JP2003520759A - 単位核を有する徐放性錠剤 - Google Patents

単位核を有する徐放性錠剤

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JP2003520759A JP2000567214A JP2000567214A JP2003520759A JP 2003520759 A JP2003520759 A JP 2003520759A JP 2000567214 A JP2000567214 A JP 2000567214A JP 2000567214 A JP2000567214 A JP 2000567214A JP 2003520759 A JP2003520759 A JP 2003520759A
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チェン、チー−ミング
ジウ チェング、ジウ
チョウ、ジョセフ
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アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 膨張ポリマー層およびゲルポリマー層を含まず、抗高血糖薬および血糖降下薬を含む核、核の周りの半透コーティング膜および薬剤を核から放出させるためにこの膜内の少なくとも１個の通路を含む抗高血糖薬および血糖降下薬含有徐放性医薬錠剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、抗高血糖薬および血糖降下薬を含む徐放性単位服用製剤に関するも
のである。本明細書では、「抗高血糖」（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ
）と言う用語は、肝臓でのグルコース産生を減じたり、グルコースの腸管吸収を
減じたり、および／またはインシュリン感受性を改善したりすることによってイ
ンシュリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を制御または管理するために有用な薬
剤のことである。ビグアニドは好ましい抗高血糖薬である。本明細書では、「血
糖降下」（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ）と言う用語は、膵臓からのインシュリン
放出を刺激することによってインシュリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を制御
または管理するために有用な薬剤のことである。スルホニルウレアは好ましい血
糖降下薬である。
【０００２】 好ましい実施形態では、本発明は独自に組み合わせたビグアニドおよびスルホ
ニルウレアを含む経口剤形に関する。このビグアニドは、メトホルミンあるいは
ブホルミンあるいはメトホルミン塩酸塩またはここに援用することにより本明細
書の一部とする米国特許第３９５７８５３号および４０８０４７２号に記載され
たメトホルミン塩などの薬剤として許容されるそれらの塩であることが好ましい
。スルホニルウレア化合物は、米国特許第５５４５４１３号に記載されたグリピ
ジドまたはグリブリドであることが好ましい。ここに援用することにより本明細
書の一部とする米国特許第５６７４９００号および第４７０８８６８号に記載さ
れているグリボムリド、グリソキセピド、グリクラジド、アセトヘキサミド、ク
ロルプロパミド、トラザミド、トルブタミドおよびトルブタミドなどその他可能
なスルホニルウレアもまた使用することが可能である。
【０００３】 本発明の剤形は、薬剤の治療濃度を１２から２４時間の期間もたらすことがで
きる。好ましい実施形態では、この剤形を１日に１回投与することによって、１
日中治療濃度の薬剤がもたらされる。
【０００４】 従来の技術では、薬物の治療的血清濃度を維持し、かつ患者の服薬遵守違反の
ため欠如した薬剤用量の影響を最小限に抑えるため、徐放性および持続型放出医
薬剤形を提供しようと多くの技法が使用されてきた。
【０００５】 従来の技術では、持続型放出錠剤にはビグアニド剤単独またはスルホニルウレ
ア剤単独のいずれかが使用さてきた。たとえば、ＷＯ９６／０８２４３では、活
性成分としてビグアニドであるメトホルミンＨＣｌのみを含み、剤形から活性成
分を押し出すためにヒドロゲルを使用した徐放性剤形を開示している。同様に、
米国特許第５５４５４１３号、第５５９１４５４号、および第５０９１１９０号
では、薬剤グリピジドにのみを含み、剤形から活性成分を押し出すためにヒドロ
ゲルを使用した徐放性剤形を開示している。
【０００６】 Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）第５０
