CN1780606A - 贝特类片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备含有非诺贝特活性物质或其一种衍生物以及可能的第二种活性物质的片剂形式的药物组合物。本发明方法的特征在于其包括通过干法制粒对所述活性物质和赋形剂进行压制的步骤。

Description

贝特类片剂及其制备方法
本发明涉及新型盖伦制剂形式的制备领域，所述盖伦制剂形式含有任选与第二种活性成分组合的活性成分非诺贝特或其一种衍生物。
2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸异丙酯——其国际非专利名(INN)为非诺贝特——是一种降脂质的活性成分。非诺贝特是世界范围内用于单独或者联合治疗成人内源性高胆固醇血症和高甘油三酯血症最常用的活性成分。已经广泛证明了其在这些治疗适应征中的效力。因此，以治疗有效剂量长期给药时，非诺贝特使得可将血胆固醇降低20至25％并且可以将血甘油三酯降低40至50％，并且从第一个月的治疗中的确如此。
为了获得令人满意的降低胆固醇的作用，希望将非诺贝特的活性代谢产物非诺贝酸的(循环)血浆水平维持在约6至约10mg/l的血浆浓度范围内。用非诺贝特进行长期治疗不能完全避免不良作用。具体而言，已经报了该不良作用，如横纹肌溶解、无力、尿血增加、血肌酐酸(creatininemia)增加、皮疹、荨麻疹、恶心、呕吐、腹部疼痛、腹泻、转氨酶增加、肝毒性、碱性磷酸酶减少、多肌炎、肌肉疼痛、头痛和头晕。
这就是为什么进行实验旨在开发当通过口服途径吸收时可增加活性成分非诺贝特的生物利用度的盖伦制剂的原因，以降低非诺贝特的剂量，并因此降低非诺贝特的不良作用。
非诺贝特是水溶性很差的活性成分并且其从消化道的吸收受到了限制。在包含这种活性成分的各种现有技术药物制剂的设计和制备中已经考虑了非诺贝特水溶性差的这些性质。
因此，为了增加非诺贝特的溶解速度和获得易于给药的药物组合物以改善被治疗患者的舒适感，已经对各种途径进行了探究。
第一种技术方案如欧洲专利申请EP 330 532中所述，包括将非诺贝特与表面活性剂一起微粉化。
在现有技术中，例如在欧洲专利申请EP 1 048.295中也对包含非诺贝特与赋形剂(但是没有表面活性剂)的共微粉化物颗粒的胶囊的制造进行了描述。
其中基于非诺贝特的药物制品的主要药物形式已有市售，包括胶囊、特别是包含由药物赋形剂组成的载体(support)和非诺贝特的颗粒的软明胶胶囊或硬明胶胶囊。
在美国专利US 4,895,726中描述了胶囊的实例，所述胶囊包含由药用赋形剂载体以及非诺贝特和表面活性剂的共微粉化物所组成的颗粒。为了制备包含于胶囊中的颗粒，并且为了克服与非诺贝特的水中溶解度差导致这种活性成分的生物利用度降低有关的问题，采用了将非诺贝特混悬于亲水性聚合物溶液中、然后将该混悬液喷洒到水可分散性(hydrodispersible)赋形剂惰性载体上的制备方法，如法国专利申请公开No.2.758.459中所述。如PCT申请WO 01/03.693中所述，通过向设计用来喷洒到惰性赋形剂载体上的水性混悬液中掺入用作粘合剂和增溶添加剂的纤维素衍生物，对该方法进行了改良。
在其它胶囊形式的药物制剂中，已经研制了用于改善非诺贝特生物利用度的其它技术方案，如(i)如公开号为FR 2.783.421的法国专利申请中所述，将非诺贝特在一种包含表面活性剂、水和可与水混溶的醇的水性介质存在下制粒，(ii)如公开号为2.803.203的法国专利申请中所述，制备能在与水性介质接触时自发形成水包油微乳的预浓缩物，所述预浓缩物包含亲脂相和乳化系统，(iii)如公开号为US 2002/0119199的美国专利申请中所述，制备微粉化的非诺贝特和磷脂的组合，和(iv)如欧洲专利申请EP 0757911中所述，制备非诺贝特在二甘醇的单乙醚(EMDG)溶液中的混悬液。
已经制备了基于非诺贝特的片剂形式的药物制剂。基于非诺贝特的片剂形式的药物制剂具有在等重量下比胶囊更小的优点，此外，其还使得可以以比制备软胶囊形式的制剂时观察到的更高的速度在工业上制备该类药物制剂。对于所述片剂的制备而言，由于非诺贝特的水溶性很差，首先制备非诺贝特于亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液中的分散的混悬液。在第二步中，(i)如欧洲专利申请EP 1.273.293或法国专利申请FR2.758.461中所述，将该包含非诺贝特的亲水性聚合物水溶液喷洒到惰性赋形剂载体上，或(ii)如法国专利申请FR 2819720中所述，用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液通过湿法制粒将该任选与表面活性剂共微粉化的非诺贝特混悬液制粒，然后掺入其它可能的赋形剂，然后用湿法进行压缩步骤，以最后得到片剂。
可见，在现有技术中已经尝试不断改善活性成分非诺贝特的溶解技术以增加其在生物体内靶部位的生物利用度，包括制备片剂形式的药物制剂，从工业制备的角度和被治疗患者的舒适感角度来看，其都提供了许多技术优点。
在现有技术中仍然需要改善基于贝特(fibrate)类活性成分、特别是基于非诺贝特的药物组合物的技术特性，并且现在仍然需要(i)改善该类药物制剂制备的工业条件和(ii)制备该类药物制剂从而使得可以获得至少等于已知组合物的生物利用度的贝特类药物的体内生物利用度，从而获得良好的治疗疗效并且使得这种活性成分的不良作用最小化。
根据本发明，已经达到了以上目的。
根据本发明，已经令人吃惊地表明，可以获得基于贝特类活性成分的片剂形式的药物制剂，在制备要被压成片剂形式的固体药物载体之前，不需要将该贝特类药物分散或溶解在包含亲水性聚合物的水溶液中。
因此，本发明已经表明，不将贝特类药物溶解于水溶液所制备的包含贝特类药物的药物组合物的活性成分体内生物利用度和药动学性质至少与用通过现有技术中已知的湿法制粒获得的片剂形式的药物组合物所观察到的相当。
因此，根据本发明，已经研制了基于贝特类药物的片剂药物组合物的制备方法，其仅包括通过干法进行的制粒或压缩步骤。
本发明的目的涉及制备包含活性成分非诺贝特或其一种衍生物的片剂形式的药物组合物的方法，其特征在于其包括以下步骤：
(a)制备非诺贝特或其一种衍生物、任选为非诺贝特或其衍生物与第二种活性成分的组合形式和至少一种固体表面活性剂的混合物，其中的比例为(i)91％至99％重量的非诺贝特或其衍生物或所述与第二种活性成分的组合，和(ii)1％至9％重量的一种或多种固体表面活性剂；
(b)将步骤(a)所获得的任选为与第二种活性成分组合形式的非诺贝特或其一种衍生物和一种或多种表面活性剂的混合物微粉化，以得到非诺贝特或所述与第二种活性成分的组合和一种或多种表面活性剂的微粉化物；
(c)向步骤(b)所制备的微粉化物中加入至少一种抗静电剂；
(d)向步骤(c)所制备的混合物中加入至少一种稀释剂、至少一种崩解剂和至少一种润滑剂，以获得相当于该片剂内相的固体混合物；
(e)通过干法制粒步骤压缩步骤(d)中所获得的固体混合物，以得到最终的该片剂内相；
