CN1655767A - 持续释放的包衣颗粒和含有这种颗粒的片剂 - Google Patents

持续释放的包衣颗粒和含有这种颗粒的片剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1655767A
CN1655767A CNA03812209XA CN03812209A CN1655767A CN 1655767 A CN1655767 A CN 1655767A CN A03812209X A CNA03812209X A CN A03812209XA CN 03812209 A CN03812209 A CN 03812209A CN 1655767 A CN1655767 A CN 1655767A
Authority
CN
China
Prior art keywords
agent
tablet
coated granule
many granules
coating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA03812209XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1655767B (zh
Inventor
P·陈尼维尔
D·马莱查尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ai Defa
Original Assignee
Ai Defa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ai Defa filed Critical Ai Defa
Publication of CN1655767A publication Critical patent/CN1655767A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1655767B publication Critical patent/CN1655767B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及持续释放的包衣颗粒及其制备方法，包含所述包衣颗粒的多颗粒片剂。

Description

持续释放的包衣颗粒和含有这种颗粒的片剂
本发明涉及包衣颗粒，特别是持续释放的包衣颗粒或粒状物，以及这些颗粒和包含所述包衣颗粒的多颗粒片剂的制备工艺。
持续释放的多颗粒形式在先有技术中是众所周知的。
这种形式尤其以诸如凝胶胶囊或者多颗粒片剂的单位形式存在。
术语“多颗粒片剂”是指一种颗粒组成的片剂，首先，这些颗粒至少含有一种活性成分，它们分别被涂上一种聚合物薄膜，用于调节活性成分在一段时间内释放，范围可以从8小时到24小时；其次涂上压片赋形剂。
包衣颗粒首先与压片赋形剂混合，然后将混合物压缩形成均匀的单位形式。
在压缩过程中，涂层的聚合物薄承受了大的压力，在这种压力下，可出现裂缝或破碎，从而导致所有活性成分的有效性立即丧失。
因此，聚合物薄膜应具有足够的柔韧性和足够经受压缩的可变形性。
为评价聚合物薄膜的力学性能和特点，可采用诸如断裂强度或延伸百分比的参数。这些力学性能可以通过在标准DIN 53455ISO/RI184中描述的方法来测定。
丙烯酸聚合物是一族具有变形性能的聚合物，可以用于制备多颗粒片剂。
在专利申请EP1 032 374中，申请人描述了一种球形体，在球形体的片心或作为一个层，包含一种热塑性赋形剂，在20℃具有糊状到半固体状稠度；还含具有柔韧性和可变形的薄膜，薄膜的延伸百分比大于或者等于50％，它是由一种丙烯酸酯的天然共聚物组成，例如商标为Eudragit NE30d销售的产品，它的延伸百分比是600％，抗压强度为8N/m2。
具有中等延伸性或抗压强度参数的聚合物通常不吸收与压片有关的机械应力(Int.J.Pharmaceutics，143，13-23(1996))
大量出版物将纤维素基聚合物描述为易碎和弹性着。情况是这样，例如乙基纤维素，它的延伸能力通常低于15％，难以将它作为要经受压缩的颗粒的包衣剂使用。(Eur.J.Pharm.Biopharm.，43，1-8(1997))。
对乙基纤维素为基础的游离薄膜的研究表明：在包衣薄膜中加入增塑剂和可溶剂，并在特定温度和湿度条件下运用固化步骤(Int.J.Pharm.，104，203-213，(1994)，Acta Pharm.Technol，35(4)，232-237，(1989))有可能改进基于纤维素衍生物的薄膜的性能。
但是，这种改进是不够的。而且，活性成分的释放性能直接受到包衣薄膜成分的影响。
所以，最好有现成的方法，使得它们系统地用于构成包衣薄膜，而不改变它们的成分，或影响活性成分的释放。
值得赞扬的是，申请人现在发现这个目标是可以实现的，已经可能得到持续释放的包衣颗粒，其涂层至少由一种纤维素聚合物组成；如果所述颗粒的纤维素聚合物涂层外面应用具有基于至少一种熔点为25到100℃的热塑剂的保护涂层，基于这些颗粒的多颗粒片剂的释放性能和压片前包衣颗粒的释放性能是相同的，两种释放性能是在相似工作条件(溶出介质，仪器，方法)下测定的。
当在各取样时间测得的两种释放性能中每一种的平均值之间的差异小于或等于加或减15％，优选是加或减10％时，两种释放性能是相似的。例如，在本发明中，对压片前的包衣颗粒和对基于所述颗粒的多颗粒片剂进行测定所得的平均值之间的差异就是这种情况。
如果上述的值差大于15％，则认为释放性能有显著的改变。
因此，本发明中的持续释放包衣颗粒包括
●片心部分，含有一种活性成分和至少一种粘合剂，和
●包衣薄膜，基于至少一种纤维素基聚合物，单独或者作为与增塑剂的混合物，
其特征在于它们有保护涂层，涂层基于至少一种熔点约25-100℃的热塑剂，而且它被应用在基于至少一种纤维素聚合物的包衣薄膜中。
本发明中所指的颗粒由颗粒和粒状物组成，取决于得到活性片心的过程。
粒状物是通过干或湿制粒法得到；而颗粒是通过将活性成分置于中性载体上得到。
颗粒的片心包含至少一种选自下列的活性成分：胃肠镇静剂，抗酸剂，镇痛剂，抗消炎药，冠状动脉血管扩张药，外周及脑血管扩张药，抗感染药，抗生素，抗病毒剂、抗寄生虫药，抗癌剂，抗焦虑药，神经安定药，中枢神经兴奋剂，抗抑郁剂，抗组胺剂，止泻药，轻泻药，饮食补充剂，免疫抑制药，低胆固醇血治疗剂，激素，酶，解痉药，抗心绞痛药，影响心率的医药产品，治疗动脉高血压的医药产品，抗偏头痛药、影响血凝的医药产品，抗癫痫药，肌肉松弛剂，用于治疗糖尿病的医药产品，用于治疗甲状腺功能不良的医药产品，利尿药，减食欲药，平喘药，祛痰药，镇咳药，粘液调节剂，解充血药，催眠药，抗恶心剂，造血剂，排尿酸剂，植物提取液和造影剂。
这种活性成分起初呈粉末或者微晶体形式，以干燥形式用于制备粒状物，或者以溶剂或者在水性或有机溶剂中的悬浮液形式置于中性载体上。
有利的是，片心含有粘合剂，用于粘合活性成分的粉末或微晶体和其他可能的成分，以便产生足以有利于包衣操作大小的颗粒。
