CN1418089A - 糖原磷酸化酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有糖原磷酸化酶抑制剂和至少一种升高浓度的聚合物的药物组合物。该组合物可以是糖原磷酸化酶抑制剂和升高浓度的聚合物的简单物理混合物或糖原磷酸化酶抑制剂和聚合物的分散体。

Description

糖原磷酸化酶抑制剂的药物组合物
发明背景
本发明涉及含有糖原磷酸化酶抑制剂(GPI)和至少一种升高浓度的聚合物的药物组合物，和所述药物组合物在治疗哺乳动物中的糖尿病、高血糖、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高脂血症、动脉粥样硬化和心肌局部缺血中的应用。
不论是很早发现的胰岛素及其随后在糖尿病治疗中的广泛用途，还是后来磺酰脲类(例如氯磺丙脲(Pfizer)、格列吡嗪(Pfizer)、甲苯磺丁脲(Upjohn)、醋酸己脲(E.I.Lilly)、妥拉磺脲(Upjohn))和双胍类(例如苯乙双胍(Ciba Geigy)、甲福明(G.D.Searle))作为口服降血糖药的发现和应用，糖尿病的治疗仍然无法令人满意。使用胰岛素在约10％的其中合成降血糖药无效(I型糖尿病，胰岛素依赖性糖尿病)的糖尿病患者中是必须的，需要每天多次给药，通常是通过自我注射。对胰岛素适当剂量的判断要求经常测定尿或血中的糖。给予过度剂量的胰岛素会引起低血糖，并且会导致从血糖的轻微异常直至昏迷，或者甚至死亡。非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病，NIDDM)的治疗通常是由饮食、运动、口服药物(如磺酰脲类)的结合来组成，并且在更严重的情况中，使用胰岛素。然而，临床使用的降血糖药可能具有其他副作用，这限制了它们的应用。无论如何，虽然这些药物的一种可能在一个个体中无效，但在另一个个体可能有效。很显然始终存在对降血糖药物的需求，这样的降血糖药物具有较小的副作用或在其他药物失败时能够成功使用。
肝葡糖生产是NIDDM疗法的一个重要靶向。肝脏在吸收后(禁食)状态中是血浆葡糖水平的主要调节器，并且在NIDDM患者中肝葡糖生产的速率明显高于正常个体。同样地，在进食(进餐)状态中，肝脏在总血浆葡糖供应中具有成比例减小的作用，肝葡糖生产在NIDDM患者中异常的高。
糖原分解是阻断肝葡糖生产的重要靶向。肝脏通过糖原分解产生葡糖(葡糖聚合物糖原的分解)和葡糖异生(从2-和3-碳前体合成葡糖)。许多条证据表明，糖原分解在NIDDM中可能对肝葡糖输出具有重要贡献。首先，在正常的吸收后人体中，高达75％的肝葡糖生产被评估为源自糖原分解。其次，患有肝脏糖原贮存疾病的患者、包括Hers氏病(糖原磷酸化酶缺乏)表现出阵发式低血糖。这些观察提示糖原分解可以是肝葡糖生产的一个重要途径。
糖原分在肝脏、肌肉和脑中被糖原磷酸化酶(GP)的组织特异性同种型催化。这种酶裂解糖原大分子释放出葡糖-1-磷酸和新的缩短的糖原大分子。迄今已经报导了几种类型的GPI：葡糖和葡糖类似物[Martin，J.L.等，Biochemistry 1991，30，10101]以及咖啡因和其他嘌呤类似物[Kasvinsky，P.J.等，J.Biol.Chem.1978，253，3343-3351和9102-9106]。这些化合物和GPI一般已经被假设是通过减少肝葡糖生产并降低血糖来有效治疗NIDDM[Blundell，T.B.等Diabetologia 1992，35，Suppl.2，569-576和Martin等Biochemistry 1991，30，10101]。
结合GPI的位点是活性位点、咖啡因或嘌呤结合位点、以及ATP或核苷酸结合位点。酶活性也在一个磷酸化位点Ser 14上受到磷酸化作用的控制。磷酸化正常情况下会引起GP活性增高，这归因于GP酶中的构象改变。这种构象改变的特征业已被鉴定出来。参见Sprang等，Nature 1988，336，215-21。试验测定出的GP：GPI结构揭示出，在上述三个结合位点的任一位点的抑制剂结合可以逆转GP中通常在磷酸化时发生的构象改变，使GP酶采取“失活”的、未磷酸化蛋白的构象。
迄今已经描述了多种GPI。参见例如Kristiansen等，U.S.专利No.5，952，363；Lundgren等，EP 884 050 A1；Kristiansen等，WO 98/50359；Bols，WO 97/31901；和Lundgren等，WO 97/09040。大多数的这些化合物是具有不同取代基的环状胺，其赋予了相对的亲水性以及良好的水溶性和良好的吸收潜力。这些GPI是水溶性的，因此被认为不具有受溶解度限制的吸收作用。
最近已经发现了新的结合位点，以及与这个新位点结合的新的糖原磷酸化酶抑制剂。参见EP 0978279 A1。如本文和权利要求书所述，这个新的结合位点将称作″吲哚袋结合位点″。迄今已经鉴定出4种不同种类的GPI结合该吲哚袋结合位点：参见WO 96/39385，U.S.专利No.5,952,322，和EP 846464 A2，它们公开了第一类的GPI；WO96/39384和EP 832065 A1，它们公开了第二类的GPI；和U.S.专利号5,998,463，其公开了第三类的GPI。本文公开了第四类。通常，这些化合物具有一个或多个稠合环系的共有结构特征，所述环系含有6员芳环和含氮杂环。所述的稠合环系可以被视作″吲哚样基团″，吲哚本身具有结构：
Figure A0180661900301
可以相信含有吲哚样基团的GPI能够结合GP酶的吲哚袋结合位点。结合这个吲哚袋结合位点的GPI当以结晶形式常规给药时一般相对疏水、具有不良的水溶性和不良的生物利用度。
所以，人们希望有一种含有难溶于水GPI的组合物，其可以提高GPI在水溶液中的浓度，不对GPI结合GP酶的能力产生不利影响，改善相对生物利用度并且是药学可接受的。
发明概述
本发明通过提供含有糖原磷酸化酶抑制剂和升高浓度的聚合物的药物组合物克服了上述缺陷。GPI结合糖原磷酸化酶的下列残基的一部分或所有部分：
       母体二级结构        残基数
                           13-23
       螺旋α1          24-37
       转角             38-39，43，46-47
       螺旋α2          48-66，69-70，73-74，76
                        -78
                        79-80
       链β1            81-86，
                        87-88
       链β2            89-92
                        93
       螺旋α3          94-102
                        103
       螺旋α4          104-115
                        116-117
       螺旋α5          118-124
                        125-128
       链β3            129-131
                        132-133
       螺旋α6          134-150
                        151-152
       链β4            153-160
                        161
       链β4b           162-163
                        164-166
       链β5            167-171
                        172-173
       链β6            174-178
                        179-190
       链β7            191-192
                        194，197
       链β8            198-209
                        210-211
       链β9            212-216
       链β10           219-226，228-232
                        233-236
       链β11           237-239，241，243-247
                        248-260
       螺旋α7          261-276
       链β11b          277-281
       回折             282-289
       螺旋α8          290-304
在本发明的第二方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物，所述的GPI具有式I的通式结构：
Figure A0180661900321
                             式I
在本发明的第三方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物，所述的GPI具有式II的通式结构：
                             式II
在本发明的第四方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物，所述的GPI具有式III的通式结构：
                             式III
在本发明的第五方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物，所述的GPI具有式IV的通式结构：
Figure A0180661900332
                             式IV
在本发明的第六方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物，在没有聚合物存在下，所述的GPI在水溶液中的溶解度在1-8的任意pH下小于1.0mg/mL。
在本发明的第七方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物。所述的组合物在使用环境中提供的最大浓度是含有等量GPI且不含所述聚合物的对照组合物的1.25倍。如本文所述，″使用环境″可以或者是动物、特别是人体的GI道的体内环境，或者是试验溶液的体外环境，例如磷酸缓冲盐水(PBS)或模型禁食十二指肠(Model FastedDuodenal)(MFD)溶液。
在本发明的第八方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物。所述的组合物提供了含等量GPI且无所述聚合物的对照组合物的至少1.25倍的相对生物利用度。
在本发明的另一方面，一种治疗患有归因于下列的适应症的哺乳动物的方法：动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病预防、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、白内障、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、心肌局部缺血、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、胰岛素耐受性、细菌性感染、组织局部缺血、糖尿病性心肌病，或肿瘤生长的抑制，所述方法包括下列步骤。生成GPI和升高浓度的聚合物的组合物。随后将该组合物施用给哺乳动物。
该组合物可以以多种剂型给药，包括初始释放和控释剂型，后者包括延迟和缓释形式。该组合物可以包括聚合物的混合物，并且可以进一步包括其他可以改善GPI的水中浓度的聚合物。所述的组合物可以进一步含有其他改善组合物的稳定性、湿润性、溶解性、制片性或加工特性的组分。
本发明的多个方面分别具有一个或多个下列优点。该组合物相对于GPI的结晶形式而言提高了GPI在水溶液中的浓度。所述的组合物还改善了GPI的相对生物利用度。此外，该组合物能够使用难溶于水的疏水性GPI，同时对其结合特性没有不利影响。
本发明的上述和其他目的、特征和优越性将在考虑本发明的下列详述后更加容易理解。发明的详述
本发明提供了GPI和至少一种升高浓度的聚合物的组合物。如在背景中所述，发现了一类新的难溶于水的疏水性GPI，其与GP酶中的吲哚袋结合位点相结合。可以相信，GPI与该位点结合的一个重要部分是因为吲哚样基团，其相对疏水，与GP酶内的疏水袋结合。在GPI活性、结合方式和多种化合物的GPI/GP络合物结构的研究中，已经发现在这个吲哚袋结合位点具有良好GP抑制活性的化合物常常具备多个共有的特征：(1)在结构中存在一个或多个吲哚样基团；(2)在生理相关性pH(例如1-8的任意pH)和约22℃下测定在水溶液中溶解度非常低(即小于1.0mg/mL)；(3)相对疏水性；和(4)当以晶态口服给药时生物利用度较低。
所以，与其他已知GPI不同，结合吲哚袋结合位点的GPI通常需要某些修饰或配制以提高其溶解度，并且由此获得良好的生物利用度。然而，本发明人发现许多用来提高溶解度进而改进生物利用度的常规方法存在被证实的问题。一种常用于提高药物生物利用度的方法是形成药物的离子形式，典型地是通过将可电离基团掺混在其结构中，并且特别是通过形成高溶解性盐形式。然而，具有最好性能并带有吲哚样基团的GPI一般是中性和非电离的并且相对疏水。
本发明人发现将含有吲哚样基团的GPI制备成含有GPI和升高浓度的聚合物，并且优选成为一种GPI和升高浓度的聚合物的固体分散体，可以改善GPIs的水中浓度以及相对生物利用度，而不会对GPI的结合特性产生不利影响。所述的组合物、GPIs、适用的聚合物和任选的赋形剂将在下文详细讨论。
               GPI和升高浓度的聚合物的组合物
本发明发现了任何低溶解度GPI或任何受益于改善生物利用度的GPI的效用。本发明的组合物含有GPI和至少一种升高浓度的聚合物的组合物。所述混合物优选固体分散体，而GPI和聚合物的简单的物理混合物也适合某些GPI。纯净态的GPI可以是结晶或无定形。更加可取地，组合物中至少大部分的GPI是无定形。″无定形″只是指GPI是非晶态。如本文所述，术语″大部分″的GPI是指组合物中至少60％的GPI是无定形形式，而不是结晶形式。优选，GPI在所述组合物中基本上是无定形。如本文所述，″基本上无定形″是指结晶形式的GPI不超过25％。更加优选，GPI在所述组合物中是″几乎完全无定形″是指结晶形式的GPI的量不常规10％。结晶GPI的量可以通过粉末X射线衍射、扫描电子显微镜(SEM)分析法、差示扫描量热法(″DSC″)或任何其他标准定量测量法来测定。所述的组合物可以含有约1-约80％(重量)GPI，取决于GPI的剂量。水中GPI浓度和相对生物利用度的增高典型地最好是在低GPI水平，通常小于约25-40％(重量)。然而，由于剂型大小的实际限制，常常优选较高的GPI填充量并且起效良好。
在本发明的一个优选方面中，GPI和升高浓度的聚合物是以低溶解度GPI和聚合物的固体分散体存在。优选地，至少大部分GPI在所述分散体内是以无定形而不是晶态存在。所述的无定形GPI可以以单纯相、GPI均匀分布在整个聚合物中的固体溶液存在，或者以这些状态的任意联合或介于它们中间的那些状态存在。
所述的分散体适宜基本上均匀，使无定形GPI尽可能均匀分散在聚合物中。如本文所述，″基本上均匀″是指存在于固体分散体内相对纯的无定形区域结构中的GPI较少，小于GPI总量的20％，并且优选小于10％。而所述的分散体可以具有一些富含GPI的区域结构，优选所述的分散体本身具有单一玻璃化转变温度(Tg)，其可以证实该分散体是基本上均匀。其与纯无定形GPI颗粒和纯无定形聚合物颗粒的简单物理混合物形成对照，后者通常具有两个不同的Tg，一个是GPI的且一个是聚合物的。在此所述的Tg是特征温度，在该温度下玻璃状物质在逐渐加热下经历一个相对快(例如10-100秒)的从玻璃状态向橡胶状态的物理变化。本发明的基本上均匀的分散体与非均匀分散体相比一般在物理上更加稳定且具有改进了的升高浓度特性，并由此改善了生物利用度。
虽然本发明人发现GPI和升高浓度的聚合物的分散体产生良好的结果，目前还发现对于至少对于一种GPI来说无定形GPI和升高浓度的聚合物的物理混合物的组合物也产生改善了的水中GPI浓度。至少大部分的GPI在该混合物中是无定形。所述的组合物可以是简单干燥物理混合物的形式，其中GPI和升高浓度的聚合物两者以颗粒形式混合，并且不论大小如何，其中颗粒各自保留了与它们在整批所表现出的相同的物理性质。可以使用任何用于将聚合物和GPI混合在一起的常规方法，例如物理混合并可以使用干或湿颗粒。在本发明的这个实施方式中，无定形GPI和升高浓度的聚合物不一定直接混合，但该剂型中只有这两种成份存在。例如，无定形GPI可以是片剂、珠或胶囊的形式，和所述的升高浓度的聚合物可以是包衣、制粒材料，或者甚至是胶囊壁。
含有GPI和升高浓度的聚合物的组合物在体外溶解试验中提供升高浓度的GPI。已经测定出，在体外溶解试验中模型禁食十二指肠(MFD溶液)或磷酸缓冲盐水(PBS)内的升高药物浓度是体内性能和生物利用度的良好指标。适当的PBS溶液是含有20mM磷酸钠(Na2HP04)、47mM磷酸钾(KH2PO4)、87mM NaCl和0.2mM KC1的水溶液，其用NaOH调整至pH6.5。适当的MFD溶液是同样的PBS溶液，其中附加含有14.7mM牛磺胆酸钠和2.8mM的1-棕榈酰-2-油基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。特别是，本发明的组合物可以通过将其加入到MFD或PBS溶液并搅拌促进溶解来进行溶解试验。更加可取地，本发明的组合物提供最大药物浓度(MDC)，其是含有等量GPI但无所述聚合物的对照组合物的平衡浓度的至少1.25倍。换言之，如果对照组合物产生的平衡浓度是100μg/mL，则本发明的组合物提供至少125μg/mL的MDC。对照组合物通常是单独的未分散GPI(例如，一般地，典型地结晶GPI是其热力学最稳定结晶形式；或在GPI结晶形式未知的情况中，对照可以是单独的无定形GPI)，或者GPI加上重量等于试验组合物中聚合物重量的的惰性稀释剂。更优选，用本发明组合物获得的GPI的MDC是对照组合物的至少2倍，并且更优选至少3倍。
或者，本发明的组合物在含水使用环境中提供了浓度对时间的曲线下面积(AUC)，对于在引入该使用环境时至引入到该使用环境后约270分钟之间至少90分钟的任意时间内，该曲线下面积是含等量未分散GPI的对照组合物的至少1.25倍。
或者，当经口服给予人体或其他动物时，本发明的分散体提供了在给药时至给药后约270分钟之间至少90分钟的任意时间血液中GPI浓度的AUC是给予含等量未分散药物的对照组合物时观察到的至少1.25倍。所以，本发明的组合物可以在体外或体内试验或者两种试验中进行评估。
评估升高药物浓度的典型试验可以通过下列方法进行(1)将足够量的对照组合物、典型的是单独GPI溶解在体外试验介质中，通常是MFD或PBS溶液，从而获得GPI的平衡浓度GPI；(2)将足够量的试验组合物(例如，GPI和聚合物)溶解在等同的试验介质中，如果GPI全部溶解，则GPI的理论浓度将超过GPI的平衡浓度至少2倍(factor)；和(3)测定试验组合物的测定MDC在该试验介质中是否是对照组合物的平衡浓度的至少1.25倍。在进行这样的溶解试验时，试验组合物或对照组合物的用量是使如果全部GPI溶解，GPI浓度是GPI的溶解度的至少2倍-100倍。通过从试验介质取样并将在该试验介质中的GPI浓度相对于时间绘图来确定MDC，通常可以测量出已溶解GPI的浓度是时间的函数。为了避免产生错误测量结果的GPI颗粒，将该试验溶液过滤或离心。″已溶解GPI″一般是指可以通过0.45μm注射器滤器的物质，或者，在离心后可以保留在上清液中的物质。过滤可以使用13mm，0.45μm聚偏二氟乙烯注射器滤器(Scientific Resources，注册商标TITAN)进行。离心一般在聚丙烯微量离心管中在13,000G下离心60秒。可以采用其他类似的过滤或离心方法并得到有效结果。譬如，使用其他种类的微量滤器可以得到比用上述滤器获得的多少略高或略低(±10-40％)的值，但仍然能够鉴定优选分散体。可以认为″已溶解GPI″的定义不但包括单体溶剂化GPI分子，还包括多种物质，例如具有亚微米尺寸的聚合物/GPI组合件，如GPI聚集体，聚合物和GPI的混合物的聚集体、胶束、聚合胶束、胶体颗粒或毫微结晶，聚合物/GPI络合物，和其他在指定溶解试验中存在于滤液或上清液中的含GPI物质。
在动物或人体体内利用常规测定方法可以试验GPI在本发明分散体中的相对生物利用度。体内试验如交叉试验可以用来测定GPI和聚合物的组合物是否提供比含有GPI但不含有上述聚合物的对照组合物升高的相对生物利用度。在体内交叉试验中，将GPI和聚合物的″试验组合物″给予一组中的半数试验对象，在适当廓清期(例如，一周)后，给相同的对象施用含等量的GPI的″对照组合物″作为″试验组合物″。该组的另外半数对象首先给予对照组合物，随后给予试验组合物。相对生物利用度是以血液(血清或血浆)中的浓度相对于时间测定，将由试验组测定的曲线下面积(AUC)除以对照组合物得到的血液中的AUC。更加可取地，测定各个对象的这个试验/对照比率，随后将研究中所有对象的比率平均。通过把单独药物的血清或血浆浓度(y轴)沿纵坐标相对于沿横坐标的时间(x轴)绘制可以进行AUC的体内测定。通常，AUC的值表示从患者试验群体的所有对象中取出的在整个试验群体中平均的多个数值。本发明的优选实施方式是其中试验组合物的相对生物利用度是含有GPI但不含有所述聚合物的对照组合物的至少1.25。(也就是，由试验组合物得到的AUC是由对照组合物提供的AUC的至少1.25倍)。本发明的一个更优选实施方式是其中试验组合物的相对生物利用度是含有GPI但不含有所述聚合物的对照组合物的至少2.0。AUC的测定方法是已知方法且有描述，例如，在Welling，″Pharmacokinetics Processes and Mathematics，″ACS Monograph185(1986)中。
                  糖原磷酸化酶抑制剂
本发明适用于具有足够低的水溶性且希望提高其水溶性的GPI。所以，任何时候当人们希望提高GPI在使用环境中的浓度时，本发明发现是有用途径。GPI具有″低溶解度″是指GPI可以″基本上不溶于水″(其是指在任何生理相关性pH(例如pH1-8)和约22℃下测定GPI具有最低水中溶解度小于0.01mg/mL)，或″微溶于水″(也就是，水中溶解度至多约1mg/mL)。(除非另外说明，本文和权利要求书中的水溶解度是在约22℃下测定)。发现本发明的组合物非常适用于溶解度降低的GPI，并且因此优选用于溶解度小于0.5mg/mL的GPI，并且更优选用于溶解度小于0.1mg/mL的GPI。通常，据称GPI具有大于约10mL的剂量-水中溶解度的比率，其中该溶解度(mg/mL)是在任何生理相关性水溶液(例如，那些1-8的pH值)中的最小值，包括USP模拟胃和肠的缓冲液，而且是以mg给药。如上所述，发现本发明组合物非常适用于GPI的溶解度降低且剂量增加。所以，由于剂量-溶解度比率增高使所述的组合物优选，并且因此优选剂量-溶解度比率大于100mL，更优选剂量-溶解度比率大于400mL。
更加可取地，GPI与GP酶在吲哚袋结合位点相结合。如本文和权利要求书所述，″结合″是指GPI的一部分结合GP酶，结合方式是使GPI的一部分以范德华键合或氢键与该结合位点的某些残基的一部分或所有部分接触。在一个优选实施方式中，GPI与GP酶在GP的下列残基的一部分或所有部分结合：
       母体二级结构        残基数目
                           13-23
       螺旋α1             24-37
       转角                38-39，43，46-47
       螺旋α2             48-66，69-70，73-74，76-78
                           79-80
       链β1               81-86，
                           87-88
       链β2               89-92
                           93
       螺旋α3             94-102
                           103
       螺旋α4             104-115
                           116-117
       螺旋α5             118-124
                           125-128
       链β3               129-131
                           132-133
       螺旋α6             134-150
                           151-152
       链β4               153-160
                           161
       链β4b              162-163
                           164-166
       链β5               167-171
                           172-173
       链β6               174-178
                           179-190
       链β7               191-192
                           194，197
       链β8               198-209
                           210-211
       链β9               212-216
       链β10              219-226，228-232
                           233-236
       链β11              237-239，241，243-247
                           248-260
       螺旋α7             261-276