(f)将步骤(e)所制备的片剂内相与包含至少一种润滑剂的外相混合，然后压缩该组合物，以得到包含非诺贝特的片剂形式的药物组合物。
本发明的非诺贝特衍生物包括除非诺贝特外每一种类型的贝特类活性成分，包括2-[4-[2-(4-氯苯甲酰氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(苯扎贝特)、2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(环丙贝特)、3-二甲基氨基甲酰基丙基的2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸酯(氯贝胺)、羟铝的2二-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸酯(氯苯丁酯铝)和2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯氧基)戊酸(吉非贝齐)。所有贝特类活性成分一般都具有降脂质的药理学性质和在水性介质中溶解度差的物理-化学性质。
在根据本发明所制备的药物组合物中，非诺贝特或其一种衍生物可以以与第二种活性物质的组合的形式被包含，所述第二种活性物质如二甲双胍，如PCT申请WO 99/40904中所述；钴胺素、叶酸、甜菜碱或N-乙酰半胱氨酸，如德国专利DE 1.991.0682中所述；维生素E，如法国专利申请FR 1995000126中所述；HMG CoA抑制剂(他汀类)，如PCT申请WO0137831或者PCT申请WO 0234359中所述。
因此，与之前已知的方法相比，不包括非诺贝特或其衍生物在亲水性聚合物水溶液中的溶解步骤、在制备最终片剂前也没有湿法制粒步骤的上述方法在其实施方面被显著简化。因此，在工业规模实施本发明方法时，允许(i)由于不存在非诺贝特或其衍生物的溶解步骤而节约了成本，和(ii)与现有技术中已知方法相比由于简化了实施而使其可以增加片剂工业的制备速率，从而获得高收率。此外，由于不包括非诺贝特或其衍生物在水性混悬液、例如在包含亲水性聚合物的水性混悬液中的溶解步骤并且因此所述方法的全部步骤都仅仅通过干法操作进行，所以本发明的方法可以连续进行，这增加了收率并降低了该方法的成本。
此外，如实施例中所述，根据本发明的方法所获得的基于贝特类药物的片剂的药理学性质至少与相等贝特类药物剂量的之前已知的贝特类药物片剂相同。
优选地，在该方法的步骤(a)中，将非诺贝特或其衍生物和表面活性剂引入到混合装置中，例如引入到Turbula型混合装置或其等同物中，然后将活性成分和一种或多种表面活性剂混合。有利地，将两种类型化合物的混合在例如50转/分钟的速度下进行10分钟。
在步骤(a)的特定实施方案中，非诺贝特或其衍生物为与第二种活性成分的组合的形式，并且将非诺贝特或其衍生物与第二种活性成分和表面活性剂的混合物引入到该混合装置中。
该方法的步骤(b)可以根据欧洲专利申请EP 0330532的教导进行。
优选地，该方法的步骤(b)如下进行：通过常规方法、使用空气喷射、例如根据制造商的建议通过使用ALPINE或JET MILL型空气喷射微粉化装置，将非诺贝特或其衍生物、任选为与第二种活性成分的组合形式和一种或多种表面活性剂微粉化。
GALETTE ALPINE 200AS微粉化装置的优选微粉化参数如下：
1喷射器：7至8巴
2顶部(crown)：4至6巴
3气流：180m3/H；和
4速率：25kg/h
将任选地为与第二种活性成分的组合形式的贝特类药物和一种或多种表面活性剂微粉化的步骤(b)的上述条件导致获得共微粉化物，包含粒度为0.1μm至20μm的微粒。
一般而言，该微粉化物的约90％微粒的粒度为约0.8μm至约7μm。根据这些试验，该微粉化物的平均粒度为2.5μm至7μm。
该微粉化物小珠或微粒的平均粒度可以用任何已知的常规技术来测量。具体而言，如实施例中所述，本领域技术人员可以寻求用BeckmanCoulter或Malvern型装置来进行粒度测量的激光测量。
该方法的步骤(c)有利地通过将步骤(b)所获得的微粉化物和一种或多种抗静电剂引入容器中，将它们混合，然后将该混合物筛分、例如借助筛目尺寸为500μm的筛进行筛分来进行。然后，将由此获得的经筛分的混合物引入混合器、例如Bohle型混合器的内部。
然后，在该方法的步骤(d)中，将至少一种稀释剂和至少一种崩解剂加入到步骤(c)所获得的混合物中，然后借助所述混合装置将该内含物混合，例如混合约二十分钟。
随后，加入适宜数量的任选经筛分、例如用筛目尺寸约500μm的筛进行筛分的至少一种润滑剂，然后将该混合物在相同的混合装置中再次混合，例如混合约三分钟。
在该方法的步骤(e)中，借助任何常规压缩装置、例如Alexanderwerck压缩装置对步骤(d)中所得的固体混合物进行压缩，所述压缩装置可配有筛孔为1.25mm的不锈钢栅板。
与通过不包括压缩步骤(e)的方法所获得的对比片剂的溶出性能相比，压缩步骤(e)在不改变最终片剂产品的体外和体内溶出性质的情况下为压缩前的该混合物提供了有利的药学技术特性，特别是在流动性方面。该压缩步骤具有增加步骤(d)所获得的固体混合物的密度的作用，其随后在该方法步骤(f)的压缩时可容易地通过重力被应用。
该方法的步骤(a)至(e)使得可以制备该片剂的内相。
在该方法的步骤(f)中，将步骤(e)所制备的该片剂的最终内相与包含至少一种润滑剂的外相混合。步骤(f)优选地如下进行，通过加入适宜数量的任选预先筛分的一种或多种润滑剂并将步骤(e)中所制备的内相与该一种或多种润滑剂在常规混合装置、例如Bolhe型混合器中混合例如约3分钟。
在步骤(f)中，将步骤(e)中所获得片剂的最终内相的表面用一种或多种润滑剂覆盖，可以避免随后该片剂形式的组合物的压缩步骤中的磨蚀现象，即压缩装置的部件与被压缩粉末之间的摩擦，这种磨擦可能会阻滞该压缩步骤，这在不用所述润滑剂对该内相进行覆盖的情况下可观察到。
在步骤(f)中，压缩用任何常规装置进行。例如，本领域技术人员可以寻求用Kilian型旋转压缩机。
对于压缩而言，特别可以使用扁平、圆形或椭圆形冲，包括16R16型冲，或者可以使用曲线的圆形冲，包括9.5R8型冲或者还有18×8R8椭圆形冲。
根据本发明方法步骤(a)的一个优选方面，非诺贝特或其衍生物和一种或多种表面活性剂的混合物由比例为(i)95％至98％重量的非诺贝特或其衍生物和(ii)2％至5％重量的一种或多种表面活性剂组成。
在其中非诺贝特或其衍生物与第二种活性成分联合的该方法特定的实施方案中，该混合物由比例为(i)95％至98％重量的非诺贝特或其衍生物与所述第二种活性成分的组合和(ii)2％至5％重量的一种或多种表面活性剂组成。
在一个最优选的实施方案中，该任选地为与第二种活性成分的组合形式的非诺贝特或其衍生物和一种或多种表面活性剂的混合物包含比例为96.6％重量的非诺贝特或其衍生物或所述组合，和3.4％重量的所述一种或多种表面活性剂。
