FORMULACIÓN DE NÚCLEO QUE COMPRENDE HIDROCLORURO DE PIOGLITAZONA Y UNA' BIGUANIDA Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional norteamericana No. 60/201,057, presentada el día Io de mayo de 2000, que se incorpora aquí por referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una formulación de núcleo, y, más particularmente, a una formulación de núcleo que comprende una primera capa que comprende pioglitazona, que cubre por lo menos una parte de un núcleo que comprende una biguanida, como por ejemplo metformina (es decir, glucófago) , con un polímero de modulación de liberación que comprende un silicato. DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA La metformina y la pioglitazona, y sus sales tales como hidrocloruros, maleatos, tartratos, etc., son dos ingredientes activos de fármacos anti-diabéticos que se utilizan para tratar pacientes diabéticos, por ejemplo, seres humanos. Estos dos agentes activos se administran oralmente a pacientes que requieren de los mismos en protocolos que requieren de la administración individual de cualquiera de estos ingredientes. A la fecha no se ha revelado ni sugerido la combinación de ambos ingredientes y seguramente no se ha revelado ni sugerido una formulación de núcleo físicamente combinada que comprende ambos ingredientes. Una formulación de núcleo de este tipo es provechosa tanto para los pacientes como para las personas que recetan puesto que ambos fármacos son sinérgicos entre ellos en el cuerpo cuando se utilizan en el manejo del control de la glucosa sanguínea, es decir, de la diabetes. Además, el uso de un agente de modulación como, por ejemplo, gel de sílice, en la preparación, controla la velocidad de liberación del fármaco en un período clínicamente significativo para permitir un mejor control del efecto de los agentes medicinales en una preparación de este tipo. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una formulación de núcleo y, más particularmente, a una formulación de núcleo que comprende una primera capa que comprende hidrocloruro de pioglitazona que cubre por lo menos una parte de un núcleo que comprende una biguanida, por ejemplo metformina, uno o ambos están íntimamente dispersados en un agente de modulación basado en silicato. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La metformina es una biguanida típica. Se utiliza típicamente clínicamente como sal farmacéuticamente aceptable, de preferencia la sal de hidrocloruro. Una forma comercial de hidrocloruro de metformina está disponible como glucófago. Su nombre químico es hidrocloruro de diamida N,N-dimetilimidodicarbonimídica. El hidrocloruro de metformina es una sal de hidrocloruro de metformina base, y como se emplea aquí, el término ^metformina" se refiere al compuesto base asi como a sus sales farmacéuticamente aceptables . La metformina se utiliza clínicamente para manejar la diabetes mellitus no insulinodependiente o "NIDDM", especialmente en pacientes que no son tratados efectivamente con una sulfonilurea. Mientras no se relacione químicamente a las sulfonilureas, se utiliza rutinariamente en combinación con una sulfonilurea y se ha mostrado que presenta sinergia en algunos casos. Otras biguanidas tales como fenformina, buformina, etc., pueden emplearse también. Además, en el tratamiento de un paciente diabético, la metformina por ejemplo y el hidrocloruro de pioglxtazona están presentes en cantidades efectivas para proporcionar dicho tratamiento.