       链β11b             277-281
       回折                282-289
       螺旋α8             290-304更优选，GPI在一个或两个亚基上与GP的一个或多个下列残基结合：
        母体二级结构      残基数目
                         13-23
       螺旋α1           24-37
       转角              38-39，43，46-47
       螺旋α2           48-66，69-70，73-74，76-78
                         79-80
       链β2             91-92
                         93
       螺旋α3           94-102
                             103
       螺旋α4               104-115
                             116-117
       螺旋α5               118-124
                             125-128
       链β3                 129-130
       链β4                 159-160
                             161
       链β4b                162-163
                             164-166
       链β5                 167-168
       链β6                 178
                             179-190
       链β7                 191-192
                             194，197
       链β9                 198-200
       链β10                220-226
                             228-232
                             233-236
       链β11                237-239，241，243-247
                             248-260
       螺旋α7               261-276
       链β11b               277-280
尤其更优选，GPI在一个或两个亚基上与GP的一个或多个下列残基结合：
        残基数目
       33-39
       49-66
       94
       98
       102
       125-126
       160
       162
       182-192
       197
       224-226
       228-231
       238-239
       241
       245
       247更优选，GPI在一个或两个亚基上与GP的一个或多个下列残基结合：
        残基数目
       37-39
       53
       57
       60
       63-64
       184-192
       226
       229
所述的吲哚袋结合位点在U.S.临时专利申请系列号95790(1998年8月7日提交)中和相应公开的欧洲专利申请号EP0978279 A1中有更详细的描述，其有关文献在此引入作为参考。
可以相信某些化合物能够在吲哚袋结合位点上结合。所以，本发明优选的GPI是那些能够在这个位点结合的GPIs。一组此类化合物具有式I的结构：
Figure A0180661900441
                      式I以及其药学可接受盐和前药，其中虚线(---)是任选的键，并且式I的多种取代基如下所述；
当虚线(---)是一个键时A是-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝或-C(卤代)＝，或当虚线(---)不是键时A是亚甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；
R1，R10或R11分别独立地是H、卤素、4-、6-或7-硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R2是H；
R3是H或(C1-C5)烷基；
R4是甲基，乙基，正丙基，羟基(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，苯基(C1-C4)烷基，苯基羟基(C1-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4环在碳上独立地被下列基团一-，二-或三-取代：H，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，羟基，氨基或氰基；或
或R4是吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基，噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基，噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，异噁唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，异噻唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，哒嗪-3-或-4-基-(C1-C4)烷基，嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基，吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基，其中前面所述的R4杂环任选地独立地被下列基团一-或二-取代：卤素，三氟甲基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基或羟基，并且该一-或二-取代基与碳连接；
R5是H，羟基，氟，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，氨基(C1-C4)烷氧基，一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基，羧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C5)烷氧基-羰基(C1-C4)烷氧基，苄氧基羰基(C1-C4)烷氧基，或羰氧基，其中所述的羰氧基是与下列基团碳-碳相连：苯基，噻唑基，咪唑基，1H-吲哚基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或1，3，5-三嗪基，并且其中上面所述的R5环任选地被下列基团一取代：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，氨基或三氟甲基，且所述的单取代基与碳结合；
R7是H，氟或(C1-C5)烷基；或
R5和R7可以一起构成氧代；
R6是羧基，(C1-C8)烷氧基羰基，C(O)NR8R9或C(O)R12，其中
R8是(C1-C3)烷基，羟基或(C1-C3)烷氧基；和
R9是H，(C1-C8)烷基，羟基，(C1-C8)烷氧基，亚甲基-全氟化(C1-C8)烷基，苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，.吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，吡喃基，哌啶基，吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基或1，3，5-三嗪基，其中上面所述的R9是碳-氮连接的；或
R9是一-、二-或三-取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基独立地是H，羟基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基；或
R9是一-或二-取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基独立地是苯基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基或1，3，5-三嗪基，
其中非芳族含氮R9环任选地在氮上被下列基团一-取代：(C1-C6)烷基，苄基，苯甲酰基或(C1-C6)烷氧基羰基并且其中该R9环任选地在碳上被下列基团一-取代：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，氨基，或一-N-和二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，条件是不包括季化氮且没有氮-氧，氮-氮或氮-卤素键；
R12是哌嗪-1-基，4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基，4-甲酰基哌嗪-1-基，吗啉代，硫代吗啉代，1-氧代硫代吗啉代，1，1-二氧代-硫代吗啉代，噻唑烷-3-基，1-氧代-噻唑烷-3-基，1，1-二氧代噻唑烷-3-基，2-(C1-C6)烷氧基羰基吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基或2(R)-羟甲基吡咯烷-1-基；或
R12是3-和/或4-一-或二-取代的氧氮杂环丁烷(oxazetidin)-2-基，2-、4-和/或5-一-或二取代的噁唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的噻唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的1-氧代噻唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的1，1-二氧代噻唑烷-3-基，3-和/或4-，一-或二-取代的吡咯烷-1-基，3-、4-和/或5-，一-、二-或三-取代的哌啶-1-基，3-、4-和/或5-一-、二-或三-取代的哌嗪-1-基，3-取代的氮杂环丁烷-1-基，4-和/或5-，一-或二-取代的1，2-噁嗪烷(oxazinan)-2-基，3-和/或4-一-或二-取代的吡唑烷-1-基，4-和/或5-，一-或二-取代的异噻唑烷-2-基，4-和/或5-，一-和/或二-取代的异噻唑烷-2-基，其中该R12取代基独立地是H，卤素，(C1-C5)烷基，羟基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，甲酰基，氧代，羟基亚氨基，(C1-C5)烷氧基，羧基，氨基甲酰基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，(C1-C4)烷氧基亚氨基，(C1-C4)烷氧基甲氧基，(C1-C6)烷氧基羰基，羧基(C1-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基；
条件是如果R4是H、甲基、乙基或正丙基，R5是OH；
条件是如果R5和R7是H，则R4不是H、甲基、乙基、正丙基、羟基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基且R6是C(O)NR8R9，C(O)R12或(C1-C4)烷氧基羰基。
式I的化合物公开在PCT申请号WO 96/39385中，其全部内容在此引入作为参考。
在本发明的另一优选方面中，GPI具有式II的结构，其是能够结合吲哚袋结合位点的另一类化合物：
Figure A0180661900471
                  式II以及其药学可接受盐和前药，其中虚线(---)是任选的键且式II的取代基如下所述：当虚线(---)是一个键时，A是-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝或-C(卤代)＝或-N＝，或当虚线(---)不是键时，A是亚甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；
R1，R10或R11分别独立地是H、卤素、4-、6-或7-硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R2是H；
R3是H或(C1-C5)烷基；
R4是甲基，乙基，正丙基，羟基(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，苯基(C1-C4)烷基，苯基羟基(C1-C4)烷基，苯基((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基，噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4环在碳上独立地被下列基团一-，二-或三-取代：H，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，羟基，氨基，氰基或4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；或
或R4是吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基，噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基，噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，异噁唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，异噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，哒嗪-3-或-4-基-(C1-C4)烷基，嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基，吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基，1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基或吲哚-2-(C1-C4)烷基，其中前面所述的R4杂环任选地独立地被下列基团一-或二-取代：卤素，三氟甲基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基，羟基或氰基并且所述取代基与碳连接；或
R4是R15-羰氧基甲基，其中所述的R15是苯基，噻唑基，咪唑基，1H-吲哚基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或1，3，5-三嗪基并且其中上面所述的R15环任选地独立地被下列基团一-或二-取代：卤素，氨基，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或三氟甲基并且所述的一-或二-取代基与碳连接；
R5是H，甲基，乙基，正丙基，羟甲基或羟乙基；
R6是羧基，(C1-C8)烷氧基羰基，苄氧基羰基，C(O)NR8R9或C(O)R12，
其中R8是H，环(C1-C6)烷基，环(C3-C6)烷基，环(C3-C6)烷基(C1-C5)烷基，羟基或(C1-C8)烷氧基；和
R9是H，环(C3-C8)烷基，环(C3-C8)烷基(C1-C5)烷基，环(C4-C7)链烯基，环(C3-C7)烷基(C1-C5)烷氧基，环(C3-C7)烷氧基，羟基，亚甲基-全氟化(C1-C6)烷基，苯基或杂环，其中所述杂环是吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1，3，5-三嗪基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，二氢苯并噻喃基或四氢苯并噻唑基，其中该杂环环是碳-氮连接的；或
R9是(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基任选地被下列基团一取代：环(C4-C7)烯-1-基，苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，吡喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代硫代吗啉基，1，1-二氧代硫代吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1，3，5-三嗪基或吲哚基并且其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基任选地另外独立地被下列基团一-或二-取代：卤素，羟基，(C1-C5)烷氧基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，氰基，羧基，或(C1-C4)烷氧基羰基；和
其中R9环任选地在碳上独立地被下列基团一-或二-取代：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基，氰基，羧基，(C1-C5)烷氧基羰基，氨基甲酰基，甲酰基或三氟甲基并且该R9环可以任选地另外独立地被(C1-C5)烷基或卤素一-或二-取代；
条件是不含有位于任何R9杂环上的季化氮；
R12是吗啉代，硫代吗啉代，1-氧代硫代吗啉代，1，1-二氧代硫代吗啉代，噻唑烷-3-基，1-氧代噻唑烷-3-基，1，1-二氧代噻唑烷-3-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，哌嗪-4-基，氮杂环丁烷-1-基，1，2-噁嗪烷(oxazinan)-2-基，吡唑烷-1-基，异噁唑烷-2-基，异噻唑烷-2-基，1，2-氧氮杂环丁烷-2-基，噁唑烷-3-基，3，4-二氢异喹啉-2-基，1，3-二氢异吲哚-2-基，3，4-二氢-2H-喹啉-1-基，2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基，2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基，3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基，3，4-二氢-苯并[c][1，2]噁嗪-1-基，1，4-二氢苯并[d][1，2]噁嗪-3-基，3，4-二氢-苯并[e][1，2]噁嗪-2-基，3H-苯并[d]异噁唑-2-基，3H-苯并[c]异噁唑-1-基或氮杂环庚烷(azepan)-1-基；
其中该R12环任选地被下列基团独立地一-，二-或三-取代：卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羟基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，一-N-或二-N，N-(C，-C5)烷基氨基甲酰基，(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基，(C1-C5)烷氧基羰基，苄氧基羰基，(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基羰基氨基，羧基(C1-C5)烷基，氨基甲酰基(C1-C5)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基(C1-C5)烷基，羟基(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，氧代，羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基并且其中不超过2个取代选自氧代，羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基，并且氧代，羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基位于非芳族碳上；和
其中所述的R12环任选地另外独立地被(C1-C5)烷基或卤素一-或二-取代；
条件是当R6是(C1-C5)烷氧基羰基或苄氧基羰基时，则R1是5-卤代，5-(C1-C4)烷基或5-氰基且R4是(苯基)(羟基)(C1-C4)烷基，(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基，羟甲基或Ar(C1-C2)烷基，其中Ar是噻吩-2-或-3-基，呋喃-2-或-3-基或苯基，其中该Ar任选地被卤素独立地一-或二-取代；条件是当R4是苄基和R5是甲基时，R12不是4-羟基-哌啶-1-基或当R4是苄基和R5是甲基时则R6不是C(O)N(CH3)2；
条件是当R1和R10和R11是H时，R4不是咪唑-4-基甲基，2-苯基乙基或2-羟基-2-苯基乙基；
条件是当R8和R9是正戊基时，R1是5-氯、5-溴、5-氰基、5(C1-C5)烷基、5(C1-C5)烷氧基或三氟甲基；
条件是当R12是3，4-二氢异喹啉-2-基，该3，4-二氢异喹啉-2-基不被羧基((C1-C4)烷基取代；
条件是当R8是H和R9是(C1-C6)烷基，R9在与NHR9的氮原子N连接的碳上不被羧基或(C1-C4)烷氧基羰基取代；和
条件是当R6是羧基和R1，R10，R11和R5全部是H时，则R4不是苄基，H，(苯基)(羟基)甲基，甲基，乙基或正丙基。
式II的化合物公开在PCT申请号WO 96/39384中，其全部内容在此引入作为参考。
在本发明的另一优选方面中，GPI具有式III的结构，其是能够结合所述吲哚袋结合位点的另一类化合物：
Figure A0180661900501
                  式III其前药或该化合物或所述前药的药学可接受盐，其中式III具有下列取代基：
R1是(C1-C4)烷基，(C3-C7)环烷基，苯基或被至多三个(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或卤素取代的苯基；
R2是(C1-C4)烷基；和
R3是(C3-C7)环烷基；苯基；在对位被(C1-C4)烷、卤素、羟基(C1-C4)烷基或三氟甲基取代的苯基；在间位被氟取代的苯基；或在邻位被氟取代的苯基。
式III的化合物详细描述在普通转让(commonly assigned)的U.S.专利号5,998,463中，其有关内容在此引入作为参考。
在本发明的另一优选方面，GPI具有式IV的结构，其是能够结合所述吲哚袋结合位点的另一类化合物：
Figure A0180661900511
                  式IV
其立体异构体、药学可接受盐或前药，或者前药的药学可接受盐，其中式IV具有下列取代基：
Q是芳基，被取代的芳基，杂芳基或被取代的杂芳基；
各个Z和X独立地是(C、CH或CH2)、N、O或S；
X1是NRa、-CH2-、O或S
各个----独立地是键或不存在，
条件是两个----不能同时是键；
R1是氢，卤素，-OC1-C8烷基，-SC1-C8烷基，-C1-C8烷基，-CF3，-NH2，-NHC1-C8烷基，-N(C1-C8烷基)2，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2C1-C8烷基，-C2-C8链烯基，或-C2-C8链炔基；
各个Ra和Rb独立地是氢或-C1-C8烷基；
Y是 或不存在；
R2和R3独立地是氢，卤素，-C1-C8烷基，-CN，-C≡C-Si(CH3)3，
-OC1-C8烷基，-SC1-C8烷基，-CF3，-NH2，-NHC1-C8烷基，
-N(C1-C8烷基)2，
-NO2，-CO2H，-CO2C1-C8烷基，-C2-C8链烯基或
-C2-C8链炔基，或R2和R3与其相连的环上的原子一起构成含有0-3个杂原子和0-2个双键的五或六元环；
R4-C(＝O)-A；
A是-NRdRd，-NRaCH2CH2ORa，
Figure A0180661900521
或
Figure A0180661900522
各个Rd独立地是氢，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，或被取代的杂芳基；
各个Rc独立地是氢，-C(＝O)ORa，-ORa，-SRa或-NRaRa；和
各个n独立地是1-3。
式IV的化合物公开在授权的U.S临时专利申请系列号60/157,148(1999年9月30日提交)，其相关内容在此引入作为参考。
在一个尤其优选的实施方式中，GPI选自一种下列式I的化合物：
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基氨基甲酰基甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4R)-二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基-酰胺；和
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基]-酰胺。
在另一尤其优选的实施方式中，GPI选自一种下列式II的化合物：
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-((3R，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2((3S，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2((3R，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；和
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1-氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。
在另一尤其优选的实施方式中，GPI选自下列式III的化合物：.