版、１９９６年版権所有では、患者にＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂ
ｂ Ｃｏ．からＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）の商標で市販されているメト
ホルミンＨＣｌ剤形およびグリブリドなどスルホニルウレア化合物剤形を投与す
ることが推奨されている。より詳細には、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ第５０版の７５３ページには、適切な血糖制御がＧＬＵＣＯ
ＰＨＡＧＥ（登録商標）単独療法で達成されない場合は、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ
（登録商標）とグリブリドなどスルホニルウレアを組み合わせると、両方の活性
成分が異なる機構によってグルコース耐性を高めるように作用するので、相乗効
果が得られる可能性があると述べられている。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓ
ｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ第５０版によれば、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）
剤形は、肝臓でのグルコース産生を減じ、グルコースの腸管吸収を減じ、かつイ
ンシュリン感受性を高めることによって機能すると考えられ、他方スルホニルウ
レア化合物は膵臓からのインシュリン放出を誘導することによって血中グルコー
ス濃度を低下させると考えられる。
【０００７】 Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ第５０版では、メト
ホルミンＨＣｌとスルホニルウレア化合物の組合せ投与を推奨しているが、この
ような治療を１２時間または２４時間必要とする動物に抗高血糖薬および血糖降
下薬の継続的かつ非拍動性治療濃度をもたらすことができる抗高血糖薬および血
糖降下薬の両者を含む一単位の徐放性剤形については示唆していない。
【０００８】 本発明の目的は、抗高血糖薬および血糖降下薬の両者を含む徐放性または持続
型放出製剤を提供することである。
【０００９】 本発明の他の目的は、薬剤を押し出すための膨張物質またはゲル形成物質を使
用せずに抗高血糖薬および血糖降下薬の両者を含む徐放性または放出制御製剤を
提供することである。
【００１０】 本発明のさらに他の目的は、このような治療を１２時間または２４時間必要と
する動物に抗高血糖薬および血糖降下薬の継続的かつ非拍動性治療濃度をもたら
すことができる抗高血糖薬および血糖降下薬の両者を含む徐放性または放出制御
製剤を提供することである。
【００１１】 本発明の目的はまた、核構成部分を通常の錠剤圧縮技法を使用して形成するこ
とが可能な均質な核を有する徐放性または放出制御医薬錠剤を提供することであ
る。
【００１２】 （発明の概要） 前記の目的は、 （ａ）（ｉ）抗高血糖薬、 （ｉｉ）血糖降下薬、 （ｉｉｉ）結合剤、および （ｉｖ）任意選択で吸収促進剤を含む核と、 （ｂ）任意選択で核の周りのシールコーティング層と、 （ｃ）核を取り巻く半透コーティング膜と、 （ｄ）半透膜内にあって、抗高血糖薬および血糖降下薬を放出させるための少
なくとも１個の通路とを含む徐放性剤形によって適えられる。
【００１３】 好ましい実施形態では、抗高血糖薬はメトホルミンおよび薬剤として許容され
る塩などのビグアニドであり、血糖降下薬はグリピジドまたは薬剤として許容さ
れるそれらの塩などスルホニルウレアである。
【００１４】 （発明の詳細な説明） 本明細書では、抗高血糖と言う用語は、肝臓でのグルコース産生を減じたり、
グルコースの腸管吸収を減じたり、および／またはインシュリン感受性を改善し
たりすることによってインシュリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を制御または
管理するために有用な薬剤のことである。抗高血糖薬は、メトホルミンまたはブ
ホルミンまたはメトホルミン塩酸塩など薬剤として許容されるそれらの塩のよう
なビグアニドであることが好ましい。
【００１５】 本明細書では、血糖降下薬と言う用語は、膵臓からのインシュリン放出を刺激
することによってインシュリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を制御または管理
するために有用な薬剤のことである。血糖降下薬は、グリブリド、グリピジド、
グリボムリド、グリソキセピド、グリクラジド、アセトヘキサミド、クロルプロ
パミド、トラザミド、トルブタミド、トルブタミドまたはそれらの混合物などス
ルホニルウレア化合物であることが好ましい。
【００１６】 結合剤は、従来から知られている薬剤として許容される結合剤であることが可