粘合剂可以从以下物质中选择，特别包括纤维素聚合物，丙烯酸聚合物，聚维酮，共聚维酮，聚乙烯醇，藻酸，藻酸钠，淀粉，预胶化淀粉，蔗糖及其衍生物，瓜尔胶和聚乙二醇，以及它们的混合物。
优先选择的纤维素聚合物是乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，单独或作为混合物使用。
优先选择的丙烯酸聚合物是氨甲基丙烯酸共聚物，丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，单独或作为混合物使用。
粘合剂以达15％(按重量计)的比例存在，优选相对于未包衣颗粒的重量达10％(按重量计)。
核心可任选地包含稀释剂和抗静电剂。
稀释剂可以从以下物质选择，特别包括纤维素衍生物，优选微晶纤维素，淀粉单独，乳糖和多元醇，优先甘露醇。
片心也可以是一种由淀粉和乳糖混合物组成的中性载体，或者是微晶纤维素。
稀释剂以达95％(按重量计)的比例存在，优选相对于未包衣颗粒的重量达50％(按重量计)。
它的作用是增加待包衣颗粒的总质量，并得到均一大小的颗粒群。
抗静电剂可以从以下物质中选择，包括胶态硅合，特别是以商标Aerosil销售的产品，优先沉淀的硅石，特别是以商标SyloidFP244销售的产品，和微粉化或非微粉化的滑石，和它们的混合物。
抗静电剂以达10％(按重量计)的比例存在，优选是相对于未包衣颗粒的重量达3％(按重量计)。
它改进了在流化空气床使用期间物质的流人作用，尤其在粉末成粒的情况中。
然后包含活性成分的片心被涂上第一种包衣组分。
这样得到的包衣薄膜可保证活性成分的持续释放。
此包衣薄膜至少包括一种纤维素聚合物，单独或作为与一种增塑剂的混合物。
在纤维素聚合物中优先选择乙基纤维素。
此包衣薄膜的形成方法是喷射溶剂中该聚合物的溶液、悬浮液或者胶体分散液，形成覆盖各颗粒的所有表面的连续薄膜，不论所述颗粒的表面状态。但量足以允许从8小时到24小时范围内持续释放活性成分。
计算为相对于要涂层的片心质量的增重，涂层聚合物可以达50％的比例存在，优选达20％。
被选用喷涂纤维素聚合物的溶剂可以是水，有机溶剂，例如乙醇，异丙醇，丙酮或者溶剂的混合物。
在这种情况下，聚合物以溶液，悬浮液或者分散液形式存在于在溶剂或者溶剂的混合物中。优选是以溶液的形式存在于有机溶剂中，优选在异丙醇中。
包衣组分也可任选地包括成孔剂，增塑剂，表面活性剂，抗静电剂或者润滑剂。
成孔剂可以改进活性成分的释放，特别是能够加速释放。
这种试剂应是可溶于介质的，pH值小于或者等于5。它可以选自，例如糖，多元醇，丙烯酸或者甲基丙烯酸聚合物或共聚物，羟基化纤维素衍生物，聚维酮，和聚乙烯醇。
增塑剂任选自，包括柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰三丁酯，三醋精，柠檬酸三丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，聚乙二醇，聚山梨酸酯和甘油单酯和二乙酰甘油酯，和它们的混合物。
它的功能是降低包衣薄膜的玻璃转变温度，改进其力学性能。
相对于共聚物的干重，它以达40％的比例使用，优选在15％和30％之间，以重量基础表示。
表面活性剂选自阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，和两性表面活性剂。
任选地使用抗静电剂用于避免与静电有关的问题。它可以选自，包括微粉化或非微粉化滑石，胶态硅石(Aerosil200)，活化硅石(AerosilR972)和沉淀的硅石(SyloidFP244)和它们的混合物。
它以达10％(按重量计)的比例使用在0％和3％之间，更优选低于1％(按重量计)。
润滑剂可以选自，包括硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酰富马酸钠，微粉化聚氧乙烯乙二醇(微粉化Macrogol 6000)，苯甲酸钠，和它们的混合物。
另一任选的聚合物层可以应用在片心和功能性聚合物薄膜之间，以隔离含有活性成分的片心和允许从纤维素聚合物层持续释放活性成分。
形成任选层的聚合物可以从那些用作粘合剂的相同聚合物中选择；尤其是，它可以与包含活性成分的片心中用作粘合剂的聚合物相同或不同。
此任选层提供的优点是它可以使活性成分与允许其持续释放的功能性聚合物隔离，当：
●活性成分和功能性聚合物之间的不相容性；
●用于功能性聚合物的溶液或悬浮液的pH值时，活性成分不稳定；
●活性成分在用于功能性聚合物的溶剂中有高溶解性，从而导致活性成分“迁移”入聚合物薄膜，这样使它很难得到活性成分的持续释放。
相对于使用含有活性成分的片心的质量，聚合物的用量在1％和10％之间，优选在2％和5％的增量。
根据本发明，允许活性成分持续释放的纤维素聚合物的层被一个保护涂层所覆盖。
这种保护涂层基于至少一种热塑剂，这种热塑剂的熔点从约25℃到100℃，和任选的一种润滑剂。
热塑剂可从以下物质选择：部分氢化油，蜂蜡，巴西棕榈蜡，石蜡，硅酮蜡，脂肪醇，C12-C18脂肪酸，固态半合成甘油酯，甘油单酯，二酯或者三酯，聚氧乙烯乙二醇和聚氧乙烯化糖基甘油酯和它们的混合物。
保护涂层的功能是吸收压片引起的应力，和避免变形，变性，或者由纤维素基聚合物组成的涂层薄膜的破裂，其功能是确保活性成分的持续释放。
相对于要包衣颗粒的质量，热塑剂的使用比例达100％增量，优选在10％和50％之间。
它优选自亲水/亲脂平衡(HLB)大于10的亲水赋形剂，以便不改变活性成分的释放性能。
保护涂层也可以包含抗静电剂。
根据本发明的颗粒大小分布允许它们用于制备多颗粒片剂。
有利的是，颗粒的大小低于700m，至少50％，优选至少70％的颗粒大小在150和500μm之间，低于15％的颗粒大小低于150μm。
颗粒的大小是用常规方式确定的，例如用一套校准筛目大小的筛，或通过激光衍射。
由于它们的力学性能，这样制备的持续释放的包衣颗粒特别适合包括在多颗粒片剂的结构中。
根据本发明的多颗粒片剂的特征在于，它基于本发明的包衣颗粒，此片剂也含有赋形剂的混合物，赋形剂含有
●崩解剂和/或溶胀剂，
●至少一种稀释剂，
●润滑剂，和
●任选的，抗静电剂，渗透剂，甜味剂，矫味剂和着色剂。
崩解剂可以选自：交联的羧甲基纤维素钠，在本领域中是指交联羧甲基纤维素，交联聚维酮和它们的混合物。
溶胀剂选自，包括微晶纤维素，淀粉和改性淀粉。
稀释剂可选自，纤维素衍生物，优选微晶纤维素，纤维素，乳糖和多元醇，优选甘露醇。
润滑剂选自，硬脂酸镁，硬脂酸，硬酯酰富马酸钠，聚氧乙烯乙二醇(微粉化Macrogol 6000)，苯甲酸钠，和它们的混合物。
在压片的时候，润滑剂全部或部分分散在压片赋形剂的混合物中或者喷在片剂的表面上。
抗静电剂可以选自，包括胶体硅石，特别是以商标Aerosil销售的产品，优选是沉淀的硅石，特别是以商标SyloidFR244销售的产品，微粉化或者非微粉化的滑石，和它们的混合物。
渗透剂选自，特别包括对水性溶剂有很大亲合力的硅石，诸如高标Syloid更通常所知的沉淀的硅石，麦芽糖糊清，β-环糊精，和它们的混合物。
它可以建立促进唾液渗透的亲水网络，这样有助于片剂更好的网解。