所述一种或多种表面活性剂优选选自以下表面活性剂：十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯化的聚脱水山梨醇酯，如单油酸酯、单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、二辛基磺化琥珀酸钠(DOSS)和卵磷脂。
在一个最优选的实施方案中，所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
根据该方法步骤(b)的第一个优选的方面，该微粉化物由粒度为0.1至20μm的微粒组成。
优选地，该微粉化物的小珠或颗粒的平均粒度为2μm至7μm。
根据该方法步骤(c)的第一个优选方面，所加入的一种或多种抗静电剂的量相对于组合物总重量为0.1％至5％重量、优选0.2％至2％重量。
所述一种或多种抗静电剂增强了粉末的流动性，并随后促进包括任选地为与第二种活性成分组合形式的非诺贝特或其衍生物在内的不同组分在该混合物中的均匀分散，以使得在该方法结束时获得的片剂都包含所需数量的一种或多种活性成分和各种赋形剂。
所加入的一种或多种抗静电剂的量优选地为组合物总重量的0.4％至0.7％重量。
在一种十分优选的方式中，所加入的一种或多种抗静电剂的量相对于组合物总重量为0.49％重量或0.50％重量。
所述一种或多种抗静电剂优选地选自单独或联合的胶体二氧化硅、硅酸镁、滑石粉、硅酸钙和三代磷酸钙。
在一个最优选的实施方案中，使用由无水胶体二氧化硅组成的单一抗静电剂。
根据该方法步骤(d)的第一个优选方面，所加入的一种或多种稀释剂的量相对于组合物总重量为40％至80％重量、优选50％至75％重量。
本发明的稀释剂指的是用于对本发明所制备的药物组合物进行补充直至获得预定的组合物总体积的试剂，所述药物组合物包含所选择量的非诺贝特或其衍生物或非诺贝特或其衍生物与第二种活性成分的组合，该组合的贝特类药物的本身体积不足以制备最终的药物组合物，其中其所需体积包含适宜量的这种活性成分。
优选地，所述稀释剂中的至少一种还发挥粘合剂功能，例如如微晶纤维素。
在一个最优选的实施方案中，所加入的一种或多种稀释剂的量相对于组合物总重量为66％至72％重量、更优选68.5％至70.5％重量。
优选地用于实施本发明方法的稀释剂选自碳酸钙或碳酸钠或碳酸氢钙或碳酸氢钠、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖醇、葡萄糖、纤维素粉末或微晶纤维素、淀粉及其衍生物、二代磷酸钙、三代磷酸钙、硫酸钙、dextrates、糊精、右旋糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇。
在一个最优选的实施方案中，使用两种稀释剂的组合，所述两种稀释剂分别是微晶纤维素和乳糖单水合物。
根据该方法步骤(d)的第二个优选方面，所加入的一种或多种崩解剂的比例相对于组合物总重量为1％至20％重量、优选3％至6％重量。
在一个最优选的实施方案中，一种或多种崩解剂的量相对于组合物总重量为4.5％至5.5％重量、更优选4.8％至5.1％重量。
所述崩解剂优选地选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和低取代的羟丙基纤维素。
在一个最优选的实施方案中，交联羧甲基纤维素钠用作崩解剂。
根据该方法步骤(d)第三个优选的方面，所加入的一种或多种润滑剂的量相对于组合物总重量为0.1％至2％重量、优选0.2％至1％重量。
在一个最优选的实施方案中，所加入的一种或多种润滑剂的量相对于组合物总重量为0.2％至0.8％重量、更优选0.5％重量。
根据所述方法，所述一种或多种润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。
在一个最优选的实施方案中，硬脂酸镁用作润滑剂。
优选地，在该方法的步骤(a)中使用一定量的任选为与第二种活性成分的组合形式的非诺贝特或其衍生物，从而使非诺贝特或其衍生物或非诺贝特或其衍生物与第二种活性成分的组合的含量为步骤(f)中所获得的最终药物组合物总重量的20％至50％重量。
优选地，所用的任选为与第二种活性成分的组合形式的非诺贝特或其衍生物的量使非诺贝特或其衍生物或所述与第二种活性成分的组合的比例为该方法步骤(f)中所获得的最终组合物总重量的20至25％重量、并且更优选地为22％至24％重量。
根据本发明方法的一个特定实施方案，所述方法包括另外的对步骤(f)所获得的片剂包薄膜衣的步骤(g)，然后，覆盖在步骤(f)结束时所获得的片剂外相的整个表面的该薄膜可保护该片剂组合物不受外部环境的影响，从而更好地保存。此外，该薄膜可掩盖活性成分非诺贝特或其衍生物的苦味特征。实施例中所示的结果表明：对该方法步骤(f)结束时获得的片剂包薄膜衣不会对非诺贝特的释放性造成任何可察觉的改变。
但是，该薄膜包衣并不是必需的，因为可以用其它手段对片剂进行保护，例如限制与外部环境水蒸气交换的包装。
薄膜包衣可以以常规方式、根据本领域技术人员已知的操作进行，例如通过将成薄膜聚合物的溶液喷洒到放置在涡轮机(turbine)中的片剂上来进行。如果需要，这种薄膜包衣还使得可以通过向该薄膜包衣聚合物的溶液中加入彩色颜料而给片剂上色。
对于所述方法步骤(a)结束时所获得的片剂的薄膜包衣而言，本领域技术人员特别可以使用纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、例如以名称Opadry进行销售的羟丙基甲基纤维素，相对于薄膜包衣所用水溶液的重量而言，其可以为浓度为15％重量的水性混悬液的形式。
本发明优选的薄膜包衣由(i)成膜剂如羟丙基甲基纤维素、(ii)增塑剂如聚乙二醇、(iii)稀释剂如乳糖和(iv)可以作为遮光剂的填充剂如二氧化钛组成。
本发明已经表明，上述方法可以容易和相对廉价地获得任选地为与第二种活性成分的组合形式的非诺贝特或其一种衍生物的片剂，其所具有的体内药动学性质至少与用现有技术中通过用包括湿法制粒步骤在内的方法所制得的非诺贝特片剂所观察到的体内药动学性质相同。
已经由药动学性质计算了本发明所制备的片剂和如现有技术中根据包括湿法制粒步骤的方法所制备的胶囊的最大血浆浓度值(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间值(Tmax)和AUC值(血浆浓度曲线下面积)。已经在实施例3和4中对所有这些值进行了比较。
因此，本发明的另一个目的是提供一种包含非诺贝特或其一种衍生物的片剂，其特征在于其最大血浆浓度与根据包括湿法制粒步骤的方法所制得的片剂的最大血浆浓度相似。
本发明的另一个目的是提供一种包含非诺贝特或其一种衍生物的片剂，其特征在于其血浆浓度曲线下面积(AUC)与用根据包括湿法制粒步骤的方法所制得的片剂或用胶囊可测得的血浆浓度曲线下面积相似。
本领域技术人员应当意识到，这里所用的“相似”相当于没有统计学差异的均值。
本发明的方法特别适用于制备非诺贝特浓度为30mg至300mg的片剂。
优选地，本发明的片剂以200mg进行给药，并且药动学性质的特征为体内测得的血浆浓度曲线下面积(AUC)为约220000ng.h/ml。
