JP2004536841A - コア製剤 - Google Patents
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- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Abstract
【課題】
ピオグリタゾン塩酸塩とビグアナイド（たとえば、メトホルミン）とを備える調整製剤の提供。
【解決手段】
この発明の製剤は、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）のコアを備え、そのコアは、その上にピオグリタゾンの層あるいは被覆をもつ。それら薬剤の少なくとも一方は、多糖類（たとえば、アルジネ−ト）のような放出調整物質中にうまく分散されている。
ピオグリタゾン塩酸塩とビグアナイド（たとえば、メトホルミン）とを備える調整製剤の提供。
【解決手段】
この発明の製剤は、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）のコアを備え、そのコアは、その上にピオグリタゾンの層あるいは被覆をもつ。それら薬剤の少なくとも一方は、多糖類（たとえば、アルジネ−ト）のような放出調整物質中にうまく分散されている。
Description
【発明の背景】
【０００１】
この出願については、２０００年５月１日に出願の米国仮出願第６０／２０１，０５７号の優先権を主張し、参照によってそれをここに含める。
【０００２】
発明の分野
この発明は、コア製剤（処方薬）に関し、特には、ピオグリタゾン（pioglitazone）の第１層を含むコア製剤に関する。そのピオグリタゾンは、ビグアナイド（biguanide）やメトホルミン（metformin、すなわち、グルコフェ−ジglucophage）を含むコアの部分を、多糖類（たとえば、アルジネ−ト）を含む放出調整ポリマ−と一緒に少なくとも被覆する。
【０００３】
関連技術の説明
メトホルミンやピオグリタゾン、あるいはそれらの塩（たとえば、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など）は、糖尿病の患者（たとえば、ヒト）を治療するために用いる抗糖尿病薬の２つの活性成分である。それらの２つの活性成分は、どちらか一方の成分を単独に投与することを必要とするプロトコル（治療プログラム）において、それを必要とする患者に経口投与する。今まで、両方の成分を組み合わせることについては、何も示されていないし、暗示もされていない。両方の成分を含むコア製剤を物理的に結合させることが知られていないことは確かである。そのようなコア製剤を用いるなら、患者および処方する者にとって有益である。なぜなら、両方の薬剤は、血液グルコ−スコントロ−ルをするのに用いるとき（すなわち、糖尿病）、体の中において互いに共働作用をするからである。さらに、アルジネ−トのような調整作用物を調製に用いることによって、臨床的に意味のある期間にわたって、薬剤の放出速度をコントロ−ルし、そのような製剤の薬効作用をさらに良好にコントロ−ルすることができる。
【発明の開示】
【発明のサマリ−】
【０００４】
この発明は、コア製剤に関し、特には、ピオグリタゾン塩酸塩の第１層を含むコア製剤に関する。そのピオグリタゾン塩酸塩は、ビグアナイドを含むコアの部分を少なくとも被覆する。それらの一方あるいは両方は、多糖類（たとえば、アルジネ−ト）のような放出調整物質中にうまく分散されている。
【０００５】
ビグアナイドの代表例はメトホルミンである。それは、一般に、調剤可能な塩、好ましくは塩酸塩として臨床上用いられる。メトホルミン塩酸塩は、商業形態では、グルコフェ−ジとして入手可能である。その化学名は、Ｎ，Ｎ‐ジメチルイミドジカルボルイミド ジアミド 塩酸塩（N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride）である。メトホルミン塩酸塩は、メトホルミン塩基の塩酸塩であり、ここでは、「メトホルミン」をその調剤可能な塩だけでなく、塩基化合物をも含む意味で用いる。メトホルミンは、非インスリン依存性糖尿病、すなわち「ＮＩＤＤＭ」、特には、スルフォニル尿素の治療が効果的でない患者の糖尿病を臨床的に管理するのに用いる。メトホルミンは化学的にはスルフォニル尿素と無関係であるが、スルフォニル尿素と組み合わせて日常的に利用されており、いくつかの場合には、両者が共働することが分かっている。また、フェンホルミンやブホルミンなどの他のビグアナイドを用いることもできる。さらに、糖尿病患者を治療するとき、たとえばメトホルミンやピオグリタゾン塩酸塩については、そのような治療に有効な量だけ提供する。
【０００６】
メトホルミンは、商業的に利用することができる薬剤であり、宿主あるいは哺乳動物（たとえば、ヒト、他の動物）の糖尿病を治療するために用いるものの活性成分である。哺乳動物（たとえば、ヒト）を経口治療するとき、毎日の一般的な有効な投与量は、約５００ｍｇから約２５５０ｍｇの範囲である。一般に、投与は、約５００ｍｇから約８５０ｍｇの量を単一に与える。
【０００７】
ピオグリタゾン（すなわち、登録商標ＡＣＴＯＳ）は、商業的に利用することができる薬剤であり、宿主あるいは哺乳動物（たとえば、ヒト、他の動物）の糖尿病を治療するために用いるものの活性成分である。哺乳動物（たとえば、ヒト）に経口投与するとき、毎日の一般的な有効な投与量は、約１５ｍｇから約４５ｍｇの範囲であり、それだけを単一に投与する。
【０００８】
アルジネ−トは、薬の賦形剤であり、一般に安全と考えられ、それゆえに、特許文献によく記載されるいろいろな薬システム（構成体）を調製するために用いられる。これに関し、エス．ブル−アの米国特許第６，１６６，０８４号、池田ほかの米国特許第６，１６６，０４３号、池田ほかの米国特許第６，１６６，０４２号、ファスラほかの米国特許第６，１６６，００４号、板倉ほかの米国特許第６，１６５，６１５号を参照されたい。
【０００９】
代表的なアルジネ−ト放出調製物質は、アルギン酸アンモニウムカルシウムである。それは、一般に、注射による移植や、放出調整のための微小球の調製に用いられている。アンモニウムカルシウムアルジネ−トは、商業的には、ケルト−ゼ（Ｋｅｌｔｏｓｅ）の名で得ることができる。ケルト−ゼは、ＩＳＰ（インタ−ナショナル スペシャリティ プロダクツ、International Specialty Products、米国ニュ−ジャ−ジ州０７４７０、ウェイン、アルプス ロ−ド １３６１番地）が製造販売している。ここで、「アルジネ−ト」は、アルギン酸あるいはその塩を意味する。