甜味剂可以选自，特别包括天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯，乙酰舒泛钾，糖精钠，新桔皮苷二氢查耳酮，蔗糖素，甘草酸单铵，和它们的混合物。
矫味剂和着色剂是那些通常用在制备片剂的药物。
依照本发明的多颗粒片剂，赋形剂的混合物相对于包衣颗粒的比例是从0.4到10，优选在1到5份(按重量计)之间；所述赋形剂的混合物含有：
●崩解剂和/或溶胀剂从1％到15％(按重量计)，优选从2％到7％，
●种稀释剂，相对于片剂的质量，人30％到90％按重量计，优选从40％到70％，
●润滑剂，相对于片剂的质量，从0.02％到2％按重量计，优选0.5％到1％，
●渗透剂，相对于片剂的质量，从0.5％到5％(按重量计)。
在一个优选实施例中，本发明的多颗粒片剂是口内崩解的口可分散片剂，与唾液接触后，在小于60秒内，优选小于40秒内，形成容易吞咽的悬浮液。
崩解时间相当于片剂置于口中与唾液接触时刻和吞咽起因于崩解的悬浮液(不咀嚼片剂)与唾液接触时间之间的持续时间。
稀释剂选自具有粘合性能的可溶剂。它由少于13个碳原子的多元醇组成；稀释剂或者以一种平均颗粒直径从100到500μm的直接可压缩的产品形式出现，或者以一种平均颗粒直径小于100μm的粉末形式出现。这些多元醇优选选自，包括甘露醇，木糖醇，山梨醇和麦芽糖醇，以直接可压缩的产品形式使用；而当有至少两种具有粘合性能的可溶稀释剂时，一种以直接可压缩的形式出现，而另一种以粉末形式出现，多元醇可能是一样的。直接可压缩的多元醇和多元醇粉末的比例从99/1到20/80，优选从80/20到20/80。
本发明的主题也是制备持续释放的包衣颗粒的非。
根据本发明，考虑的生产工艺包括以下步骤：
●通过湿成粒或置于中性载体上制备包含活性成分的片心；
●通过喷涂含有至少一种纤维素基聚合物的包衣组分得到的片心的涂层；
●通过喷涂基于热塑性赋形剂的保护涂层组分得到包衣颗粒的涂层；
●干燥。
根据此实施例，工艺的连续步骤可以由不同的机器进行，或在同一机器中进行。
在第一个有利的实施例中，含有活性成分的片心按以下步骤的成粒法制备：
●将呈粉末或者微晶体形式的活性成分干式混合，任选用稀释剂和抗静电剂；
●通过喷射粘合剂的溶液得到的混合物成粒；
●干燥。
对于成粒，有利地使用高能成粒机，行星式混合器或者流化空气床。
在流化空气床中成粒时，含活性成分的粉末混合物，可能稀释剂和抗静电剂导入机器中，然后通过向所述粉末混合物上喷射含有至少一种粘合剂的赋形剂溶液或者悬浮液进行成粒。
根据另一有利的实施例，在成粒步骤中用的聚合物和包衣步骤中用的聚合物是一样的，在这种情况下，成粒步骤和包衣步骤因参数不同而不同，如赋形剂混合物的喷射流速和所述混合物的雾化压力。
因此，在成粒步骤中，赋形剂悬浮液的喷射流速高于在包衣步骤中的喷射流速；而在成粒步骤中，赋形剂悬浮液的雾化压力低于在包衣步骤中的雾化压力。
实践中，在实验室规模使用流化空气床机器，例如Glatt CPCG型机器，在成粒步骤中，赋形剂混合物的喷射流速是15到30克/分钟，雾化压力是1到2.5巴。
在包衣步骤中，包衣悬浮液的喷射流速是10到25克/分钟，雾化压力是1.5到3巴。
有利的是，10％到30％比例的赋形剂混合物在成粒步骤中喷射，而剩余部分到100％在包衣步骤中喷射。
在包含活性成分的片心的第二个实施例中，它们是通过置于中性载体上制备的，按下列步骤：
●将含有溶解的粘合剂的活性成分的溶液或者悬浮液喷射到中性载体上，
●干燥。
如此得到的片心然后连续喷射不同的包衣成分进行包衣，然后干燥。
含纤维素衍生物的涂层聚合物以溶液，悬浮液或者胶体分散液的形式喷涂。
热塑性赋形剂可以水性溶剂或者有机溶剂中的溶液形式进行喷涂使用。
在一特定实施例中，热塑性赋形剂可以加热到其熔点以上的温度，然后以无需溶剂的液体形式喷涂。
在这种情况下，安装一个恒温调节喷射装置可能避免阻塞管子。
本发明中生产工艺的所有步骤可以在包糖衣的气轮式混合器，多孔气轮式混合器或流化空气床中进行。
在一个本发明生产工艺的优选实施例中，制备活性片心和制备包衣的所有步骤是在流化空气床中进行的。
流化空气床装有一个喷嘴，它的喷射位置和方向是可以选择的。喷射在本领域中被称为“顶部喷射”，“底部喷射”，和“切向喷射”。
这种选择可以控制颗粒的生长动力学，避与随活性成分的性质、喷射粘合剂的成分和包衣组分及各种工艺参(例如温度，气压或者溶液的流速)有关的粘合现象。
本发明也涉及含有持续释放包衣颗粒的多颗粒片剂的制备工艺。
根据本发明，此工艺包括以下步骤：
●将根据上述工艺得到的包衣颗粒与压片赋形剂干式混合，
●将由此得到的混合物压缩，制成一个单位形式。
混合物的压缩可以在一个交替或者旋转的压片机上进行。
压缩步骤中产生的应力范围从5KN到50KN，优选在5KN到15KN。
由此得到的片剂硬度，按照欧洲药典(2.9.8)，优选从在1到10kp，更优选从1到5kp，1kp等于9.8N。
优选地，首先调配多颗粒片剂的硬度，以便根据欧洲药典的方法得到低于2％的脆性，同时维持与包衣颗粒相同的溶出分布，其次以便得到在口中崩解的时间低于或者等于60秒，优选低于或者等于40秒。
片剂的直径从6mm到17mm。它们的形状可以是圆，椭圆，或长椭圆形的，有扁平或者凹的表面，也可任选雕刻图案的。
对于口可分解的片剂，可使用“polo”冲压机，例如冲压得到两面的中心有凹度的圆形、扁平的片剂。
片剂的质量最好在0.1和2.0克之间。
借助制备包衣颗粒和多颗粒片剂的实施例，将更清楚地理解本发明。这些例子独立作为本发明的说明和有利的实施方案，但并不以任何方式构成对本发明的限制。
实施例1：
包含盐酸羟考酮的包衣粒状物作为活性成分。
成粒
500克盐酸羟考酮和15克Syloid244FP[例如相当于盐酸羟考酮的质量3％(w/w)]。
用含有乙基纤维素N7的在异丙醇中浓度为8％的湿润溶液，将粉末混合物在一个行星式混合器中成粒。
形成的颗粒于45℃烘箱干燥5小时，然后用0.9mm直径筛过筛。
包衣
包衣操作是在装有Wurster插件(底部喷射)的Glatt GPCG-3流化空气床中进行的。
得到的物质用前一步骤中相同的溶液喷涂。
以相对于起初未包衣粒状物质量的增量计算，使用了相当于42％(w/w)的聚合物量。
包衣颗粒 E1的粒子大小分布列于表1。
               表1
    筛孔     E1
    ＞0.710mm     20.7％
    0.600mm-0.710mm     11.5％
    0.500mm-0.600mm     12.5％
    0.355mm-0.500mm     17.4％
    0.180mm-0.355mm     25.8％
    0.075mm-0.180mm     7.9％
    ＜0.075mm     4.2％
物质的产量是96.32％(w/w)。
包衣粒状物 E1的成分列于表2。
            表2
    ％(w/w)
    盐酸羟考酮     65.46
    Syloid244FP     1.96
    乙基纤维素N7     32.60