优选地，本发明的片剂以200mg进行给药，并且药动学性质的特征为最大血浆浓度值(Cmax)约10600ng/ml。
优选地，本发明的片剂以200mg进行给药，并且药动学性质的特征为Tmax为2.00至3.75ng/ml。
本领域技术人员应当意识到，这里所用的“Tmax”相当于达到最大血浆浓度的时间。
本发明的另一目的为一种包含非诺贝特或其一种衍生物的片剂，其中所述片剂包含：
(a)由以下组分组成的内相，相对于所述片剂的总重量而言，
(i)20％至50％重量的任选地为与第二种活性成分的组合形式的非诺贝特或其衍生物，为与至少一种固体表面活性剂的微粉化物形式，所述微粉化物包含(i)91％至99％重量的任选地为与第二种活性成分的组合形式的非诺贝特或其衍生物，和(ii)1％至9％重量所述一种或多种固体表面活性剂；
(ii)0.2％至2％重量的至少一种抗静电剂；
(iii)40％至80％重量的至少一种稀释剂；
(iv)1％至20％重量的至少一种崩解剂；和
(v)0.1％至1％的至少一种润滑剂；和
(b)外相，包含所述片剂总重量的0.1％至2％的至少一种润滑剂。
根据一个有利的实施方案，所述片剂的特征在于，外相被一种保护性涂层(varnish)所覆盖，所述保护性涂层优选地是基于水可分散性聚合物的保护性涂层。
如实施例中所述，已经根据本发明的方法制备了各种包含活性成分非诺贝特或其一种衍生物的片剂形式的药物制剂。这些特定的药物制剂也形成了本发明的一部分。
本发明的目的还涉及非诺贝特或其一种衍生物的片剂，特征在于其包含：
-23.09％重量的微粉化非诺贝特或其一种衍生物；
-0.82％的微粉化十二烷基硫酸钠；
-0.49％的无水胶体二氧化硅；
-29.4％重量的微晶纤维素和38.81％重量的乳糖单水合物；
-4.9％重量的交联羧甲基纤维素钠；
-0.5％重量的硬脂酸镁；
-2％重量的薄膜包衣剂；
以上重量百分比相对于片剂的总重量表示。
以上片剂适合于每片剂量为160mg的非诺贝特或其一种衍生物的药物制剂。
本发明还涉及非诺贝特或其一种衍生物的片剂，特征在于其包含：
-23.56％重量的微粉化非诺贝特或其一种衍生物；
-0.84％重量的十二烷基硫酸钠；
-0.5％重量的无水胶体二氧化硅；
-30％重量的微晶纤维素和39.6％重量的乳糖单水合物；
-5％重量的交联羧甲基纤维素钠；和
-0.5％重量的硬脂酸镁。
以上重量百分比相对于片剂的总重量表示。
以上所定义的片剂适于制备每片剂量为67mg的非诺贝特或其一种衍生物的药物制剂。
本发明还涉及一种非诺贝特或其一种衍生物的片剂，特征在于其包含：
-23.56％的微粉化非诺贝特或其一种衍生物；
-0.84％重量的微粉化十二烷基硫酸钠；
-0.5％重量的无水胶体二氧化硅；
-30％重量的微晶纤维素和39.6％重量的乳糖单水合物；
-5％重量的交联羧甲基纤维素钠；和
-0.5％重量的硬脂酸镁。
以上重量百分比相对于片剂的总重量表示。
如上所定义的片剂适于制备每片剂量为200mg的基于非诺贝特或其一种衍生物的药物制剂。
此外，还通过以下附图和实施例来对本发明进行说明，而非以任何方式对其进行限制。
附图
图1说明本发明的67mg非诺贝特片剂和以Lipanthyl的商品名销售的67mg非诺贝特片剂的体外溶出性比较研究。
图2说明本发明的200mg非诺贝特片剂和以Lipanthyl的商品名销售的200mg非诺贝特片剂的体外溶出性比较研究。
图3说明本发明的200mg非诺贝特片剂和以Lipanthyl的商品名销售的200mg非诺贝特片剂的体内药动学性质的比较研究。
实施例
实施例中所用的材料
1-材料和制备方法描述
材料
全部材料都是按照药品生产和质量管理规范(Good ManufacturingPractices)在制备场所以有效(in force)方法获得：
-BHLE混合器(或等同物)
-ALPINE 200 AS微粉化器(或等同物)
-ALEXANDER WERK制粒机(或等同物)
-FREWITT MG 333计量器(或等同物)
-KILLIAN TX26旋转压缩机(或等同物)
-具有方便杆(comfort bar)的18×8R8型冲模
-WALTHER TROWAL薄膜包衣涡轮机(或等同物)
-KLCKNER HNSEL包装机(或等同物)
制备方法描述
在制备过程中所涉及的所有步骤均按照药品生产和质量管理规范进行。
步骤0：称量
进行称量。
步骤1：混合物A
将精确称量的非诺贝特和十二烷基硫酸钠(如果需要预先用筛目尺寸为1.0mm的不锈钢筛进行筛分)引入到混合器的内部。将其在约6rpm下混合约30分钟。
步骤2：微粉化
将混合物A微粉化40分钟。该微粉化参数为：
-气压：6巴
-气流：180m3/h
-速度：25kg/h
步骤3：混合物B
将该共微粉化物、乳糖单水合物、无水胶体二氧化硅、102型微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠(如果需要预先用筛目尺寸为1.0mm的不锈钢筛进行筛分)引入到混合器的内部。将其在6rpm下混合约20分钟。
加入第一部分硬脂酸镁。将其在6rpm下混合约5分钟。
步骤4：干法制粒
用以下参数对混合物B进行压缩：
-压缩力                55KN
-压缩厚度              1.25mm
步骤5：校准
借助于计量器、用筛目尺寸1.25mm的栅板对前步所获得的小珠进行校准。
将经校准的小珠引入到最终混合器中进行匀化。将其在6rpm下混合约5分钟。
步骤6：最终混合物
经直径为1.0mm的栅板筛分后，将剩余的精确重量的硬脂酸镁引入到混合器中。将其在约6rpm下混合3分钟。
步骤7：压缩
将所述压缩机配以足够的冲模。对该机器进行调节，从而得到符合以下规格的片剂：
                         表1
  规格
  冲模形式   18×8R8
  平均质量   679.12mg+/-3％
  质量均匀性   符合Ph.Eur.(2.9.5)
  10片未包衣片剂的硬度   60至100N
  20片未包衣片剂的脆碎度   ≤1.00％
  6片未包衣片剂的崩解   ≤15分钟
步骤8和9：薄膜包衣
向足够体积的容器中引入必需量的净化水，以制备剂量为15％(m/m)的薄膜包衣混悬液。在振摇下向该净化水中加入精确称重的白色OPADRYOYL 28900。使该混悬液在最低程度振摇下静置至少一小时。
可以根据用于包薄膜衣的装置来调整该薄膜包衣溶液的量。
将未包衣的片剂放入到涡轮机中并开始包薄膜衣：
-所达温度：38℃-40℃
-气流：28g/min
-喷雾压力：2.5巴
-涡轮机速度：25rpm
以得到符合以下规格的片剂：
                    表2
  规格
  平均质量   692.98mg+/-3％
  质量均匀性   符合Ph.Eur.(2.9.5)
  10片未包衣片剂的硬度   70至110N
  6片未包衣片剂的崩解   ≤15分钟
步骤10：包装
将片剂包装于PVC/PVDC/Alu水泡眼包装中。
2-关键步骤和中间步骤的控制
步骤1：混合物A
-校验起始材料的重量并控制其数目
-校验旋转速度：约6rpm.