5-乙酰基-1-乙基-2，3-二氢-2-氧代-N-[3-[(苯基氨基)羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
5-乙酰基-N-[3-[(环己基氨基)羰基]苯基-1-乙基-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-甲酰胺；和
5-乙酰基-N-[3-[[(4-溴苯基)氨基]羰基]苯基]-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-甲酰胺。
在另一尤其优选的实施方式中，GPI选自一种下列式IV的化合物：
2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)苄基-2-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；和
2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺。
                  升高浓度的聚合物
适合本发明组合物的升高浓度的聚合物应该是惰性的，也就是说它们在化学上不与GPI以不利方式反应，是药学可接受的，并且在水溶液中在生理相关性pH(例如1-8)下具有至少一定程度的溶解度。所述的聚合物可以是中性或可电离的，并且在pH范围1-8的一个部分内具有至少0.1mg/mL的水溶解度。该聚合物是″升高浓度的聚合物″是指符合至少一条，且更优选符合两条的下列条件的聚合物。第一个条件是相对于由等量GPI但无聚合物组成的对照组合物来说，升高浓度的聚合物可以提高GPI在使用环境中的MDC。也就是，一旦将组合物引入到使用环境中，相对于对照组合物而言，该聚合物使GPI的水中浓度升高。更加可取地，所述的聚合物使GPI在水溶液中的MDC相对于对照组合物而言升高至少1.25倍，更优选至少2倍和最优选至少3倍。第二个条件在于升高浓度的聚合物与对照组合物相比增加了GPI在使用环境中的AUC，所述的对照组合物由GPI组成但不含有所述聚合物。也就是说，在使用环境中，含有GPI和所述升高浓度的聚合物的组合物浓度与时间的曲线下面积(AUC)在引入到使用环境时至引入到使用环境后270分钟之间的任意90分钟时间内是含有等量GPI但不合有聚合物的对照组合物的至少1.25倍。
适用于本发明的升高浓度的聚合物可以是纤维素或非纤维素的。所述的聚合物聚合物在水溶液中可以是中性或可电离的。其中，优选可电离和纤维素类聚合物，更优选可电离纤维素类聚合物。
一类优选的聚合物含有本质上″两亲性″的聚合物，是指所述的聚合物具有疏水和亲水部分。疏水基团可以包括例如脂族或芳族烃基。亲水性基团可以包括能够结合氢的可电离或非电离基团，例如氢氧根、羧酸、酯、胺或酰胺。
优选两亲性和/或可电离聚合物，因为相信此类聚合物倾向于对GPI具有较强的相互作用并且可以在上述使用环境中形成不同种类的聚合物/药物组合件。此外，所述聚合物的电离基团的相同电荷的排斥性可以起将聚合物/药物组合件的大小限定在毫微米或亚微米级的规模。譬如，虽然希望不受具体理论的限制，所述的聚合物/药物组合件可以含有四周包围着聚合物的疏水性GPI簇，同时聚合物的疏水区指向GPI且聚合物的亲水区指向水环境。或者，根据GPI的具体化学性质，聚合物的电离官能团可以，例如经离子对或氢键与GPI的电离或极性基团关联。在可电离聚合物的情况中，聚合物的亲水区应含有电离官能团。此类聚合物/药物组合件在溶液中可以很好地装配成带电的聚合胶束样结构。在任何情况中，无论作用机理如何，发明人观察到此类两亲性聚合物，特别是可电离纤维素类聚合物，在水溶液中具有比无此类聚合物的对照组合物提高了的GPI的MDC和/或AUC。
令人惊奇地，当将GPI的无定形形式给予到使用环境中时，所述的两亲性聚合物可以大大提高所得GPI的最大浓度。此外，所述的两亲性聚合物与GPI相互作用以防止GPI从溶液中沉淀或结晶出来，尽管GPI的浓度大大高于其平衡浓度。特别是，当优选的组合物是GPI和升高浓度的聚合物的固体无定形分散体时，该组合物提供非常高的药物浓度，特别是当所述的分散体是基本上均匀的。最大药物浓度可以是结晶GPI的平衡浓度的2倍和通常至多10倍。这样的高GPI浓度由此提高了GPI的相对生物利用度。
适用于本发明的一类聚合物包括中性非纤维素类聚合物。聚合物的实例包括：具有羟基、烷酰基氧基和环酰氨基的取代基的乙烯乙烯聚合体和共聚物；具有至少一部分的其重复单元是非水解(乙酸乙烯酯)形式的聚乙烯醇；聚乙烯醇聚乙烯乙酸酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；和聚乙烯聚乙烯醇共聚物。
适合本发明的另一类聚合物包括可电离非纤维素类聚合物。示例聚合物包括：羧酸官能化乙烯聚合体，例如羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化聚丙烯酸酯，例如Massachusetts的Rohm Tech Inc.制造的EUDRAGITS。胺官能化聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；蛋白；和羧酸官能化淀粉，例如羟乙酸淀粉。
两亲性的非纤维素类聚合物是相对亲水和相对疏水单体的共聚物。实例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。此类共聚物的示例市售级包括EUDRAGITS，其是甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物。
一类优选的聚合物包括具有至少一个酯-和/或醚-连接的取代基的可电离和中性纤维素类聚合物，其中所述的聚合物对各个取代基具有至少0.1的取代度。应该注意在本文的聚合物命名中，醚连接的取代基是在″纤维素″前面引用成为与醚基连接的部分；例如，″乙基苯甲酸纤维素″具有乙氧基苯甲酸取代基。同样地，酯连接的取代基在″纤维素″后面引用是指羧酸酯；例如，″纤维素邻苯二甲酸酯″各个邻苯二甲酸部分具有一个与聚合物酯连接的羧酸且其他羧酸未反应。
还应该注意，称作例如，"邻苯二甲酸乙酸纤维素″(CAP)是指任何具有经酯键与大部分的纤维素类聚合物的羟基连接的乙酸和邻苯二甲酸基团的纤维素类聚合物家族。通常，各个取代基的取代度可以是0.1-2.9，只要符合该聚合物的其他标准。″取代度″是指纤维素链上每个糖重复单元的三个羟基被取代的平均数。例如，如果纤维素链上的全部羟基被邻苯二甲酸取代，则邻苯二甲酸的取代度是3。在各种聚合物家族类还包括具有附加取代基的纤维素类聚合物，附加取代基是以较小的量加入基本上不会改变该聚合物的性能。
两亲性纤维素可以通过用至少一种相对疏水性取代基来取代各个糖重复单元上存在的任何和全部3个羟基取代基来制备。疏水性取代基可以基本上是任何取代基，如果取代达到足够高的水平或取代度，它们可以赋予所述的纤维素类聚合物主要的水不溶性。所述聚合物的亲水区可以是那些相对未取代的部分，因为未取代的羟基本身相对亲水，或着是那些被亲水性取代基取代的区域。疏水性取代基的实例包括醚连接的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或酯连接的烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和醚-和/或酯-连接的芳基，例如苯基、苯甲酸酯或苯醚。亲水性基团包括醚-和酯-连接的非电离基团，例如羟基烷基取代基羟乙基、羟丙基，和烷基醚基团，例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特别优选的亲水性取代基是醚-和酯-连接的可电离基团，例如羧酸、硫代羧酸、被取代的苯氧基、胺、磷酸盐或磺酸盐。
一类的纤维素类聚合物包括中性聚合物，是指所述的聚合物在水溶液中基本上不电离。此类聚合物含有非电离取代基，其可以是醚连接的或酯连接的。醚连接的非电离取代基的实例包括：烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等.；羟基烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基等；和芳基，例如苯基。酯连接的非电离基团的实例包括：烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，例如苯醚。然而，当含有芳基时，所述的聚合物可以需要含有足够量的亲水性取代基，使该聚合物在1-8的生理相关性pH下具有至少少许的水溶解度。
可以用作所述聚合物的非电离性聚合物的实例包括：羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素。
一组优选的中性纤维素类聚合物是那些两亲性的。示例聚合物包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素乙酸酯，其中相对于聚合物上的其他重复单元来说，具有比未取代羟基和羟丙基取代基更加高数量的甲基和乙酸酯取代基的纤维素类重复单元构成了疏水区域。
一类优选的纤维素类聚合物包括在生理相对性pH下具有至少部分可电离取代基和至少一种可电离取代基的聚合物，其可以是醚连接的或酯连接的。醚连接的可电离取代基实例包括：羧酸类，例如乙酸、丙酸、苯甲酸、水杨酸；烷氧基苯甲酸类，例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸；烷氧基邻苯二甲酸的多种异构体，例如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸；烷氧基烟酸的多种异构体，例如乙氧基烟酸；和吡啶甲酸的多种异构体，例如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，例如硫代乙酸；被取代的苯氧基，例如羟基苯氧基等；胺，例如氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、三甲基氨基乙氧基等；磷酸酯，例如磷酸乙氧基；和磺酸酯，例如磺酸酯乙氧基。酯连接的可电离取代基的实例包括：羧酸酯，例如琥珀酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、间苯二甲酸酯、1，2，4-苯三酸酯；和吡啶二羧酸的多种异构体等；硫代羧酸，例如硫代琥珀酸酯；被取代的苯氧基，例如氨基水杨酸；胺，例如天然或合成氨基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，例如乙酰基磷酸酯；和磺酸酯，例如乙酰基磺酸酯。为了使芳族取代的聚合物也具有必要的水溶性，还希望足够的亲水性基团如羟丙基或羧酸官能团与该聚合物连接，从而至少在任何可电离基团电离的pH值下使该聚合物可溶于水。在某些情况中，芳族基团本身就可电离，例如邻苯二甲酸酯或1，2，4-苯三酸酯取代基。
在生理相关性pH下至少部分电离的可电离纤维素类聚合物的实例包括：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸1，2，4-苯酸酸酯、甲基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、乙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸1，2，4-苯三酸酯、纤维素丁酸1，2，4-苯三酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸、纤维素乙酸间苯二甲酸、纤维素乙酸吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯、和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
符合两亲性定义的具有亲水和疏水区的纤维素类聚合物实例包括聚合物，例如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯，其中具有一个或多个乙酸酯取代基的纤维素重复单元相对于那些没有乙酸酯取代基或者具有一个或多个电离邻苯二甲酸酯和纤1，2，4-苯酸酸酯取代基的纤维素重复单元而言疏水。
特别可取的可电离聚合物的子集是那些同时具有羧酸官能芳族取代基和烷基化取代基且由此是两亲性的聚合物。示例聚合物包括：纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、甲基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、乙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸1，2，4-苯三酸酯、纤维素丁酸1，2，4-苯三酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、纤维素乙酸吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯，和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
另一类特别可取的纤维素类可电离聚合物的子集是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。示例聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯，和羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯。
尤其优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯(CAT)、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸和纤维素乙酸间苯二甲酸酯。最优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，和纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯。
虽然讨论了具体聚合物适用在本发明的混合物中，此类聚合物的混合物也适用。所以术语″聚合物″包括除了一种聚合物以外还包括聚合物的混合物。
为了获得最佳性能，特别是在使用之前长时间储藏时，优选GPI在可能的程度上保持无定形状态。发明人发现，当无定形GPI物质的玻璃化转变温度Tg明显高于该组合物的储藏温度时可以达到这种最佳化。特别是，优选GPI的无定形状态的Tg为至少40℃且优选大于60℃。对于本发明的其他方面，其中该组合物是固体，GPI在升高浓度的聚合物中的基本上无定形的分散体和其中GPI本身具有较低Tg(约70℃或更低)时，优选所述的升高浓度的聚合物具有至少40℃，优选至少70℃和更优选大于100℃的Tg。示例高Tg聚合物包括：HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT和其他具有烷基化或芳族取代基或同时具有烷基化和芳族取代基的纤维素类化合物。
此外，疏水优选的聚合物，也就是两亲性纤维素类聚合物，是指具有比本发明的其他聚合物更高的升高浓度特性。对于任何具体的GPI，具有最佳升高浓度性质的两亲性纤维素可能有所不同。然而，本发明人发现，通常那些具有可电离取代基的两亲性纤维素性能最好。含有此类聚合物的组合物的体外试验比本发明含有其他聚合物的组合物具有更高的MDC和AUC。通常，所述的组合物的MDC和AUC是对照组合物的4倍，并且在某些情况中是对照组合物的8倍。
                  组合物的制备
组合物可以含有GPI和升高浓度的聚合物的物理混合物或GPI和聚合物的分散体。更加可取地，形成该组合物使至少大部分(至少60％)的GPI为无定形状态。在其中所述组合物是无定形GPI和聚合物的物理混合物的情况中，无定形GPI可以通过已知方法制备。通常，GPI的无定形形式通过下列方法制备(1)熔化药物，随后快速冷却(例如熔融-冻凝法)；(2)将药物溶解在溶剂中，随后沉淀或蒸发(例如，喷雾干燥、喷雾包衣)；或(3)药物的机械加工(例如挤出、球磨)。可以采用加热(如熔融法)、溶剂和机械力的多种联合形式来产生无定形GPI。
GPI和升高浓度的聚合物的分散体可以按照任何已知方法制备，其使至少大部分(至少60％)的GRI是无定形状态。例举的机械方法包括研磨和挤出；熔融方法包括高温熔融、溶剂改性的熔融和熔融-冻凝法；和溶剂方法包括非溶剂沉淀、喷雾包衣和喷雾干燥。虽然本发明的分散体可以通过任何上述方法制备，但当GPI分散在聚合物中使其基本上无定形且基本上均匀分布在整个聚合物中时，所述的分散体一般具有其最大生物利用度和稳定性。尽管在某些情况中基本上无定形和基本上均匀的分散体可以通过任何上述方法来制备，但发现所述的分散体优选通过″溶剂法″来制成，其包括将GPI和一种或多种聚合物溶解在普通溶剂中。″普通″在此是指溶剂可以是化合物的混合物，其同时使药物和所述的聚合物溶解。当GPI和所述的聚合物均溶解之后，通过蒸发和通过与非溶剂混合可以迅速除去溶剂。可例举的方法是喷雾干燥、喷雾包衣(锅包衣、流化床包衣等)，和通过聚合物和药物溶液与CO2、水或一些其他非溶剂快速混合产生沉淀。更加可取地，溶剂的除去得到基本上均匀的固体分散体。如上所述，在上述基本上均匀的分散体中，GPI尽可能均匀分散在整个聚合物中且可以是GPI分散在聚合物中的固体溶液。当所得的分散体构成GPI在聚合物中的固体溶液时，该分散体在热力学上是稳定的，这意味着GPI在聚合物中的浓度等于或小于其平衡值，或者是一种过饱和固体溶液，其中分散体聚合物中的GPI浓度高于其平衡值。
溶剂可以通过喷雾干燥的方法除去。术语喷雾干燥一般且广义上指包括是液体混合物裂解为小液滴(喷雾)和在容器(喷干设备)中迅速除去混合物中的溶剂的方法，其中存在从液滴蒸发掉溶剂的强驱动力。溶剂蒸发的强驱动力一般是通过使喷干设备中溶剂的分压充分低于溶剂在干燥液滴温度下的蒸气压来提供。这可以通过下列方法来实现(1)使喷雾干燥设备中压力保持在部分真空(例如，0.01-0.50atm)；(2)将液滴与温热的干燥气体混合；或(3)上述两者。此外，至少一部分的蒸发溶剂所需的热量可以通过加热喷雾溶液来提供。
适合喷雾干燥的溶剂可以是任何GPI和聚合物协同溶解在其中的有机化合物。更加可取地，该溶液还是具有等于或小于150℃沸点的挥发性溶剂。此外，所述的溶剂应该具有相对低的毒性且可以从分散体除去达到The International Committee on Harmonization(ICH)准则可接受的水平。除去溶剂达到这样的水平可能需要处理步骤，例如喷雾干燥或喷雾包衣法后进行盘式干燥。优选的溶剂包括醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和其他多种溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。低挥发性溶剂例如二甲基乙酰胺和二甲基亚砜也可以使用。还可以使用溶剂的混合物，例如50％甲醇和50％丙酮，可以是与水的混合物，只要聚合物和GPI充分溶解使喷雾干燥法可以实现。通常，优选非水溶剂，这是指溶剂含有少于约40％(重量)的水。然而，对于某些GPI，相对于不存在水时来说，将少量的水，通常约5％(重量)-约35％(重量)的水，加入到溶剂如丙酮中实际上可以提高GPI在该溶剂中的溶解度。在这样的情况中，或者是为了提高聚合物的溶解度，可能优选加入水。
一般地，干燥气体的温度和流速选择在使聚合物/药物溶液的液滴在它们到达设备壁时充分干燥，使它们基本上成为固体，并由此形成细粉且不粘着在设备壁上。获得这种干燥水平的实际时间长度取决于液滴的大小。液滴的大小一般直径为1μm-500μm，同时更常见为5-100μm。大的液滴的表面与体积比和大的溶剂蒸发的驱动力可以使实际干燥时间为数秒或更短时间，并且更常见是少于0.1秒。这种快速干燥常常是颗粒保持均匀分散体而不是分离到富集药物和富集聚合物相所必须的。固化时间应该少于100秒，优选少于数秒，和更优选少于1秒。通常，为了获得GPI/聚合物溶液的这种快速固化，优选在喷雾干燥过程中形成的液滴的大小直径小于100μm，优选直径小于50μm，和更优选直径小于25μm。由此生成的固体微粒一般在直径上小于100μm，和优选直径小于50μm，和更优选直径小于25μm。通常，微粒直径是1-20μm。
固化后，固体粉末一般在喷雾干燥室中滞留约5-60秒，随后进一步蒸发掉固体粉末中的溶剂。固体分散体的最终溶剂含量在其存在于干燥器中时应该较低，由于这样降低了GPI分子在该分散体中的可动性，所以提高了其稳定性。通常，分散体的溶剂含量在其滞留在喷雾干燥室中时应该小于10％(重量)并优选小于2％(重量)。在某些情况中，可以优选将溶剂或聚合物或其他赋形剂的溶液喷雾到喷雾干燥室中形成颗粒，只要对分散体没有不利影响。
喷雾干燥法和喷雾干燥设备一般性地描述在Perry’s ChemicalEngineers’Handbook，Sixth Edition(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，eds.)McGraw-Hill Book Co.1984，pages 20-54 to 20-57中。有关喷雾干燥方法和设备的详细情况由Marshall″Atomizationand Spary-Drying，″50 Chem.Eng.Prog.Monogr.；Series 2(1954)综述。
虽然所述的组合物是简单的物理混合物，但所述的组合物可以通过干法一或湿法混合药物或药物混合物与所述的聚合物制成所述的组合物。混合方法包括物理方法以及湿法制粒和包衣方法。可以采用任何常规混合方法，包括那些基本上使药物和聚合物转化为分子分散体的方法。
譬如，混合方法包括对流混合、剪切混合或扩散性混合。对流混合包括利用叶片或浆片、旋转螺杆，或通过反转粉末床，使相对大量的物质从粉末床的一个部分移动到另一部分。剪切混合是在被混合的物质中形成滑面时发生。扩散性混合包括使单一的微粒交换位置。这些混合方法可以利用间歇式或连续式的设备进行。Tumbling混合器(例如双壳)是常用于间歇法的设备。连续混合可以用来改进组合物的均匀性。
还可以采用研磨来制备本发明的组合物。研磨是减小固体粒度的机械方法(粉碎)。最常用类型的研磨设备是旋转剪切机、锤、滚柱和流能磨。设备的选择取决于药物形式中成分的特性(例如，柔软、研磨或易碎)。有数种此类方法可供选择作为湿法-和干法研磨技术，这还取决于成分的特性(例如药物在溶剂中的稳定性)。如果加入的物质不均匀，研磨方法同时可以充当混合方法。适合本发明的常规混合和研磨方法在Lachman等，The Theory and Practice of IndustrialPharmacy(3d Ed.1986)中全面讨论。本发明的组合物的成分也可以通过干法-和湿法制粒混合。
除了上述物理混合物以外，本发明的组合物可以构成任何实现将GPI和升高浓度的聚合物两者运送到使用环境中的目的的装置和装置的集合。所以，在口服施用给动物的情况中，剂型可以构成一种多层片剂，其中一个或多个层含有无定形GPI且一个或多个其他层包含所述的聚合物。或者，该剂型可以是包衣片，其中该片芯含有GPI且包衣含有升高浓度的聚合物。此外，GPI和所述的聚合物可以存在于不同的剂型中，如片剂或珠粒剂，而且可以同时或分开给药，只要GPI和聚合物两者以这种方式给药时GPI和聚合物可以在使用环境中接触。当GPI和所述的聚合物分开给药时一般优选在运送GPI之前给予所述的聚合物。
升高浓度的聚合物的量相对于本发明混合物中存在的GPI的量来说取决于GPI和聚合物并且可以在0.01-约4(例如1％(重量)GPI-80％(重量)GPI)的GPI：聚合物重量比范围内变化。然而，在大多数情况中优选GPI：聚合物的比例大于约0.05(4.8％(重量)GPI)并小于约2.5(71％(重量)GPI)。通常，GPI浓度或观察到的相对生物利用度的提高随着GPI：聚合物比例从约1(50％(重量)GPI)的值降低至约0.11(10％(重量)GPI)的值而增强。产生满意结果的最大GPI：聚合物比例始终随GPI而变化并且可以在体外溶解试验和/或体内生物利用度试验中极好地测定。应该注意，升高浓度的聚合物的水平通常明显高于并且常常大大高于所述聚合物用于其他用途例如粘合剂或包衣的剂型中所常用的量。所以，优选本发明的组合物含有足够的升高浓度的聚合物，使该组合物符合上面规定的体外MDC和AUC标准和体内生物利用度标准。
通常，为了使GPI浓度或GPI的相对生物利用度最大化，优选较低的GPI：聚合物比例。在低的GPI：聚合物比例下，溶液中有足够的聚合物可以用来保证抑制GPI从溶液中沉淀或结晶出来，并且由此使GPI平均浓度更加高。对于高的GPI：聚合物比例，溶液中可能没有足够的聚合物存在，GPI的沉淀或结晶可能更容易发生。此外，剂型中可以使用的升高浓度的聚合物的量常常受到剂型的总质量要求的限制。譬如，当希望口服给予人体时，在低GPI：聚合物比例下，为了在单一片剂或胶囊中运送预定剂量，药物和聚合物的总量可能大得不可接受。所以，常常需要在特定剂型中采用比最佳小的GPI：聚合物比例以使剂型提供足够的GPI剂量，并且该剂型足够小以便传递到使用环境。
                  赋形剂和剂型
虽然本发明的组合物中的关键成分仅仅是要运送的GPI和升高浓度的聚合物，还可以包括其他赋形剂在内。这些赋形剂可以用于GPI/聚合物的混合物以将该混合物配制为片剂、胶囊、混悬剂、混悬用粉末、霜剂、透皮贴剂、滴剂等。无定形GPI和聚合物可以以任何基本上不改变GPI的方式加入到其他剂型组分中。此外，如上所述，GPI和所述的聚合物可以分开地与赋形剂混合形成不同的珠粒，或层，或包衣：或核芯或独立的剂型。