【００１０】
メトホルミン低血糖薬およびピオグリタゾン塩酸塩と一緒になったアルジネ−ト調整薬剤について、それらの２つを共に投与することは提案されているが（ウイットコムほかの米国特許第６，０１１，０４９号）、どちらか一方の薬の制御および効果を改善しようとして一緒に投与することは今までになされていない。共に投与するとしても、両方の薬を結合した形態、つまり、それらの一体のユニットについては、今まで何も報告されていない。この発明は、コア製剤の形でそのような一体ユニットを提供する。
【００１１】
上に述べたように、各薬の相対的な濃度については、ピオグリタゾン塩酸塩を含む第１層を調製するようになっている。第１層はコアの少なくとも一部を被うが、そのコアは、アルジネ−トの総計のすべてあるいは一部と一緒になったメトホルミンで構成される。コア調製による投与速度、治療する患者の代謝作用、および各薬に求められる各成分の濃度に応じて、第１層は、コアの一部だけを被うか、コアの全体を取り巻く。たとえば、コアの１／４からコア錠剤の約３／４まで。第１層には、アルジネ−トと一緒に、あるいはアルジネ−トなしにピオグリタゾン塩酸塩を備えるべきである。なぜなら、その必要な投与量がメトホルミンに比べて少ないからである。しかも、メトホルミンに比べると、ピオグリタゾン塩酸塩は、いくぶん無極性であり、その溶解速度は小さく、したがって、その吸収速度は胃腸管の中での溶解速度に依存する。
【００１２】
患者に対して必要とする投与速度に応じて、第１層あるいはコアのいずれかに２つの活性成分の混合物を追加的に含ませるか、または、第１層およびコアの両方に２つの活性成分を含ませるようにする。その場合、２つの活性成分の一方あるいは両方の濃度を変えて異ならせる。
【００１３】
コアの第１層は、ピオグリタゾン塩酸塩からなり、その量はコア製剤の全重量の約０．０１％から約２０％である。一方、コアの中にあるメトホルミンの量は、コア製剤の全重量の約１０％から約９７．５％である。
【００１４】
第１層および／またはコアの中にある２つの活性成分の組み合わせについて、ピオグリタゾン塩酸塩は約１ｍｇから約４５ｍｇの範囲であり、一方、メトホルミンは１００ｍｇから２５５０ｍｇの範囲である。
【００１５】
最後に、薬理学的に活性な第３の物質、たとえば、スルフォニル尿素、α‐グルコシダ−ゼ阻害薬、メグリチナイド（meglitinide）およびＡＣＥ阻害薬のような薬を、第１層および／またはコア中の活性成分に混ぜて使用することができる。
【００１６】
アルファ‐グルコシダ−ゼ阻害薬（ジ−ン‐バ−ナ−ド ドチェほかの米国特許第５，５０４，０７８号）、ビスグルコシルモラノリン（bisglucosylmoranoline）誘導体（英国特許第ＧＢ２０８８３６５Ａ号）、およびグルコシルモラノリン（glucosylmoranoline）誘導体（ヨ−ロッパ特許第８７１１２４８０．６号）には、次の薬剤を含む。すなわち、１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６，７‐ジデオキシ‐７‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［１‐デオキシ‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［２（１‐Ｄ‐アラビノフラノ−ス）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６，７‐ジデオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐７‐β‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル，１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［（６‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１．５‐［４‐デオキシ‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐８‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１．５‐｛［２‐（１‐Ｏ‐メチル‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６，７‐ジデオキシ‐７‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［２（１‐Ｄ‐アラビノフラノ−ス）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐７‐β‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［（２（１‐Ｏ‐メチル‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル）エチル］イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐（［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐（［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル。
【００１７】
薬剤のこのリストには、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸や、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコ−ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、２‐アセトキシ安息香酸、マンデル酸などのような有機酸、さらには、メタンスルホン酸およびｐ‐トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸との酸付加塩の形態を含む。
【００１８】
