％相对湿度这样的加速稳定条件下保持三个月。储存之后，检测最终上光药片并且采用USP 1型仪器在100rpm、pH2.0的HCl-0.3MKCl缓冲液中检测时显示具有以下吡格列酮HCl溶解性质：
时间                          ％释放的吡格列酮
10min.                        38％
20min                         73％
30min                         92％
45min                         101％
储存后的最终上光的药片通HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶氰甲烷∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μL注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温度和用于UV检测仪的269nm波长进行检测时还包含如下吡格列酮相关化合物。
名称   相对保留时间     数量(％)
RS-1吡格列酮RS-2RS-3RS-4RS-5     0.71.01.53.41.22.8     N.D.*0.030.050.020.04
*N.D.＝未检测
虽然为了公开本发明介绍了一定的优选和可替代的实施例，但是对于本领域技术人员来说可以对已公开的实施例进行变化。因此，权利要求书将覆盖所有本发明的实施例和变化，并且所述变化不脱离本发明的保护范围和精神。

Claims (34)

1.一种具有第一和第二活性药物的药物制剂，所述药物制剂包括：
(a)包含一种抗高血糖药物和至少一种药物上可接受的赋形剂的控释核心；和
(b)立释的噻唑烷二酮衍生物，其包含不低于85％的噻唑烷二酮的成分在45分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于90％的噻唑烷二酮在45分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于95％的噻唑烷二酮在45分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于100％的噻唑烷二酮在45分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于85％的噻唑烷二酮在40分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的。
6.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于90％的噻唑烷二酮在40分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的。
7.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于95％的噻唑烷二酮在40分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的。
8.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于100％的噻唑烷二酮当在40分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的。
9.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于85％的噻唑烷二酮在30分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的。
10.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于90％的噻唑烷二酮在30分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的。
11.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于95％的噻唑烷二酮在30分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的。
12.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于100％封入噻唑烷二酮在30分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的。
13.一种具有第一和第二活性药物的药物制剂，所述药物制剂包括：
(a)包含一种抗高血糖药物和至少一种药物上可接受的赋形剂的控释核心；以及
(b)立释的噻唑烷二酮衍生物，其包含其中在最终药物制剂中噻唑烷二酮的相关化合物或杂质的总量在通过高显液相色谱检测时不高于0.6％的成分。
14.根据权利要求13所述的药物制剂，其中噻唑烷二酮相关化合物的总量不高于0.5％。
15.根据权利要求13所述的药物制剂，其中噻唑烷二酮相关化合物的总量不高于0.5％。
16.根据权利要求13所述的药物制剂，其中在最终的药物制剂中每种单独噻唑烷二酮相关化合物或杂质不高于0.25％。
17.根据权利要求16所述的药物制剂，其中在最终的药物制剂中每种单独噻唑烷二酮相关化合物或杂质不高于0.20％。
18.根据权利要求17所述的药物制剂，其中在最终的药物制剂中每种单独噻唑烷二酮相关化合物或杂质不高于0.10％。
19.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述的控释核心是渗透片。
20.根据权利要求19所述的药物制剂，其中渗透片包括：
a)核心，其含有：
(i)50-98％的所述抗高血糖药物；
(ii)0.1-40％的粘合剂；
(iii)0-20％的吸收增强剂；以及
(iv)0-5％的润滑剂；
b)任选的包裹核心的密封包衣；以及
c)持续释放的膜，其含有：
(i)50-99％的聚合物；
(ii)0-40％的助溶剂；以及
(iii)0-25％的可塑剂，所述膜具有在其中形成的至少一个通路来用于释放抗高血糖药物。
21.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述的抗高血糖药物是双胍。
22.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述的噻唑烷二酮衍生物是曲格列酮，，罗格列酮，吡格列酮，噻格列酮，或其药物上可接受的盐，同分异构体或其衍生物。
23.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述核心基本上不含任何凝胶或膨胀聚合物。
24.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述抗高血糖药物控释提供的最长时间为8-12小时。
25.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述噻唑烷二酮衍生物释放提供的最长时间为1-12小时。
26.根据权利要求25所述的药物制剂，其中所述噻唑烷二酮衍生物释放提供的最长时间为1-4小时。
27.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述控释核心是渗透片。
28.根据权利要求27所述的药物制剂，其中渗透片包括：
(d)核心，其含有；
(i)50-98％的所述抗高血糖药物；
(ii)0.1-40％的粘合剂；
(iii)0-20％的吸收增强剂；以及
(iv)0-5％的润滑剂；
(e)任选的包裹核心的密封包衣；以及
(f)持续释放的膜，其含有：
(iv)50-99％的聚合物；
(v)0-40％的助溶剂；以及
(vi)0-25％的可塑剂，所述膜具有在其中形成的至少一个通路来用于释放抗高血糖药物。
29.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述抗高血糖药物是双胍。
30.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述噻唑烷二酮衍生物是曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮，噻格列酮或药物上可接受的盐，同分异构体或其衍生物。
31.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述核心基本上不含任何凝胶或膨胀聚合物。
32.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述抗高血糖药物提供的最长时间为8-12小时。
33.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述噻唑烷二酮衍生物释放提供的最长时间为1-12小时。
34.根据权利要求33所述的药物制剂，其中所述噻唑烷二酮衍生物释放提供的最长时间为1-4小时。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104473894A (zh) * 2014-12-18 2015-04-01 浙江华海药业股份有限公司 一种盐酸吡格列酮载药包衣制剂及其制备方法