一类非常有效的赋形剂是表面活性剂。适用的表面活性剂包括脂肪酸和烷基磺酸酯：市售的表面活性剂例如苯扎氯铵(HYAMINE1622，购自Lonza，Inc.，Fairlawn，New Jersey)：二辛基磺基琥珀酸钠，DOCUSATE SODIUMT(购自Mallinckrodt Spec.Chem.，St.Louis，Missouri)：聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(TWEEN；，购自ICIAmericas Inc.，Wilmington，Delaware；LIPOSORBP-20购自Lipochem Inc.，Patterson New Jersey；CAPMULPOE-O购自Abitec Corp.，Janesville，Wisconsin)，和天然表面活性剂，例如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、卵磷脂，和其他磷脂和一-和二甘油酯。可以适当利用此类物质通过促进湿润来提高溶解的比率，由此升高最大溶解浓度，并且还可以通过与已溶解药物相互作用来抑制结晶或沉淀，作用机理例如是络合、包合复合物的形成、胶束的形成或吸附到结晶或无定形的固体药物的表面上。这些表面活性剂可以占该组合物的至多5％(重量)。
从组合物的溶解作用来考虑，pH调节剂如酸、碱或缓冲剂的加入也可以产生有益作用。(例如，当升高浓度的聚合物是阴离子时，酸，如柠檬酸或琥珀酸)或者，提高组合物的溶解比率(例如，当所述的聚合物是阴离子时，碱，如乙酸钠或胺类)。
也可以加入常规基质物质、络合剂、增溶剂、填充剂、崩解剂或粘合剂作为组合物本身的一部分，或者通过制粒经过湿法或机械或其他方式加入。这些物质可以占该组合物至多90％(重量)。
基质物质、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纤维素、二磷酸钙和淀粉。
崩解剂的实例包括羟乙酸淀粉钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素；和交联羧甲基纤维素钠。
粘合剂的实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉和树胶，例如瓜尔胶和黄蓍胶。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。
本发明的组合物中可以使用其他常规赋形剂，包括那些该技术领域熟知的赋形剂。通常，赋形剂如颜料、润滑剂、矫味剂等可以以常规目的和不对组合物的性质产生不利影响的典型量来使用。使用这些赋形剂可以将组合物配制为片剂、胶囊、混悬剂、混悬剂用粉末、霜剂、透皮贴剂等。
本发明的组合物可以应用在多种给予GPI的剂型中。剂型实例是可以经口服摄取的粉末和颗粒，它们或者干燥或者通过加入水或其他液体重构生成糊剂、浆液、混悬剂或溶解；片剂；胶囊；多微粒；丸剂。不同的添加剂可以与本发明的组合物混合，研磨或制粒，生成适合上述剂型的物质。
本发明的组合物可以配制为不同的剂型，使它们以液体载体中含有微粒的混悬剂形式给药。这样的混悬剂可以在制造时配制为液体或糊剂，或者可以将它们配制为干粉，在以后但在口服给药之前加入液体，一般是水来配制。这种构成混悬剂的粉末常常称作小药囊或构建用口服散剂(OPC)制剂。此类剂型可以通过任何已知方法配制或重构。最简单的方法是将剂型制备为干粉，其通过直接加入水并搅拌而重构。或者，该剂型可以配制为液体和干粉，将它们混合并搅拌生成口服混悬剂。在另一实施方式中，该剂型可以配制为两种散剂，它们通过首先将水加入到第一散剂重构生成溶液，该溶液与第二种散剂混合并搅拌生成混悬剂。
通常，优选将GPI的分散体或GPI的无定形形式配制为长期保存的干燥状态，因为这样可以促进GPI的化学和物理稳定性。不同的赋形剂和添加剂与本发明的组合物混合生成所述的剂型，例如，可以加入一些或全部下列物质：防腐剂，例如亚硫酸盐(抗氧化剂)、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇或苯甲酸钠；助悬剂或增稠剂，例如黄原胶、淀粉、瓜尔胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、硅胶、硅酸铝、硅酸镁或二氧化钛；防结块剂或填充剂，例如二氧化硅或乳糖；矫味剂，例如天然或人工矫味剂；甜味剂，例如糖类，如蔗糖、乳糖或山梨糖醇以及人工甜味剂如天冬甜素或糖精；湿润剂或表面活性剂，例如不同级别的聚山梨醇酯、琥珀辛酯钠(docusate sodium)或十二烷基硫酸钠；增溶剂，例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇；着色剂，例如FD&C3号红或FD&C1号蓝；和调节剂或缓冲剂，例如羧酸(包括柠檬酸、抗坏血酸、乳酸和琥珀酸)，羧酸的多种盐；氨基酸，例如甘氨酸或丙氨酸，不同的磷酸盐、硫酸盐和碳酸盐，例如磷酸三钠、碳酸氢钠或硫酸氢钾，以及碱，例如氨基葡糖或三乙醇胺。
所述制剂的一类优选添加剂是附加的升高浓度的聚合物，其可以起增稠剂或助悬剂的作用并且可以提高GPI再使用环境中的浓度，同时还可以防止或延迟GPI从溶液沉淀或结晶。此类优选的添加剂是羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。特别是，羧酸官能的聚合物的盐，例如纤维素乙酸邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸盐，和羧甲基纤维素也可以考虑。此类聚合物可以以其盐形式加入，或者在重构过程中通过加入碱如磷酸三钠和聚合物的酸形式就地生成所述的盐形式。
在一些情况中，如果用肠溶聚合物包衣来防止或延迟溶解直至该剂型离开胃部为止时，整个剂型或构成该剂型的微粒、颗粒或珠粒可能具备优异的性能。肠溶包衣物质的实例包括羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯和羧酸-官能化聚丙烯酸酯。
本发明的组合物可以以控释剂型给药。在一种此类剂型中，GPI和聚合物的组合物被掺混到可浸蚀聚合基质装置中。所谓的可浸蚀基质是指含水可浸蚀或水可溶胀的或水可溶的，也就是说可浸蚀或可溶胀或可溶解在纯水中，或者需要在酸或碱的存在下使该聚合性基质电离到足以引起浸蚀或溶解作用。当与含水环境接触时，可浸蚀聚合性基质吸取水分并形成水溶胀凝胶或“基质”，其可以捕获GPI和聚合物的混合物。水溶胀基质逐渐侵蚀、膨胀、崩解或溶解在使用环境中，由此控制药物混合物向使用环境的释放。此类剂型的实例更全面地公开在待决U.S.专利申请系列号09/495,059(2000年1月31日提交)，其要求临时专利申请系列号60/119,400的优先权(1999年2月10日提交)，它们的相关内容在此引入作为参考。
或者，本发明的组合物可以通过非浸蚀基质装置或掺混到非骨架装置中给药。
或者，本发明的药物混合物可以使用包衣渗透性控释剂型来给药。这种剂型具有两个组成：(a)核芯，其含有渗透剂和GPI和升高浓度的聚合物；和(b)在核芯四周是非溶解和非浸蚀性包衣，这种包衣控制使用环境中的水向该核芯的流入，从而通过将一些或全部核芯挤出到使用环境中来释放处药物。GPI和升高浓度的聚合物可以均匀地分别在整个核芯中，或者它们可以部分或完全被隔离在核芯的独立区域那。这种装置的核芯中的渗透剂可以是水可溶胀的亲水聚合物、酶原或osmagent。包衣优选是聚合性、水可渗透且具有至少一个输送出入口。此类剂型的实例更加全面公开在待决U.S.专利申请系列号09/495,061(2000年1月31日提交)，其要求临时专利申请系列号60/119,406(1999年2月10日提交)的优先权，其相关内容在此引入作为参考。
或者，本发明的药物混合物可以经包衣水凝胶控释剂型给药，该剂型具有至少三个组成：(a)含有GPI的组合物，(b)水可溶胀组合物，其中水可溶胀组合物在核芯中是一个独立区域，该核芯是由含药物组合物和水可溶胀组合物组成，和(c)核芯四周的包衣，其是水可渗透的、不溶于水并具有至少一个输送出入口。在使用时，核芯经包衣吸取水，水可溶胀组合物膨胀并使核芯内压力增高，并且使含GPI组合物流体化。由于包衣保持完整，含GPI组合物被从输送出入口挤入到使用环境。所述的聚合物可以以分开的剂型给药，可以包含在含GPI组合物中，可以包括一个占据核芯内一个单独区域的独立组合物，或者可以构成该剂型所用的全部或部分包衣。此类剂型的实例更加全面公开在待决临时申请系列号60/171,968(1999年12月23日提交)，其有关内容在此引入作为参考。
或者，所述的组合物可以作为多微粒给药。多微粒一般是指含有多种直径在约10μm-约2mm，更典型地直径为100μm-1mm范围内的微粒的剂型。可以将此类多微粒包装在例如胶囊中，例如明胶胶囊或由溶于水聚合物(例如HPMCAS、HPMC或淀粉)形成的胶囊，或者它们可以作为含在液体中的混悬剂或浆液给药。此类微粒可以通过任何已知方法制备，例如湿法和干粉制粒或者熔融-冻凝法，例如上面制备无定形GPI所述的方法。例如，可以将GPI和甘油酯(例如氢化植物油)、植物或合成脂肪或者蜡(例如石蜡)混合并且作为固体或液体加入到熔融-冻凝过程中，随后冷却形成含有无定形GPI和赋形剂的珠粒。
由此形成的珠粒随后可以与一种或多种升高浓度的聚合物以及可有可无的附加赋形剂混合生成多微粒剂型。或者，高熔点升高浓度的聚合物(例如HPMCAS)可以与GPI和脂肪或蜡混合成为固体混合物进入到熔融-冻凝过程，或者可以加热该混合物使GPI和脂肪或蜡熔融生成升高浓度的聚合物微粒在熔融GPI和脂肪或蜡中的浆液。所得的物质含有GPI在脂肪或蜡中的无定形分散体与捕获于其中的升高浓度的聚合物微粒组成的微粒和珠粒。或者，GPI在升高浓度的聚合物中的分散体可以与脂肪或蜡混合，并且随后作为固体或该分散体在熔融脂肪或蜡中的浆液加入到熔融-冻凝过程中。这种处理得到由捕获在固化脂肪或蜡基质中的分散体的微粒构成的微粒或珠粒。
同样地多微粒剂型可以用不同的本发明组合物但使用适合所选择的成珠粒或成颗粒方法的赋形剂来制备。譬如，当通过挤出/球化法制备颗粒时，所述的分散体或其他组合物可以与例如微晶纤维素或辅助加工的其他纤维素类聚合物混合。
在任何情况中，所得微粒本身可以构成多微粒剂型，或者它们可以用不同的成膜物质来包衣，例如肠溶聚合物或水溶胀性或水溶性聚合物，或者它们可以与协助对患者给药的其它赋形剂或载体合用。
或者，本发明的组合物可以联合给药，这是指GPI可以与所述的聚合物分开但在相同的基本时间框内给药。所以，无定形GPI可以，例如，以其自身的剂型给药，并且在大致同时所述的聚合物也以其自身剂型给药。如果分开给药，一般优选GPI和所述的聚合物分别在60分钟内、更优选在15分钟内给药，从而使两者共同存在于使用环境中。当不同时给药时，所述的聚合物适宜在无定形GPI给药之前施用。
除了上述添加剂或赋形剂以外，使用任何所属领域技术人员已知的常规物质和方法来制备适用于本发明组合物的剂型都是有效的。
另一方面，本发明涉及糖尿病的治疗，包括受损的葡糖耐量、胰岛素耐受性、胰岛素依赖性糖尿病(I型)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或II型)。糖尿病的治疗中还包括糖尿病并发症的治疗，例如神经病、肾病、视网膜病或白内障。本发明的组合物还可以用于糖尿病的预防。
通过给患有糖尿病(I型或II型)、胰岛素耐受性、受损的葡糖耐量或任何糖尿病并发症(例如神经病、肾病、视网膜病或白内障)的患者施用治疗有效量的本发明的组合物可以治疗糖尿病。还可以考虑将本发明的组合物与其它可以治疗糖尿病的药物联合来治疗糖尿病
可以治疗糖尿病的代表性药物包括胰岛素和胰岛素类似物(例如LysPro胰岛素)；GLP-1(7-37)(促胰岛素(insulinotropin))和GLP-1(7-36)-NH2；磺酰脲类和类似物：氯磺内脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、glypizide、格列美脲、瑞格列奈、氯茴苯酸；双胍类：甲福明、苯乙双胍、丁福明；α2-拮抗剂和咪唑啉类：咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、引达克生(indazoxan)、依法克生、氟络克生；其它胰岛素促分泌剂：利诺格列、A-4166；格列酮类：环格列酮、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮、曲格列酮、达格列酮、罗格列酮(rosiglitazone)；PPAR-γ激动剂；脂肪酸氧化抑制剂：氯莫克舍、乙莫克舍；α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列糖、乙格列酯、伏格列波糖、MDL-25，637、卡格列波糖、MDL-73、945；β-激动剂：BRL 35135、BRL 37344、Ro 16-8714、ICI D7114、CL 316，243；磷酸二酯酶抑制剂：L-386，398；降脂药物：苯氟雷司；抗肥胖药物：芬氟拉明；钒酸盐和钒络合物(例如Naglivan)和过氧钒络合物；淀粉不溶素拮抗剂；胰高血糖素拮抗剂；葡糖异生抑制剂；生长激素释放抑制因子类似物和拮抗剂；抗脂肪分解药物：烟酸、阿莫西司、WAG 994。可以施用这些药物的任何联合形式。
除了上述种类和化合物以外，本发明的组合物可以联合甲状腺模拟化合物、醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、NHE-1抑制剂、或山梨醇脱氢酶抑制剂、或其联合形式来治疗或预防糖尿病、胰岛素耐受性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、白内障、高血糖、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高脂血症、动脉粥样硬化，或组织局部缺血，特别是心肌缺血。
普遍可接受的是，甲状腺激素、具体来说是生物活性的碘代甲状原氨酸是正常发育和维持代谢稳态所必须的。甲状腺激素刺激胆固醇代谢为胆酸并提高脂肪细胞对其它激素的脂肪分解反应。U.S.专利号4,766,121；4,826,876；4,910,305；和5,061,798公开了某些甲状腺激素模拟物(thyromimetics)，也称作3，5-二溴-3’-[6-氧代-3(1H)-哒嗪基甲基]-甲状原氨酸类化合物。U.S.专利号5,284,971公开了某些甲状腺模拟降胆固醇药物，也就是4-(3-环己基-4-羟基或甲氧基苯基磺酰基)-3，5-二溴-苯基乙酸类化合物。U.S.专利号5,401,772；5,654,468；和5,569,674公开某些甲状腺模拟物，它们是降脂药物，也就是含杂乙酸类衍生物。此外，甲状腺激素的某些草氨酸类衍生物为所属领域已知。例如，N.Yokoyama等在Journal ofMedicinal Chemistry，38(4)：695-707(1995)中发表的一篇文章中描述到用-NH基团代替T3的天然代谢物中的-CH2基团可以得到-HNCOCO2H。同样地，R.E.Steele等在International CongressionalService(动脉粥样硬化X)1066：321-324(i995)中发表的文章和Z.F.Stephan等在Atherosclerosis，126：53-63(1996)中的发表文章中描述了某些草氨酸衍生物是有效的降脂甲状腺模拟药物，从而避免了不良的心脏作用。
各种上述甲状腺模拟化合物和其它甲状腺模拟化合物可以与本发明的组合物联合用于治疗或预防糖尿病、胰岛素耐受性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、白内障、高血糖、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高脂血症、动脉粥样硬化或组织局部缺血。
本发明的组合物也可以与醛糖还原酶抑制剂联合使用。醛糖还原酶抑制剂构成一类已广泛应用在糖尿病所致并发症的预防和治疗中的化合物，例如糖尿病性神经病和肾病。此类化合物是所属领域技术人员熟知的并且很容易通过标准生物试验来鉴定。譬如，醛糖还原酶抑制剂唑泊司他，1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-，并且有关化合物公开在Larson等的U.S.专利4,939,140中。
据称醛糖还原酶抑制剂可用于降低哺乳动物的脂质水平。参见，例如Kallai-sanfacon的U.S.专利4,492,706和EP 310 931 A2(EthylCorporation)。
Going在U.S.专利5,064,830中公开了某些氧代2，3-二氮杂萘基乙酸类醛糖还原酶抑制剂，包括可以降低血尿酸水平的唑泊司他。
普通转让的U.S.专利5,391,551公开了某些醛糖还原酶抑制剂，包括用于降低人体内血脂水平的唑泊司他。该内容教导说，该治疗效用是由治疗血液甘油三酯水升高所引起的疾病衍生而来，例如血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞和心绞痛等心血管疾病。一种优选的醛糖还原酶抑制剂是1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-三氟甲基]-2-苯并噻唑基]甲基]-，也称作唑泊司他。
术语醛糖还原酶抑制剂是指抑制葡萄糖向山梨糖醇的生物转化作用的化合物，该转化由醛糖还原酶催化。
任何醛糖还原酶抑制剂可以与本发明的组合物合用。所属领域技术人员很容易根据标准试验来测定醛糖还原酶抑制剂(J.Malone，Diabetes，29：861-864(1980).″Red Cell sbrbitol，an Indicatorof Diabetic Control″)。这里描述了各种醛糖还原酶抑制剂，然而，所属领域技术人员了解其它适用于本发明组合物和方法的醛糖还原酶抑制剂。
可以通过测试该醛糖还原酶抑制剂降低组织山梨糖醇(即，通过因阻断醛糖还原酶抑制山梨糖醇的进一步生产)或降低组织果糖(通过因阻断醛糖还原酶抑制山梨糖醇的生产并抑制果糖的生产)所需要的量来确定组织中醛糖还原酶抑制剂的活性。
所以，适合本发明的组合物、联合形式和方法的醛糖还原酶抑制剂的实例包括：
1. 3-(4-溴-2-氟苄基)-3，4-二氢-4-氧代-1-2，3-二氮杂萘乙酸(泊那司他，US 4,251,528)；
2. N[[(5-三氟甲基)-6-甲氧基-1-萘基]硫代甲基]-N-甲基甘氨酸(托瑞司他，US 4,600,724)；
3. 5-[(Z，E)-β-甲基亚肉桂基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烯(thiazolidene)乙酸(依帕司他，US 4,464,382，US 4,791,126，US4,831,045)；
4. 3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-3，4二氢-2，4-二氧代-1(2H)-喹唑啉乙酸(折那司他，US 4,734,419，和4,883,800)；
5. 2R，4R-6，7-二氯-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸(US4,883,410)；
6. 2R，4R-6，7-二氯-6-氟-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸(US 4,883,410)；
7. 3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸(US 4,771,050)；
8. 3，4-二氢-3-氧代-4-[(4，5，7-三氟-2-苯并噻唑基)甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-2-乙酸(SPR-210，U.S.5,252,572)；
9. N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰基]苯基]-2-甲基-苯乙酰胺(ZD5522，U.S.5,270,342和U.S.5,430,060)；
10.(S)-6-氟螺[苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑烷]-2，5’-二酮(索比尼尔，US 4,130,714)；
11. d-2-甲基-6-氟-螺(苯并二氢吡喃-4’，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US 4,540,704)；
12. 2-氟-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)2’，5’-二酮(US 4,438,272)；
13. 2，7-二氟-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)2’，5’-二酮(US 4,436,745，US 4,438,272)；
14. 2，7-二-氟-5-甲氧基-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)2’，5’-二酮(US 4,436,745，US 4,438,272)；
15. 7-氟-螺(5H-茚酚[1，2-b]吡啶-5，3’-吡咯烷)2，5’-二酮(US4,436,745，US 4,438,272)；
16. d-顺式-6’-氯-2’，3’-二氢-2’-甲基-螺-(咪唑烷-4，4’-4’-H-吡喃并(2，3-b)吡啶)2，5-二酮(US 4,980,357)；
17.螺[咪唑烷-4，5’(6H)-喹啉]2，5-二酮-3’-氯-7，’8’-二氢-7’-甲基-(5’-顺式)(US 5,066,659)；
18.(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺(苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑烷)-2-甲酰胺(US 5,447,946)；和
19. 2-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-6-氟螺[异喹啉-4(1H)，3’-吡咯烷]-1，2’，3，5’(2H)-四酮(ARI-509，US 5,037,831)。
其它醛糖还原酶抑制剂包括具有下式Ia的化合物或其药学可接受盐或前药，其中式Ia的取代基如下所述：
Z是O或S；
R1是羟基或体内能够除去生成其中R1是OH的式I化合物的基团；和
X和Y相同或不同并选自氢、三氟甲基、氟和氯。
一个优选子集的醛糖还原酶抑制剂包括上面化合物1、2、3、4、5、6、9、10和17，和下列式Ia的化合物：
20. 3，4-二氢-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代2，3-二氮杂萘-1-基-乙酸[R1＝羟基；X-F；Y＝H]；
21. 3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝F]；
22. 3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4二氢-4-氧代2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Cl；Y＝H]；
23. 3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝Cl；
24. 3，4-二氢-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噁唑-2-基甲基)2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝CF3；Y＝H]；
25. 3，4-二氢-3-(5-氟苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧代2，3-二氮杂萘-1-基-乙酸[R1＝羟基；X＝F；Y＝H]；
26. 3-(5，7-二氟苯并噁唑-2-基甲基)-3，4二氢-4-氧代2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝F]；
27. 3-(5-氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4二氢-4-氧代2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Cl；Y＝H]；
28. 3-(5，7-二氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝Cl]；和
29.唑泊司他；1-2，3-二氮杂萘乙酸，3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-[R1＝羟基；X＝三氟甲基；Y＝H]。
在化合物20-23和29中，Z是S。在化合物24-28中，Z是O。
在上述子集中，更优选化合物20-29，尤其优选化合物29。制备式Ia的醛糖还原酶抑制剂的方法可以参见PCT公开号WO 99/26659。
各种上述醛糖还原酶抑制剂和其他醛糖还原酶抑制剂可以和本发明的化合物联合，用于治疗糖尿病、胰岛素耐受性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、白内障、高血糖、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高脂血症、动脉粥样硬化，或组织局部缺血.