    异丙醇     --
实施例2：
口可分散的多颗粒片剂含有盐酸羟考酮作为活性成分。
压缩
使用装有8mm直径Polo冲压机的“Manesty F3 press”交替压片机。
根据实施例1得到的包衣粒状物与压片赋形剂混合。
分别制备两种含有不同相对比例的包衣盐酸羟考酮粒状物的T1和T2型片剂。
根据表3所示，片剂T1和T2所含盐酸羟考酮剂量分别为19.8mg和10mg：
                              表3
    T1     T2
    成分  ％按重量计算  ％按重量计算
    盐酸羟考酮-包衣状物     19.8     10.0
    甘露醇300     33.2     37.3
    甘露醇60     33.2     37.3
    交联聚维酮     9.8     10.0
    橙调味香料     1.0     1.0
    Syloid244FP     1.0     0.4
    硬脂酸镁     2.0     2.0
    天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯     --     2
    总计     100     100
片剂T1和T2具有表4所示的特性：
                         表4
    T1     T2
    理论比例-粒状物/片剂     20％     10％
    重量(mg)     156     308.6
    硬度(kP)     1.5     1.5
    脆性     未确定     未确定
    口中崩解时间     10-15秒     15秒
对实施例1的包衣颗粒状物(称为E1)和配方T1和T2的片剂之间的比较溶出分布是在以下条件下建立的：
-仪器：                              USP II型
-桨速：                              100rpm
体积：                               900ml
温度：                               37.0℃+-0.5℃
检测：                               在244nm直接UV分光光度测定
溶出介质：                           0.01N HCl(pH＝2)
记录的数据在表5中地比：
                    表5
      羟考酮释放(％(w/w))
  时间(小时)     E1     T1     T2
    0.5     16     37     43
    1     30     53     58
    2     47     74     78
    4     69     92     95
    6     78     95     98
    8     81     96     99
    10     81     96     99
结论：
可以从表5中的对比结果推断：压缩造成乙基纤维素薄膜的破裂，从而加速了活性成分的释放。
此结果说明包衣薄膜的力学性能不适合以持续释放的口可分散片剂的形式压缩。
实施例3：
含有茶碱作为活性成分的包衣细粒。
置于中性载体上
操作是在装有Wurster插件(底部喷射)的Glatt GPCG-3流化空气床中进行的。
1500克茶碱悬浮在4500克异丙醇中，里面预先溶解了262.5克PVP K29，即聚乙烯基吡咯烷酮或者聚维酮，K29，K值表示按照欧洲药典(2.2.1.2和2.3.2.1部分)确定的从聚维酮水中相对粘度计算出的平均分子量，作为粘合剂使用(例如相当于茶碱质量的17％(w/w)。
1500克(大小约为250-350μm)含有淀粉和蔗糖的的中性载体掺入流化空气床中。
所述含茶碱的异丙醇悬浮液喷到中型载体上。
用乙基纤维素N7包衣
操作是在装有Wurster插件(底部喷射)的Glatt GPCG-3流化空气床中进行的。
给在前述步骤中得到的600克颗粒喷涂上在实施例1中制备的乙基纤维素N7异丙醇溶液，还含有微粉化的滑石，相当于聚合物的干物质的10％。
以相当于要包衣的颗粒的质量增重计算使用相当于5％(w/w)的聚合物量。
称为 E2的包衣颗粒的大小分布如表6所示：
                 表6
    筛孔     E2
    ＞0.500mm     6.6％
    0.425mm-0.500mm     46.2％
    0.355mm-0.425mm     38.2％
    0.250mm-0.355mm     9.0％
保护性外涂层(overcoating)
操作是装有Wurster插件(底部喷射)的Glatt GPCG-3流化空气床中进行的。
在先前步骤中得到的包衣颗粒 E2被喷涂上PEG400的水溶液，它也含有微粉化的滑石，相当于PEG干物质的10％(w/w)。
以相当于颗粒E2的质量增重计算，使用相当于20％(w/w)量的保护涂层。
通过保护涂层应用于颗粒 E2得到的包衣颗粒 E3的颗粒大小分布列于表7：
                   表7
    筛孔     E2
    ＞0.500mm     15.8％
    0.425mm-0.500mm     41.2％
    0.355mm-0.425mm     38.4％
    0.250mm-0.355mm     4.6％
对包衣颗粒E2和E3之间比解溶出分布是在以下条件下建立的：
-仪器：                         USP II型
-桨速：                         100rpm
体积：                          900ml
温度：                          37.0℃+-0.5℃
检测：                          在272nm直接UV分光度测定
溶出介质：                      0.01N HCl(pH＝2)
记录的数据在表8中对比：
                  表8
    茶碱释放(％(w/w))
  时间(小时)     E2     E3
    1     12     10
    2     21     16
    4     36     34
    6     48     49
    8     57     60
    10     63     68
结论：
从表8中的对比结果可以看出，在包衣颗粒E2应用保护涂层不明显地改变其溶出分布。
实施例4
含有茶碱作为活性成分的口可分散的片剂。
压缩
使用装有12mm直径Polo冲压机的“Manesty F3 press”交替压片机。
根据实施例3得到的包衣颗粒与压片赋形剂混合。根据表9所示两种成分，压缩后得到为T3和T4。
                              表9