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
WO2004006921A1 (ja) * 2002-07-11 2004-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 被覆製剤の製造法
US7959946B2 (en) * 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
NZ541749A (en) 2003-01-29 2009-06-26 Takeda Pharmaceutical Process for producing coated preparation comprising pioglitazone hydrochloride and a coating material
GB0318824D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Glaxo Group Ltd Novel composition
US20050266067A1 (en) * 2004-03-02 2005-12-01 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
US7588779B2 (en) * 2004-05-28 2009-09-15 Andrx Labs, Llc Pharmaceutical formulation containing a biguanide and an angiotensin antagonist
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US20080026054A1 (en) * 2007-04-27 2008-01-31 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
CA2802335A1 (en) * 2010-06-22 2011-12-29 Twi Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions with reduced food effect
EP2611434A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Lupin Limited Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone
AU2011325371A1 (en) * 2010-10-21 2013-05-02 Galderma S.A. Sustained-release tablet and process for preparing the same
KR20130136718A (ko) * 2012-06-05 2013-12-13 한미약품 주식회사 메트포르민 서방성 장용제제 및 이의 제조방법
EP2987489A4 (en) * 2013-04-19 2016-09-07 Takeda Pharmaceutical MEDICINAL FORMULATION WITH DELAYED RELEASE
CN105816435A (zh) * 2016-03-17 2016-08-03 赛乐医药科技(上海)有限公司 一种盐酸二甲双胍渗透泵片及其制备方法