能であるが、結合剤は平均分子量２５０００から２０００００を有するポリビニ
ルピロリドンなど水溶性ポリマーであることが好ましい。その他の薬剤として許
容される水溶性ポリマーには、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。水溶性結
合剤の混合物もまた、使用可能である。水溶性結合剤は、核全重量の約０から約
４０％、好ましくは核全重量の約３〜１５％が含まれる。
【００１７】 核に使用される吸収促進剤は、脂肪酸、界面活性剤、キレート剤、胆汁酸塩ま
たはそれらの混合物など当業界で通常知られている種類の吸収促進剤であること
が可能である。いくつかの好ましい吸収促進剤の例には、カプリン酸、オレイン
酸などの脂肪酸およびそれらのモノグリセリド、界面活性剤、特にラウリル硫酸
ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などアルキル硫
酸塩、クエン酸およびフィチン酸などキレート剤がある。核には、核全重量をベ
ースにして約１から約２０％、最も好ましくは核全重量の約２から約１０％の吸
収促進剤が含まれる。
【００１８】 抗高血糖薬、血糖降下薬、好ましくは薬剤として許容される水溶性ポリマーで
ある結合剤および吸収促進剤を含む本発明の核は、好ましくは当業界で通常知ら
れている混合および打錠技法によって形成される。この核はまた、核成分を粒状
にし、潤沢剤を添加して、または添加しないで顆粒を錠剤に圧縮することによっ
て形成することが可能である。この打錠は回転式圧縮機によって実施される。
【００１９】 潤沢剤、顔料または色素などのその他の通常知られている医薬品添加物もまた
核に含めることが可能である。
【００２０】 この均質な核は、本発明の徐放性錠剤を形成するために、その後半透膜、好ま
しくは修飾ポリマー膜で被覆される。半透膜は水および生体液などの外液の通路
に透過性であるが、核内の抗高血糖薬および／または血糖降下薬の通路には透過
性ではない。半透膜形成に有用な物質は、セルロースエステル、セルロースジエ
ステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−
エーテル、アクリル酸セルロース、ジアクリル酸セルロース、トリアクリル酸セ
ルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピ
オン酸セルロース、酢酸酪酸セルロースおよびエチルセルロースである。その他
の適切なポリマーは、ここに援用することにより本明細書の一部とする米国特許
第３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第４００８７１９号、第４０３６２
２８号および第４１１２１０号に記載されている。最も好ましい半透膜物質は、
酢酸含量が３９．３から４０．３％である酢酸エステルで、Ｅａｓｔｍａｎ Ｆ
ｉｎｅ ＣｈｅｍｉｃａｌｓからＣＡ３９８−１０またはＣＡ３９８−３の商標
で市販されている。
【００２１】 他の実施形態では、この半透膜は前記のポリマーおよび流動促進剤から形成さ
れることができる。この流動促進剤は、抗高血糖薬および血糖降下薬の全てを通
路および多孔膜の両者を通じて実質的に分散させる剤形を形成可能にするために
、核内に含まれる流体量を増加させる。この流動促進剤は、塩化ナトリウム、塩
化カリウム、糖、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレング
リコール（平均分子量３８０〜３７００）、プロピレングリコール、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびこれらの混合
物などの水溶性成分である。好ましい流動促進剤は、ＰＥＧ４００である。
【００２２】 流動促進剤は、コーティング全重量の約０から４０％、好ましくはコーティン
グ全重量の２〜２０％で含まれる。この流動促進剤は、流体が核に入り、核から
活性成分を分配するよう半透膜に通路を形成するために、半透膜から溶解または
浸出する。
【００２３】 この半透膜はまた、可塑剤など通常知られた医薬品添加物で形成されることが
可能である。いくつかの通常知られた可塑剤には、アジピン酸塩、アゼライン酸
塩、エンゾエート、クエン酸塩、ステアリン酸塩、イソエブケート、セバシン酸
塩、トリエチルクエン酸塩、クエン酸トリ−ｎ−ブチル、クエン酸アセチルトリ
−ｎ−ブチル、クエン酸エステル類、およびＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ発
行「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎ
ｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」Ｖｏｌ．１０（１９６９）に記載されているものが