    T3     T4
    成分  ％按重量计算  ％按重量计算
    茶碱-包衣颗粒E2或E3     35     35
    甘露醇300     26.5     26.5
    甘露醇60     26.5     26.5
    交联聚维酮     10.0     10.0
    调味香料     --     --
    Syloid244FP     0.5     0.5
    硬脂酸镁     1.0     1.0
    天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯     --     --
口可分散的多颗粒片剂T3和T4的特征列于表10：
                       表10
    特征     T3     T4
    片剂活性物质的剂量(mg)     80     70
    片剂重量(mg)     588.0     622.0
    硬度(kP)     3.8     3.1
    脆性(％)     5.6     0.5
    口中崩解时间(秒)     29     35
对口可分散的多颗粒片剂T3和T4分别含有包衣颗粒 E2和 E3之间的比较溶出分布是在实施例3的条件下建立的。
记录的数据在表11中对比：
                  表11
      茶碱释放(％(w/w))
  时间(小时)     T3(E2)     T4(E3)
    1     51(12)     16(10)
    2     67(21)     24(16)
    4     83(36)     43(34)
    6     91(48)     55(49)
    8     95(57)     63(60)
    10     98(63)     69(68)
结论：
从表11中的对比结果可以推断：保护涂层明显改进乙基纤维素N7在压缩强度方面的力学性能。
实施例5：
制备含有茶碱作为活性成分的口可分散片剂。
压缩
使用装有12mm直径Polo冲压机的“Manesty F3 press”交替压片机。
根据实施例3得到的包衣颗粒与压片赋形剂混合。根据表12所示成分，得到称为T5的多颗粒片剂。
                   表12
    T5
    成分    ％按重量计算
    茶碱-包衣颗粒E2或E3     20
    甘露醇300     32.8
    甘露醇60     32.8
    交联聚维酮     10.0
    调味香料     1.0
    Syloid244FP     0.5
    硬脂酸镁     1.0
    天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯     2.0
口可分散的多颗粒片剂T5具有的特征列于表13：
                  表13
    T5
    片剂活性物质的剂量(mg)     25
    重量(mg)     555.0
    硬度(kP)     2.5
    脆性(％)     0.6
    口中崩解时间(秒)     26
对包衣颗粒E3和口可分散的多颗粒片剂T5(含所述包衣颗粒)之间的比较溶出分布是在实施例3的条件下建立的。
记录的数据在表14中对比：
            表14
   茶碱释放(％(w/w))
  时间(小时)     T5(E3)
    1     21(12)
    2     30(21)
    4     43(36)
    6     52(48)
    8     60(57)
    10     65(63)
口可分散多颗粒片剂 T5的比较溶出分布是在各种溶出介质(具有相对的pH值1.2，4.5和6.8)中建立的。
记录的结果在表15中对比：
                          表15
             茶碱释放(％(w/w))
  时间(小时)     pH1.2     pH4.5     pH6.8
    1     (21)     21     22
    2     (30)     31     31
    4     (43)     44     44
    6     (52)     53     54
    8     (60)     60     62
    10     (65)     66     68
结论：
可以从表15中的对比结果得出结论：保护涂层明显改进乙基纤维素N7薄膜在压缩强度方面的力学性能。
也可以看出，得到的分布不取决于溶出进行中的介质的pH。
实施例6
为了评估在纤维素基的聚合物情况下和丙烯酸聚合物情况下压缩强度之间的差异，在实施例3和实施例4中进行了同样的实验，用作包衣聚合物的是由Rohm销售的商标为EudragitNE30D的聚丙烯酸酯。
用EudragitNE30d包衣
操作是在装有一个Wurster插件(底部喷射)的Glatt GPCG-3流化空气床中进行的。
在置于经实施例3的中性载体上后得到的750克颗粒被喷涂上稀释到20％(w/w)的EudragitNE30d的水分散液，它也含有微粉化的滑石，相当于聚合物干物质的10％(w/w)的量。
以相当于要包衣的颗粒的质量增重计算，使用相当于5％(w/w)的聚合物量。
包衣以后，还要在60℃下对薄膜进行2小时熟化步骤。
由此得到的颗粒称为 E4在颗粒大小分布列于表16：
                  表16
    筛孔     E4
    ＞0.500mm     20.6％
    0.425mm-0.500mm     46.2％
    0.355mm-0.425mm     26.4％
    0.250mm-0.355mm     6.8％
保护涂层的应用
操作是在装有Wurster插件(底部喷射)的Glatt GPCG-3流化空气床中进行的。
在先前步骤中得到的包衣颗粒 E4被喷涂上PEG400的水溶液，它也含有微粉化的滑石，相当于PEG干重的10％(w/w)。
以相当于颗粒E4增重计算，使用相当于20％(w/w)的保护涂层的量。
由此得到包衣颗粒E5，其颗粒大小分布列于表17：
                 表17
    筛孔     E2
    ＞0.600mm     4.2％
    0.500mm-0.600mm     23.6％
    0.425mm-0.500mm     43.2％
    0.355mm-0.425mm     24.2％
    0.250mm-0.355mm     4.8％
对包衣颗粒 E4和 E5之间比较溶出分布是在实施例3的条件下建立的。
记录的数据在表18中对比：
                表18
    茶碱释放(％(w/w))
  时间(小时)     E4     E5
    1     34     40