La metformina es un ingrediente activo de un fármaco comercialmente disponible empleado para tratar la diabetes mellitus en un huésped o mamífero, por ejemplo, un ser humano, u otro animal. La dosis diaria efectiva típica para el tratamiento oral de un mamífero, por ejemplo, un ser humano, está dentro de un rango de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2550 mg. Típicamente, la dosis es una dosis individual de aproximadamente 500 a aproximadamente 850 mg. El hidrocloruro de pioglxtazona, (ACTOS®) es un ingrediente activo para un fármaco comercialmente disponible empleado para tratar la diabetes mellitus en un huésped, por ejemplo, un ser humano. La dosis típica diaria efectiva para la administración oral a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, se encuentra dentro de un rango de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 45 mg, administrada en una sola dosis. Los silicatos son excipientes farmacéuticos generalmente considerados como seguros y utilizados por consiguiente para preparar varios sistemas farmacéuticos bien documentados en la literatura de patentes. En cuanto a este aspecto, se hace referencia a Remington's Pharmaceutical Sciences, décima octava Edición, Inorganic Pharmaceutical Chemístryr Silicon, páginas 340-341, 1990. A la fecha, no se ha mostrado que los silicatos modulen la liberación de fármacos hipoglicémicos, metformina e hidrocloruro de pioglitazona, cuando se administran juntos para intentar mejorar el control y la eficacia de cualquiera de estos fármacos, aún cuando la co-administración de los dos ha sido propuesta [Whitcomb, y colaboradores, Patente norteamericana No. 6,011,049]. Sin embargo, una forma combinada de los fármacos, es decir, una unidad integral individual de los mismos no ha sido reportada a la fecha. La presente invención ofrece dicha unidad integral individual en forma de una formulación de núcleo. Un silicato típico para este propósito es Purified Siliceous Earth (National Formulary XVI), que se conoce también en algunas formas como gel de sílice o sílice ahumada. Se utiliza típicamente en preparaciones farmacéuticas orales como agente de volumen. Como se utiliza aquí, el término silicato" se refiere a ácido silícico, ácido disilícico, ácido trisilícico, ácido metasilícico, y ácido ortosilícico en sus formas libres o formas de sal; dióxido de silicio en cualquiera de sus formas amorfas, cristalinas o precipitadas; tierra diatomácea; tierra de Fuller, diatomita, Celite; talco; atapulgita; micas; arcillas como por ejemplo montmorilonita (MontmoriloniteMR) , caolín, óxido de aluminio (Hidragilita) , bentona (BentoniteMR) y pómez; silanos y siloxanos. Se utilizan típicamente como adsorbentes, vehículos, agentes de dispersión, rellenadores, espesadores. Como se indicó arriba, las concentraciones relativas de cada fármaco es tal que se prepara una primera capa que comprende hidrocloruro de pioglitazona. La primera capa cubre por lo menos una parte del núcleo que contiene metformina, con una porción o la totalidad de la cantidad de silicato. Según el régimen de administración de la preparación de núcleo, el metabolismo del paciente a tratar, y las concentraciones deseadas de cada ingrediente para cada fármaco, la primera capa puede cubrir solamente una porción del núcleo o bien abarcar la totalidad del núcleo. Por ejemplo, de una cuarta parte del núcleo hasta aproximadamente tres cuartas partes del núcleo de tableta. La primera capa debe comprender iiidrocloruro de pioglitazona, con o sin silicato, puesto que su requisito de dosis es inferior en comparación con la metformina. Además, el hidrocloruro de pioglitazona es ligeramente no polar, su velocidad de solubilidad es menor, y su velocidad de absorción depende por consiguiente de su velocidad de disolución en los contenidos del tracto gastrointestinal en comparación con la metformina. Se entenderá que, según la velocidad deseada de administración al paciente, ya sea la primera capa o bien el núcleo puede contener una mezcla de los dos ingredientes activos o bien tanto la primera capa como el núcleo pueden contener los dos ingredientes activos con concentraciones diferentes y variables de uno o ambos ingredientes activos. La primera capa del núcleo comprende hidrocloruro de pioglitazona en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 20% del peso total de la formulación de núcleo, mientras que la metformina en el núcleo está presente en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 97.5% del peso total de la formulación de núcleo. Cuando combinaciones de los dos ingredientes activos están presentes en la primera capa y/o el núcleo, las cantidades de hidrocloruro de pioglitazona está dentro de un rango de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 45 mg mientras que la metformina está presente dentro de un rango de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2550 mg.
Finalmente, se entenderá que un tercer material farmacológicamente activo, por ejemplo, un fármaco, tal como una sulfonilurea, un inhibidor de a-glucosidasa, una meglitinida, y un inhibidor de la ECA pueden mezclarse con los ingredientes activos en la primera capa y/o el núcleo.