含まれる。好ましい可塑剤はトリアセチンであるが、アセチル酸モノグリセリド
、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセ
チルトリエチル、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、マレイン酸ジエ
チル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオ
クチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリ
セロールトリブチレートなどの物質である。特定の可塑剤に応じて、コーティン
グ全重量をベースとして約０％から２５％、好ましくは２から１５％の量の可塑
剤を使用することができる。
【００２４】 本明細書では、通路という用語には穴、開口部、穿孔、孔、弱い部分または浸
食されて剤形から抗高血糖薬および血糖降下薬が放出する浸透圧通路を形成する
ゼラチン栓など浸食性要素が含まれる。この通路の詳細な記述は、米国特許第３
８４５７７０号、第３９１６８９９号、第４０３４７５８号、第４０７７４０７
号、第４７８３３３７号および第５０７１６０７号にある。
【００２５】 一般に、核の周りの膜コーティングは、核およびコーティング全重量をベース
として（理論上）約１〜１０％、好ましくは（理論上）約２〜６％で含まれる。
【００２６】 好ましい実施形態では、薬剤は以下の組成物を有する。 好例 最好例 核： 抗高血糖化合物 ５０〜９６％ ７５〜９３％ 血糖降下化合物 ０．０５〜３％ ０．２５〜２％ 結合剤 ０〜４０％ ３〜１５％ 吸収促進剤 １〜２０％ ２〜１０％ コーティング： 半透膜 ５０〜９９％ ７５〜９５％ 可塑剤 ０〜２５％ ２〜１５％ 流動促進剤 ０〜４０％ ２〜２０％
【００２７】 本発明によって調製された剤形は、ＵＳＰ２型（パドル）装置によって、７５
ｒｐｍにおいて、誘導腸管液（リン酸緩衝液ｐＨ７．５）９００ｍｌ中で、３７
℃で試験したとき、以下の溶解特性を示さなければならない。 抗高血糖薬放出 好例 最好例 時間（時間） ２ ０〜３０％ ０〜２５％ ４ １０〜５０％ ２０〜４５％ ８ ３０〜９０％ ４５〜９０％ １２ ＮＬＴ５０％ ＮＬＴ６０％ １６ ＮＬＴ６０％ ＮＬＴ７０％ ＮＬＴ＝以上 血糖降下薬放出 好例 最好例 時間（時間） ２ ０〜３０％ ０〜２５％ ４ １０〜５０％ ２０〜４５％ ８ ３０〜９０％ ４５〜９０％ １２ ＮＬＴ５０％ ＮＬＴ６０％ １６ ＮＬＴ６０％ ＮＬＴ７０％ ＮＬＴ＝以上
【００２８】 本発明の錠剤の調製において、顆粒を調製し本発明の錠剤に外部コーティング
を施すために、様々な従来よく知られている溶媒を使用することが可能である。
さらに、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ」１９９５年版に開示されている様々な希釈剤、医薬品添加物、潤沢剤
、色素、顔料、分散剤などを本発明の製剤最適化のために使用することが可能で
ある。あるいは、圧縮錠剤を形成用の顆粒を調製するために乾式造粒法を使用す
ることが可能である。
【００２９】 （好ましい実施形態の説明） 実施例１ メトホルミンＨＣｌ８５０ｍｇおよびグリピジド５ｍｇを含み、以下の処方を
有する１日１回用徐放性錠剤は以下のように調製する。 Ｉ 核 重量％ メトホルミンＨＣｌ ８８．１０％ グリピジド ０．５２％ ポビドン１、ＵＳＰ ６．３３％ ラウリル硫酸ナトリウム ４．５６％ ステアリン酸マグネシウム ０．５０％１ およその分子量＝１００００００、動粘性率（２０℃での１０％ｗ／ｖ溶液）
＝３００〜７００ｍＰａｓ．
【００３０】 （ａ）造粒 メトホルミンＨＣｌ１３２１．４６ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム６７．０
１ｇは、化合物を４０メッシュのスクリーンを通過させて塊を除き、その後混合
する。ポビドン９４．９２ｇ、Ｋ−９０、およびラウリル硫酸ナトリウム１．３
４ｇを精製水１８０３．５ｇに溶解し、その後グリピジド７．７６ｇを溶液に分
散させる。次いで、メトホルミンＨＣｌおよびラウリル硫酸ナトリウムの混合物
を上部噴霧式流動床造粒機に添加し、以下の条件下、生成温度：３５〜４５℃、
噴霧圧：１〜３ｂａｒ、噴霧速度：１０〜１５０ｍｌ／ｍｉｎでポビドン、ラウ
リル硫酸ナトリウムおよびグリピジドの造流溶液を噴霧することによって造粒す
る。一旦造流用液が消耗したら、乾燥損失が２％未満になるまで顆粒を流動床コ
ーティング装置で乾燥する。その後乾燥した顆粒を１８メッシュ相当のスクリー
ンを装備したＣｏｍｉｌに通す。
【００３１】 （ｂ）打錠 ステアリン酸マグネシウム７．５０ｇを４０メッシュのステンレススチールス
クリーンに通過させ、約（５）分間メトホルミンＨＣｌ／グリピジド粒と混合す