-校验混合时间：约30分钟
-校验该混合物的外观。
步骤2：微粉化
-校验微粉化参数
-校验共微粉化物的粒度分布：
75％微粒的粒度为1.75μm+/-0.17μm
25％微粒的粒度为4.7μm+/-0.47μm
90％微粒的粒度为0.824μm+/-0.8μm至6.5μm+/-0.65μm
d(0.5)＝3.143μm+/-0.31μm
步骤3：混合物B
-校验起始材料的重量并控制其数目
-校验旋转速度：约6rpm。
-校验混合时间：约20分钟
-校验混合物的外观。
加入硬脂酸镁后：
-校验旋转速度：约6rpm
-校验混合时间：约5分钟
-校验混合物的外观。
步骤4：干法制粒
-校验压缩参数
-校验小珠的外观
步骤5：校准
-校验校准栅板的适合度(conformity)(1.25mm)
-校验匀化的旋转速度：约6rpm。
-校验匀化时间：约5分钟
步骤6：最终混合物
-校验其时间和速度：在6rpm下约3分钟
-校验外观
-检查残留湿度[3g-70℃-15分钟]：＜10.0％
步骤7：压缩
-校验冲模格式：具有方便杆的18×8R8
-定期校验压缩参数
-记录机器设置
步骤8和9：薄膜包衣
-校验薄膜包衣溶液的外观(光滑且几乎无气泡)、速度和制备时间
-校验和记录薄膜包衣装置的参数
-校验薄膜包衣片的适合度
步骤10：包装
-校验包装材料的适合度
-校验密封的严密度
-校验管理信息的存在(批号、有效期)。
实施例1：67mg非诺贝特剂量的片剂的制备
1.1该片剂的定性和定量组成
67mg非诺贝特剂量的片剂的定性和定量组成如本说明书结尾处表3中所列。
1.2制备方法和分析
制造方法说明
在该制备方法中进行的所有步骤均按照药品生产和质量管理规范进行。
校验装置和工作区的洁净度。
步骤0：称量
进行称量。
步骤1：混合物A
将精确称量的非诺贝特和十二烷基硫酸钠(如果需要预先用筛目尺寸1.0mm的不锈钢筛进行筛分)引入到混合器的内部。将其在约6rpm下混合约30分钟。
步骤2：微粉化
将混合物A微粉化40分钟。该微粉化参数为：
-气压：6巴
-气流：180m3/h
-速度：25kg/h
步骤3：混合物B
将共微粉化物、乳糖单水合物、无水胶体二氧化硅、102型微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠(如果需要预先用筛目尺寸1.0mm的不锈钢筛进行筛分)引入到混合器的内部。将其在6rpm下混合约20分钟。
加入第一部分硬脂酸镁。将其在6rpm下混合约5分钟。
步骤4：干法制粒
用以下参数对混合物B进行压缩：
-压缩力        55KN
-压缩厚度      1.25mm
步骤5：校准
借助于计量器、用筛目尺寸为1.25mm的栅板对前步所获得的小珠进行校准。
将经校准的小珠引入到最终混合器中进行匀化。将其在6rpm下混合约5分钟。
步骤6：最终混合物
在用直径1.0mm的栅板进行筛分后，将剩余的精确重量的硬脂酸镁引入到混合器中。将其在约6rpm下混合3分钟。
步骤7：压缩
将压缩机配以足够的冲模。对该机器进行调节，以得到符合下表4所列规格的片剂。
                    表4
  规格
  冲模形式   10R10
  平均质量   284.37mg±5％
  质量均匀性   符合Ph.Eur.(2.9.5)
  10片未包衣片剂的硬度   60N±20N
  20片未包衣片剂的脆碎度   ＜1.0％
  6片未包衣片剂的崩解   ＜3分钟
步骤10：包装
将该片剂包装于PVC/PVDC/Alu水泡眼包装中。
与SLS一起微粉化的非诺贝特的结果
Coulter粒度分布
共微粉化物的粒度规格：
100％＜20μm
50％＜6μm
20％＜4μm
通过叠置筛(superposed sieve)筛分的小珠的粒度分布
该组合物的粒度分布如下表5所示。
                                            表5
 筛目尺寸(μm)        筛渣(reject)(％)             累积筛渣(％)
  22404   22449   22450   22404   22449   22450
 710   11.79   22.74   17.90   11.79   22.74   17.90
 500   3.64   6.59   5.26   15.43   29.33   23.15
 355   3.49   4.40   3.64   18.92   33.73   26.79
 250   4.80   4.91   5.97   23.72   38.64   32.76
 180   23.21   9.48   12.44   46.93   48.12   45.20
 125   17.08   18.80   22.85   64.01   66.92   68.05
 90   19.22   18.94   16.99   83.23   85.86   85.04
 底部   16.77   14.14   14.96   100.00   100.00   100.00
药学技术特性-压缩前的最终混合物
该组合物的药学技术特性如下表6所示。
                   表6
  试验   第01批   第02批
  流动性(s)              (100g)表观容积(ml)(100g)              -V0-V10-V500-V1250-V2500可压缩性(ml)-V10-V500表观密度(g/ml)                  -m/V0-m/V1250-m/V2500残留水分(％)(75％-10min)   无限大242234178178-560.410.56-2.89   无限大234230175169169550.43-0.592.43
经叠置筛筛分的粒度分布
该组合物的粒度分布如下表7所示。
            表7
 筛目尺寸(μm)      累积筛渣(％)
  第01批   第02批
 71050035525018012590Fond   1.994.778.4512.1317.0054.0876.24100.00   1.293.877.6316.6523.4261.1284.96100.00
药学技术特性-压缩前的最终混合物
压缩前最终混合物的药学技术特性如下表8所示。
                     表8
  试验   第01批   第02批
  流动性(s)  * (100g)表观容积(ml)(100g)       -V0-V10-V500-V1250-V2500可压缩性(ml)-V10-V500表观密度(g/ml)           -m/V0-m/V1250-m/V2500残留水分(％)(75％-10min)   5.52160152134130129180.620.770.782.80   4.84150140127124123130.660.800.812.24
*：用玻璃漏斗测量的流动时间(参见有效的欧洲药典)造成该粉末的轻微静电现象，这在工业水平(不锈钢进料)不出现。这种现象并不反映操作现实。
压缩前最终混合物的粒度特性如下表9所示。
              表9
 筛目尺寸(μm)      累积筛渣(％)
  第01批   第02批
 71050035525018012590底部   22.6132.0737.7543.5348.9059.8668.82100.00   32.7742.9348.8053.7858.0766.6374.10100.00