スルフォニル尿素は、糖尿病の治療に広く使用されている化合物の一種である。そのような化合物については、たとえば、米国特許第３，４５４，６３５号、３，６６９，９６６号、２，９６８，１５８号、３，５０１，４９５号、３，７０８，４８６号、３，６６８，２１５号、３，６５４，６５７号および３，０９７０２４２号が示すように良く知られている。特に、この発明による組み合わせのコア製剤で用いる好ましいスルフォニル尿素は、グリブリド（glyburide）、グリキドン（gliquidone）、グリピザイド（glipizide）、トルブタミド（tolbutamide）、トラザミド（tolazamide）、グリソキピド（glisoxepid）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、グリボルヌリド（glibornuride）、グリクラジド（gliclazide）、グリメピリド（glimepiride）、フェンブタミド（phenbutamide）およびトルシクラミド（tolcyclamide）である。他の薬剤、たとえば、抗生物質、ビタミン、心臓や肝臓に効く薬を、第１層および／またはコアの活性成分に混合することができる。
【００１９】
上に述べたように、調整ポリマ−（たとえば、アルギン酸アンモニウムカルシウムのようなアルギン酸塩のような多糖類）については、コアのメトホルミンだけ、あるいは第１層だけ、またはメトホルミンとピオグリタゾン塩酸塩との両方に会合させることができる。調整物質の濃度のほか、会合のタイプは、コアの活性成分および層の活性成分の濃度、第１層によるコアの被覆度合い、ならびに各活性成分の投与に要する速度次第である。一般的には、アルジネ−トのような放出調整物質の量は、１０ｐｐｍから１０，０００ｐｐｍの範囲にわたる。
【００２０】
その上に第１層をもつ結果物のコアは、製薬技術で知られた今までの各種の方法、たとえば、圧縮、錠剤技術、スプレ−技術、あるいはゼラチンカプセルのような薬学的に認められたカプセル法で調製することができる。特に、一般的に、この発明のコア製剤は、圧縮によって錠剤に加工するのが好ましい。
【００２１】
この発明によるコア製剤は、糖尿病を有効に治療することができる。驚くべきことに、この発明によるコア製剤は、メトホルミンの単独投与あるいはピオグリタゾン塩酸塩の単独投与の場合と同様に使用者に便利であり、かつ薬効がある。それら単独投与の場合については、２つの成分を共に投与すること（ウイットコムほかの米国特許第６，０１１，０４９号）によって証明されている。すなわち、一般的に、年令あるいは更年期の事情、さらには、どちらか一方の治療をするよりもより良い血糖コントロ−ルを得る組み合わせの治療をすることによって、患者に不利な事態が発生するという影響はない。
【００２２】
しかし、特別な対象（たとえば、哺乳動物）を治療する場合には、個々の要求に応じて、特別な投与の組合わせをすべきである。さらに、ここで説明する投与例は、典型例を示すだけであり、それらによってこの発明の実施の範囲を限定するわけではない。
【００２３】
この発明のコア製剤は、たとえば、薬理作用のない賦形剤あるいは食用基剤（キャリア）と一緒に経口投与することができる。経口の治療投与の目的のため、このコア製剤の中に、他の賦形剤（結合剤）を含ませることができる。また、話題のコア製剤には、次のアジュバント（補佐剤）を含ませることができる。すなわち、ミクロなセルロ−ス、トラガカントゴムあるいはゼラチンのような結合剤（バインダ−）、でん粉あるいはラクト−ゼのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Primogel、登録商標）コ−ンスタ−チなどのような分解物質、ステアリン酸マグネシウムあるいはステロテックス（Sterotex）のような潤滑剤、コロイド性の二酸化ケイ素のような流動促進剤（glidant）、蔗糖あるいはサッカリンのような甘味料を加えることができるし、セイヨウハッカ、サリチル酸メチルあるいは柑橘風味のような風味料を加えることができる。
【００２４】
この発明のコア製剤については、投与ユニット（コア製剤）の物理的な形態を変更する他の別の物質を、たとえば被覆して含ませることができる。このように、この発明のコア製剤は、砂糖、セラックあるいは他の腸溶性の被覆物質で被覆することができる。これらのいろいろな構成を得るために用いる物質は、調剤上ピュアであり、しかも、使用する量で非毒性でなければならない。
【００２５】
この発明の他の実施例において、コア製剤（コアを完全か部分的にか被覆する第１層をもつ）は、その少なくとも一部が生物分解性のアルジネ−ト調整物質からなり、所定の減成（高分子が低分子に変化すること）速度および治療対象の代謝をもつ量によって、外側の外皮が形作られる。
【００２６】
生物分解性のアルジネ−ト物質は、高分子量の化合物であり、ヒトあるいは他の動物の体に生理学的に受け入れられ分解され、そして吸収される。
【００２７】
外皮を構成し、しかも、所定速度の減成、代謝あるいは分解をする生物分解性のアルジネ−ト物質については、遊離酸の単一あるいは混合のカチオン塩のほか、アルギン酸から選択する。それらの例には、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム‐カリウム、アルギン酸アンモニウム、あるいはアルギン酸ナトリウム‐アンモニウムを含む。この分野で良く知られ、また、メトホルミンおよび／またはピオグリタゾン塩酸塩と反応しない他の物質、たとえば、生物分解性のポリマ−、ポリオルトエステル類、ポリ無水物（polyanhydrides）、グルタミン酸をベ−スにしたポリアミド、ポリアルキルシアノアクリラ−ト、乳酸およびグリコ−ル酸のポリエステル、ポリアクチドポリマ−、セルロ−スポリマ−、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコ−ル、ポリ塩化ビニル、天然および合成のゴム、ポリアクリラ−ト、ポリスチレンほかを用いることができる。さらに、米国特許第４，１６６，８００号および４，３８９，３３０号を参照されたい。それらは、外皮を構成する他の物質を示している。参照によって、それらの内容のすべてをここに含ませる。
【００２８】