る。混合後、この顆粒を１５／３２”丸型標準凹面打錠器を装備した回転式圧縮
機で圧縮する。
【００３２】 （ｃ）密着コーティング（任意） 最初にオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）物質、好ましくはオパドライクリア（Ｏｐ
ａｄｒｙ ｃｌｅａｒ）を精製水に溶解することによって、錠剤または核をオパ
ドライ物質またはその他の適切な水溶性物質で密着コーティングする。次にオパ
ドライ溶液を以下の条件、温度３８〜４２℃、噴霧圧２８〜４０ｐｓｉ、噴霧速
度１０〜１５０ｍｌ／ｍｉｎでパンコーティング装置を使用して錠剤または核に
噴霧する。有核錠剤は、約２％の理論的コーティング濃度が得られるまで密着コ
ーティングで被覆される。 ＩＩ 持続型放出コーティング 重量％ 酢酸セルロース（３９８−１０）２ ８５％ トリアセチン ５％ ＰＥＧ４００３ １０％２ アセチル含量 ３９．３〜４０．３％３ 平均分子量 ３８０〜４２０
【００３３】 （ｄ）持続型放出コーティング 酢酸セルロースは、ホモジナイザで攪拌しながらアセトンに溶解する。ポリエ
チレングリコール４００およびトリアセチンを酢酸セルロース溶液に溶解し、均
質な溶液が得られるまで攪拌する。次いで、以下の条件、生成温度１５〜２５℃
、噴霧圧約１〜２ｂａｒ、噴霧速度１０〜３０ｍｌ／ｍｉｎを使用して、コーテ
ィング溶液を流動床コーティング装置内で密着コーティングされた錠剤に噴霧す
る。このコーティング工程は、約３％の理論的コーティング濃度が得られるまで
継続する。
【００３４】 理論的コーティング濃度が得られたら、持続型放出コーティング錠剤は流動床
コーティング装置で約５から１０分間乾燥させる。次に、持続型放出錠剤の各側
面に機械的にまたはレーザによって１個の孔を空ける。
【００３５】 得られた錠剤は、米国薬局方ＸＸＩＩＩ装置２（パドル）＠７５ｒｐｍに記載
された手順に従って誘導した腸管液（ｐＨ７．５）中で試験すると、以下の放出
特性が認められる。 メトホルミンＨＣｌ放出 時間（時間） 放出％（ｐＨ７．５） ２ １７ ４ ３２ ８ ５６ １２ ７６ １６ ８９ グリピジド放出 時間（時間） 放出％（ｐＨ７．５） ２ ２２ ４ ３７ ８ ５７ １２ ７６ １６ ９０
【００３６】 この実施例で調製した持続型放出製品の誘導した腸管液（ｐＨ７．５）におけ
る放出特性を図１に示す。
【００３７】 実施例２ メトホルミンＨＣｌ５００ｍｇおよびグリピジド５ｍｇを含み、以下の処方を
有する徐放性錠剤は以下のように調製する。 Ｉ 核 重量％ メトホルミンＨＣｌ ８７．７７％ グリピジド ０．８８％ ポビドン４、ＵＳＰ ６．３１％ ラウリル硫酸ナトリウム ４．５４％ ステアリン酸マグネシウム ０．５０％４ およその分子量＝１００００００、動粘性率（２０℃での１０％ｗ／ｖ溶液）
＝３００〜７００ｍＰａｓ．
【００３８】 （ａ）造粒 メトホルミンＨＣｌ５．２６６ｋｇおよびラウリル硫酸ナトリウム０．２６３
ｋｇは、化合物を４０メッシュのスクリーンを通過させて塊を除き、その後混合
する。ポビドン０．３７９ｋｇ、Ｋ−９０、およびラウリル硫酸ナトリウム０．
００９ｋｇを精製水７．２０１ｋｇに溶解し、その後グリピジド０．０５３ｋｇ
を溶液に分散させる。次いで、メトホルミンＨＣｌおよびラウリル硫酸ナトリウ
ムの混合物を上部噴霧式流動床造粒機に添加し、以下の条件下、生成温度：３５
〜４５℃、噴霧圧：１〜３ｂａｒ、噴霧速度：１０〜１５０ｍｌ／ｍｉｎでポビ
ドン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびグリピジドの造流溶液を噴霧することによ
って造粒する。一旦造流用液が消耗したら、乾燥損失が２％未満になるまで顆粒
を流動床コーティング装置で乾燥する。その後乾燥した顆粒を１８メッシュ相当
のスクリーンを装備したＣｏｍｉｌに通す。
【００３９】 （ｂ）打錠 この顆粒を、ステアリン酸マグネシウム０．０３０ｋｇを使用すること以外は
実施例１に概略した手順に従って、錠剤に圧縮する。
【００４０】 （ｃ）密着コーティング（任意） この錠剤を、実施例１に概略した手順に従ってオパドライ物質または他の適切
な水溶性物資で密着コーティングする。 ＩＩ 持続型放出コーティング 重量％ 酢酸セルロース（３９８−１０）２ ８５％ トリアセチン ５％ ＰＥＧ４００６ １０％５ アセチル含量 ３９．３〜４０．３％６ 平均分子量 ３８０〜４２０
【００４１】 （ｄ）持続型放出コーティング 約４．５％の理論的コーティング濃度が得られるまで持続型放出コーティング
を密着コーティング錠剤に適用すること以外は実施例１に概略した手順に従って
、持続型放出コーティング溶液を調製し、密着コーティング錠剤に適用する。
【００４２】 得られた錠剤は、米国薬局方ＸＸＩＩＩ装置２（パドル）＠７５ｒｐｍに記載
された手順に従って誘導した腸管液（ｐＨ７．５）中で試験すると、以下の放出