本发明的组合物还可以与糖皮质激素受体拮抗剂联合。糖皮质激素受体(GR)存在于糖皮质激素反应性细胞中，其以失活状态滞留在细胞溶质内，直至它受到激动剂刺激。当受到刺激时糖皮质激素受体易位到细胞核，在其中它特异性地与DNA和/或蛋白相互作用且以糖皮质激素反应方式调节转录。与糖皮质激素受体相互作用的蛋白质的两个实例是转录因子API和NFκ-B。这种相互作用产生对API-和NFK-B介导的转录的抑制，并且确信对内部给药的糖皮质激素的抗炎活性产生反应。此外，糖皮质激素也可以提供不依赖核转录的生理作用。生物相关的糖皮质激素受体激动剂包括皮质醇和皮质酮。存在许多合成糖皮质激素受体，包括地塞米松、强的松和强的松龙。根据定义，糖皮质激素受体拮抗剂与受体结合并防止糖皮质激素受体激动剂结合并引起GR介导的活动，包括转录。RU486是非选择性糖皮质激素受体拮抗剂的实例。GR拮抗剂可以应用在与机体内糖皮质激素的过度或缺失有关的疾病的治疗中。所以，它们可以用来治疗下列疾病：肥胖、糖尿病、心血管疾病、高血压、综合征X、抑郁、青光眼、人免疫缺损病毒(HIV)或获得性免疫缺损综合征(AIDS)、神经变性(例如，阿尔茨海默病和帕金森氏病)、识别力提高、库兴氏综合征、阿狄森氏疾病、骨质疏松症、虚弱、炎性疾病(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和关节炎)、肾功能的试验、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫性疾病、变应性、损伤愈合、强迫行为、多药物抗性、癖嗜、精神病、食欲缺乏、恶病质、创伤后应激综合征、术后骨折、医学分解代谢和肌肉虚弱的预防。可以与本发明的化合物联合使用的GR激动剂包括下式Ib的化合物：
Figure A0180661900771
其异构体，所述化合物或异构体的前药，或者所述化合物、异构体或前药的药学可接受盐，其中式Ib的取代基如下所述：
m是1或2；
---表示任选的键；
A选自
Figure A0180661900772
Figure A0180661900781
D是CR7、CR7R16、N、NR7或O；
E是C、CR6或N；
F是CR4、CR4R5或O；
G、H和I与源自A环的2个碳原子或源自B环的2个碳原子一起构成含有一个或多个N、O或S原子的5元杂环；条件是每个环至多存在O和S之中的一个；
J、K、L和M与源自B环的2个碳原子一起构成含有一个或多个N原子的6元杂环；
X是a)不存在，b)-CH2-，c)-CH(OH)-或d)-C(O)-；
R1是a)-H，b)-Z-CF3，C)-(C1-C6)烷基，d)-(C2-C6)链烯基，e)-(C2-C6)链炔基，f)-CHO，g)-CH＝N-OR12，h)-Z-C(O)OR12，i)-Z-C(O)-NR12R13，j)-Z-C(O)-NR12-Z-het，k)-Z-NR12R13，1)-Z-NR12het，m)-Z-het，n)-Z-O-het，o)-Z-芳基’，p)-Z-O-芳基’，q)-CHOH-芳基’或r)-C(O)-芳基’，其中取代基中的芳基’o)至r)独立地被0、1或2个下列基团取代：-Z-OH、-Z-NR12R13、-Z-NR12-het、-C(O)NR12R13、-C(O)O(C-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)-het、-NR12-C(O)-(C1-C6)烷基、-NR12-C(O)-(C2-C6)链烯基、-NR12-C(O)-(C2-C6)链炔基、-NR12-C(O)-Z-het、-CN、-Z-het、-O-(C1-C3)烷基-C(O)-NR12R13、-O-(C1-C3)烷基-C(O)O(C1-C6)烷基、-NR12-Z-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(Z-C(O)O(C-C6)烷基)2、-NR12-Z-C(O)-NR12R13、-Z-NR12-SO2-R13、-NR12-SO2-het、-C(O)H、-Z-NR12-Z-O(C1-C6)烷基、-Z-NR12-Z-NR12R13、-Z-NR12-(C3-C6)环烷基，-Z-N(Z-O(C1-C6)烷基)2、-SO2R12、-SOR12、-SR12、-SO2NR12R13、-O-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-SO2-(C1-C4)烷基、-卤素或-CF3；
Z对于各种情况中独立地是a)-(C0-C6)烷基，b)-(C2-C6)链烯基或c)-(C2-C6)链炔基；
R2是a)-H，b)-卤素，c)-OH，d)被0或1个-OH取代的-(C1-C6)烷基，e)-NR12R13，f)-Z-C(O)O(C1-C6)烷基，g)-Z-C(O)NR12R13，h)-O-(C1-C6)烷基，i)-Z-O-C(O)-(C1-C6)烷基，j)-Z-O-(C1-C3)烷基-C(O)-NR12R13，k)-Z-O-(C1-C3)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基，1)-O-(C2-C6)链烯基，m)-O-(C2-C6)链炔基，n)-O-Z-het，o)-COOH，p)-C(OH)R12R13或q)-Z-CN；
R3是a)-H，b)-(C1-C10)烷基，其中除连接碳原子之外的1或2个碳原子可以任选地被1或2个独立选自S、O和N代替并且其中各个碳原子被0、1或2个Ry取代，c)被0、1或2个Ry取代的-(C2-C10)链烯基，d)-(C2-C10)链炔基，其中除连接碳原子之外的1个碳原子可以任选地被1个氧原子代替且其中各个碳原子被0、1或2个Ry取代，e)-CH＝C＝CH2，f)-CN，g)-(C3-C6)环烷基，h)-Z-芳基，i)-Z-het，j)-C(O)O(C1-C6)烷基，k)-O(C1-C6)烷基，1)-Z-S-R12，m)-Z-S(O)-R12，n)-Z-S(O)2-R12，O)-CF3p)-NR12O-(C1-C6)烷基或q)-CH2ORy；
条件是当在C环的CR2R3(7位)和F部分(8位)之间存在双键时R2和R3之一不存在；
Ry对于各种情况下独立地是a)-OH，b)-卤素，c)-Z-CF3，d)-Z-CF(C1-C3烷基)2，e)-CN，f)-NR12R13，g)-(C3-C6)环烷基，h)-(C3-C6)环烯基，i)-(C0-C3)烷基-芳基，j)-het或k)-N3；
或R2和R3一起形成a)＝CHR11，b)＝NR11，c)＝O，d)＝N-NR12，e)＝N-NR12-C(O)-R12，f)环氧乙基或g)1，3-二氧杂环戊烷-4-基；
R4和R5对于各种情况中独立地是a)-H，b)-CN，c)被0-3个卤素取代的-(C1-C6)烷基，d)被0-3个卤素取代的-(C2-C6)链烯基，e)被0-3个卤素取代的-(C2-C6)链炔基，f)被0-3取代的-O-(C1-C6)烷基，g)被0-3个卤素取代的-O-(C2-C6)链烯基o，h)被0-3个卤素取代的-O-(C2-C6)链炔基，i)卤素，j)-OH，k)(C3-C6)环烷基或1)(C3-C6)环烯基；
或R4和R5一起构成构成＝O；
R6是a)-H，b)-CN，C)被0-3个卤素取代的-(C1-C6)烷基，d)被0-3个卤素取代的-(C2-C6)链烯基，e)被0-3个卤素取代的的-(C2-C6)链炔基或f)-OH；
R7和R16对于各种情况中独立地是a)-H，b)-卤素，c)-CN，d)被0-3个卤素取代的-(C1-C6)烷基，e)被0-3个卤素取代的的-(C2-C6)链烯基或f)被0-3个卤素取代的-(C2-C6)链炔基；条件是当D是RN7时R7不是-CN或-卤素；
或R7和R16一起构成＝O；
R8、R9、R14和R15对于各种情况中独立地是a)-H，b)-卤素，c)被0-3个卤素取代的(C1-C6)烷基，d)被0-3个卤素取代的-(C2-C6)链烯基，e)被0-3个卤素取代的-(C2-C6)链炔基，f)-CN，g)-(C3-C6)环烷基，h)-(C3-C6)环烯基，i)-OH，j)-O-(C1-C6)烷基，k)-O-(C1-C6)链烯基，1)-O-(C1-C6)链炔基，m)-NR12R13，n)-C(O)OR12或o)-C(O)NR12R13；
或R8和R9一起在C环上构成＝O；条件是当m是2时，只有一组R8和R9一起构成＝O；
或R14和R15一起构成＝O；条件是当R14和R15一起构成形成＝O，D不是CR7且E不是C；
R10是a)被0-3个独立选自下列的取代基取代的-(C1-C10)烷基：-卤素、-OH和-N3，b)被0-3个独立选自下列的取代基取代的-(C2-C10)链烯基：-卤素、-OH和-N3，c)被0-3个独立选自下列的取代基取代的-(C2-C10)链炔基：-卤素、-OH和-N3，d)-卤素，e)-Z-CN，f)-OH，g)-Z-het，h)-Z-NR12R13，i)-Z-C(C)-het，j)-Z-C(O)-(C1-C6)烷基，k)-Z-C(O)-NR12R13，1)-Z-C(O)-NR12-Z-CN，m)-Z-C(O)-NR12-Z-het，n)-Z-C(O)-NR12-Z-芳基，o)-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13，p)-Z-C(O)-NR12-Z-O(C1-C6)烷基，q)-(C1-C6)烷基-C(O)OH，r)-Z-C(O)O(C1-C6)烷基，s)-Z-O-(C0-C6)烷基-het，t)-Z-O-(C0-C6)烷基-芳基，u)被O-2个Rx取代的-Z-O-(C-C6)烷基，v)-Z-O-(C1-C6)烷基-CH(O)，w)-Z-O-(C1-C6)烷基-NR12-het，x)-Z-O-Z-het-Z-het，y)-Z-O-Z-het-Z-NR12R13，z)-Z-O-Z-het-C(O)-het，a1)-Z-O-Z-C(O)-het，b1)-Z-O-Z-C(O)-het-het,c1)-Z-O-Z-C(O)-(C1-C6)烷基，d1)-Z-O-Z-C(S)-NR12R13，e1)-Z-O-Z-C(O)-NR12R13，f1)-Z-O-Z-(C1-C3)烷基-C(O)-NR12R13，g1)-Z-O-Z-C(O)-O(C1-C6)烷基，h1)-Z-O-Z-C(O)-OH，i1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-O(C1-C6)烷基，j1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-OH，k1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13，l1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-het，m1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-SO2-(C1-C6)烷基，n1)-Z-O-Z-C(＝NR12)(NR12R13)，o1)-Z-O-Z-C(＝NOR12)(NR12R13)，p1)-Z-NR12-C(O)-O-Z-NR12R13，q1)-Z-S-C(O)-NR12R13，r1)-Z-O-SO2-(C1-C6)烷基，s1)-Z-O-SO2-芳基，t1)-Z-O-SO2-NR12R13，u1)-Z-O-SO2-CF3，v1)-Z-NR12C(O)OR13或w1)-Z-NR12C(O)R13；
或R9和R10一起在式A-5的部分上构成a)＝O或b)＝NOR12；
R11是a)-H，b)-(C1-C5)烷基，c)-(C3-C6)环烷基或d)-(C0-C3)烷基-芳基；
R12和R13对于各种情况中分别独立地是a)-H，b)-(C1-C6)烷基，其中除了连接碳原子之外1或2个碳原子可以任选地被1或2个独立选自S、O和N的杂原子代替且其中各个碳原子被0-6卤素取代，c)被0-6个卤素取代的-(C2-C6)链烯基或d)-(C1-C6)链炔基，其中除了连接碳原子之外1个碳原子可以任选地被1个氧原子替代且其中各个碳原子被0-6个卤素取代；
或R12和R13与N一个构成het；
或R6和R14或R15一起构成1，3-二氧杂环戊烷基；
芳基是a)被0-3个RX取代的苯基，b)被0-3个RX取代的萘基，c)被0-3个RX取代的联苯基；
het是5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和的含有一(1)至三(3)个独立选自氮、氧和硫的杂原子的环；和包括任何双环，其中任意上述杂环环与苯环或另一杂环稠合；并且氮可以是氧化态得到N-氧化物形式；并且被0-3个Rx取代；
Rx对于各个情况中独立地是a)-卤素，b)-OH，c)-(C1-C6)烷基，d)-(C2-C6)链烯基，e)-(C2-C6)链炔基，f)-O(C1-C6)烷基，g)-O(C2-C6)链烯基，h)-O(C2-C6)链炔基，i)-(C0-C6)烷基-NR12R13，j)-C(O)-NR12R13，k)-Z-SO2R12，1)-Z-SOR12，m)-Z-SR12，n)-NR12-SO2R13，o)-NR12-C(O)-R13，p)-NR12-OR13，q)-SO2-NR12R13，r)-CN，s)-CF3，t)-C(O)(C1-C6)烷基，u)＝O，v)-Z-SO2-苯基或w)-Z-SO2-het’；
芳基，是苯基、萘基或联苯基；
het’是5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和的含有一(1)至三(3)个独立选自氮、氧和硫的杂原子的环；并且包括任何双环，其中任意上述杂环环与苯环或另一杂环稠合；
条件是：
(1)X-R1不是氢或甲基；
(2)当R9和R10是位于A环的取代基，它们不是一-或二-甲氧基；.
(3)当R2和R3一起构成＝CHR11或＝O，其中R11是-O(C1-C6)烷基时，则-X-R1不是(C1-C4)烷基；
(4)当R2和R3一起构成C＝O且R9位于A环上的氢时；或当R2是羟基，R3是氢和R9是位于A环上的氢时，则R10不是位A环的2位上的-O-(C1-C6)烷基或-O-CH2-苯基；
(5)当X-R1是(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基或(C2-C4)链炔基时，当结合在一起时，R9和R10不是一-羟基或＝O，包括其二醇形式；和
(6)当X不存在时，R1不是直接连接在B环和C环的接合处的含独立选自N、O或S的杂原子的部分。(参见U.S.临时专利申请号60/132,130)。
各种上述糖皮质激素受体拮抗剂和其他糖皮质激素受体拮抗剂可以与本发明的化合物联合用于治疗或预防糖尿病、高血糖、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高脂血症、动脉粥样硬化，或组织局部缺血。
本发明的组合物还可以与山梨醇脱氢酶抑制剂联合使用。山梨醇脱氢酶抑制剂可以降低果糖水平并业已用来治疗或预防糖尿病并发症，例如神经病、视网膜病、肾病、心肌病、微血管病和大血管病。U.S.专利号5,728,704和5,866,578公开了通过抑制山梨糖醇脱氢酶治疗或预防糖尿病并发症的化合物和方法。
各种上述山梨醇脱氢酶抑制剂和其他山梨醇脱氢酶抑制剂可以与本发明的化合物联合使用来治疗糖尿病、胰岛素耐受性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、白内障、高血糖、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高脂血症、动脉粥样硬化，或组织局部缺血.