第１層のピオグリタゾン塩酸塩粒子および／またはコアのメトホルミン粒子をカプセルに包む外皮については、今までに知られたマイクロカプセル技術のいずれかによって得ることができ、それによって、メトホルミンおよび／またはピオグリタゾン塩酸塩の微小球を形作る。たとえば、溶媒除去プロセス、相分離技術、コアセルベ−ションなどがある。これについては、米国特許第４，１６６，８００号および第４，３８９，３３０号、コンテほか、徐効技術ジャ−ナル（J. Controlled Release）、Vol.26(1993)、ペ−ジ39-47、ならびに米国特許第４，８３９，１７７号を参照されたい。それらのすべての内容を参照によってここに含ませる。
【００２９】
上に述べた他の実施例を変更する例として、ピオグリタゾン塩酸塩からなる第１層の上部表面だけに外皮被覆をするようにコア製剤を処理することができる。その点、米国特許第５，９１６，５８４号（その内容の全体を、参照によってここに含ませる）を参照されたい。その特許は、そのような外皮を形成する方法を示している。コア製剤の第１層を、外皮物質からなる外皮で包むようにすれば、糖尿病を治療すべき患者に対し、活性成分（すなわち、ピオグリタゾン塩酸塩およびメトホルミン）を放出するまでの時間を遅らせることができる。
【００３０】
この発明の第２の他の実施例では、コア製剤（コアを完全か部分的にか被覆する第１層をもつ）の外皮を天然の多糖類で構成するようにしている。その多糖類は、遊離酸、あるいは薬理的に受入れ可能なカチオンをもつ塩であり、たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウムあるいはアンモニウムなどのアルギン酸塩、またはグア−ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ベンジャミンゴム、植物オバタゴム、寒天、カラギ−ナン、セルロ−ス、ゼラチン、ペクチン、または、ガラクツロン酸である。ゲル状の構造（所定の放出調整速度、つまり治療すべき対象に徐効特性をもつ）によって、第１層および／またはコアの粒子を取り囲む。
【００３１】
アルギネ−トは、多糖類連鎖からなる天然産出のポリマ−である。これらのポリマ−は、水を吸収し、それによって膨張し、溶けてゲル状の構成になる性質をもつ。そのゲルは、ゆっくりと溶け、それによって溶解速度を調整しつつ薬理量（drug payloads）を放出する。
【００３２】
多糖類の外皮（たとえば、アルジネ−トの外皮）によって、コア製剤は、すぐれた安定性をもち、また同時に薬の放出を調整する。治療患者が摂取すると、多糖類（たとえば、アルジネ−ト）の外皮は、患者の体（たとえば、胃）の中で溶けてゲル状の構造となり膨張する。ゲルは、結局ゆっくりと、たとえば、一般的には数分から２、３時間、普通の場合には一日の間に、その薬のペイロ−ドを放出、たとえば、メトホルミンおよび／またはピオグリタゾン塩酸塩を溶解速度を調整しつつ放出する。
【００３３】
外皮については、先に述べたように（米国特許第４，１６６，８００号および４，８３９，１７７号参照）、今までに知られたいずれかの被覆技術を用いることによって形作る。
【００３４】
放出速度は、特定の処方薬の外皮の厚さおよびその中に含まれるポリマ−物質の量に依存する。代表的には、約２から６時間の放出に対して、厚さが約０．０００１ｍｍから約１ｍｍであり、その際のポリマ−物質の濃度は、コアの一方あるいは両方の薬剤中、約１０ｐｐｍから約１００，０００ｐｐｍであり、それによって、所望の放出プロフィ−ル（たとえば、１５分から約１２時間）を得ることができる。
【００３５】
上に述べた第２の他の実施例を変更する例として、多糖類のポリマ−物質（たとえば、アルジネ−ト）を、メトホルミンの第１層および／またはピオグリタゾンのコアの有効量の中に組み入れるか、結合させるか、あるいは混合させることによって、それらの薬の安定性および放出調整をコントロ−ルすることができる。代表的には、多糖類の量は、一方あるいは両方の薬剤中、約１０ｐｐｍから約１００，０００ｐｐｍであり、それによって、コアの薬剤の一方あるいは両方について所望の放出プロフィ−ル（たとえば、１５分から約１２時間）を得ることができる。
【００３６】
上に述べたように、コア製剤をポリマ−物質で処理することによって、ピオグリタゾン塩酸塩からなる第１層の上部表面領域だけを被覆することができる。その点、再度、米国特許第５，９１６，５８４号を参照されたい。そうすることによって、上で述べたように、薬剤の放出をするまでの時間を遅らせることができる。
【００３７】
メタホルミンあるいはピオグリタゾンのいずれかについて、調剤上受入れ可能な形態を用いることができる。そのような形態にすれば、処方プロセスでいわゆる当業者に一般に知られた許容成分として用いる他の薬剤物質に加えて、遊離酸、遊離塩基、塩、およびそれらの薬剤の半水和物を含む各種の水和物を包むことができる。
【００３８】
ビグアナイド（すなわち、嫌気性グリコリシスを刺激する作用をもつ薬）のいずれか一つを、メトホルミンと同様にこの発明によって被覆することによって、対象（ヒトあるいは他の動物）の周辺組織がインスリンに対する感受性を増すようにすることができる。そのような化合物は、また、腸からのグルコ−ス吸収抑制、肝臓のぶどう糖新生の抑制、および脂肪酸酸化の抑制の中にも含まれる。この出願に含まれるビグアナイドの他の典型例は、フェンホルミン、ブホルミンなどである。
【０００１】
この出願については、２０００年５月１日に出願の米国仮出願第６０／２０１，０５７号の優先権を主張し、参照によってそれをここに含める。
【０００２】
発明の分野
この発明は、コア製剤（処方薬）に関し、特には、ピオグリタゾン（pioglitazone）の第１層を含むコア製剤に関する。そのピオグリタゾンは、ビグアナイド（biguanide）やメトホルミン（metformin、すなわち、グルコフェ−ジglucophage）を含むコアの部分を、多糖類（たとえば、アルジネ−ト）を含む放出調整ポリマ−と一緒に少なくとも被覆する。
【０００３】
関連技術の説明
メトホルミンやピオグリタゾン、あるいはそれらの塩（たとえば、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など）は、糖尿病の患者（たとえば、ヒト）を治療するために用いる抗糖尿病薬の２つの活性成分である。それらの２つの活性成分は、どちらか一方の成分を単独に投与することを必要とするプロトコル（治療プログラム）において、それを必要とする患者に経口投与する。今まで、両方の成分を組み合わせることについては、何も示されていないし、暗示もされていない。両方の成分を含むコア製剤を物理的に結合させることが知られていないことは確かである。そのようなコア製剤を用いるなら、患者および処方する者にとって有益である。なぜなら、両方の薬剤は、血液グルコ−スコントロ−ルをするのに用いるとき（すなわち、糖尿病）、体の中において互いに共働作用をするからである。さらに、アルジネ−トのような調整作用物を調製に用いることによって、臨床的に意味のある期間にわたって、薬剤の放出速度をコントロ−ルし、そのような製剤の薬効作用をさらに良好にコントロ−ルすることができる。