特性が認められる。 メトホルミンＨＣｌ放出 時間（時間） 放出％（ｐＨ７．５） ２ ２３ ４ ４１ ８ ７０ １２ ９２ １６ ９８ グリピジド放出 時間（時間） 放出％（ｐＨ７．５） ２ ２３ ４ ３５ ８ ５６ １２ ７５ １６ ９０
【００４３】 この実施例で調製した持続型放出製品の誘導した腸管液（ｐＨ７．５）におけ
る放出特性を図２に示す。
【００４４】 本発明のある種の好ましい実施形態およびその他の実施形態を本発明を開示す
る目的で記載したが、当業者によって開示された実施形態に変更を加えることが
可能である。したがって、添付したクレームは、本発明の全ての実施形態および
本発明の精神および範囲を逸脱しないそれらの変更全てを網羅するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 米国薬局方ＸＸＩＩＩ、装置２＠７５ｒｐｍに記載された技法に従って試験さ
れた、実施例１に記載された調剤のリン酸緩衝液ｐＨ７．５の疑似腸管液（ＳＩ
Ｆ）における溶解特性を描いた図である。
【図２】 米国薬局方ＸＸＩＩＩ、装置２＠７５ｒｐｍに記載された技法に従って試験さ
れた、実施例２に記載された調剤のリン酸緩衝液ｐＨ７．５の疑似腸管液（ＳＩ
Ｆ）における溶解特性を描いた図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/14 47/14 47/20 47/20 47/24 47/24 47/26 47/26 47/28 47/28 47/32 47/32 47/34 47/34 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 チェング、ジウ ジウ アメリカ合衆国 フロリダ州 33328 デ イビー ウエスト ローリング ヒルズ サークル 3150番 アパートメント 506 (72)発明者 チョウ、ジョセフ アメリカ合衆国 フロリダ州 33067 コ ーラル スプリングス ノース ウエスト フィフティフォース プレイス 5755番 (72)発明者 ジャン、スティーブ アメリカ合衆国 フロリダ州 33071 コ ーラル スプリングス ノース ウエスト ワンハンドレッド アンド トエンティ ース ドライブ 512番 Ｆターム(参考） 4C076 AA41 BB01 CC14 CC29 DD05N DD23 DD38 DD46 DD63N DD67 DD70 EE23 EE32 EE33 4C086 AA01 AA02 DA21 DA22 MA03 MA05 MA35 NA05 NA10 NA12 ZC35 ZC75 4C206 AA01 AA02 HA31 MA03 MA05 MA55 NA05 NA10 NA12 ZC35 ZC75

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）（ｉ）抗高血糖薬、 （ｉｉ）血糖降下薬、 （ｉｉｉ）結合剤、および （ｉｖ）任意選択で吸着促進剤を含む核と、 （ｂ）任意選択で核の周りの密着コーティング層と、 （ｃ）前記核を覆う半透膜コーティングと、 （ｄ）半透膜内にあり、抗高血糖薬および血糖降下薬を核から使用環境へ放出
    させるための少なくとも１個の通路とを含む徐放性医薬錠剤。
  2. 【請求項２】 抗高血糖薬がビグアニドである請求項１に記載の徐放性医薬
    錠剤。
  3. 【請求項３】 抗高血糖薬がメトホルミンまたは薬剤として許容されるその
    塩である請求項２に記載の徐放性医薬錠剤。
  4. 【請求項４】 抗高血糖薬がブホルミンまたは薬剤として許容されるその塩
    である請求項２に記載の徐放性医薬錠剤。
  5. 【請求項５】 血糖降下薬がスルホニルウレア化合物である請求項１に記載
    の徐放性医薬錠剤。
  6. 【請求項６】 血糖降下薬がグリピジドである請求項５に記載の徐放性医薬
    錠剤。
  7. 【請求項７】 血糖降下薬がグリブリドである請求項５に記載の徐放性医薬
    錠剤。
  8. 【請求項８】 結合剤が水溶性である請求項１に記載の徐放性医薬錠剤。
  9. 【請求項９】 水溶性結合剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
    ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ースまたはそれらの混合物の群から選択される請求項１に記載の徐放性医薬錠剤
    。
  10. 【請求項１０】 水溶性結合剤がポリビニルピロリドンである請求項９に記
    載の徐放性医薬錠剤。
  11. 【請求項１１】 吸収促進剤が脂肪酸、界面活性剤、キレート剤、胆汁酸ま
    たはそれらの混合物の群から選択される請求項１に記載の徐放性医薬錠剤。
  12. 【請求項１２】 吸収促進剤がカプリン酸、オレイン酸またはそれらのモノ