    2     49     57
    4     66     74
    6     75     84
    8     81     90
    10     86     94
结论：
从表18中的对比数据可以看出，在颗粒E4应用保护涂层不明显地改变其溶出分布。
实施例7：
含有茶碱作为活性成分的口可分散多颗粒片剂。
压缩
使用装有12mm直径Polo冲压机的“Manesty F3 press”交替压片机。
根据实施例6得到的包衣颗粒E4和E5与压片赋形剂混合。根据表19的成分，得到分别相当于包衣粒状物E4和E5的片剂T6和T7。
                           表12
    T6     T7
    成分  ％按重量计算  ％按重量计算
    茶碱-包衣颗粒     35     35
    甘露醇300     26.5     26.5
    甘露醇60     26.5     26.5
    交联聚维酮     10.0     10.0
    调味香料     --     --
    Syloid244FP     0.5     0.5
    硬脂酸镁     1.0     1.0
    天冬氨-L-酰苯丙氨酸甲酯     --     --
片剂T6和T7的特征在表20中对比：
                          表20
    T6     T7
    片剂活性物质的剂量(mg)     100     70
    重量(mg)     680.0     583.0
    硬度(kP)     4.2     3.3
    脆性(％)     0.8     0.5
    口中崩解时间(秒)     14     35
对口可分散的多颗粒片剂T6和T7(分别含包衣颗粒E4和E5)之间的比较溶出分布是在实施例3的条件下建立的。
记录的结果在表21中对比：
                 表21
      茶碱释放(％(w/w))
  时间(小时)     T6(E4)     T7(E5)
    1     46(34)     48(40)
    2     65(49)     66(57)
    4     82(66)     83(74)
    6     90(75)     92(84)
    8     94(81)     98(90)
    10     97(86)     100(94)
结论：
从表21中的对比数据发现：保护涂层不改进已经具有灵活性和可变形的EudragitNE30d形成的薄膜的力学性能。这可通过分别含有包衣颗粒E4和E5的口可分散片剂T6和T7的溶出分布之间观察到的低变化得到证明。
实施例8：
压缩
使用装有12mm直径Polo冲压机的“Manesty F3 press”交替压片机。
根据实施例6得到的包衣颗粒E5与压片赋形剂混合。根据表22的成分，得到的多颗粒片剂称为T8。
                   表22
    T8
 ％按重量计算
    茶碱-包衣颗粒E5     20
    甘露醇300     32.8
    甘露醇60     32.8
    交联聚维酮     10.0
    调味香料     1.0
    Syloid244FP     0.5
    硬脂酸镁     1.0
    天冬氨-L-酰苯丙氨酸甲酯     2.0
口可分散的多颗粒片剂T8的特征在表23中地比：
                  表23
    T8
    片剂活性物质的剂量(mg)     40
    重量(mg)     580.0
    硬度(kP)     2.7
    脆性(％)     0.4
    口中分解时间(秒)     27
对包衣颗粒E5和口可分散的片剂T8(含所述包衣颗粒E5)之间比较溶出分布是在实施例3的条件下建立的：
记录的结果在表24中对比：
            表24
    茶碱释放(％(w/w))
  时间(小时)     T8(E5)
    1     45(40)
    2     65(57)
    4     85(74)
    6     95(84)
    8     100(90)
    10     100(94)
此外，口可分散多颗粒片剂 T8的比较溶出分布建立在pH1.2，4.5，6.8的三种溶出介质上。
结果列于表25：
                        表15
           茶碱释放(％(w/w))
  时间(小时)    pH1.2    pH4.5    pH6.8
    1     (45)     45     46
    2     (65)     64     65
    4     (85)     84     84
    6     (95)     94     93
    8     (100)     100     99
    10     (100)     100     100
结论：
可以从表25中的对比结果看出：压缩不显著地改变溶出分布，溶出分布不取决于溶出进行中的介质的pH。

Claims (12)

1.一种多颗粒片剂，包含
●崩解剂和/或溶胀剂，
●至少一种稀释剂，
●润滑剂，和
●任选的，抗静电剂，渗透剂，甜味剂，矫味剂和着色剂，
其特征在于它是基于持续释放的包衣颗粒，这些颗粒包含：
●片心，它包含一种活性成分和至少一种粘合剂，和；
●包衣薄膜，由至少一种纤维素聚合物组成，单独或者作为与增塑剂的混合物，和
●保护涂层，基于至少一种热塑剂，其熔点从约25℃到约100℃，被施用在基于至少一种纤维素聚合物的包衣薄膜上；所述热塑剂选自：部分氢化油，蜂蜡，巴西棕榈蜡，石蜡，硅酮蜡，脂肪醇，C12-C18脂肪酸，固体半合成甘油酯，甘油基单酯、二酯或者三酯，聚氧乙烯乙二醇和聚氧乙烯化糖基甘油酯，以及它们的混合物。
2.权利要求1中所述的多颗粒片剂，其特征在于，持续释放包衣颗粒的保护涂层选自亲水/亲脂平衡(HLB)大于10的赋形剂。
3.权利要求1或2中所述的多颗粒片剂，其特征在于，它包含粘合剂、渗透剂、甜味剂、矫味剂和着色剂，且包衣颗粒的保护涂层含有抗静电剂和润滑剂。
4.权利要求1或3中所述的多颗粒片剂，其特征在于，相对于包衣颗粒，赋形剂混合物的比例为0.4到10重量份，优选从1到5重量份。
5.权利要求1或4中所述的多颗粒片剂，其特征在于，它在与唾液接触中，在少于60秒，优选少于40秒内在口中崩解，形成易于吞咽的悬浮液。
6.权利要求5中所述的多颗粒片剂，其特征在于，它至少含有一种崩解剂、稀释剂、润滑剂，任选的溶胀剂、渗透剂、甜味剂和矫味剂。
7.权利要求5或6中所述的多颗粒片剂，其特征在于，稀释剂选自具有粘合性能的可溶剂，它由少于13个碳原子的多元醇组成；稀释剂或者以平均粒径为100-500μm的直接可压缩的产品形式，或者以平均粒径小于100μm的粉末形式，这种多元醇宜选自：甘露醇、木糖醇、山梨醇和麦芽醇，以直接可以压缩的产品形式使用；而当有至少两种有粘合性能的可溶稀释剂时，一种以直接可以压缩的形式存在，而另一种以粉末形式存在，多元醇可以相同，直接可以压缩的多元醇和多元醇粉末的比例为99/1到20/80，优选80/20到20/80。