【発明の開示】
【発明のサマリ−】
【０００４】
この発明は、コア製剤に関し、特には、ピオグリタゾン塩酸塩の第１層を含むコア製剤に関する。そのピオグリタゾン塩酸塩は、ビグアナイドを含むコアの部分を少なくとも被覆する。それらの一方あるいは両方は、多糖類（たとえば、アルジネ−ト）のような放出調整物質中にうまく分散されている。
【０００５】
ビグアナイドの代表例はメトホルミンである。それは、一般に、調剤可能な塩、好ましくは塩酸塩として臨床上用いられる。メトホルミン塩酸塩は、商業形態では、グルコフェ−ジとして入手可能である。その化学名は、Ｎ，Ｎ‐ジメチルイミドジカルボルイミド ジアミド 塩酸塩（N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride）である。メトホルミン塩酸塩は、メトホルミン塩基の塩酸塩であり、ここでは、「メトホルミン」をその調剤可能な塩だけでなく、塩基化合物をも含む意味で用いる。メトホルミンは、非インスリン依存性糖尿病、すなわち「ＮＩＤＤＭ」、特には、スルフォニル尿素の治療が効果的でない患者の糖尿病を臨床的に管理するのに用いる。メトホルミンは化学的にはスルフォニル尿素と無関係であるが、スルフォニル尿素と組み合わせて日常的に利用されており、いくつかの場合には、両者が共働することが分かっている。また、フェンホルミンやブホルミンなどの他のビグアナイドを用いることもできる。さらに、糖尿病患者を治療するとき、たとえばメトホルミンやピオグリタゾン塩酸塩については、そのような治療に有効な量だけ提供する。
【０００６】
メトホルミンは、商業的に利用することができる薬剤であり、宿主あるいは哺乳動物（たとえば、ヒト、他の動物）の糖尿病を治療するために用いるものの活性成分である。哺乳動物（たとえば、ヒト）を経口治療するとき、毎日の一般的な有効な投与量は、約５００ｍｇから約２５５０ｍｇの範囲である。一般に、投与は、約５００ｍｇから約８５０ｍｇの量を単一に与える。
【０００７】
ピオグリタゾン（すなわち、登録商標ＡＣＴＯＳ）は、商業的に利用することができる薬剤であり、宿主あるいは哺乳動物（たとえば、ヒト、他の動物）の糖尿病を治療するために用いるものの活性成分である。哺乳動物（たとえば、ヒト）に経口投与するとき、毎日の一般的な有効な投与量は、約１５ｍｇから約４５ｍｇの範囲であり、それだけを単一に投与する。
【０００８】
アルジネ−トは、薬の賦形剤であり、一般に安全と考えられ、それゆえに、特許文献によく記載されるいろいろな薬システム（構成体）を調製するために用いられる。これに関し、エス．ブル−アの米国特許第６，１６６，０８４号、池田ほかの米国特許第６，１６６，０４３号、池田ほかの米国特許第６，１６６，０４２号、ファスラほかの米国特許第６，１６６，００４号、板倉ほかの米国特許第６，１６５，６１５号を参照されたい。
【０００９】
代表的なアルジネ−ト放出調製物質は、アルギン酸アンモニウムカルシウムである。それは、一般に、注射による移植や、放出調整のための微小球の調製に用いられている。アンモニウムカルシウムアルジネ−トは、商業的には、ケルト−ゼ（Ｋｅｌｔｏｓｅ）の名で得ることができる。ケルト−ゼは、ＩＳＰ（インタ−ナショナル スペシャリティ プロダクツ、International Specialty Products、米国ニュ−ジャ−ジ州０７４７０、ウェイン、アルプス ロ−ド １３６１番地）が製造販売している。ここで、「アルジネ−ト」は、アルギン酸あるいはその塩を意味する。
【００１０】
メトホルミン低血糖薬およびピオグリタゾン塩酸塩と一緒になったアルジネ−ト調整薬剤について、それらの２つを共に投与することは提案されているが（ウイットコムほかの米国特許第６，０１１，０４９号）、どちらか一方の薬の制御および効果を改善しようとして一緒に投与することは今までになされていない。共に投与するとしても、両方の薬を結合した形態、つまり、それらの一体のユニットについては、今まで何も報告されていない。この発明は、コア製剤の形でそのような一体ユニットを提供する。
【００１１】
上に述べたように、各薬の相対的な濃度については、ピオグリタゾン塩酸塩を含む第１層を調製するようになっている。第１層はコアの少なくとも一部を被うが、そのコアは、アルジネ−トの総計のすべてあるいは一部と一緒になったメトホルミンで構成される。コア調製による投与速度、治療する患者の代謝作用、および各薬に求められる各成分の濃度に応じて、第１層は、コアの一部だけを被うか、コアの全体を取り巻く。たとえば、コアの１／４からコア錠剤の約３／４まで。第１層には、アルジネ−トと一緒に、あるいはアルジネ−トなしにピオグリタゾン塩酸塩を備えるべきである。なぜなら、その必要な投与量がメトホルミンに比べて少ないからである。しかも、メトホルミンに比べると、ピオグリタゾン塩酸塩は、いくぶん無極性であり、その溶解速度は小さく、したがって、その吸収速度は胃腸管の中での溶解速度に依存する。
【００１２】
患者に対して必要とする投与速度に応じて、第１層あるいはコアのいずれかに２つの活性成分の混合物を追加的に含ませるか、または、第１層およびコアの両方に２つの活性成分を含ませるようにする。その場合、２つの活性成分の一方あるいは両方の濃度を変えて異ならせる。
【００１３】
コアの第１層は、ピオグリタゾン塩酸塩からなり、その量はコア製剤の全重量の約０．０１％から約２０％である。一方、コアの中にあるメトホルミンの量は、コア製剤の全重量の約１０％から約９７．５％である。
【００１４】
第１層および／またはコアの中にある２つの活性成分の組み合わせについて、ピオグリタゾン塩酸塩は約１ｍｇから約４５ｍｇの範囲であり、一方、メトホルミンは１００ｍｇから２５５０ｍｇの範囲である。
【００１５】
最後に、薬理学的に活性な第３の物質、たとえば、スルフォニル尿素、α‐グルコシダ−ゼ阻害薬、メグリチナイド（meglitinide）およびＡＣＥ阻害薬のような薬を、第１層および／またはコア中の活性成分に混ぜて使用することができる。