    グリセリドの群から選択された脂肪酸である請求項１に記載の徐放性医薬錠剤。
  13. 【請求項１３】 吸収促進剤がラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナト
    リウムおよびポリソルベート８０から成る群から選択された界面活性剤である請
    求項１に記載の徐放性医薬錠剤。
  14. 【請求項１４】 吸収促進剤がクエン酸およびフィチン酸から成る群から選
    択されたキレート剤である請求項１に記載の徐放性医薬錠剤。
  15. 【請求項１５】 吸収促進剤が胆汁酸である請求項１に記載の徐放性医薬錠
    剤。
  16. 【請求項１６】 吸収促進剤がラウリル硫酸ナトリウムである請求項１に記
    載の徐放性医薬錠剤。
  17. 【請求項１７】 核の周りの半透膜が非水溶性セルロース誘導体である請求
    項１に記載の徐放性医薬錠剤。
  18. 【請求項１８】 非水溶性セルロース誘導体が酢酸セルロースである請求項
    １７に記載の徐放性医薬錠剤。
  19. 【請求項１９】 半透膜が流動促進剤を含む請求項１に記載の徐放性医薬錠
    剤。
  20. 【請求項２０】 流動促進剤が塩化ナトリウム、塩化カリウム、糖、シュク
    ロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレング
    リコール、ヒドロキシプロピルセルロースまたはそれらの混合物である請求項１
    ９に記載の徐放性医薬錠剤。
  21. 【請求項２１】 流動促進剤が平均分子量３８０と４２０との間であるポリ
    エチレングリコールである請求項２０に記載の徐放性医薬錠剤。
  22. 【請求項２２】 半透膜が可塑剤を含む請求項１に記載の徐放性医薬錠剤。
  23. 【請求項２３】 可塑剤がトリアセチンである請求項２２に記載の徐放性医
    薬錠剤。
  24. 【請求項２４】 少なくとも２個の通路が半透膜に形成された請求項１に記
    載の徐放性医薬錠剤。
  25. 【請求項２５】 ＵＳＰ２型装置（パドル）によって７５ｒｐｍにおいて誘
    導腸管液（リン酸緩衝液ｐＨ７．５）９００ｍｌ中で３７℃で試験したとき以下
    の溶解特性、 ２時間後に抗高血糖薬０〜３０％が放出し、 ４時間後に抗高血糖薬１０〜５０％が放出し、 ８時間後に抗高血糖薬３０〜９０％が放出し、 １２時間後に抗高血糖薬５０％以上が放出し、および １６時間後に抗高血糖薬６０％以上が放出し、および ２時間後に血糖降下薬０〜３０％が放出し、 ４時間後に血糖降下薬１０〜５０％が放出し、 ８時間後に血糖降下薬３０〜９０％が放出し、 １２時間後に血糖降下薬５０％以上が放出し、および １６時間後に血糖降下薬６０％以上が放出することが示される請求項１に記載
    の徐放性医薬錠剤。
  26. 【請求項２６】 ＵＳＰ２型装置（パドル）によって７５ｒｐｍにおいて誘
    導腸管液（リン酸緩衝液ｐＨ７．５）９００ｍｌ中で３７℃で試験したとき以下
    の溶解特性、 ２時間後に抗高血糖薬０〜２５％が放出し、 ４時間後に抗高血糖薬２０〜４５％が放出し、 ８時間後に抗高血糖薬４５〜９０％が放出し、 １２時間後に抗高血糖薬６０％以上が放出し、および １６時間後に抗高血糖薬７０％以上が放出し、および ２時間後に血糖降下薬０〜２５％が放出し、 ４時間後に血糖降下薬２０〜４５％が放出し、 ８時間後に血糖降下薬４５〜９０％が放出し、 １２時間後に血糖降下薬６０％以上が放出し、および １６時間後に血糖降下薬７０％以上が放出することが示される請求項１に記載
    の徐放性医薬錠剤。
  27. 【請求項２７】 （ａ）（ｉ）メトホルミンまたは薬剤として許容されるそ
    の塩、 （ｉｉ）グリピジド、 （ｉｉｉ）ポリビニルピロリドン、および （ｉｖ）ラウリル硫酸ナトリウムから実質的になる核、 （ｂ）任意選択で核の周りの密着コーティング、 （ｃ）（ｉ）酢酸セルロース、 （ｉｉ）平均分子量が３８０と４２０との間であるポリエチレングリコール、
    および （ｉｉｉ）可塑剤を含む前記核を覆う半透膜コーティング、および （ｄ）抗高血糖薬および血糖降下薬を核から使用環境へ放出させるために半透
    膜にある少なくとも１個の通路から実質的になる徐放性医薬錠剤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010163450A (ja) * 2001-12-14 2010-07-29 Alexander Macgregor 作用剤の輸送の制御及び吸収の向上のための逆ミセル送達システム
JP2012500810A (ja) * 2008-08-29 2012-01-12 マクレガー， アレクサンダー 血糖代謝異常及びグルコースエクスカーション（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）を治療する方法