8.权利要求1-7中任一项所述的多颗粒片剂，其特征在于，包衣颗粒包含至少一种选自下列的活性成分：胃肠镇静剂，抗酸剂，镇痛药，消炎药，冠状动脉血管扩张药，外周及脑血管扩张药，抗感染药，抗生素，抗病毒剂、抗寄生虫药，抗癌剂，抗焦虑药，神经安定药，中枢神经兴奋剂，抗抑郁剂，抗组胺剂，止泻药，轻泻药，饮食补充剂，免疫抑制药，低胆固醇血治疗剂，激素，酶，解痉药，抗心绞痛药，影响心率的医药产品，治疗动脉高血压的医药产品，抗偏头痛药，影响血凝的医药产品，抗癫痫药，肌肉松弛剂，用于治疗糖尿病的医药产品，用于治疗甲状腺功能不良的医药产品，利尿药，减食欲药，平喘药，祛痰药，镇咳药，粘液调节剂，减轻充血药，催眠药，抗恶心药，造血剂，排尿酸剂，植物提取液和造影剂。
9.权利要求1-8中任一项所述的多颗粒片剂，其特征在于，包衣颗粒组成中包含的粘合剂选自：纤维素聚合物，丙烯酸聚合物，聚维酮，共聚维酮，聚乙烯醇，藻酸，藻酸钠，淀粉，预胶化，蔗糖及其衍生物，瓜尔胶和聚乙二醇，以及它们的混合物。
10.权利要求1-9中任一项所述的多颗粒片剂，其特征在于：
●包衣颗粒的片心包含稀释剂和抗静电剂；
●包衣颗粒载有的纤维素聚合物是乙基纤维素。
●包衣颗粒的包衣薄膜包含成孔剂，增塑剂，表面活性剂，抗静电剂和润滑剂，和
●在片心和包衣颗粒载有的功能性聚合物薄膜之间施用聚合物层。
11.权利要求1-10中任一项所述的多颗粒片剂，其特征在于，包衣颗粒的直径为150到700μm，至少50％，优选至少70％颗粒的直径在150和500μm之间，低于15％的颗粒直径小于150μm。
12.制备由权利要求1-10中任一项所述的多颗粒片剂载有的包衣颗粒的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
●通过湿成粒法或置于中性载体上制备包含活性成分的片心；
●通过喷涂含有至少一种纤维素聚合物的包衣组合物，得到片心的涂层；
●通过喷涂含有溶解在缺乏有机溶剂的含水溶剂中的热塑型赋形剂的保护性包衣组合物，得到包衣颗粒的涂层；
●干燥。
CN03812209XA 2002-04-23 2003-04-23 持续释放的包衣颗粒和含有这种颗粒的片剂 Expired - Lifetime CN1655767B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR02/05077 2002-04-23
FR0205077A FR2838647B1 (fr) 2002-04-23 2002-04-23 Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant
PCT/FR2003/001284 WO2003090724A1 (fr) 2002-04-23 2003-04-23 Particules enrobees a liberation prolongee et comprimes les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1655767A true CN1655767A (zh) 2005-08-17
CN1655767B CN1655767B (zh) 2011-04-20

Family

ID=28686298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN03812209XA Expired - Lifetime CN1655767B (zh) 2002-04-23 2003-04-23 持续释放的包衣颗粒和含有这种颗粒的片剂

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7718194B2 (zh)
EP (1) EP1496869B1 (zh)
JP (1) JP4652693B2 (zh)
CN (1) CN1655767B (zh)
AT (1) ATE422879T1 (zh)
AU (1) AU2003262812A1 (zh)
CA (1) CA2483212C (zh)
DE (1) DE60326219D1 (zh)
DK (1) DK1496869T3 (zh)
ES (1) ES2321921T3 (zh)
FR (1) FR2838647B1 (zh)
HK (1) HK1072014A1 (zh)
PT (1) PT1496869E (zh)
SI (1) SI1496869T1 (zh)
WO (1) WO2003090724A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102697660A (zh) * 2012-06-04 2012-10-03 贵州景峰注射剂有限公司 一种去除微丸丸间静电的方法
CN103993929A (zh) * 2013-02-15 2014-08-20 通用汽车环球科技运作有限责任公司 具有整合油添加剂的聚合物发动机部件

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2861990B1 (fr) * 2003-11-10 2006-02-10 Nouveaux Produits Pharma Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
EP1830886B1 (en) 2004-12-27 2016-04-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
KR20070119658A (ko) * 2005-03-29 2007-12-20 에보니크 룀 게엠베하 활성 성분 방출에 대한 조절 효과를 가지는 물질을포함하는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태
US8187659B2 (en) 2006-05-02 2012-05-29 Jerry Robertson Real Estate Llc Solid medicament dosage form consumption aid
FR2959130A1 (fr) * 2010-04-21 2011-10-28 Sanofi Aventis Procede de preparation de compositions pharmaceutiques destinees a l'administration par voie orale comprenant un ou plusieurs principes actifs et les compositions les comprenant.