【００１６】
アルファ‐グルコシダ−ゼ阻害薬（ジ−ン‐バ−ナ−ド ドチェほかの米国特許第５，５０４，０７８号）、ビスグルコシルモラノリン（bisglucosylmoranoline）誘導体（英国特許第ＧＢ２０８８３６５Ａ号）、およびグルコシルモラノリン（glucosylmoranoline）誘導体（ヨ−ロッパ特許第８７１１２４８０．６号）には、次の薬剤を含む。すなわち、１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６，７‐ジデオキシ‐７‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［１‐デオキシ‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［２（１‐Ｄ‐アラビノフラノ−ス）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６，７‐ジデオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐７‐β‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル，１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［（６‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１．５‐［４‐デオキシ‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐８‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１．５‐｛［２‐（１‐Ｏ‐メチル‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６，７‐ジデオキシ‐７‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［２（１‐Ｄ‐アラビノフラノ−ス）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐７‐β‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［（２（１‐Ｏ‐メチル‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル）エチル］イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐（［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐（［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル。
【００１７】
薬剤のこのリストには、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸や、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコ−ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、２‐アセトキシ安息香酸、マンデル酸などのような有機酸、さらには、メタンスルホン酸およびｐ‐トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸との酸付加塩の形態を含む。
【００１８】
スルフォニル尿素は、糖尿病の治療に広く使用されている化合物の一種である。そのような化合物については、たとえば、米国特許第３，４５４，６３５号、３，６６９，９６６号、２，９６８，１５８号、３，５０１，４９５号、３，７０８，４８６号、３，６６８，２１５号、３，６５４，６５７号および３，０９７０２４２号が示すように良く知られている。特に、この発明による組み合わせのコア製剤で用いる好ましいスルフォニル尿素は、グリブリド（glyburide）、グリキドン（gliquidone）、グリピザイド（glipizide）、トルブタミド（tolbutamide）、トラザミド（tolazamide）、グリソキピド（glisoxepid）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、グリボルヌリド（glibornuride）、グリクラジド（gliclazide）、グリメピリド（glimepiride）、フェンブタミド（phenbutamide）およびトルシクラミド（tolcyclamide）である。他の薬剤、たとえば、抗生物質、ビタミン、心臓や肝臓に効く薬を、第１層および／またはコアの活性成分に混合することができる。
【００１９】
上に述べたように、調整ポリマ−（たとえば、アルギン酸アンモニウムカルシウムのようなアルギン酸塩のような多糖類）については、コアのメトホルミンだけ、あるいは第１層だけ、またはメトホルミンとピオグリタゾン塩酸塩との両方に会合させることができる。調整物質の濃度のほか、会合のタイプは、コアの活性成分および層の活性成分の濃度、第１層によるコアの被覆度合い、ならびに各活性成分の投与に要する速度次第である。一般的には、アルジネ−トのような放出調整物質の量は、１０ｐｐｍから１０，０００ｐｐｍの範囲にわたる。
【００２０】
その上に第１層をもつ結果物のコアは、製薬技術で知られた今までの各種の方法、たとえば、圧縮、錠剤技術、スプレ−技術、あるいはゼラチンカプセルのような薬学的に認められたカプセル法で調製することができる。特に、一般的に、この発明のコア製剤は、圧縮によって錠剤に加工するのが好ましい。
【００２１】
この発明によるコア製剤は、糖尿病を有効に治療することができる。驚くべきことに、この発明によるコア製剤は、メトホルミンの単独投与あるいはピオグリタゾン塩酸塩の単独投与の場合と同様に使用者に便利であり、かつ薬効がある。それら単独投与の場合については、２つの成分を共に投与すること（ウイットコムほかの米国特許第６，０１１，０４９号）によって証明されている。すなわち、一般的に、年令あるいは更年期の事情、さらには、どちらか一方の治療をするよりもより良い血糖コントロ−ルを得る組み合わせの治療をすることによって、患者に不利な事態が発生するという影響はない。