本发明的组合物也可以与I型钠-氢交换剂(NHE-1)抑制剂联合使用。NHE-1抑制剂可以用来减小局部缺血导致的组织损伤。
引起人们关注的由局部缺血导致的组织损伤可以出现在心脏、脑、肝脏、肾脏、肺、肠、骨骼肌、脾脏、胰腺、神经、脊柱、视网膜组织、血管或肠组织。还可以施用NHE-1抑制剂来预防手术前后肌局部缺血损伤。
NHE-1的抑制剂的实例包括具有式Ic的化合物：
Figure A0180661900831
                      式Ic其前药，或者所述化合物或所述前药的药学可接受盐，其中式I c的取代基如下所示：
Z是碳连接的并且是具有两个相邻氮的5元、二氮杂、二元不饱和环，该环任选地被至多三个选自R1、R2和R3的取代基一-、二-或三-取代；或
Z是碳连接的并且是5元、三氮杂、二元不饱和环，该环任选地被至多二个独立选自R4和R5的取代基一-或二-取代；
其中R1、R2、R3、R4和R5分别独立地是氢、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C4)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、M或M(C1-C4)烷基，任何上述(C1-C4)烷基部分任选地含有1-9个氟；该(C1-C4)烷基或(C3-C4)环烷基任选地被下列取代基一-或二-取代：羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基或一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基；和该(C3-C4)环烷基任选地具有1-7个氟；
其中M是部分饱和、全饱和或全不饱和的任选地具有1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-8元环，或者，由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和的3-6元环组成，它们各自任选地具有1-4个独立选自氮、硫和氧的杂原子；
所述M如果该部分是单环则在一个环上、如果该部分是双环则在一个或两个环上在碳和氮上任选地被至多3个独立选自R6、R7和R8的基团取代，其中R6、R7和R8之一是任选地部分饱和、全饱和或全不饱和的具有1-3个独立选自氧、硫和氮的3-7元环，其任选地被(C1-C4)烷基取代，并且此外R6、R7和R8是任选的羟基、硝基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)烷酰基、(C1-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、一-N-和二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、一-N-和二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫羟基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C5)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)链炔基或(C5-C7)环烯基；
其中该(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷酰基、(C1-C4)烷硫基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)环烷基、R6、R7和R8取代基任选地被独立选自下列的基团一-取代：羟基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷酰基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫羟基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基或任选地被1-9个氟取代。(参见PCT专利申请号PCT/IB99/00206)。
各种上述NHE-1抑制剂和其他NHE-1抑制剂可以与本发明的组合物联合使用以治疗或预防糖尿病、胰岛素耐受性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、白内障、高血糖、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高脂血症、动脉粥样硬化，或组织局部缺血。
本发明的其他特征和实施方式将从下列实施例变得更加清楚，其举例说明本发明但不限定本发明的范围。
                  实施例
                  实施例1
本实施例公开了GPI 5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧基-丙基]-酰胺(″药物1″)的无定形固体分散体的制备方法，其在水中的溶解度为60-80μg/mL且在MFD溶液中的溶解度为183μg/mL。制备25％(重量)药物1和75％(重量)聚合物的分散体，首先将药物1与″中等精细″(AQUOT-MF)级的纤维素类肠溶聚合物HPMCAS(Shin Etsu制造)一起混合在溶剂丙酮中生成一种溶液。该溶液含有1.25％(重量)药物1、3.75％(重量)HPMCAS和95％(重量)丙酮。随后将该溶液通过定向雾化喷淋利用二流外混喷嘴(two-fluid external-mix spray)在2.6bar(37psig)和175-180g/分钟的加料速度下进入到Niro XP喷雾干燥器的不锈钢室内喷雾干燥，保持入口的温度为180℃和出口温度为69℃。
所得的无定形固体喷干分散体(SDD)经旋风分离器收集，随后在Gruenberg溶剂塔盘干燥器中通过把喷干的微粒铺展在聚乙烯衬里的塔盘中至深度不超过1cm且随后在40℃下干燥至少8小时进行干燥。
                  实施例2-7
利用与实施例1相同的方法来制备实施例2-7，除使用不同的分散体聚合物和不同量的药物和聚合物之外。变量如表1所示。实施例2的SDD利用Niro PSD-1喷雾干燥器制备。实施例3-7的SDD利用″微型″喷雾干燥器制备，其由位于垂直取向的不锈钢管的顶盖中的雾化器组成。该雾化器是二流喷嘴(Spraying Systems Co.1650流动帽和64气帽)，其中雾化气体是在100℃下以15gm/分钟的流速输送到喷嘴的氮气，用喷雾泵将喷干溶液在室温下运送到喷嘴且流速为1gm/分钟。将带有支承筛的滤纸夹紧在管的底部末端以收集固体喷干物质并使氮气和蒸发的溶剂逸出。
                                                   表1
  实施例 药物 药物量 聚合物* 聚合物量 药物在分散体中的浓度(wt％) 溶剂 溶剂量 喷雾干燥器
    1     1     991g     HPMCAS-MF     3009g     25   丙酮   101,670g NiroXP
    2     1     30g     HPMCAS-MF     30g     50   丙酮   2,340g NiroPSD-1
    3     1     25mg     HPMC     75mg     25   丙酮     10g 微型
    4     1     25mg     PVP     75mg     25   丙酮     10g 微型
    5     1     25mg     CAP     75mg     25   丙酮     10g 微型
    6     1     25mg     CAT     75mg     25   丙酮     109 微型
    7     1     25mg     HPMCP     75mg     25   丙酮     10g 微型
*聚合物命名：HPMCAS＝羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，HPMC＝羟丙基甲基纤维素，PVP＝聚乙烯吡咯烷酮，CAP＝纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，CAT＝纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯，HPMCP＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
                             实施例8-9
实施例8通过旋转蒸发聚合物：药物的溶液至干来制成。该溶液由7.5％(重量)药物1、7.5％(重量)HPMCAS-MF、80.75％(重量)丙酮和4.25％(重量)水组成。将该溶液加入到圆底烧瓶中。该烧瓶在40℃水浴中以约150rpm于约0.1atm减压下旋转。从烧瓶中取出所得固体分散体，其为微细颗粒且无需加工就可以使用。
实施例9通过将一种包衣溶液喷雾在Nu-Core珠(45/60目)上在珠粒表面上制备药物和聚合物的无定形固体分散体的包衣，该包衣溶液含有2.5％(重量)药物1、7.5％(重量)HPMCAS-MF和90％(重量)溶剂(5％(重量)水于丙酮中)。分析表明该包衣珠粒含有3.9％(重量)的药物1。药物、聚合物和溶剂例如8和9如表2所示。
                                        表2
实施例 药物 药物量 聚合物 聚合物量   药物在分散体中的浓度(wt％) 溶剂 溶剂量
  8     1   1.875g     HPMCAS-MF(旋转蒸发)     1.875g     50 含5％水的丙酮 21.25g
  9     1   20g     HPMCAS-MF(包衣珠)     60g     25 含5％水的丙酮 720g
                             对照1-2
参比组合物对照1和对照2分别简单地是3.6mg结晶药物1和3.6mg的药物1的无定形形式。
                             实施例10
进行体外溶解试验来评估实施例1-9的无定形分散体相对于对照1和2的性能。实施例1的SDD的性能在体外溶解试验中利用微量离心法进行评估。在本试验中，将14.4mg的实施例1的SDD加入到微量离心管中。将该管置于37℃超声浴中，并且加入1.8mL pH6.5和290mOsm/kg的磷酸缓冲盐水(PBS)。样本用涡旋混合器快速混合约60秒。该样本在1-13,000G和37℃下离心1分钟。从所得上清液溶液取样并用甲醇1∶6(体积比)稀释，随后用高效液体色谱(HPLC)分析。管中的内含物在涡旋混合器上混合且在37℃下静置直至下次取样。在4、10、20、40、90和1200分钟取样。
实施例2-8的性能同样地在体外溶解试验中利用相同的上述微量离心法进行评估。这些试验的各个剂量是2000g/ml。溶解试验的结果如表3所示。
实施例9的无定形分散体利用相同的微量离心法测试，但除了将2.5g的包衣珠粒加入到50mL的PBS溶液(得到剂量为2000μg/mL)之外。
对于对照1和2，在体外溶解试验中也采用相同的微量离心法来进行，但除了使用3.6mg的结晶或无定形药物1之外。
                             表3
实施例 时间(分) 药物浓度(μg/mL)     AUC(分*μg/mL)
    1     04102040901200     06356447117698441290     01,3005,10011,90026,70067,0001,251,400
    2     04102040901200     0601625653624693548     01,2004,90011,30024,00057,000745,700
    3     03102040901200     0544558558552565397     01,1004,4009,98021,10049,000582,900
    4     03102040901200     0526637649651688409     01,1004,50011,00024,00057,400666,300
    5     03102040901200     020662035207519651845255     04,10016,40037,00077,400173,6001,338,100
    6     03102040901200     02040177717041483427257     04,10015,50032,90064,800112,600492,200
    7     03102040901200     01036127712461217503350     02,1009,00021,60046,30089,300562,700
实施例 时间(分) 药物浓度(μg/mL)     AUC(分*μg/mL)
    8     04102040901200     0134197248308378591     02701,3003,5009,10026,200564,000
    9     04102040901801200     0412491523561617752967     08203,5008,60019,40048,900110,500928,000
  对照1     04102040901200     0130149139149147125     02601,1002,5005,40012,800163,800
  对照2     04102040901801200     0586473220182167158203     01,2004,4007,80011,70020,60035,200225,900
体外溶解试验的结果概括在表4中，其给出：试验第一个90分钟内溶液中药物1的最大浓度(Cmax，90)，在90分钟后水中浓度对时间曲线下面积(AUC90)，以及1200分钟时的浓度(C1200)。
                             表4
实施例 剂量(μg/mL) Cmax，90(μg/mL)     AUC90(分*μg/mL) C1200(μg/mL)
    1     2000     844     67,000     1290
    2     2000     693     57,000     548
    34     20002000     565688     49,00057,400     397409
    5     2000     2075     172,600     255
    6     2000     2040     112,600     257
    7     2000     1277     89,300     350
    8     2000     378     26,200     591
    9     2000     617     48,900     967
    对照1     2000     149     12,800     125
    对照2     2000     586     20,600     203
结果概括在表4中，显示实施例1-9的SDD的性能比结晶药物单用(对照1)更加良好，其Cmax值是对照1结晶药物的2.5-13.9倍，AUC90值是对照1结晶药物的2-13.4倍。对于无定形药物单用而言，实施例1-9的分散体证实AUC90是对照2无定形药物单用的1.27-8.4倍。
                  实施例11
本实施例显示与药物1的结晶形式相比，药物1和升高浓度的聚合物的无定形分散体具有改进了的体内性能。对于实施例11，按照实施例1所述方法制备SDD。随后SDD配制为口服构建散剂(OPC)，其通过将1.2gm的SDD悬浮在100ml的多乙氧基醚80在灭菌水中的0.5％(重量)溶液内来制成。这种OPC含有300mg的活性药物1，将其口服给予健康人体对象(n＝4)。给药瓶用100ml的灭菌水洗涤2次且经口服给药该对象。作为对照(对照3)，用等量的药物1的结晶形式制成OPC。这些体内试验的结果如表5所示，列出了获得的血浆中药物最大浓度、达到该最大浓度的时间和0-24小时内的血浆药物AUC。
                                        表5
  实施例   剂量(mg)    Cmax(μg/mL)     达到Cmax的时间(hr)     AUC0-24(μg-hr/mL)
  11     300   8.4±1.1     2.5±0.6     46±7.6
  对照3     300   1.3±0.3     2.3±1.3     7.4±3.3
如表5所示，实施例11的OPC显示出比对照3的OPC提高了的性能，由此证实使用GPI和升高浓度的聚合物的无定形分散体的优越性。不但实施例11的血浆Cmax是对照3的血浆浓度Cmax的6.5倍，而且实施例11的血浆AUC0-24是对照3的6.21倍。
                  实施例12-17
这些实施例证实了本发明的含有另一种GPI，5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[1S-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺(″药物2″)的GPI无定形分散体的实用性，其在水中溶解度为14.6μg/mL。对于实施例12，制备一种含有0.5％(重量)药物2和溶于丙酮的0.5％(重量)HPMCAS-LF的溶液。该溶液经注射泵以1.3mL/分钟的流速泵到″微型″喷雾干燥器中。所述的聚合物溶液经喷嘴用加热的氮气流(100℃)雾化。所得的含50％(重量)药物2的SDD固体收集在滤纸上，收率为约80％。
利用与制备实施例12相同的方法制备实施例13-17，但使用不同的聚合物并且在某些情况中使用不同的溶剂。变量如表6所示。
                                                   表6
实施例 药物 药物量 聚合物* 聚合物量 药物在分散体中的浓度(wt％) 溶剂 溶剂量 喷雾干燥器
12     2     25mg     HPMCAS-LF     25mg     50 丙酮     5g 微型
13     2     15mg     HPMCAS-LF     45mg     25 甲醇     10g 微型
14     2     15mg     HPMCP-55     45mg     25 甲醇     10g 微型
15     2     15mg     PVP     45mg     25 含10％水的甲醇     11g 微型
16     2     150mg     CAP     150mg     50 含50wt％水的丙酮     33.4g 微型
17     2     150mg     CAT     150mg     50 含50wt％水的丙酮     33.4g 微型
*聚合物命名：HPMCAS＝羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，HPMC＝羟丙基甲基纤维素，PVP＝聚乙烯吡咯烷酮，CAP＝纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，CAT＝纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯，HPMCP＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
                        对照4-5
参比组合物对照4和对照5分别简单地是1.8mg的结晶药物2和1.8mg无定形药物2。
                        实施例18
进行体外溶解试验来评估实施例12-17的无定形分散体相对于对照4和5的性能。实施例12的SDD是在体外溶解试验利用微量离心法进行评估。在本试验中，将3600μg的实施例12的SDD加入到微量离心管中。将该管置于37℃超声浴中，并且加入1.8mL的模型禁食十二指肠溶液(MFDS)，该溶液含有磷酸缓冲盐水和14.7mM牛磺胆酸钠和2.8mM的1棕榈酰基-2-油基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，pH6.5，290mOsm/kg。由此得到1000μg/ml的药物2的剂量。样本用涡旋混合器快速混合约60秒。该样本在1-13,000G和37℃下离心1分钟。从所得上清液溶液取样并用甲醇1∶6(体积比)稀释，随后用高效液体色谱(HPLC)分析。管中的内含物在涡旋混合器上混合且在37℃下静置直至下次取样。在4、10、20、40、90和1200分钟取样。
对于对照4和5，利用上述方法进行体外溶解试验，除了分别使用1.8mg结晶和无定形药物2。
溶解试验的结果如表7所示。
                             表7
  实施例     时间(分)     药物浓度(μg/mL)     AUC(分*μg/mL)
    12     04102040901200     0850866895908923933     01,7006,90015,70033,70079,5001,109,500
    13     04102040901200     0958993997975992961     01,9007,80017,70037,40086,6001,170,500
    14     04102040901200     0860822804805778732     01,7006,80014,90031,00070,600908,600
    15     04102040901200     0467498505507495545     09303,8008,80019,00044,000621,200
    16     04102040901200     0696708708695701735     01,4005,60012,70026,70061,600858,600
    17     04102040901200     0768766746730744722     01,5006,10013,70028,50065,300878,900
  对照4     04102040901200     04544537282102     0903578422,1005,900108,100
  对照5     04102040901200     0151203225238268370     03021,4003,5008,10020,800374,900
这些试验的结果概括在表8中，其列出在试验的第一个90分钟内溶液中药物1的最大浓度(Cmax，90)，在90分钟后水中浓度对时间曲线下面积(AUC90)，以及1200分钟时的浓度(C1200)。
                             表8
  实施例      剂量(μg/mL)     Cmax，90(μg/mL)     AUC90(分*μg/mL)    C1200(μg/mL)
    12     1000     923     79,500     933
    13     1000     997     86,600     961
    14     1000     860     70,600     732
    15     1000     507     44,000     545
    16     1000     708     61,600     735
    17     1000     768     65,300     722
    对照4     1000     82     5,900     102
    对照5     1000     268     20,800     370
通常，实施例12-17的分散体具有比结晶药物单用更好的性能，而且Cmax，90值是对照4结晶药物的6.2-12.1倍，同时AUC90值是对照4结晶药物的7.5-14.7倍。对于无定形药物单用，证实实施例12-17的分散体的Cmax，90和AUC90大于无定形药物单用，并且Cmax，90值是对照5无定形药物的1.9-3.7倍，同时AUC90值是对照5无定形药物的2.1-4.2倍。
                         实施例19
本实施例证实当经口服给予小猎犬本发明的组合物时，产生高度全身性化合物接触(Cmax和AUC)。制备50％(重量)药物2和50％(重量)聚合物的无定形固体分散体，首先将药物2与HPMCAS-LF一起混合在溶剂丙酮中生成一种溶液。该溶液含有2.5％(重量)药物2、2.5％(重量)HPMCAS-LF和95％(重量)丙酮。该溶液随后通过定向雾化喷淋利用二流外混喷嘴在2.2bar和200g/分钟的加料速度下进入到Niro PSP-1喷雾干燥器的不锈钢室内喷雾干燥，保持入口的温度为180℃和出口温度为68℃。
所得的无定形固体SDD经旋风分离器收集，随后在Gruenberg溶剂塔盘干燥器中通过把喷干的微粒铺展在聚乙烯衬里的塔盘中至深度不超过1cm且随后在40℃下干燥至少8小时进行干燥。
SDD作为口服构建散剂(POC)给药，这是通过将200mg的SDD悬浮在约20ml的多乙氧基醚80在灭菌水中的2％(重量)溶液内。这种OPC含有100mg的活性药物2，其用口饲管给予小猎犬。作为对照(对照6)，用结晶形式的药物形成相似的OPC。通过将接受试验给药的对象的血液中的AUC除以接受对照给药的对象(对照6)的血液中的AUC可以计算出相对生物利用度。
给禁食过夜的狗施用含有100mg药物2和20mL水的混悬液。在给药之前和给药后不同时间点从狗的颈静脉采集血液。向100μL的各个血浆样本中加入5mL的甲基叔丁基醚(MTBE)和1mL的500mM碳酸钠缓冲液(pH9)；涡旋样本1分钟且随后离心5分钟。将样本的含水部分在干冰/丙酮浴中冷冻，并倾析MTBE层和在涡旋蒸发器中蒸发。干燥的样本在100μL的流动相(33％乙腈和67％的含0.1％甲酸的水)中重构。通过HPLC进行分析。这些试验的结果如表9所示，其中Cmax是在血浆中的最大浓度。AUC0＝24是在第一个24小时内血液中药物浓度的曲线下面积，并且相对生物利用度是将接受使用给药的对象的血液中的AUC除以接受对照6的对象的AUC。
                             表9
    实施例     Cmax，(μg/ml)     AUC0-24(μg-hr/ml)   相对生物利用度
    19     9.8±4.6     38±6     6.2
    对照6     1.6±0.7     6.1±4.0     1
结果显示，实施例19的无定形GPI和聚合物的分散体具有比对照6结晶GPI更优异的性能，其Cmax值是该对照的6.1倍且相对生物利用度是对照的6.2倍。
                  实施例20-25
实施例20-25实施例证实了本发明的含有另一种GPI，5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[1S-苄基-2-((R)-羟基-甲氧基-甲基氨基甲酰基甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺(″药物3″)的GPI无定形分散体的实用性，其在水中溶解度为1μg/mL且MFD溶液中溶解度是17μg/ml。为了制备实施例20，制备一种在丙酮中含有0.5％(重量)药物3和0.5％(重量)HPMCAS-MF的溶液。将该溶液经注射泵以1.3mL/分钟的流速泵到″微型″喷雾干燥器中。所述的聚合物溶液经喷嘴用加热的氮气流(100℃)雾化。所得的含50％(重量)药物3的固体SDD收集在滤纸上，收率为约62％。
实施例21-25利用与实施例20相同的方法制备，但使用不同的聚合物且在某些情况中使用不同的溶剂。变量如表10所示。
                                                   表10
实施例 药物 药物量 聚合物* 聚合物量   药物在分散体中的浓度(wt％) 溶剂 溶剂量 喷雾干燥器
20     3   52mg     HPMCAS-MF   52mg     50.0   丙酮     12g     微型
21     3   50.5mg     PVP   50.4mg     50.0   丙酮甲醇     12g0.24g     微型
22     3   49.7mg     HPMCP   49.9mg     49.9   丙酮     12g     微型
23     3   50.1mg     CAP   50.3mg     49.9   丙酮     12g     微型
24     3   50.9mg     HPC   51.8mg     49.6   丙酮     12g     微型
25     3   50mg     PVAP   50mg     50.0   丙酮     12g     微型
*聚合物命名：HPMCAS＝羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，HPMC＝羟丙基甲基纤维素，PVP＝聚乙烯吡咯烷酮，CAP＝纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，CAT＝纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯，HPMCP＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
                  对照8
参比组合物对照8由5mg的结晶形式的药物3单独组成。
                  实施例26
进行体外溶解试验来评估实施例20-25的无定形分散体相对于对照8的性能。实施例20的SDD在体外溶解试验用注射器/过滤方法来评估。在这种试验中，将10mg的实施例20的SDD加入到10mL的MFD溶液内，该溶液含有磷酸缓冲盐水以及14.7mM牛磺胆酸钠和2.8mM的1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，pH6.5，290mOsm/kg。该药物溶液加入到10mL聚丙稀注射器，该注射器固定有Titan PVDF0.45μm滤膜。将该注射器与37℃恒温室内的垂直旋转盘连接。在各个取样时刻，从注射器经滤膜取出13滴。随后滤液用甲醇1∶1(体积比)稀释并通过高效液相色谱(HPLC)分析。在取样时刻之间，该试验溶液在注射器在盘上旋转时37℃下混合。在0.5、5、30、60、180和1200分钟下收集样本。
实施例21-25的体外溶解试验是采用与实施例20相同的方法进行。
对于对照8，利用上述方法进行体外溶解试验，除了使用5mg的结晶药物3之外。
这些样本中获得的药物的浓度如下表11所示。
                             表11
实施例 时间(分钟)     药物浓度(μg/mL)     AUC(分*μg/mL)
    20     00.5530601801200     0256211211512014     062022,4005,80019,90088,200
    21     00.5530601801200     083312112811413     02942,0005,80020,30085,000
    22     00.5530601801200     0124811212810613     01382,1005,70019,80080,500
    23     00.5530601801200     0144610612112713     041392,0005,40020,30091,700
    24     00.5530601801200     0246294959111     062002,2005,00016,10068,200
    25     00.5530601801200     063489104179     02921,6004,50011,80025,000
  对照8     00.5530601801200     038101098     01262515511,70010,400
这些试验的结果概况在表12中，该表给出180分钟后溶液内药物3的最大浓度(Cmax，180)，180分钟后的水溶液曲线下面积(AUC180)，和1200分钟时的浓度(C1200)。
                             表12
实施例 剂量(μg/mL) Cmax180(ug/mL)     AUC180(分*μg/mL)     C1200(μg/mL)
    20     500     120   19,900     14
    21     500     133   20,300     13
    22     500     127   19,800     13
    23     500     127   20,300     13
    24     500     97   16,100     11
    25     500     104   11,800     9
    对照8     500     10   1,700     8
结果显示实施例20-25的SDD的性能比结晶药物单用更好，同时Cmax，180值是对照8的9.7-13.3倍，和AUC180值是对照8的6.9-11.9倍。
                  实施例27-29
这些实施例公开了GPI和升高浓度的聚合物的简单物理混合物。通过干燥混合无定形药物1和HPMCAS-MF制备药物1和HPMCAS-MF的混合物。例如27，该组合物含有3.6mg(75％(重量))药物1和1.2mg(25％(重量))HPMCAS-MF；对于实施例28，该组合物含有3.6mg(50％(重量))药物1和3.6mg(50％(重量))HPMCAS-MF；对于实施例29，该组合物含有3.6mg(25％(重量))药物1和10.8mg(75％(重量))HPMCAS-MF。