Los inhibidores de a-glucosidasa [Jean-Bernard Ducep y colaboradores, Patente norteamericana No. 5,504,078], derivados de bisglucosilmoranolina [Patente británica No. GB 2 088 365 A] , y derivados de glucosilmoranolina [Patente europea No. 87112480.6] incluyen los fármacos siguientes: 1.5-didesoxi-4~0 ( .alfa.D-glucopiranosil) -1, 5- [6, 7-didesoxi-7-D-glucoheptopiranosil) imino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi~4~
0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- [ (1-desoxi-D-fructofuranosil) imino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- [ (4-desoxi-4-D-glucopiranosil) imino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0( .alfa. , D-glucopiranosil) -N- [6-desoxi-1- (6-O-D-glucopiranosil) -.alfa.-D-glucopiranosil] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa. ,D-glucopiranosil) -N- [6, 7-didesoxi-l- (6-O-D-glucopiranosil) -?-. alfa. -D-glucoheptopiranosil]-l,5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- [ (4-desoxi-4-D-glucopiranosil)metilimino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-4- 0 ( . alfa. D-glucopiranosil) -N- [4-desoxi-l- ( -0-D-glucopiranosil) -. alfa. -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 (. alfa.,D-glucopiranosil) -1, 5- { [2 (1-D-arabinofuranosa) etil] imino}-D-glucitol; 1.5-didesoxi 4-0 ( .alfa. , D-glucopiranosil) -N- [4-desoxi-l- (6-0-D-glucopiranosil) - . alfa. -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 ( .alfa. , D-glucopiranosil) -N-{ [4 desoxi-1- (4-0-D-glucopiranosil) -4-. alfa. -D-glucopiranosiljmetil } -1, 5-imino-D-glucitol 1.5-didesoxi-4 0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -N-{ [4-desoxi-l- (6-0-D-glucopiranosil) -4-. alfa. -D-glucopiranosil] metil}-l, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- [ (6 desoxi-l-0-metil-6-p-D-glucopiranosil) -imino-D-glucitol; 1.5 didesoxi-4-0 ( .alfa. , D-glucopiranosil ) -1, 5- [ (6, 7-didesoxi-l-0-metil-7-p-D-glucoheptanopiranosil) imino] -D-glucitol; 1.5 didesoxi-4-0 ( . alfa . , D-glucopiranosil ) -1, 5- [ (l-desoxi-2-0-metil- -D-f uctofuranosil) imino] -D-glucitol, 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1,5- [ (4-desoxi-l-0-metil-4^-D-glucopiranosil ) imino] -D-glucitol ; 1.5-didesoxi-4 0- (.alfa. , D-glucopiranosil ) -N- [6-desoxi-l- (1-0-meti1-6-0-ß-D-glucopiranosil)-. alfa. -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -N- [6, 7 didesoxi-1- (l-0-metil~6-0- -D-glucopiranosil) -7-. alfa. -D-glucoheptopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4 0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- [ (4-desoxi-l-0-metil-4^-D-glucopiranosil)metilimino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-4
0 ( . lfa. , D-glucopiranosil) -N- [4-desoxi-l- (l-0-metil-4-0-8-D-glucopiranosil) - . alfa. -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 ( . lfa. , D-glucopiranosil) ~1, 5-{ [2 (l-O-metil-l- -D-arabinofuranosil) etil] imino}-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4~0 ( . lfa. , D-glucopiranosil) -N- [4-desoxi-l- (1-0-metil-6H -^-D-glucopiranosil} -. alfa. -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) N-{ [4-desoxi-l- (l-0-metil-4-0^~D-glucopiranosil) -4-. alfa.-D-glucopiranosil]metil}-lf 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4 O ( .alfa. ,D-glucopiranosil) -N-{ [4-desoxi-l- (l-0-metil-6-0-p-D-glucopiranosil) -4-. alfa. -D-glucopiranosil]metil}-1,5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0( . alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- [6, 7 didesoxi-7-D-glucoheptopiranosil) imino] -D-glucitol 1.5 didesoxi-6-0 ( .alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- [ (1-desoxi-D-fructofuranosil) imino] -D-glucitol; 1.5~didesoxi-6-0 ( .alfa. ,D glucopiranosil) -1, 5- [ (4-desoxi-4-D-glucopiranosil) imino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 (. alfa. , D-glucopiranosil) -N- [6 desoxi-1- (6-0-D-glucopiranosil) -. alfa.-D-glucopiranosil] -1,5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa. ,D-glucopiranosil) N- [6, 7-didesoxi-1- (6-0-D-glucopiranosil) -7- . alfa. -D-glucoheptopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6 O (.alfa. , D-glucopiranosil) -l,5-[ (4-desoxi-4-D-glucopiranosil)metilimino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-6