SG191288A1 (en) 2010-12-22 2013-07-31 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
ES2581323T3 (es) 2010-12-23 2016-09-05 Purdue Pharma Lp Formas de dosificación oral sólida resistentes a alteraciones
US8888480B2 (en) 2012-09-05 2014-11-18 Aprecia Pharmaceuticals Company Three-dimensional printing system and equipment assembly
SG11201506064UA (en) 2013-02-05 2015-08-28 Purdue Pharma Lp Tamper resistant pharmaceutical formulations
EP2968994B1 (en) * 2013-03-15 2018-08-15 Aprecia Pharmaceuticals LLC Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
MX365914B (es) 2013-03-15 2019-06-20 Aprecia Pharmaceuticals LLC Forma de dosificación de topiramato dispersable rápidamente.
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
WO2015038854A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 R.P. Scherer Technologies, Llc Encased-pellet tablets
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
ES2802156T3 (es) * 2014-01-21 2021-01-15 Bpsi Holdings Llc Recubrimientos en película de liberación inmediata que contienen glicéridos de cadena media y sustratos recubiertos con los mismos
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2016064873A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2016205701A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 University Of Southern California Enteral fast access tract platform system
US10631564B2 (en) 2015-06-19 2020-04-28 University Of Southern California Enterically coated microparticle compositions and methods for modified nutrient delivery
WO2017034951A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Aprecia Pharmaceuticals Company Three-dimensional printing system and equipment assembly
CN112391152B (zh) * 2019-08-13 2022-11-25 中国石油化工股份有限公司 一种固井封堵材料及其制备方法和应用
CN111772187B (zh) * 2020-07-02 2023-04-07 吕剑 一种酸杨桃提取物及其提取方法及其制品

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1598458A (en) * 1977-04-01 1981-09-23 Hoechst Uk Ltd Tableting of microcapsules
BR9507533A (pt) * 1994-04-26 1997-09-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Preparações de sucralfato granulado fundido e um processo para sua produção
US5674529A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Church & Dwight Co., Inc. Alkalinizing potassium salt controlled release preparations
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
TW580397B (en) * 1997-05-27 2004-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Solid preparation
FR2771291B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
PT1058538E (pt) * 1998-03-06 2002-11-29 Eurand Int Comprimidos de desintegracao rapida
CA2472103A1 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102697660A (zh) * 2012-06-04 2012-10-03 贵州景峰注射剂有限公司 一种去除微丸丸间静电的方法
CN102697660B (zh) * 2012-06-04 2014-02-12 贵州景峰注射剂有限公司 一种去除微丸丸间静电的方法
CN103993929A (zh) * 2013-02-15 2014-08-20 通用汽车环球科技运作有限责任公司 具有整合油添加剂的聚合物发动机部件

Also Published As

Publication number Publication date
DE60326219D1 (de) 2009-04-02
SI1496869T1 (sl) 2009-06-30
ATE422879T1 (de) 2009-03-15
DK1496869T3 (da) 2009-06-22
CN1655767B (zh) 2011-04-20
US20050152976A1 (en) 2005-07-14
CA2483212A1 (fr) 2003-11-06
EP1496869A1 (fr) 2005-01-19
CA2483212C (fr) 2012-10-02
EP1496869B1 (fr) 2009-02-18
WO2003090724A1 (fr) 2003-11-06
WO2003090724A8 (fr) 2004-11-04
FR2838647B1 (fr) 2006-02-17
HK1072014A1 (en) 2005-08-12
JP2005532300A (ja) 2005-10-27
AU2003262812A1 (en) 2003-11-10
ES2321921T3 (es) 2009-06-15
FR2838647A1 (fr) 2003-10-24
PT1496869E (pt) 2009-05-06
JP4652693B2 (ja) 2011-03-16
US7718194B2 (en) 2010-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1655767A (zh) 持续释放的包衣颗粒和含有这种颗粒的片剂
CN1202815C (zh) 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
CN1642530A (zh) 基于微囊的改变释放的片剂
CN1182841C (zh) 新的药物制剂及其制备方法
CN1194687C (zh) 含有阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂
CN1212838C (zh) 含唑吡坦或其盐的控释剂型
CN1245958C (zh) 控释羟可酮组合物
CN100335057C (zh) 阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂
CN1245155C (zh) 口服药用脉冲释放剂型
CN1171587C (zh) 含有γ-氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法
CN1282456C (zh) 帕罗西汀控释组合物
CN1809341A (zh) 多层口溶型片剂
CN1929821A (zh) 包含匹莫苯的药物组合物
CN1106608A (zh) 缓释制剂
CN101068534A (zh) 包括左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法
CN1111126A (zh) 具有难溶性药物速释片芯的缓释包衣片
CN1819821A (zh) 盐酸安非他酮的改良释放片剂
CN1652755A (zh) 活性成分微囊的口服混悬液
CN1681509A (zh) 含拉莫三嗪的缓释制剂
CN101036633A (zh) 一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法
CN1968683A (zh) 包含两亲性淀粉的药用组合物
CN88101062A (zh) 持久释药的基质配方
CN1307476A (zh) 法舒地尔盐酸盐缓释口服制剂
CN1679525A (zh) 复方对乙酰氨基酚口腔崩解片
CN1655765A (zh) 缓释药物制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20110420