药学技术试验的结果
该药学技术试验的结果如本说明书结束处的表10所示。
体外溶出比较
已经对批号为01和02的根据本发明方法制备的剂量为67mg非诺贝特片剂和以Lipanthyl的商品名销售的相同剂量的片剂的非诺贝特体外释放性进行了比较。
结果如图1所示。
本发明所制备的批号为01和02的片剂与Lipanthyl67mg片剂的非诺贝特体外溶出性既使不相同也是十分相似的。
实施例2：剂量为200mg非诺贝特的片剂的制备
2.1片剂的定性和定量组成
表11：剂量为200mg的片剂的定性和定量组成
该片剂的定性和定量组成如下表11所示。
                                     表11
  成分名称          处方   功能   参考标准
  百分比   单位
  活性成分-非诺贝特(微粉化)其它组分-十二烷基硫酸钠-乳糖单水合物-无水胶体二氧化硅-交联羧甲基纤维素钠-微晶纤维素-硬脂酸镁 23.560.8439.600.505.0030.000.50 200.007.14336.164.2442.44254.674.24 活性剂润湿剂稀释剂助流剂崩解剂稀释剂/粘合剂润滑剂 欧洲药典第3版专论1322欧洲药典第3版专论0098欧洲药典第3版专论0187欧洲药典第3版专论0434欧洲药典第3版专论0985欧洲药典第3版专论0316欧洲药典第3版专论0229
  单位质量(mg/片)   848.90
2.2备步骤和分析
制备方法的说明
该制备过程中的所有步骤均按照药品生产和质量管理规范进行。
校验该装置和工作区的洁净度。
步骤0：称量
进行称量。
步骤1：混合物A
将精确称量的非诺贝特和十二烷基硫酸钠(如果需要预先用筛目尺寸1.0mm的不锈钢筛进行筛分)引入到混合器的内部。将其在约6rpm下混合约30分钟。
步骤2：微粉化
将混合物A微粉化40分钟。微粉化参数为：
-气压：6巴
-气流：180m3/h
-速度：25kg/h
步骤3：混合物B
将共微粉化物、乳糖单水合物、无水胶体二氧化硅、102型微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠(如果需要预先用筛目尺寸1.0mm的不锈钢筛进行筛分)引入到混合器的内部。将其在6rpm下混合约20分钟。
加入第一部分硬脂酸镁。将其在6revs/min下混合约5分钟。
步骤4：干法制粒
用以下参数对混合物B进行压缩：
-压缩力        55KN
-压缩厚度      1.25mm
步骤5：校准
借助于计量器，用筛目尺寸为1.25mm的栅板对前步所获得的小珠进行校准。
将经校准的小珠引入到最终混合器中进行匀化。将其在6rpm下混合约5分钟。
步骤6：最终混合物
在用直径1.0mm的栅板进行筛分后，将剩余的精确重量的硬脂酸镁引入到混合器中。将其在约6rpm下混合3分钟。
步骤7：压缩
将该压缩机配以足够的冲模。对该机器进行调节，以得到符合下表20所列规格的片剂。
                    表12
  规格
  冲模形式   14R15
  平均质量   848.90mg±5％
  质量均匀性   符合Ph.Eur.(2.9.5)
  10片未包衣片剂的硬度   70N±30N
  20片未包衣片剂的脆碎度   ＜0.5％
  6片未包衣片剂的崩解   ＜3分钟
步骤9：包装
将片剂包装于PVC/PVDC/Alu水泡眼包装中。
非诺贝特的结果
小珠的药学技术特性
小珠的药学技术特性如下表21所示
                      表13
  试验  第22404批  第22449批  第22450批
  流动性(100g)表观容积(100g)：V0V10V500V1250可压缩性V10-V500表观密度(g/ml)m/V0m/V1250残留水分(％)(3g-15min-70℃)  无限大164ml158ml138ml137ml20ml0.6140.7362.39  无限大149ml148ml129ml128ml19ml0.6690.7792.25  无限大156ml152ml134ml132ml18ml0.6400.7571.87
通过叠置筛的小珠的粒度分布
组合物的粒度分布如下表14所示
                                   表14
 筛目尺寸(μm)             筛渣(％)             累积筛渣(％)
  22404   22449   22450   22404   22449   22450
 710   11.79   22.74   17.90   11.79   22.74   17.90
 500   3.64   6.59   5.26   15.43   29.33   23.15
 355   3.49   4.40   3.64   18.92   33.73   26.79
 250   4.80   4.91   5.97   23.72   38.64   32.76
 180   23.21   9.48   12.44   46.93   48.12   45.20
 125   17.08   18.80   22.85   64.01   66.92   68.05
 90   19.22   18.94   16.99   83.23   85.86   85.04
 底部   16.77   14.14   14.96   100.00   100.00   100.00
药学技术特性-压缩前的最终混合物
该最终混合物的药学技术特性如下表15所示。
                      表15
  TESTS   第01批   第02批
  流动性(s)(100g)表观容积(ml)(100g)          -V0-V10-V500-V1250-V2500   无限大242234178178-560.410.56-2.89   无限大234230175169169550.43-0.592.43
  可压缩性(ml)     -V10-V500表观密度(g/ml)              -m/V0-m/V1250-m/V2500残留湿度(％)(75％-10min)
通过叠置筛的粒度分布
组合物的粒度分布如下表16所示。
                 表16
 筛目尺寸(μm)      累积筛渣(％)
  第01批   第02批
 71050035525018012590底部   1.994.778.4512.1317.0054.0876.24100.00   1.293.877.6316.6523.4261.1284.96100.00
药学技术特性-压缩前的最终混合物
该最终混合物的药学技术特性如下表17所示。
                  表17
  试验   第01批   第02批
  流动性(s)  *   (100g)表观容积(m1)(100g)        -V0-V10-V500-V1250-V2500可压缩性(ml)-V10-V500表观密度(g/ml)            m/V0-m/V1250-m/V2500残留水分(％)(75％-10min)   5.52160152134130129180.620.770.782.80   4.84150140127124123130.660.800.812.24
*：用玻璃漏斗测量的流动时间(参见有效的Ph.Eur.)造成该粉末的轻微静电现象，这在工业水平(不锈钢进料)不出现。这种现象并不反映操作现实。
通过叠置筛的粒度分布
粒度如下表18所示。
             表18