O ( . alfa. ,D-glucopiranosil) -N- [4-desoxi-l- (4-O-D-glucopiranosil) -. alfa. -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0- ( .alfa. ,D-glucopiranosil)-1, 5 { [2 (1-D-arabinofuranosa) etil] imino}-D-glucitol; 1.5-didesoxi 6-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -N- [ -desoxi-l- (6-0-D-glucopiranosil) - . alfa. -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( .alfa. , D-glucopiranosil) -N-{ [4 desoxi-1- (4-0-D-glucopiranosil) ~4-.alfa.-D-glucopiranosil]metil}-l, 5-imino~D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -N-{ [4-desoxi-l- (6-0-D-glucopiranosil) -4-. lfa. -D-glucopiranosil]metil}-l, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa. ,D-glucopiranosil) ~l,5-[ (6 desoxi-l-0-metil-6^-D-glucopiranosil) -imino-D-glucitol; 1.5 didesoxi-6-0(.alfa. ,D-glucopiranosil) -1, 5- [ (6, 7-didesoxi-l-O-metil~7^-D-glucoheptopiranosil) imino] -D-glucitol; 1.5 didesoxi-6-0 (.alfa. ,D-glucopiranosil) -1, 5- [ (l-desoxi-2-?-metil-p-D-fructopiranosil) imino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-6 O ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1,5- [ (4-desoxi~l-0-metil-4- -D-glucopiranosil) imino] -D-glucitol; 1.5~didesoxi-6-0 ( .alfa. ,D glucopiranosil) -N- [6-desoxi-l- (l-0-metil-6-O^-D-glucopiranosil) -. alfa.-D-glucopiranosil]-1, 5-imirio-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0(. alfa. , D-glucopiranosil) -N- [6,7 didesoxi-1- (l-O-metil~6-0- ~D~glucopiranosil) -7-, alfa. -D-glucoheptopiranosil]-!, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6 O ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- [ (4-desoxi~l-0-metil-4^-D-glucopiranosiljmetilimino] -D-glucitol; 1.5~didesoxi-6
O ( . alfa. , D-glucopiranosil) -N- [4-desoxi-l- (l-0-metil-4~0-p-D-glucopiranosil) -.alfa.-D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0- (.alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5-{ [2 (1-0-metil-l-B-D-arabinofuranosil) etil] imino}-D-glucitol 1.5~didesoxi-6-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -N- [4-desoxi-l- (1-0-metil-6-0- -D-glucopiranosil) -. alfa. -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa. ,D-glucopiranosil) -N- ( [4-desoxi-l- (l-0-iuetil-4-0-p-D-glucopiranosil) -4-.alfa.-D-glucopiranosil]metil}-1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( .alfa. , D-glucopiranosil) -N- ( [4-desoxi-l- (l-O-metil-6-0-p-D-glucopiranosil) -4- . alfa. -D-glucopiranosil]metil}-!, 5-imino-D-glucitol. La lista de fármacos incluye formas de sales por adición de ácidos con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares; con ácidos carboxilxcos orgánicos como por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido dihidroxímaleico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido mandélico y similares; y con ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácido metansulfónico y ácido p-toluensulfónico. Las sulfonilureas son una clase de compuestos que han sido empleados ampliamente para tratar la diabetes. Tales compuestos son bien conocidos, por ejemplo, de conformidad con lo descrito en las patentes norteamericanas Nos .
3,454,635; 3,669,966; 2,968,158; 3,501,495; 3,708,486; 3,668,215; 3,654,357; y 3,097,242. Las sulfonilureas especialmente preferidas para su empleo en las combinaciones o formulaciones de núcleo de esta invención son gliburida, gliquidona, glipicida, tolbutamida, tolazamida, glisoxepida, clorpropamida, glibornurida, gliclacida, glimepirida, fenbutamida, y tolciclamida. Otros fármacos, por ejemplo un antibiótico, una vitamina, un fármaco que funciona sobre el corazón o en el higado, pueden administrarse con los ingredientes activos en la primera capa y/o en el núcleo. De conformidad con lo indicado arriba, el polímero de modulación silicato, por ejemplo, gel de sílice, puede estar asociado con el núcleo de metformina solo o bien con la primera capa sola o bien tanto con la metformina como con el hidrocloruro de pioglitazona. El tipo de asociación así como la concentración del agente de modulación dependen de las concentraciones del ingrediente activo del núcleo, y del ingrediente activo de la capa, del grado de cobertura del núcleo por la primera capa y del régimen deseado de administración de cada ingrediente activo. El núcleo resultante que tiene la primera capa ahí se prepara a través de cualquier medio convencional conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, por compresión, tecnología aceptable, por ejemplo cápsula de gelatina. En particular, tipicamente la formulación de núcleo de la presente invención se fabrica preferentemente por compresión en una tableta. La formulación de núcleo resultante de la presente invención es útil para tratar la diabetes mellitus. Sorprendentemente, la formulación de núcleo resultante de la presente invención es igualmente amigable para el usuario e igualmente eficaz desde una perspectiva clínica en comparación con la administración de metformina sola o idrocloruro de pioglitazona sola de conformidad con lo demostrado por la administración de los dos agentes [ hitcomb y