这些组合物是在体外溶解试验中用实施例10所述的方法评估。将上述量的药物和聚合物分别加入到微量离心管内，向其中加入1.8ml的PBS溶液。该管在加入PBS溶液之后立刻涡旋。这些溶解试验的结果如表13所示，并且概括在表14中。
                             表13
实施例 时间(分)     药物1的浓度(μg/mL) AUC(分*μg/mL)
    2775wt％药物1/25wt％HPMCAS-MF     04102040901801200     0714737696690729684440     01,4005,80012,90026,80062,300125,800696,600
    2850 wt％药物1/50wt％HPMCAS-MF     04102040901801200     0377370836846898918627     07553,0009,00025,80069,500151,200932,700
    2925wt％药物1/75wt％HPMCAS-MF     04102040901801200     0999103010651133118513041379     02,0008,10018,60040,60098,500210,5001,579,500
                                        表14
    实施例     剂量(μg/mL)     Cmax,90(μg/mL)     AUC90(分*μg/mL)     C1200(μg/mL)
    27     2000     729     62,300     440
    28     2000     898     69,500     627
    29     2000     1185     98,500     1379
    对照2     2000     586     20,600     203
无定形药物1和HPMCAS-MF的这些简单物理混合物显示出比无定形药物单用(对照2，如表14参比所示)更好的性能，并且Cmax，90值是对照2的1.24-2.0倍，且AUC90值是对照2的3.0-4.8倍。
                  实施例30
本实施例证实另一种无定形GPI和聚合物的简单物理混合物。制备一种包衣溶液，其含有7.5％(重量)的溶解在92.5％(重量)溶剂(含5％(重量)水的丙酮)中的HPMCAS-MF，并且喷雾包衣在Nu-CoreBeads(45/60目)上，在珠粒的表面上制成所述聚合物的薄包衣，所得珠粒含有12.2％(重量)HPMCAS-MF。这些珠粒(2.4gm)的样本与100mg的无定形药物1(达到药物∶聚合物比例为1∶3或25％(重量)药物1)混合且在体外溶解试验中利用实施例10所述的方法评估。该溶解试验中的结果如表15所示。
                        表15
    实施例     时间(分)     药物1的浓度(μgA/mL)     AUC(分*μg/mL)
    30     04102040901801200     0797104712921523165317241885     01,6007,10018,80047,000126,400278,3002,113,600
HPMCAS-MF包衣珠粒与无定形药物1的混合物显示出比结晶药物1单用有所改进的性能，并且Cmax，90值是结晶药物1(对照1)的11倍，同时AUC90值是对照1的9.9倍。
                        实施例31
通过混合50％(重量)的实施例2的SDD(含有50％(重量)药物1和50％(重量)HPMCAS-MF)与50％(重量)HPMCAS-MF制备一种组合物。该组合物在实施例10所述的溶解试验中进行评估。本试验的结果如表16所示，并且显示出SDD与聚合物的混合物性能良好，同时Cmax，90值是结晶药物单用(对照1)的6.6倍，并且AUC90值是对照1的6.2倍。
                        表16
实施例   时间(分)     药物1的浓度(μg/mL)     AUC(分*μg/mL)
    31     04102040901200     07668408748849791133     01,5006,40014,90032,50079,1001,251,000
                        实施例32-35
通过首先将药物1与HPMCAS-MF一起混合在溶剂中形成溶液制成一种含50％(重量)药物1和50％(重量)聚合物的无定形固体分散体。该溶液含有7.5％(重量)药物1、7.5％(重量)HPMCAS、80.75％(重量)丙酮和4.25％(重量)水。该溶液随后通过定向雾化喷淋利用二流外混喷嘴在2.7bar(37psig)和175g/分钟的加料速度下进入到Niro喷雾干燥器的不锈钢室内喷雾干燥，保持入口的温度为175℃和出口温度为70℃。
所得的无定形固体喷干分散体(SDD)经旋风分离器收集，随后在Gruenberg溶剂塔盘干燥器中通过把喷干的微粒铺展在聚乙烯衬里的塔盘中至深度不超过1cm且随后在40℃下干燥至少16小时进行干燥。
将上述SDD掺混到含有25、50、100和200mg的片剂中。剂量为25mg的片剂(实施例32)由7.14％(重量)SDD、40.0％(重量)HPMCAS-MF、49.11％(重量)微晶纤维素(AvicelPH 102)、3.0％(重量)交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)和0.75％(重量)硬脂酸镁组成。剂量为50mg的片剂(实施例33)由14.29％(重量)SDD、40.0％(重量)HPMCAS-MF、41.96％(重量)AVicelPH 102、3.0％(重量)Ac-Di-Sol和0.75％(重量)硬脂酸镁组成。剂量为100mg的片剂(实施例34)由28.57％(重量)SDD、30.0％(重量)HPMCAS-MF、37.68％(重量)AvicelPH 102、3.0％(重量)Ac-Di-Sol和0.75％(重量)硬脂酸镁组成。剂量为200mg的片剂(实施例35)由57.14％(重量)SDD、39.11％(重量)AvicelPH102、3.0％(重量)Ac-Di-Sol和0.75％(重量)硬脂酸镁组成。在每种情况下，目标片重为700mg。
为了制备片剂，首先将SDD在Freund TF微型滚柱压片机上利用30rpm的螺旋速度、4rpm的滚柱速度和30Kgf/cm2的滚动压力来制粒(滚压)。所得的物质利用微型Comil在4的功率设置下用039R筛细化。研磨的SDD随后在V-混合器中与HPMCAS-MF、Avicel和Ac-Di-Sol以上述比例混合20分钟。随后，加入一部分的硬脂酸镁(占所用硬脂酸镁总量的约20％(重量))且随后混合5分钟。该混合物重新在20rpm的螺旋速度、4rpm的滚柱速度和30Kgf/cm2的滚动压力下来制粒。得到的压缩物质随后用Comill在3的过滤设置下用032R大小的筛细化。此后加入剩余的硬脂酸镁，物质在V混合器中混合5分钟。这种物质用0.3437×0.6875英寸椭圆形工具在Kilian T-100压片机上制成片剂，预压力为1-2kN且压力为10kN。
为了试验体外药物溶解作用，将各种片剂的一片分别置于200mL的胃缓冲溶液(0.1N HCl，pH1.2)内在37℃下30分钟并搅拌，此后加入50mL的pH13缓冲溶液达到最终的pH为7.5且终体积为250mL。通过随时间定期取样来测定该药物的浓度，离心样本除去未溶解的药物，在甲醇中稀释上清液，通过HPLC分析样本且计算出药物浓度。
体外溶解试验中得到的药物浓度如下表17所示。
                        表17
实施例     时间(分)     药物1的浓度(μg/mL)     AUC(分*μg/mL)
    3225mg     05152035456075901201801200     0613152530364350586596     0161101784787551,3001,8002,5004,2007,90090,200
    3350mg     05152035456075901201801200     09192342618299111130152202     0241662717551,3002,3003,7005,3008,90017,400197,800
    34100mg     05152035456075901201801200     0204350112150186199213236260381     0493615941,8003,1005,7008,50011,60018,30033,200360,300
    35200mg     05152035456075901201801200     0266481168424470479502518522298     0645148782,8005,70012,40019,50026,90042,20073,400491,000
数据证实，在1200分钟时几乎释放出全部药物。
                        实施例36
通过将药物3与HPMCAS-MF一起在溶剂丙酮中混合可以制备含67％(重量)药物3和33％(重量)聚合物的无定形固体分散体。该溶液含有3.33％(重量)药物3、1.67％(重量)HPMCAS-MF和95％(重量)丙酮。该溶液随后通过定向雾化喷淋利用二流外混喷嘴在0.6bar和75g/分钟的加料速度下进入到Niro PSD-1喷雾干燥器的不锈钢室内喷雾干燥，保持入口的温度为120℃和出口温度为76℃。
所得的无定形固体喷于分散体(SDD)经旋风分离器收集，随后在Gruenberg溶剂塔盘干燥器中通过把喷干的微粒铺展在聚乙烯衬里的塔盘中至深度不超过1cm且随后在40℃下干燥至少8小时进行干燥。
                        实施例37
利用实施例36制备的药物3的SDD制备总质量为500mg的胶囊。各胶囊含有60％(重量)的SDD、15％(重量)Fast Flo乳糖、15％(重量)的Avicel PH-102、7％(重量)Explotab、2％(重量)十二烷基硫酸钠和1％(重量)硬脂酸镁，生成的胶囊中含有200mg的药物3。
                        实施例38
制备总质量为600mg的片剂，其中含有50％(重量)的实施例36的SDD、32％(重量)Avicel PH-102、11％(重量)Fast Flo乳糖、5％(重量)Explotab、1％(重量)十二烷基硫酸钠和1％(重量)硬脂酸镁，得到含有200mg的药物3的片剂。
                      实施例39-40
制备总质量为600mg的胶囊，各胶囊含有50％(重量)实施例36的SDD、32％(重量)Avicel PH-102、11％(重量)Fast Flo乳糖、5％(重量)Explotab、1％(重量)十二烷基硫酸钠和1％(重量)硬脂酸镁(实施例39)，得到含200mg的药物3的胶囊。实施例40是通过将实施例38的胶囊用纤维素乙酸邻苯二甲酸酯包衣来制成。
                        实施例41
实施例37-40的剂型在体内试验中进行测试。给禁食过夜的小猎犬施用实施例37-40的胶囊和片剂以及50mL的水。在给药之前和给药后不同时间点从狗的颈静脉采集血液。向100μL的各个血浆样本中加入5mL的甲基叔丁基醚(MTBE)和1mL的500mM碳酸钠缓冲液(pH9)；涡旋样本1分钟且随后离心5分钟。将样本的含水部分在干冰/丙酮浴中冷冻，倾析MTBE层并在涡旋蒸发器中蒸发。干燥的样本在100μL的流动相(33％乙腈和67％的含0.1％甲酸的水)中重构。通过HPLC进行分析。
作为对照(对照9)，利用药物3的结晶形式按照下面的方法制备OPC。在含2％(重量)多乙氧基醚80的水中制备含200mg药物的含水混悬液。用带有聚乙烯管内插件的口饲管进行该含水药物混悬液的口服给药。通过更换用聚乙烯管内插件准确施用预定体积的剂量，不需要附加体积的水来漂洗口饲管。
这些试验的结果如表18所示，其中Cmax是药物3在血浆中的最大浓度。AUC0-24是在第一个24小时内的曲线下面积，并且相对生物利用度是接受使用给药的对象的血液中的AUC除以接受参比给药(对照9)的对象的AUC。结果显示，本发明的剂型所获得的相对生物利用度是对照9的2.8-6.2。此外，本发明的剂型的Cmax是对照9的2.6倍-4.7倍。
                                              表18
    实施例     制剂     剂量(mg)     Cmax(μg/mL)   AUC0-24(μg-hr/mL) 相对生物利用度
    对照     结晶混悬液     200     1.03±0.57   6.48±3.60     -
    37     胶囊     200     3.81±2.39   31.75±18.61     6.0
    38     片剂     200     2.84±2.04   26.09±21-43     4.2
    39     胶囊     200     4.66±2.30   40.55±20.74     6.2
    40    CAP包衣胶囊     200     2.67±2.45   18.08±12.21     2.8
                        实施例42
本实施例举例说明一种制备本发明的含有药物1的无定形分散体的片剂剂型的方法。通过把药物1与HPMCAS一起混合在溶剂中生成溶液，随后将该溶液喷雾干燥制成药物1和HPMCAS的无定形固体分散体。该溶液含有7.5％(重量)药物1、7.5％(重量)HPMCAS-MF、4.25％(重量)水和80.75％(重量)丙酮。该溶液随后通过定向雾化喷淋利用二流外混喷嘴在2.7bar和175g/分钟的加料速度下进入到Niro喷雾干燥器的不锈钢室内喷雾干燥，保持入口的温度为140℃和出口温度为50℃。所得的SDD经旋风分离器收集，随后在Gruenberg溶剂塔盘干燥器中通过把喷于的微粒铺展在聚乙烯衬里的塔盘中至深度不超过1cm且随后在40℃下干燥至少8小时进行干燥。干燥后，该SDD含有50％(重量)药物1。
该片剂含有50％(重量)SDD、25％(重量)无水二碱价磷酸钙、12％(重量)AvicelPH200、12.5％(重量)交联聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)和0.5％(重量)硬脂酸镁。批次的总重量是190g。首先，将除硬脂酸镁之外的组分加入到Turbula混合器中并混合20分钟。随后，加入半数的硬脂酸镁并混合5分钟。随后该混合物用Vector TF微型滚柱压片机滚压，采用30rpm的螺旋速度、5rpm的滚柱速度和35.2Kgf/cm2的滚柱压力。随后所得的压缩物质用Quadro Comil 193AS磨在3的功率设置下利用叶轮2B-1607-005和筛2B-075R03151173研磨。此后加入第二部分的半数硬脂酸镁，该物质在Turbula混合器中混合5分钟。该物质用1/2英寸的SRC工具在Manesty F压片机上制成800mg的片剂。得到平均硬度为19Kp的片剂。在去离子水中的平均崩解时间(USP崩解装置)是2分钟50秒。
                        实施例43
实施例42的片剂在LDCS 20包衣锅中用8％(重量)的OpadryoIIClear的水溶液包衣。采用下列包衣条件：片剂重量，900g；锅速，20rpm；出口温度，40℃；溶液流量8g/min；雾化压力，20psi；和气流，40cfm。包衣重量增量是3％(重量)。所得的平均包衣片剂硬度为45Kp。在去离子水中片剂崩解时间是4分钟57秒。
                        实施例44
本实施例举例说明另一种制备本发明的含有药物l的无定形分散体的片剂剂型的方法。按照实施例42所述，通过把药物1与HPMCAS一起混合在溶剂中生成溶液，随后将该溶液喷雾干燥制备药物1和HPMCAS的无定形固体分散体。该片剂含有50％(重量)SDD、25％(重量)无水二碱价磷酸钙、12％(重量)AvicelPH 105 QS、12.5％(重量)交联聚乙烯聚吡咯烷酮和0.5％(重量)硬脂酸镁。为了生成片剂，首先，将除硬脂酸镁之外的组分加入到Turbula混合器中并混合20分钟。接着用10目的筛子去团块。随后，加入半数的硬脂酸镁并混合5分钟。随后该混合物用带有“S”型滚柱的Vector TF微型滚柱压片机滚压，采用30rpm的螺旋速度、4rpm的滚柱速度和30Kgf/cm2的滚柱压力。随后所得的压缩物质用Fitzpatrick M5A磨在350rpm的功率设置下利用16目大小的筛研磨。此后加入第二部分半数的硬脂酸镁，该物质在V混合器中混合5分钟。该物质用1/2英寸的SRC工具在KillianT-100(进料框速30rpm，30,000片/小时)上制成800mg的片剂，并且压缩至硬度为25Kp。
上述片剂在Freund HCT-30包衣锅中用3.5％(重量)的OpadryIIWhite和0.5wt％OpadryII Clear的水溶液包衣。采用下列包衣条件：片床重量，1000g；锅速，17rpm；出口温度，42℃；溶液流量6g/min。在去离子水中平均崩解时间小于5分钟。
上述说明书中使用的术语和表达是描述而不是限定的术语，在使用这些术语和表达时，无意排除显示和描述的特征或其部分的等同意义，本发明的范围是且只能是由下面的权利要求书来限定。

Claims (66)

1.一种含有糖原磷酸化酶抑制剂和升高浓度的聚合物的药物组合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制剂结合一部分或所有部分的糖原磷酸化酶的下列残基：
       母体二级结构               残基数
                                  13-23
       螺旋α1                    24-37
       转角                       38-39，43，46-47
       螺旋α2                    48-66，69-70，73-74，76
                                  -78
                                  79-80
       链β1                      81-86，
                                  87-88
       链β2                      89-92
                                  93
       螺旋α3                    94-102
                                  103
       螺旋α4                    104-115
                                  116-117
       螺旋α5                    118-124
                                  125-128
       链β3                      129-131
                                  132-133
       螺旋α6                    134-150
                                  151-152
       链β4                      153-160
                                  161
       链β4b                     162-163
                           164-166
       链β5               167-171
                           172-173
       链β6               174-178
                           179-190
       链β7               191-192
                           194，197
       链β8               198-209
                           210-211
       链β9               212-216
       链β10              219-226，228-232
                           233-236
       链β11              237-239，241，243-247
                           248-260
       螺旋α7             261-276
       链β11b             277-281
       回折                282-289
       螺旋α8             290-304
2.一种含有糖原磷酸化酶抑制剂和升高浓度的聚合物的药物组合物，所述的糖原磷酸化酶抑制剂选自式I、式II、式III和式IV；其中式I是式I或其药学可接受盐或前药，其中虚线(---)是任选的键，其中：
A当虚线(---)是一个键时是-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝或-C(卤素)＝，或当虚线(---)不是一个键时A是亚甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；
R1、R10或R11分别独立地是H、卤素、4-、6-或7-硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R2是H；
R3是H或(C1-C5)烷基；
R4是甲基，乙基，正丙基，羟基(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，苯基(C-C4)烷基，苯基羟基(C1-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4环在碳上独立地被下列基团一-，二-或三-取代：H，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，羟基，氨基或氰基；
或R4是吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基，噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基，噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，异噁唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，异噻唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，哒嗪-3-或-4-基-(C1-C4)烷基，嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基，吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基，其中前面所述的R4杂环任选地独立地被下列基团一-或二-取代：卤素，三氟甲基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基或羟基并且该一-或二-取代基与碳连接；
R5是H，羟基，氟，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，氨基(C1-C4)烷氧基，一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基，羧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C5)烷氧基-羰基(C1-C4)烷氧基，苄氧基羰基(C1-C4)烷氧基，或羰氧基，其中所述的羰氧基是与下列基团碳-碳相连：苯基，噻唑基，咪唑基，1H-吲哚基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或1，3，5-三嗪基，并且其中上面所述的R5环任选地被下列基团一取代：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，氨基或三氟甲基且所述的单取代基与碳结合；
R7是H，氟或(C1-C5)烷基；或
R5和R7可以一起构成氧代；
R6是羧基或(C1-C8)烷氧基羰基，C(O)NR8R9或C(O)R12，其中
R8是H、(C1-C3)烷基，羟基或(C1-C3)烷氧基；和
R9是H，(C1-C8)烷基，羟基，(C1-C8)烷氧基，亚甲基-全氟化(C1-C8)烷基，苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，吡喃基，哌啶基，吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基或1，3，5-三嗪基，其中上面所述的R9环是碳-氮连接的；或
R9是一-、二-或三-取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基独立地是H，羟基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基；或
R9是一-或二-取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基独立地是苯基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基或1，3，5-三嗪基，
其中非芳族含氮R9环任选地在氮上被下列基团一-取代：(C1-C6)烷基，苄基，苯甲酰基或(C1-C6)烷氧基羰基并且其中该R9环任选地在碳上被下列基团一-取代：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，氨基，或一-N-和二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，条件是不包括季化氮且没有氮-氧，氮-氮或氮-卤素键；
R12是哌嗪-1-基，4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基，4-甲酰基哌嗪-1-基，吗啉代，硫代吗啉代，1-氧代硫代吗啉代，1，1-二氧代-硫代吗啉代，噻唑烷-3-基，1-氧代-噻唑烷-3-基，1，1-二氧代噻唑烷-3-基，2-(C1-C6)烷氧基羰基吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基或2(R)-羟甲基吡咯烷-1-基；或
R12是3-和/或4-一-或二-取代的氧氮杂环丁烷-2-基，2-、4-和/或5-一-或二取代的噁唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的噻唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的1-氧代噻唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的1，1-二氧代噻唑烷-3-基，3-和/或4-，一-或二-取代的吡咯烷-1-基，3-、4-和/或5-，一-、二-或三-取代的哌啶-1-基，3-、4-和/或5-一-、二-或三-取代的哌嗪-1-基，3-取代的氮杂环丁烷-1-基，4-和/或5-，一-或二-取代的1，2-噁嗪烷-2-基，3-和/或4-一-或二-取代的吡唑烷-1-基，4-和/或5-，一-或二-取代的异噻唑烷-2-基，4-和/或5-，一-和/或二-取代的异噻唑烷-2-基，其中该R12取代基独立地是H，卤素，(C1-C5)烷基，羟基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，甲酰基，氧代，羟基亚氨基，(C1-C5)烷氧基，羧基，氨基甲酰基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，(C1-C4)烷氧基亚氨基，(C1-C4)烷氧基甲氧基，(C1-C6)烷氧基羰基，羧基(C1-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基；
条件是如果R4是H、甲基、乙基或正丙基，R5是OH；
条件是如果R5和R7是H，则R4不是H、甲基、乙基、正丙基、羟基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基且R6是C(O)NR8R9，C(O)R12或(C1-C4)烷氧基羰基；
和其中式II是
Figure A0180661900061
               式II其药学可接受盐或前药，其中虚线(---)是任选的键其中：
A当虚线(---)是一个键时是-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝，-C(卤素)＝或-N＝，或当虚线(---)不是一个键时A是亚甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；
R1，R10或R11分别独立地是H、卤素、4-、6-或7-硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R2是H；
R3是H或(C1-C5)烷基；
R4是H、甲基，乙基，正丙基，羟基(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，苯基(C1-C4)烷基，苯基羟基(C1-C4)烷基，(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基，噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4环在碳上独立地被下列基团一-，二-或三-取代：H，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，羟基，氨基，氰基或4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；或
或R4是吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基，噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基，噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，异噁唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，异噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，哒嗪-3-或-4-基-(C1-C4)烷基，嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基，吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基，1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基或吲哚-2-(C1-C4)烷基，其中前面所述的R4杂环任选地独立地被下列基团一-或二-取代：卤素，三氟甲基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基，羟基或氰基并且该取代基与碳连接；或
R4是R15-羰氧基甲基，其中所述的R15是苯基，噻唑基，咪唑基，1H-吲哚基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或1，3，5-三嗪基并且其中上面所述的R15环任选地独立地被下列基团一-或二-取代：卤素，氨基，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或三氟甲基并且所述的一-或二-取代基与碳连接；
R5是H，甲基，乙基，正丙基，羟甲基或羟乙基；
R6是羧基，(C1-C8)烷氧基羰基，苄氧基羰基，C(O)NR8R9或C(O)R12，
其中R8是H，环(C1-C6)烷基，环(C3-C6)烷基，环(C3-C6)烷基(C1-C5)烷基，羟基或(C1-C8)烷氧基；和
R9是H，环(C3-C8)烷基，环(C3-C8)烷基(C1-C5)烷基，环(C4-C7)链烯基，环(C3-C7)烷基(C1-C5)烷氧基，环(C3-C7)烷氧基，羟基，亚甲基-全氟化(C1-C8)烷基，苯基或杂环，其中所述杂环是吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1，3，5-三嗪基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，硫代苯并二氢吡喃基或四氢苯并噻唑基，其中该杂环环是碳-氮连接的；或
R9是(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基任选地被下列基团一取代：环(C4-C7)链烯-1-基，苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，吡喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代硫代吗啉基，1，1-二氧代硫代吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1，3，5-三嗪基或吲哚基并且其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基任选地另外独立地被下列基团一-或二-取代：卤素，羟基，(C1-C5)烷氧基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，氰基，羧基，或(C1-C4)烷氧基羰基；和