 筛目尺寸(μm)      累积筛渣(％)
  第01批   第02批
 71050035525018012590底部   22.6132.0737.7543.5348.9059.8668.82100.00   32.7742.9348.8053.7858.0766.6374.10100.00
非诺贝特片剂对照的结果如本说明书末尾的表27中所示。
体外溶出比较
已经对批号为01和02的根据本发明方法制备的剂量为200mg非诺贝特的片剂和以Lipanthyl的商品名销售的相同剂量的片剂的非诺贝特体外释放性进行了比较。
结果如图6所示。
根据本发明方法所制备的批号为01和02的片剂与该Lipanthyl200mg片剂的非诺贝特体外溶解性既使不相同也是十分相似的。
实施例3：本发明的剂量为200mg的非诺贝特片剂和相同剂量的以 Lipanthyl200M的商品名销售的非诺贝特胶囊的体内药动学比较分析
选择一组年龄为18至40岁的23名个体进行研究，17名男性和6名女性，并将其分成两个亚组：第一亚组用本发明剂量为200mg的非诺贝特片剂进行治疗，第二亚组用剂量为200mg且以Lipanthyl的商品名进行销售的非诺贝特片剂进行治疗。
早餐后，各个体用240ml水口服服用本发明的200mg片剂或200mgLipanthyl片。
然后，在口服所述非诺贝特片剂之前和在口服所述非诺贝特片剂之后第1、2、3、4、4.5、5、5.5、6、7、8、10、12、16、24、48、72和96小时从各个体采集10ml静脉血放在肝素化玻璃管中。
测量所取各血样中的非诺贝酸浓度，用ng/ml表示。
计算两组中每组所有个体的平均非诺贝酸浓度。结果如图3所示。
图3的结果表明：用本发明的200mg非诺贝特片进行治疗的个体的非诺贝特体内药动学性质与用剂量为200mg的Lipanthyl片进行治疗的个体的非诺贝特药动学性质相同。
实施例4：本发明的剂量为200mg的非诺贝特片剂和相同剂量的以 Lipanthyl的商品名销售的非诺贝特胶囊的体内药动学比较分析
选择一组年龄为18至55岁的26名个体进行研究，12名男性和14名女性，所述研究包括各为96小时的两个治疗步骤，即用本发明剂量为200mg的非诺贝特片的治疗步骤和用剂量为200mg且以Lipanthyl200mg的商品名销售的非诺贝特胶囊的治疗步骤。考虑到非诺贝酸半衰期，两个治疗步骤间隔14-天进行。各患者的治疗顺序是随机的。
各患者进食富含脂肪和能量的早餐，并且在早餐结束后5分钟，用180ml水口服服用本发明的200mg非诺贝特片和200mg Lipanthyl胶囊。
然后，分别在口服非诺贝特片或非诺贝特胶囊前和在服用非诺贝特片或胶囊后第1、2、3、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、9、10、12、16和24小时后从各个体采集10ml静脉血并将其放在肝素化玻璃管中。
测量所采集的各血样中的非诺贝酸浓度，以ng/ml表示。
还计算了用本发明的200mg非诺贝特片进行治疗后和用剂量为200mg的Lipanthyl胶囊进行治疗后所有个体的随着时间变化的非诺贝酸的算术平均浓度。
还绘制了血浆非诺贝酸算术平均浓度相对时间的变化曲线。
测量各治疗的最大血浆浓度(Cmax)、获得最大血浆浓度的时间(Tmax)和血浆浓度曲线下面积(AUC)。
计算各治疗步骤的这些变量的值、其均值和范围，并且将其列在下表20中。
                                          表20
 参数   本发明200mg片剂 200mg胶囊ArrowGénériques 200mg胶囊Lipanthyl   160mgLipanthyl片
 Cmax   均值   10670 10384 13084   10592
  标准偏差   1988 2148 2087   -
 Tmax   均值   5.25 5.50 5.50   -
  标准偏差   - - -   -
 AUC0-t   均值   219718 205781 237068   -
  标准偏差   69070 65951 65131   -
 AUC0-∞   均值   230144 213902 247157   167702
  标准偏差   79070 73066 77619   -
AUC0-t：测得的0至24小时的血浆浓度曲线下面积。
AUC0-∞：通过外推至无限大所计算的血浆浓度曲线下面积。
将表20的变量与下表21的变量进行比较。
                                    表 21
  参数   本发明的片剂-90％CI*   200mg Lipanthyl胶囊-90％CI-   结果
  Cmax   74.6-88.2   72.5-85.6   NS*
  Tmax   NS   NS   NS
  AUC0-t   86.3-97.1   80.7-90.8   NS
  AUC0-∞   86.7-97.7   80.6-90.8   NS
90％CI*：90％置信区间
NS*：无统计学差异
上表21的联合结果表明：根据使用本发明200mg非诺贝特片的治疗步骤进行治疗的各个体的非诺贝特体内药动学性质与根据使用剂量为200mg的Lipanthyl胶囊的治疗步骤进行治疗的各个体的非诺贝特体内药动学性质相同。
表3：67mg片剂的定性和定量组成
成分名称        处方 功能 参考标准
  百分比   单位
  活性成分-非诺贝特(微粉化)其它组分-十二烷基硫酸钠-乳糖单水合物-无水胶体二氧化硅-交联羧甲基纤维素钠-微晶纤维素-硬脂酸镁 23.560.8439.600.505.0030.000.50 67.002.39112.611.4214.2285.311.42 活性剂润湿剂稀释剂助流剂崩解剂稀释剂/粘合剂润滑剂 欧洲药典专论1322Ph.Eur专论0098欧洲药典专论0187欧洲药典专论0434欧洲药典专论0985欧洲药典专论0316欧洲药典专论0229
  单位质量(mg/片)   284.38
表10：剂量为67mg的非诺贝特片的药学技术试验
  对照   标准   结果
  第01批   第02批
  开始   中间   结束   开始   中间   结束
  特征-外观-颜色-气味试验-质量均匀性·片剂CV(％)-平均质量(mg)·片剂-崩解(min)-硬度(N)-含量均匀度-均值-CV％-在30分钟时的体外溶出在SLS 2％中的释放鉴定和剂量-非诺贝特的鉴定-非诺贝特的剂量(mg/片)补充试验-残留水分(％)-脆碎度(％) 圆形白色无味片剂符合270-298.6＜5分钟60±20NCV＜10％＞75％对照治疗＝试验治疗63.65至70.35＜5＜0.5 符合符合符合符合2.60285.051分3777.60符合61.784.83符合符合2.670.16 符合符合符合符合2.43286.231分0655.20符合65.402.35符合符合64.592.370.16 符合符合符合符合2.28280.301分0546.80符合66.472.82符合符合2.340.095 符合符合符合符合2.43286.3641s51.40符合66.996.22符合符合2.750.34 符合符合符合符合2.13286.4047s45.60符合65.362.66符合符合66.902.550.26 符合符合符合符合1.90284.3545s49.50符合69.153.31符合符合2.470.43
表19：剂量为200mg的本发明的非诺贝特片的对照结果
 对照   标准品   结果
  第01批   第02批