colaboradores, patente norteamericana No. 6,011,049], en donde, en general, la incidencia de eventos adversos no fue influenciada por la edad ni el estado menopáusico, y además, pacientes tratados con la terapia de combinación lograron un mejor control glicémico que con cualquiera de las monoterapias. Se entenderá sin embargo que para cualquier sujeto particular tratado, por ejemplo, un mamífero, regímenes específicos de dosificación deben ser ajustados según la necesidad individual. Se entiende además que las dosificaciones presentadas aquí son ejemplos solamente y no pretenden limitar el alcance de la práctica de la presente invención. La formulación de núcleo de la presente invención puede administrarse oralmente, por ejemplo, con diluyente inerte o bien con vehículo comestible. Para el propósito de administración terapéutica oral, la formulación de núcleo puede tener otros excipientes incorporados ahi. La formulación de núcleo de la presente invención puede contener también los adyuvantes siguientes: un aglomerante, por ejemplo, celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente, por ejemplo, almidón o lactosa, un agente de desintegración, por ejemplo ácido alginico, Primogel®, almidón de maíz, y similares, un lubricante, como estearato de magnesio o Sterotex; un agente de deslizamiento, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal; y un endulzante, por ejemplo sucrosa o sacarina puede agregarse o bien un agente saborizante, por ejemplo, menta, salicilato de metilo o sabor a naranja. La formulación de núcleo de conformidad con la presente invención puede contener otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación (la formulación de núcleo de la presente invención), por ejemplo, como revestimientos. Asi, la formulación de núcleo de la presente invención puede ser revestida con azúcar, laca u otros agentes de revestimiento entérico. Materiales utilizados en la preparación de estas varias composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades utilizadas. En una modalidad alternativa de la presente invención, la formulación de núcleo resultante (que tiene una primera capa que ubre total o parcialmente el núcleo) es tratada por lo que se forma una envoltura externa, por lo menos una parte de la cuál comprende el material de silicato de modulación biodegradable presente en una cantidad que tiene una velocidad de degradación o metabolismo predeterminada en el huésped tratado. El material de silicato es un compuesto de alto peso molecular fisiológicamente aceptable y excretado del cuerpo del ser humano o de otro animal de manera casi intacta. El material de silicato biodegradable, que comprende la envoltura externa, tiene una velocidad predeterminada de degradación o metabolismo o descomposición, y se selecciona entre ácido silícico y sus derivados, ejemplos de los cuales incluyen los previamente listados. Otros materiales bien conocidos en la técnica que no reaccionan con metformina y/o hidrocloruro de pioglitazona, por ejemplo polímeros biodegradables, como poliortoésteres, polianhídridos, poliamidas basadas en ácido glutámico, cianoacrilatos de polialquilo, poliésteres de ácido láctico y ácido glicólico, polímeros de poliactído, polímeros celulósicos, acetato de pol vinilo, alcohol polivinxlico, cloruro de polivinilo, cauchos naturales y sintéticos, políacrilatos, políestxreno, etc., pueden emplearse. Además, se hace referencia a las patentes norteamericanas Ha. 4,166, 800, y 4,389,330, que divulgan materiales adicionales de formación de envoltura y se incorporan aquí por referencia en su totalidad. La envoltura que encapsula las partículas de hidrocloruro de pioglitazona de la primera capa y/o las partículas de metformina del núcleo se obtiene a través de cualquier proceso convencional de microencapsulación por lo que se forman microesferas de metformina y/o hidrocloruro de pioglitazona, por ejemplo, un proceso de remoción de solvente, una técnica de separación de fases, coacervación, etc. En cuanto a este aspecto, se hace referencia a las Patentes norteamericanas. Nos. 4,166,800 y 4,389,330, Conté y colaboradores, J. Controlled Reléase, vol. 26, (1993) , páginas 39-47; y Patente norteamericana No. 4,839,177; todas las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad. En una variación de la modalidad alternativa antes mencionada, la formulación de núcleo resultante es tratada por lo que solamente de superficie superior de la primera capa que comprende hidrocloruro de pioglitazona que tiene un revestimiento de envoltura ahí. En cuanto a este aspecto, se hace referencia a la patente norteamericana No. 5,916,584, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad,, que describe el proceso para la formación de una envoltura de este tipo.