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3621097A (en) 1970-03-30 1971-11-16 Jan Marcel Didier Aron Samuel Method and compositions for treatment of mental illness
US3960949A (en) * 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4080472A (en) 1974-03-22 1978-03-21 Societe D'etudes Et D'exploitation De Marques Et Brevets S.E.M.S. Metformin 2-(p-chlorophenoxy)-2-methylpropionate
US4034758A (en) 1975-09-08 1977-07-12 Alza Corporation Osmotic therapeutic system for administering medicament
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4058122A (en) 1976-02-02 1977-11-15 Alza Corporation Osmotic system with laminated wall formed of different materials
US4166800A (en) * 1977-08-25 1979-09-04 Sandoz, Inc. Processes for preparation of microspheres
US4220648A (en) 1979-01-22 1980-09-02 The Upjohn Company Antidiabetic 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-nicotinic acids
US4389330A (en) * 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
CA1266827A (en) 1984-06-20 1990-03-20 Merck & Co., Inc. Controlled porosity osmotic pump
US4968507A (en) * 1984-06-20 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Controlled porosity osmotic pump
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
IT1188212B (it) * 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
GB8618811D0 (en) 1986-08-01 1986-09-10 Approved Prescription Services Sustained release ibuprofen formulation
CH668187A5 (de) 1986-08-07 1988-12-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system mit systemischer wirkung.
FR2611500B1 (fr) 1987-03-06 1990-05-04 Lipha Emploi de derives du biguanide dans la preparation de medicaments
US4891223A (en) * 1987-09-03 1990-01-02 Air Products And Chemicals, Inc. Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances
GB8724763D0 (en) 1987-10-22 1987-11-25 Aps Research Ltd Sustained-release formulations
US4857337A (en) 1988-05-24 1989-08-15 American Home Products Corp. (Del) Enteric coated aspirin tablets
US5612059A (en) * 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
DD295760A5 (de) * 1989-01-31 1991-11-14 Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung
NO301520B1 (no) 1989-01-31 1997-11-10 Int Pharma Agentur Fremgangsmåte for fremstilling av et system for regulert frigjöring av aktive stoffer
US5356913A (en) * 1990-02-09 1994-10-18 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
US5200194A (en) 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
US5294770A (en) * 1992-01-14 1994-03-15 Alza Corporation Laser tablet treatment system with dual access to tablet
US5376771A (en) * 1992-07-07 1994-12-27 Merck & Co., Inc. High speed process for preparing orifices in pharmaceutical dosage forms
DE69425453T2 (de) * 1993-04-23 2001-04-12 Novartis Ag Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
DE4432757A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
US5917052A (en) 1994-09-28 1999-06-29 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Hypoglycemic agent from cryptolepis
AUPM897594A0 (en) * 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
US5858398A (en) 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
US5658474A (en) * 1994-12-16 1997-08-19 Alza Corporation Method and apparatus for forming dispenser delivery ports
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
RU2158607C2 (ru) 1995-07-03 2000-11-10 Санкио Компани Лимитед Лечение артериосклероза и ксантомы
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
US6291495B1 (en) * 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
PT998271E (pt) 1997-06-06 2005-10-31 Depomed Inc Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
DE69822505T2 (de) * 1997-12-08 2005-01-20 Bristol-Myers Squibb Co. Neue metformin-salze und verfahren
US5948440A (en) * 1997-12-17 1999-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
AP1224A (en) * 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
ES2224634T3 (es) 1998-04-29 2005-03-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Formulacion oral que comprende biguanida y un acido organico.
US6191162B1 (en) * 1998-05-28 2001-02-20 Medical Research Institute Method of reducing serum glucose levels
AR019727A1 (es) * 1998-06-30 2002-03-13 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion farmaceutica
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
EP1813273A1 (en) 1998-11-12 2007-08-01 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
US6342249B1 (en) * 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
JP4722295B2 (ja) 1999-05-27 2011-07-13 エイカスフィアー・インコーポレーテッド 多孔性薬剤マトリクスおよびその製造方法
JP2003520759A (ja) * 1999-08-31 2003-07-08 アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド 単位核を有する徐放性錠剤
JP4555415B2 (ja) * 1999-09-01 2010-09-29 ダイセル化学工業株式会社 含窒素複素環化合物で構成された触媒、及びこの触媒を用いた有機化合物の製造法
MY125516A (en) 1999-11-16 2006-08-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use
AU1403501A (en) * 1999-11-16 2001-05-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition and use
NZ519632A (en) * 1999-12-16 2004-03-26 Alza Corp Dosage forms that include a barrier layer containing a material that allows the layer to remain intact during laser formation of the orifice(s)
BR0007360A (pt) 1999-12-23 2001-08-14 Johnson & Johnson Composição de liberação controlada
WO2001047498A2 (en) 1999-12-23 2001-07-05 Pfizer Products Inc. Hydrogel-driven layered drug dosage form comprising sertraline
AR026148A1 (es) * 2000-01-21 2003-01-29 Osmotica Argentina S A Dispositivo osmotico con pasaje preformado que aumenta de tamano
SE0001151D0 (sv) 2000-03-31 2000-03-31 Amarin Dev Ab Method for producing a controlled-release composition
US6780432B1 (en) * 2000-05-01 2004-08-24 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6524621B2 (en) * 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6403121B1 (en) * 2000-05-01 2002-06-11 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation
US6451342B2 (en) * 2000-05-01 2002-09-17 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide
US6296874B1 (en) * 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide
DE10025946A1 (de) * 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
US20030086972A1 (en) 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
WO2002028181A1 (en) 2000-10-02 2002-04-11 Usv Limited Sustained release pharmaceutical compositions containing metformin and method of its production
US6790459B1 (en) * 2000-11-03 2004-09-14 Andrx Labs, Llc Methods for treating diabetes via administration of controlled release metformin
US6866866B1 (en) 2000-11-03 2005-03-15 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
US6838093B2 (en) * 2001-06-01 2005-01-04 Shire Laboratories, Inc. System for osmotic delivery of pharmaceutically active agents
US20030021841A1 (en) 2001-07-02 2003-01-30 Matharu Amol Singh Pharmaceutical composition
DE10132282A1 (de) 2001-07-06 2003-01-16 Deutsche Lufthansa Passagiersitz für ein Verkehrsmittel
CA2453782A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Kos Life Sciences, Inc. Core formulation comprising troglitazone and a biguanide
WO2003005991A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Aeropharm Technology Incorporated A core formulation
US6703045B2 (en) * 2001-08-21 2004-03-09 Council Of Scientific & Industrial Research Composition and method for maintaining blood glucose level
AU2002341959A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-14 Case Western Reserve University Drug delivery devices and methods
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US8329217B2 (en) * 2001-11-06 2012-12-11 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Dual controlled release dosage form
US20030185882A1 (en) * 2001-11-06 2003-10-02 Vergez Juan A. Pharmaceutical compositions containing oxybutynin
ITFI20010230A1 (it) 2001-11-29 2003-05-29 Menarini Int Operations Lu Sa Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo ii
US20030118647A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-26 Pawan Seth Extended release tablet of metformin
US20030224046A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Vinay Rao Unit-dose combination composition for the simultaneous delivery of a short-acting and a long-acting oral hypoglycemic agent
AU2002356419A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
WO2004006921A1 (ja) 2002-07-11 2004-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 被覆製剤の製造法
US8084058B2 (en) * 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) * 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
WO2004026241A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Andrx Labs Llc Multistage formulation containing a biguanide and thiazolidindione derivatives
IN192749B (zh) * 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
NZ541749A (en) 2003-01-29 2009-06-26 Takeda Pharmaceutical Process for producing coated preparation comprising pioglitazone hydrochloride and a coating material
AR047779A1 (es) 2003-12-19 2006-02-22 Omega Bio Pharma Ip3 Ltd Composiciones y metodos para tratar diabetes
RU2006139930A (ru) 2004-05-03 2008-06-10 Дюк Юниверсити (Сша/Сша) (Us) Составы для содействия снижению веса
CN1327840C (zh) 2004-06-08 2007-07-25 天津药物研究院 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104473894A (zh) * 2014-12-18 2015-04-01 浙江华海药业股份有限公司 一种盐酸吡格列酮载药包衣制剂及其制备方法

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