  开始   中间   结束   开始   中间   结束
特性-外观-颜色-气味试验-质量均匀性·片剂CV(％)-平均质量(mg)·片剂-崩解时间(min)-硬度(N)-含量均匀度-均值-CV％-在30分钟*时的体外溶出在SLS 2％中释放鉴定和剂量-非诺贝特的鉴定-非诺贝特的剂量(mg/tab)补充试验-残留水分(％)-脆碎度(％) 圆形片白色无味符合806-891＜3分70±30NCV＜10％＞75％对照治疗＝试验治疗190.0至210.0＜5＜0.5 符合符合符合符合1.17843.481分1648.70符合201.795.09符合符合2.970.12 符合符合符合符合0.73854.891分2060.90符合192.551.80符合符合193.93.070.23 符合符合符合符合1.25861.421分2063.20符合187.796.79符合符合2.700.11 符合符合符合符合0.61848.181分0679.20符合198.075.81符合符合2.540.34 符合符合符合符合0.73849.631分0986.10符合188.596.00符合符合199.12.500.28 符合符合符合符合0.76849.411分2283.00符合191.956.78符合符合2.580.24

Claims (23)

1.一种制备片剂形式的药物组合物的方法，所述组合物包含任选地为非诺贝特或其衍生物和第二种活性成分的组合形式的活性成分非诺贝特或其一种衍生物，其特征在于其包括以下步骤：
(a)制备非诺贝特或其一种衍生物或其与第二种活性成分的组合和至少一种固体表面活性剂的混合物，比例为(i)91％至99％重量的非诺贝特或其衍生物和(ii)1％至9％重量的所述一种或多种固体表面活性剂；
(b)将步骤(a)中获得的任选地为与第二种活性成分的组合形式的非诺贝特或其一种衍生物和一种多种表面活性剂的混合物微粉化，以得到非诺贝特或其与第二种活性成分的组合和一种或多种表面活性剂的微粉化物；
(c)向步骤(b)所制得的共微粉化物中加入至少一种抗静电剂；
(d)向步骤(c)所制得的混合物中加入至少一种稀释剂、至少一种崩解剂和至少一种润滑剂，以得到相当于该片剂内相的固体混合物；
(e)通过干法制粒步骤对步骤(d)所获得的固体混合物进行压缩，以得到该片剂最终内相；
(f)将步骤(e)所制得的片剂内相与包含至少一种润滑剂的外相混合，然后对该组合物进行压缩，以得到包含非诺贝特或其一种衍生物的片剂形式的药物组合物。
2.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中，任选地为与第二种活性成分的组合形式的非诺贝特或其一种衍生物和一种或多种表面活性剂的混合物包含比例为(i)95％至98％重量的非诺贝特或所述组合和(ii)2％至5％重量的一种或多种表面活性剂。
3.权利要求1-2中任意一项的方法，其中在步骤(b)中，共微粉化物由粒度为0.1至20μm的微粒组成。
4.权利要求1-3中任意一项的方法，其中在步骤(c)中，所加入的一种或多种抗静电剂的量相对于组合物总重量为0.1％至5％重量、优选0.2％至2％重量。
5.权利要求1-4中任意一项的方法，其中在步骤(d)中，所加入的一种或多种稀释剂的量相对于组合物总重量为40％至80％重量、优选50％至75％重量。
6.权利要求1-5中任意一项的方法，其中在步骤(d)中，所加入的一种或多种崩解剂的量相对于组合物总重量为1％至20％重量、优选3至6％重量。
7.权利要求1-6中任意一项的方法，其中在步骤(d)中，所加入的一种或多种润滑剂的量相对于组合物总重量为0.1％至2％重量、优选0.2％至1％重量。
8.权利要求1-7中任意一项的方法，其中非诺贝特或其衍生物的存在量相对于组合物总重量为20％至50％重量。
9.权利要求8的方法，其中非诺贝特或其衍生物与第二种活性成分联用。
10.权利要求9的方法，其中所述第二种活性成分选自二甲双胍、钴胺素、叶酸、甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、维生素E和HGMCoA抑制剂。
11.权利要求1-10中任意一项的方法，其中所述一种或多种表面活性剂选自以下表面活性剂：十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯化聚脱水山梨醇酯，如单油酸酯、单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单油酸酯、二辛基磺化琥珀酸钠(DOSS)和卵磷脂。
12.权利要求1-11中任意一项的方法，其中所述一种或多种抗静电剂选自胶体二氧化硅、硅酸镁、滑石粉、硅酸钙和三代磷酸钙。
13.权利要求1-12中任意一项的方法，其中所述一种或多种稀释剂选自碳酸钙或碳酸钠或碳酸氢钙或碳酸氢钠、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖醇、葡萄糖、纤维素粉末或微晶纤维素、淀粉以及其衍生物、二代磷酸钙、三代磷酸钙、硫酸钙、dextrates、糊精、右旋糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇、
14.权利要求1-13中任意一项的方法，其中所述一种或多种崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙以及低取代的羟丙基纤维素。
15.权利要求1-14中任意一项的方法，其中所述一种或多种润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。
16.权利要求1-15中任意一项的方法，其中所述方法还进一步包括另外的对步骤(f)所获得的片剂包薄膜衣的步骤(g)。
17.任选地为与第二种活性成分的组合形式的非诺贝特或其一种衍生物的片剂，其中所述片剂含有：
(a)内相，相对于所述片剂的总重量，组成为：
(i)20％至50％重量的非诺贝特或其一种衍生物和任选的第二种活性成分，其为与至少一种固体表面活性剂的微粉化物形式，所述微粉化物包含(i)91％至99％重量的任选地与第二种活性成分组合的非诺贝特或其一种衍生物，和(ii)1％至9％重量的所述一种或多种固体表面活性剂；
(ii)0.2％至2％重量的至少一种抗静电剂；
(iii)40％至80％重量的至少一种稀释剂；
(iv)1％至20％重量的至少一种崩解剂；和
(v)0.1％至1％的至少一种润滑剂；和
(b)包含相对于所述片剂总重量为0.1％至2％的至少一种润滑剂的外相。
18.权利要求17的片剂，其中外相被一种保护性涂层所覆盖，优选地是基于水可分散性聚合物的保护性涂层。
19.权利要求17的片剂，其中非诺贝特或其衍生物与第二种活性成分联用。
20.权利要求17的片剂，其中所述第二种活性成分选自二甲双胍、钴胺素、叶酸、甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、维生素E和HGMCoA抑制剂。
21.权利要求17-20中任意一项的片剂，剂量为200mg，其药动学性质的特征为体内测得的血浆浓度曲线下面积(AUC)为约220000ng.h/ml。
22.权利要求17-21中任意一项的片剂，剂量为200mg，其药动学性质的特征为最大血浆浓度值(Cmax)为约10600ng/ml。
23.权利要求17-21中任意一项的片剂，剂量为200mg，其药动学性质的特征为Tmax范围为2.00至3.75ng/ml。
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