- La formulación de núcleo resultante que tiene la primera capa encapsulada por la envoltura que comprende el material de envoltura,, es una formulación, que ofrece un período de retardo antes de la liberación de los ingredientes activos, es decir, hidrocloruro de pioglitazona y metformina, al paciente tratado para diabetes melli us. En una segunda modalidad alternativa de la presente invención, la formulación de núcleo resultante (que tienen una primera capa que cubre parcial o totalmente el núcleo) , es tratada mediante la formación de una envoltura externa que comprende un polisacárido natural, en su forma de ácido libre o en su forma de sal por ejemplo goma guar; goma arábiga; goma Icaraya; goma Benjamín, goma de plantago o ata; agar; carragenano; celulosa; gelatina; pectína; o ácido galacturónico la cuál envuelve las partículas de la primera capa y/o el núcleo. Los silicatos son polímeros que ocurren naturalmente que consisten de cadenas de silicio. Estos polímeros tienden a absorber agua hinchándose de esta forma para formar estructuras de tipo gel en solución. El gel se disuelve lentamente liberando así su carga de fármaco en forma controlada de disolución.. La envoltura de silicato ofrece una excelente estabilidad a la formulación de núcleo mientras que modula al mismo tiempo la liberación de fármaco. Al ser ingerida por un paciente que ha sido tratado, la envoltura de silicato se hincha para tornarse una estructura de tipo gel en solución en el cuerpo del paciente por ejemplor en el estomago.. El gel se disuelve finalmente lentamente, por ejemplo, típicamente en varios minutos hasta varias horas, habitualmente dentro de un dia, liberando su carga de fármaco, por ejemplo, me formina y/o hidrocloruro de pioglitazona en forma controlada de disolución. La envoltura se forma empleando cualquier técnica de revestimiento convencional, de conformidad con lo comentado previamente, véanse Patentes norteamericanas números 4,166,800 y 4,839,177. La velocidad de liberación depende del espesor de la envoltura y de la cantidad de material polimérico contenido ahi para una formulación farmacológica particular. Típicamente para una liberación de aproximadamente 2 a 6 horas, el espesor está dentro de un rango de aproximadamente 0.0001 iran a aproximadamente 1 mm con una concentración del material polimérico dentro de un rango de aproximadamente 10 ppm a aproximadamente 100,000 m_ En una variación de la segunda modalidad alternativa arriba, el matexial polimérico de polisacárido, por ejemplo, silicato, puede estar incorporado, combinado o mezclado con la primera capa que comprende metformina y/s el núcleo de pioglitazona en una cantidad efectiva para proporcionar la estabilidad deseada y la liberación controlada de estos fármacos- Típicamente, el silicato se proporciona en una cantidad dentro de u rango de 10 ppm a aproximadamente 100,000 ppm en uno de los fármacos o en ambos fármacos para lograr un perfil de liberación deseado, por ejemplo de 15 minutos a aproximadamente 12 horas de tino o ambos fármacos del núcleo. Como se comento arriba, se entenderá que la formación del núcleo resultante puede ser tratada con el material polimérico de tal manera que solamente el área de superficie superior de la primera capa que contiene hidrocloruro de pioglitazona tenga un revestimiento ahí. En cuanto a este aspecto, se hace referencia otra vez a la Patente norteamericana número 5,916,584. Por consiguiente, como se describió arriba, se proporciona un retardo antes de la liberación de los fármacos . Se entenderá que para la metformina o para la pioglitazona, cualquier forma farmacéuticamente aceptable de las mismas puede emplearse. Dicha forma abarca los ácidos libres, sales y varias formas de hidrato incluyendo formas de semi-hidrato de estos fármacos así como otros materiales farmacéuticos utilizados en el proceso de formulación como materiales excipientes aceptables generalmente conocidos por parte de las personas con experiencia en la materia. Se entenderá que todas las biguanidas, es decir, fármacos que estímxilaii la glxcólísis anaeróbicar están abarcadas dentro del marco de la presente invención, puesto que estas biguanidas, por ejemplo metformina, incrementan la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos. Estos compuestos están también involucrados en la inhibición de la absorción de la glucosa del intestino, supresión de la gluconeogénesis hepática, e inhibición de la oxidación de ácidos grasos. Ejemplos de otras biguanidas típicas incluidas en esta solicitud son fenformina, buformina, etc.