其中R9环任选地在碳上独立地被下列基团一-或二-取代：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基，氰基，羧基，(C1-C5)烷氧基羰基，氨基甲酰基，甲酰基或三氟甲基并且该R9环可以任选地另外独立地被(C1-C5)烷基或卤素一-或二-取代；
条件是不含有位于任何R9杂环上的季化氮；
R12是吗啉代，硫代吗啉代，1-氧代硫代吗啉代，1，1-二氧代硫代吗啉代，噻唑烷-3-基，1-氧代噻唑烷-3-基，1，1-二氧代噻唑烷-3-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，哌嗪-4-基，氮杂环丁烷-1-基，1，2-噁嗪烷-2-基，吡唑烷-1-基，异噁唑烷-2-基，异噻唑烷-2-基，1，2-氧氮杂环丁烷-2-基，噁唑烷-3-基，3，4-二氢异喹啉-2-基，1，3-二氢异吲哚-2-基，3，4-二氢-2H-喹啉-1-基，2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基，2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基，3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基，3，4-二氢-苯并[c][1，2]噁嗪-1-基，1，4-二氢苯并[d][1，2]噁嗪-3-基，3，4-二氢-苯并[e][1，2]噁嗪-2-基，3，4-二氢-苯并[e][1，2]-噁嗪-2-基，3H-苯并[d]异噁唑-2-基，3H-苯并[c]异噁唑-1-基或氮杂环庚烷-1-基；
其中该R12环任选地被下列基团独立地一-，二-或三-取代：卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羟基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基，(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基，(C1-C5)烷氧基羰基，苄氧基羰基，(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基羰基氨基，羧基(C1-C5)烷基，氨基甲酰基(C1-C5)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基(C1-C5)烷基，羟基(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，氧代羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基并且其中不超过2个选自下列的取代基取代：氧代，羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基并且氧代，羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基位于非芳族碳上；和
其中所述的R12环任选地另外独立地被(C1-C5)烷基或卤素一-或二-取代；
条件是当R6是(C1-C5)烷氧基羰基或苄氧基羰基时，则R1是5-卤代，5-(C1-C4)烷基或5-氰基且R4是(苯基)(羟基)(C1-C4)烷基，(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基，羟甲基或Ar(C1-C2)烷基，其中Ar是噻吩-2-或-3-基，呋喃-2-或-3-基或苯基，其中该Ar任选地被卤素独立地一-或二-取代；条件是当R4是苄基和R5是甲基时，R12不是4-羟基-哌啶-1-基或当R4是苄基和R5是甲基则R6不是C(O)N(CH3)2；
条件是当R1和R10和R11是H，R4不是咪唑-4-基甲基，2-苯基乙基或2-羟基-2-苯基乙基；
条件是当R8和R9是正戊基时，R1是5-氯、5-溴、5-氰基、5(C1-C5)烷基、5(C1-C5)烷氧基或三氟甲基；
条件是当R12是3，4-二氢异喹啉-2-基，该3，4-二氢异喹啉-2-基不被羧基((C1-C4)烷基取代；
条件是当R8是H和R9是(C1-C6)烷基，R9在与NHR9的氮原子N连接的碳上不被羧基或(C1-C4)烷氧基羰基取代；和
条件是当R6是羧基和R1，R10，R11和R5全部是H时，则R4不是苄基，H，(苯基)(羟基)甲基，甲基，乙基或正丙基。和其中式III是
                 式III或其前药物，或该化合物或其前药的药学可接受盐，其中
R1是(C1-C4)烷基，(C3-C7)环烷基，苯基或被至多三个(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或卤素取代的苯基；
R2是(C1-C4)烷基；和
R3是(C3-C7)环烷基；苯基；在对位被(C1-C4)烷、卤素、羟基(C1-C4)烷基或三氟甲基取代的苯基；在间位被氟取代的苯基；或在邻位被氟取代的苯基；和其中式IV是
Figure A0180661900102
                      式IV其立体异构体、药学可接受盐或前药，或者前药的药学可接受盐，其中：
Q是芳基，被取代的芳基，杂芳基或被取代的杂芳基；
各个Z和X独立地是(C、CH或CH2)、N、O或S；
X1是NRa、-CH2-、O或S；
各个----独立地是键或不存在，
条件是两个----不同时是键；
R1是氢，卤素，-OC1-C8烷基，-SC1-C8烷基，-C1-C8烷基，-CF3，-NH2，-NHC1-C8烷基，-N(C1-C8烷基)2，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2C1-C8烷基，-C2-C8链烯基，或-C2-C8链炔基；
各个Ra和Rb独立地是氢或-C1-C8烷基；
Y是 或不存在
R2和R3独立地是氢，卤素，-C1-C8烷基，-CN，-C≡C-Si(CH3)3，
-OC1-C8烷基，-SC1-C8烷基，-CF3，-NH2，-NHC1-C8烷基，
-N(C1-C8烷基)2，
-NO2，-CO2H，-CO2C1-C8烷基，-C2-C8链烯基或
-C2-C8链炔基，或R2和R3与其相连的环上的原子一起构成含有0-3个杂原子和0-2个双键的五或六元环；
R4是-C(＝O)-A；
A是-NRdRd，-NRaCH2CH2ORa，或
Figure A0180661900113
各个Rd独立地是氢，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，或被取代的杂芳基；
各个Rc独立地是氢，-C(＝O)ORa，-ORa，-SRa或-NRaRa；和
各个n独立地是1-3。
3.一种含有糖原磷酸化酶抑制剂和升高浓度的聚合物的药物组合物，当所述的升高浓度的聚合物不存在时，该糖原磷酸化酶抑制剂在水溶液中的溶解度在1-8的pH下小于1mg/ml。
4.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述的组合物是固体无定形分散体。
5.权利要求4的组合物，其中所述的分散体是基本上均匀的。
6.权利要求4的组合物，其中所述的糖原磷酸化酶抑制剂几乎是完全无定形的。
7.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述组合物是简单的物理混合物。
8.权利要求7的组合物，其中所述的混合物是基本上均匀的。
9.权利要求7的组合物，其中所述的糖原磷酸化酶抑制剂几乎是完全无定形的。
10.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述的糖原磷酸化酶抑制剂是固体无定形分散体并且只有一部分所述的升高浓度的聚合物存在于该分散体中。
11.权利要求1的组合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制剂在一个或两个亚基中结合一个或多个所述糖原磷酸化酶的下列残基：
       母体二级结构                  残基数
                                     13-23
       螺旋α1                       24-37
       转角                          38-39，43，46-47
       螺旋α2                48-66，69-70，73-74，76
                              -78
                              79-80
       链β2                  91-92
                              93
       螺旋α3                94-102
                              103
       螺旋α4                104-115
                              116-117
       螺旋α5                118-124
                              125-128
       链β3                  129-130
       链β4                  159-160
                              161
       链β4b                 162-163
                              164-166
       链β5                  167-168
       链β6                  178
                              179-190
       链β7                  191-192
                              194，197
       链β9                  198-200
       链β10                 220-226
                              228-232
                              233-236
       链β11                 237-239，241，243-247
                              248-260
       螺旋α7                261-276
       链β11b                277-280
12.权利要求1的组合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制剂在一个或两个亚基中结合一部分或全部所述糖原磷酸化酶的下列残基：
       残基数
       33-39
       49-66
       94
       98
       102
       125-126
       160
       162
       182-192
       197
       224-226
       228-231
       238-239
       241
       245
       247
13.权利要求1的组合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制剂在一个或两个亚基中结合一部分或全部所述糖原磷酸化酶的下列残基：
       残基数
       37-39
       53
       57
       60
       63-64
       184-192
       226
       229
14.权利要求2-3任一项的组合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制剂结合一部分或全部所述糖原磷酸化酶的下列残基：
       母体二级结构            残基数
                               13-23
       螺旋α1                 24-37
       转角                    38-39，43，46-47
       螺旋α2                 48-66，69-70，73-74，76
                               -78
                               79-80
       链β1                   81-86，
                               87-88
       链β2                   89-92
                               93
       螺旋α3                 94-102
                               103
       螺旋α4                 104-115
                               116-117
       螺旋α5                 118-124
                               125-128
       链β3                   129-131
                               132-133
       螺旋α6                 134-150
                               151-152
       链β4               153-160
                           161
       链β4b              162-163
                           164-166
       链β5               167-171
                           172-173
       链β6               174-178
                           179-190
       链β7               191-192
                           194，197
       链β8               198-209
                           210-211
       链β9               212-216
       链β10              219-226，228-232
                           233-236
       链β11              237-239，241，243-247
                           248-260
       螺旋α7             261-276
       链β11b             277-281
       回折                282-289
       螺旋α8             290-304
15.权利要求14的组合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制剂在一个或两个亚基中结合一部分或全部所述糖原磷酸化酶的下列残基：
       母体二级结构               残基数
                                  13-23
       螺旋α1                    24-37
       转角                       38-39，43，46-47
       螺旋α2                  48-66，69-70，73-74，
                                76-78
                                79-80
       链β2                    91-92
                                93
       螺旋α3                  94-102
                                103
       螺旋α4                  104-115
                                116-117
       螺旋α5                  118-124
                                125-128
       链β3                    129-130
       链β4                    159-160
                                161
       链β4b                   162-163
                                164-166
       链β5                    167-168
       链β6                    178
                                179-190
       链β7                    191-192
                                194，197
       链β9                    198-200
       链β10                   220-226
                                228-232
                                233-236
       链β11                   237-239，241，243-24
                                7
                                248-260
       螺旋α7                  261-276
       链β11b                  277-280
16.权利要求14的组合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制剂在一个或两个亚基中结合一部分或全部所述糖原磷酸化酶的下列残基：
       残基数
       33-39
       49-66
       94
       98
       102
       125-126
       160
       162
       182-192
       197
       224-226
       228-231
       238-239
       241
       245
       247
17.权利要求14的组合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制剂在一个或两个亚基中结合一部分或全部所述糖原磷酸化酶的下列残基：
       残基数
       37-39
       53
       57
       60
       63-64
       184-192
       226
       229
18.权利要求1的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂具有权利要求2中定义的式I的结构。
19.权利要求2的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂选自：5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基甲基)-2-苯基乙基]酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基氨基甲酰基甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4R)二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺和5氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)羟基-3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基]-酰胺。
20.权利要求18的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂选自5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基氨基甲酰基甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-(3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4R)二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺，和5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基]-酰胺。
21.权利要求1的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂具有权利要求2中定义的式II的结构。
22.权利要求2的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂选自5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-((3R，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-((3S，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-((3R，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1-氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。
23.权利要求21的组合物，其中所述的糖原磷酸化酶抑制剂选自5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-((3R，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-((3S，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-((3R，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1-氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。
24.权利要求1的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂具有权利要求2中定义的式III的结构。
25.权利要求2的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂选自5-乙酰基-1-乙基-2，3-二氢-2-氧代-N-[3-[(苯基氨基)羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲酰胺、5-乙酰基-N-[3-[(环己基氨基)羰基]苯基-1-乙基-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-甲酰胺，和5-乙酰基-N-[3-[[(4-溴苯基)氨基]羰基]苯基]-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-甲酰胺。
26.权利要求24的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂选自5-乙酰基-1-乙基-2，3-二氢-2-氧代-N-[3-[(苯基氨基)羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲酰胺、5-乙酰基-N-[3-[(环己基氨基)羰基]苯基-1-乙基-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-甲酰胺，和5-乙酰基-N-[3-[[(4-溴苯基)氨基]羰基]苯基]-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-甲酰胺。
27.权利要求1的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂具有权利要求2定义的式IV的结构。
28.权利要求2的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂选自2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)-苄基-2-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，和2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺。
29.权利要求27的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂选自2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)-苄基-2-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，和2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺。
30.权利要求1和2任一项的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂在升高浓度的聚合物不存在下在水溶液中的溶解度在1-8的pH下小于1mg/ml。
31.权利要求30的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂具有小于0.5mg/ml的水中溶解度。
32.权利要求3的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂具有小于0.5Mg/ml的水中溶解度。
33.权利要求31的组合物，其中所述溶解度小于0.1mg/mL。
34.权利要求32的组合物，其中所述溶解度小于0.1mg/mL。
35.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂具有至少10ml的剂量-水中溶解度的比例。
36.权利要求35的组合物，其中所述剂量-水中溶解度的比例至少为100ml。
37.权利要求36的组合物，其中所述剂量-水中溶解度的比例至少为400ml。
38权利要求1-3任一项的组合物，其中所述的升高浓度的聚合物含有聚合物的混合物。
39.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述的升高浓度的聚合物具有至少一个疏水部分和至少一个亲水部分。
40.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述的升高浓度的聚合物是可电离聚合物。
41.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述的升高浓度的聚合物选自可电离纤维素类聚合物、非电离纤维素类聚合物，和含有选自下列取代基的乙烯聚合物和共聚物：羟基、烷酰基氧基和环酰氨基。
42.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述的升高浓度的聚合物是纤维素类聚合物。
43.权利要求42的组合物，其中所述的升高浓度的聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯，和羟乙基乙基纤维素。
44.权利要求42的组合物，其中所述的升高浓度的聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羧基乙基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、甲基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、乙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸1，2，4-苯三酸、纤维素丁酸1，2，4-苯三酸、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、纤维素乙酸吡啶二甲酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯，和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
45.权利要求42的组合物，其中所述的升高浓度的聚合物选自纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、甲基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、乙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸1，2，4-苯三酸酯、纤维素丁酸1，2，4-苯三酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、纤维素乙酸吡啶二甲酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯，和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
46.权利要求42的组合物，其中所述的升高浓度的聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯和纤维素乙酸间苯二甲酸酯。
47.权利要求46的组合物，其中所述的升高浓度的聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，和纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯。
48.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述的升高浓度的聚合物以足以允许该组合物在使用环境中提供该糖原磷酸化酶抑制剂最大浓度的量存在，该最大浓度是含有等量所述糖原磷酸化酶抑制剂但不含有所述升高浓度的聚合物的对照组合物的至少1.25倍。
49.权利要求48的组合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制剂在该使用环境中的最大浓度是所述对照组合物的至少2倍。
50.权利要求1-3任一项的组合物，其中该组合物在引入到使用环境中时至引入到使用环境中之后约270分钟之间至少90分钟的任意时间浓度对时间的曲线下面积是含等量糖原磷酸化酶抑制剂但不含所述升高浓度的聚合物的对照组合物的至少1.25倍。
51.权利要求1-3任一项的组合物，其中该组合物提供的相对生物利用度相对于含等量糖原磷酸化酶抑制剂但不含所述升高浓度的聚合物的对照组合物来说至少是其1.25倍。
52.权利要求48的组合物，其中所述的使用环境是体外。
53.权利要求48的组合物，其中所述的使用环境是体内。
54.权利要求53的组合物，其中所述使用环境是动物的胃肠道。
55.权利要求54的组合物，其中该动物是人体。
56.权利要求50的组合物，其中所述的使用环境是体外。
57.权利要求50的组合物，其中所述的使用环境是体内。
58.权利要求57的组合物，其中所述的使用环境是动物的胃肠道。
59.权利要求58的组合物，其中所述的动物是人体。
60.权利要求4的组合物，其中所述的分散体是通过溶剂处理制成的。
61.权利要求60的组合物，其中所述的溶剂处理是喷雾干燥。
62.一种治疗糖尿病的方法，该方法包括给患有糖尿病的患者施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的组合物的步骤。
63.权利要求62的方法，其中所述的糖尿病是非胰岛素依赖性糖尿病(II型)。
64.权利要求62的方法，其中所述的糖尿病是胰岛素依赖性糖尿病(I型)。
65.一种治疗或预防选自下列适应征的方法：动脉粥样硬化、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、白内障、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、高血糖、高血压、组织局部缺血、心肌局部缺血、胰岛素耐受性、细菌性感染、糖尿病性心肌病和肿瘤生长，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的组合物的步骤。
66.一种抑制糖原磷酸化酶的方法，该方法包括给需要糖原磷酸化酶抑制作用的患者施用糖原磷酸化酶抑制有效量的权利要求1-3任一项的组合物的步骤。
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