【００２２】
しかし、特別な対象（たとえば、哺乳動物）を治療する場合には、個々の要求に応じて、特別な投与の組合わせをすべきである。さらに、ここで説明する投与例は、典型例を示すだけであり、それらによってこの発明の実施の範囲を限定するわけではない。
【００２３】
この発明のコア製剤は、たとえば、薬理作用のない賦形剤あるいは食用基剤（キャリア）と一緒に経口投与することができる。経口の治療投与の目的のため、このコア製剤の中に、他の賦形剤（結合剤）を含ませることができる。また、話題のコア製剤には、次のアジュバント（補佐剤）を含ませることができる。すなわち、ミクロなセルロ−ス、トラガカントゴムあるいはゼラチンのような結合剤（バインダ−）、でん粉あるいはラクト−ゼのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Primogel、登録商標）コ−ンスタ−チなどのような分解物質、ステアリン酸マグネシウムあるいはステロテックス（Sterotex）のような潤滑剤、コロイド性の二酸化ケイ素のような流動促進剤（glidant）、蔗糖あるいはサッカリンのような甘味料を加えることができるし、セイヨウハッカ、サリチル酸メチルあるいは柑橘風味のような風味料を加えることができる。
【００２４】
この発明のコア製剤については、投与ユニット（コア製剤）の物理的な形態を変更する他の別の物質を、たとえば被覆して含ませることができる。このように、この発明のコア製剤は、砂糖、セラックあるいは他の腸溶性の被覆物質で被覆することができる。これらのいろいろな構成を得るために用いる物質は、調剤上ピュアであり、しかも、使用する量で非毒性でなければならない。
【００２５】
この発明の他の実施例において、コア製剤（コアを完全か部分的にか被覆する第１層をもつ）は、その少なくとも一部が生物分解性のアルジネ−ト調整物質からなり、所定の減成（高分子が低分子に変化すること）速度および治療対象の代謝をもつ量によって、外側の外皮が形作られる。
【００２６】
生物分解性のアルジネ−ト物質は、高分子量の化合物であり、ヒトあるいは他の動物の体に生理学的に受け入れられ分解され、そして吸収される。
【００２７】
外皮を構成し、しかも、所定速度の減成、代謝あるいは分解をする生物分解性のアルジネ−ト物質については、遊離酸の単一あるいは混合のカチオン塩のほか、アルギン酸から選択する。それらの例には、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム‐カリウム、アルギン酸アンモニウム、あるいはアルギン酸ナトリウム‐アンモニウムを含む。この分野で良く知られ、また、メトホルミンおよび／またはピオグリタゾン塩酸塩と反応しない他の物質、たとえば、生物分解性のポリマ−、ポリオルトエステル類、ポリ無水物（polyanhydrides）、グルタミン酸をベ−スにしたポリアミド、ポリアルキルシアノアクリラ−ト、乳酸およびグリコ−ル酸のポリエステル、ポリアクチドポリマ−、セルロ−スポリマ−、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコ−ル、ポリ塩化ビニル、天然および合成のゴム、ポリアクリラ−ト、ポリスチレンほかを用いることができる。さらに、米国特許第４，１６６，８００号および４，３８９，３３０号を参照されたい。それらは、外皮を構成する他の物質を示している。参照によって、それらの内容のすべてをここに含ませる。
【００２８】
第１層のピオグリタゾン塩酸塩粒子および／またはコアのメトホルミン粒子をカプセルに包む外皮については、今までに知られたマイクロカプセル技術のいずれかによって得ることができ、それによって、メトホルミンおよび／またはピオグリタゾン塩酸塩の微小球を形作る。たとえば、溶媒除去プロセス、相分離技術、コアセルベ−ションなどがある。これについては、米国特許第４，１６６，８００号および第４，３８９，３３０号、コンテほか、徐効技術ジャ−ナル（J. Controlled Release）、Vol.26(1993)、ペ−ジ39-47、ならびに米国特許第４，８３９，１７７号を参照されたい。それらのすべての内容を参照によってここに含ませる。
【００２９】
上に述べた他の実施例を変更する例として、ピオグリタゾン塩酸塩からなる第１層の上部表面だけに外皮被覆をするようにコア製剤を処理することができる。その点、米国特許第５，９１６，５８４号（その内容の全体を、参照によってここに含ませる）を参照されたい。その特許は、そのような外皮を形成する方法を示している。コア製剤の第１層を、外皮物質からなる外皮で包むようにすれば、糖尿病を治療すべき患者に対し、活性成分（すなわち、ピオグリタゾン塩酸塩およびメトホルミン）を放出するまでの時間を遅らせることができる。
【００３０】
この発明の第２の他の実施例では、コア製剤（コアを完全か部分的にか被覆する第１層をもつ）の外皮を天然の多糖類で構成するようにしている。その多糖類は、遊離酸、あるいは薬理的に受入れ可能なカチオンをもつ塩であり、たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウムあるいはアンモニウムなどのアルギン酸塩、またはグア−ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ベンジャミンゴム、植物オバタゴム、寒天、カラギ−ナン、セルロ−ス、ゼラチン、ペクチン、または、ガラクツロン酸である。ゲル状の構造（所定の放出調整速度、つまり治療すべき対象に徐効特性をもつ）によって、第１層および／またはコアの粒子を取り囲む。
【００３１】
アルギネ−トは、多糖類連鎖からなる天然産出のポリマ−である。これらのポリマ−は、水を吸収し、それによって膨張し、溶けてゲル状の構成になる性質をもつ。そのゲルは、ゆっくりと溶け、それによって溶解速度を調整しつつ薬理量（drug payloads）を放出する。
【００３２】
多糖類の外皮（たとえば、アルジネ−トの外皮）によって、コア製剤は、すぐれた安定性をもち、また同時に薬の放出を調整する。治療患者が摂取すると、多糖類（たとえば、アルジネ−ト）の外皮は、患者の体（たとえば、胃）の中で溶けてゲル状の構造となり膨張する。ゲルは、結局ゆっくりと、たとえば、一般的には数分から２、３時間、普通の場合には一日の間に、その薬のペイロ−ドを放出、たとえば、メトホルミンおよび／またはピオグリタゾン塩酸塩を溶解速度を調整しつつ放出する。