JP2013047260A (ja) * 2005-12-16 2013-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp ジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビターとメトホルミンとを組み合わせた医薬組成物
EP2601949A2 (en) 2009-04-16 2013-06-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions
JP2014196314A (ja) * 2003-09-19 2014-10-16 アンドルックス ラボズ リミテッド ライアビリティ カンパニー ビグアニドおよびチアゾリジンジオン誘導体を含む新規の医薬製剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040080A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
WO1997017975A1 (en) * 1995-11-14 1997-05-22 Abiogen Pharma S.R.L. A glibenclamide-metformin combination for the treatment of diabetes mellitus of type ii
WO1999029314A1 (en) * 1997-12-08 1999-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Novel salts of metformin and method

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040080A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
WO1997017975A1 (en) * 1995-11-14 1997-05-22 Abiogen Pharma S.R.L. A glibenclamide-metformin combination for the treatment of diabetes mellitus of type ii
WO1999029314A1 (en) * 1997-12-08 1999-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Novel salts of metformin and method

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010163450A (ja) * 2001-12-14 2010-07-29 Alexander Macgregor 作用剤の輸送の制御及び吸収の向上のための逆ミセル送達システム
JP2014196314A (ja) * 2003-09-19 2014-10-16 アンドルックス ラボズ リミテッド ライアビリティ カンパニー ビグアニドおよびチアゾリジンジオン誘導体を含む新規の医薬製剤
JP2013047260A (ja) * 2005-12-16 2013-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp ジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビターとメトホルミンとを組み合わせた医薬組成物
JP2012500810A (ja) * 2008-08-29 2012-01-12 マクレガー， アレクサンダー 血糖代謝異常及びグルコースエクスカーション（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）を治療する方法
EP2601949A2 (en) 2009-04-16 2013-06-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions
EP2829271A2 (en) 2009-04-16 2015-01-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions with (1S)-1,5-anhydro-1-[5-(4-ethoxybenzyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]-1-thio-D-glucitol and a further antidiabetic agent

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