【００３３】
外皮については、先に述べたように（米国特許第４，１６６，８００号および４，８３９，１７７号参照）、今までに知られたいずれかの被覆技術を用いることによって形作る。
【００３４】
放出速度は、特定の処方薬の外皮の厚さおよびその中に含まれるポリマ−物質の量に依存する。代表的には、約２から６時間の放出に対して、厚さが約０．０００１ｍｍから約１ｍｍであり、その際のポリマ−物質の濃度は、コアの一方あるいは両方の薬剤中、約１０ｐｐｍから約１００，０００ｐｐｍであり、それによって、所望の放出プロフィ−ル（たとえば、１５分から約１２時間）を得ることができる。
【００３５】
上に述べた第２の他の実施例を変更する例として、多糖類のポリマ−物質（たとえば、アルジネ−ト）を、メトホルミンの第１層および／またはピオグリタゾンのコアの有効量の中に組み入れるか、結合させるか、あるいは混合させることによって、それらの薬の安定性および放出調整をコントロ−ルすることができる。代表的には、多糖類の量は、一方あるいは両方の薬剤中、約１０ｐｐｍから約１００，０００ｐｐｍであり、それによって、コアの薬剤の一方あるいは両方について所望の放出プロフィ−ル（たとえば、１５分から約１２時間）を得ることができる。
【００３６】
上に述べたように、コア製剤をポリマ−物質で処理することによって、ピオグリタゾン塩酸塩からなる第１層の上部表面領域だけを被覆することができる。その点、再度、米国特許第５，９１６，５８４号を参照されたい。そうすることによって、上で述べたように、薬剤の放出をするまでの時間を遅らせることができる。
【００３７】
メタホルミンあるいはピオグリタゾンのいずれかについて、調剤上受入れ可能な形態を用いることができる。そのような形態にすれば、処方プロセスでいわゆる当業者に一般に知られた許容成分として用いる他の薬剤物質に加えて、遊離酸、遊離塩基、塩、およびそれらの薬剤の半水和物を含む各種の水和物を包むことができる。
【００３８】
ビグアナイド（すなわち、嫌気性グリコリシスを刺激する作用をもつ薬）のいずれか一つを、メトホルミンと同様にこの発明によって被覆することによって、対象（ヒトあるいは他の動物）の周辺組織がインスリンに対する感受性を増すようにすることができる。そのような化合物は、また、腸からのグルコ−ス吸収抑制、肝臓のぶどう糖新生の抑制、および脂肪酸酸化の抑制の中にも含まれる。この出願に含まれるビグアナイドの他の典型例は、フェンホルミン、ブホルミンなどである。
Claims (20)
- 次の構成からなるコア製剤。
（ａ）活性成分として、ピオグリタゾンの塩酸塩あるいは調剤上受け入れられるその塩を含む第１層
（ｂ）活性成分としてビグアナイドを含み、少なくともその一部が前記第１層で囲まれたコア
（ｃ）前記活性成分の少なくとも一つと会合した多糖類を含む調整ポリマ− - 前記ポリマ−が、囲いをする外皮を形作ることにより会合している、請求項１のコア製剤。
- 前記ポリマ−が、前記活性成分の少なくとも一つと結合することによって会合している、請求項１のコア製剤。
- 前記ポリマ−が、前記第１層の少なくとも一部を被覆することによって会合し、少なくとも前記ピオグリタゾンの塩酸塩の放出時間に所定の遅れを生じる、請求項１のコア製剤。
- 前記調整ポリマ−は、アルギン酸塩、アラビアゴム、ペクチン、ガラクツロン酸、グア−ゴム、カラヤゴム、ベンジャミンゴム、植物オバタゴム、寒天、カラギ−ナン、セルロ−ス、ゼラチン、および、上述したもののいずれかの混合物からなるグル−プから選択したものである、請求項１のコア製剤。
- 前記ビグアナイドが、メトホルミンである、請求項５のコア製剤。
- 前記ピオグリタゾンの塩酸塩の量は、約１ｍｇから約４５ｍｇの範囲であり、前記メトホルミンの量は、約１０ｍｇから約４０００ｍｇの範囲である、請求項６のコア製剤。
- 前記ピオグリタゾンの塩酸塩および／または前記メトホルミンは、生物分解性の微小球として存在する、請求項６のコア製剤。
- ピオグリタゾンの塩酸塩およびメトホルミンを哺乳動物に投与する方法であって、前記請求項６に記載するコア製剤で哺乳動物を処理する方法。
- 次の各工程からなる、放出調整製剤の製造方法。
（ａ）多糖類を含む調整ポリマ−物質からなり、所定の減成速度をもち、その中に包み込む内容物の放出時間に所定の遅れを生じさせる、中空の外皮を製造する工程
（ｂ）メトホルミンを含むコアを前記中空な外皮の中に入れる工程であり、前記コアは、そのコアを部分的に取り囲むピオグリタゾンの塩酸塩を含む外側の層をもつ
（ｃ）前記コアを前記中空な外皮の内部に密閉する工程 - 次の各工程からなる、放出調整製剤の製造方法。
（ａ）メトホルミンのコアを形作る工程
（ｂ）前記コアの表面の少なくとも一部の上に、ピオグリタゾンの塩酸塩の層を置く工程
（ｃ）多糖類を含む調整ポリマ−物質と、前記メトホルミンあるいは前記ピオグリタゾンの塩酸塩の少なくとも一方とを結合させる工程 - 糖尿病の患者を処理する方法であり、前記活性成分を有効量含む請求項１のコア製剤を患者に投与することから構成される方法。
- 有効量のメトホルミン薬剤が結合した、有効量のピオグリタゾン塩酸塩薬剤から構成され、前記の両薬剤の少なくとも一方が、多糖類を含む調整ポリマ−の有効な調整量と結合した、薬剤構成物。
- 糖尿病の患者を処理する方法であり、請求項１３の薬剤構成物を患者に投与することから構成される方法。
- 有効量のフェンホルミン薬剤が結合した、有効量のピオグリタゾン塩酸塩薬剤から構成され、前記の両薬剤の少なくとも一方が、多糖類を含む調整ポリマ−の有効な調整量と結合した、薬剤構成物。
- 有効量のブホルミン薬剤が結合した、有効量のピオグリタゾン塩酸塩薬剤から構成され、前記の両薬剤の少なくとも一方が、多糖類を含む調整ポリマ−の有効な調整量と結合した、薬剤構成物。
- 糖尿病の患者を処理する方法であり、請求項１の構成物を患者に投与することから構成される方法。
- 糖尿病の患者を処理する方法であり、請求項６の構成物を患者に投与することから構成される方法。
- 糖尿病の患者を処理する方法であって、請求項１の構成物であり、ビグアナイドがフェンホルミンであるものを患者に投与することから構成される方法。
- 糖尿病の患者を処理する方法であって、請求項１の構成物であり、ビグアナイドがブホルミンであるものを患者に投与することから構成される方法。
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