CN1212838C - 含唑吡坦或其盐的控释剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及唑吡坦或其盐的控释剂型，其适合在预定时间里按照双相溶解分布释放唑吡坦，其中第一相为速释相而第二相为缓释相以及它们的以避免滥用为目的的特殊实施方案。

Description

含唑吡坦或其盐的控释剂型

技术领域

本发明涉及包含唑吡坦或其盐的控释剂型。

技术背景

EP 173928公开了口服药物控释制剂，其具有药理学活性药物的两相释放分布，包括含有活性药物的片芯及施加于其上的包衣，其中包衣由不溶于水和胃肠液的形成薄膜的聚合物和也包括活性药物的产生水溶性孔的物质组成。

EP 361910公开了含有承载被吸附药物的喷雾干燥物质及一层包括药学上可接受赋形剂和药物的颗粒剂。

GB 2245492公开了口服给予的程序性释放(即在预定的延迟之后释放)的药用制剂，包括以疏水材料和表面活性剂包衣的片芯。

唑吡坦为用于本发明的控释剂型的合适的短效催眠药。唑吡坦为一种源自治疗类型的咪唑并吡啶催眠药。它以片剂或其它固体剂型的形式口服给药。唑吡坦作用迅速。确切的药代动力学和药效学资料表明唑吡坦既快速吸收又快速发挥催眠作用。它在口服后的生物利用度为70％并在治疗剂量范围内呈线形动力学，其常规剂型为5-10mg，在0.5和3小时之间达到血浆峰浓度，其清除半衰期短，平均2.4小时而作用时程最多为6小时。

为简单起见，在没有矛盾的说明时，本说明书全文中的“唑吡坦”或“药物”是指唑吡坦本身及其盐。优选的唑吡坦盐是唑吡坦半酒石酸盐。

迄今为止，由唑吡坦的迅速作用所决定，仅开发了速释剂型，其迅速地在胃肠道中崩解，溶解于胃肠道的液体中并经受系统吸收，在此，唑吡坦得以发挥其药理学作用并诱导患者的睡眠。

发明内容

根据本发明的新剂型能够在与所需睡眠时间相一致的时间段内持续释放，并且与将药物从体内清除到充分低的水平所需要的时间相一致。

因此，作为首要目标，本发明提供含有唑吡坦及其盐的控释剂型，其适合在预定时间段内，按两相溶解分布，其中第一相是速释相而第二相是延缓释放相。

“药物总量”是指根据本发明的完整剂型中所包括的药物重量。

第一相或速释相是在合适的体外溶解实验中从0到30分钟的溶解分布中的那一部分。合适的溶解实验是例如实施例1描述的一种方法：其测定方法是按照美国药典在II型溶解仪中在37℃下的缓冲水溶液中进行，或作本领域内技术人员熟知的变动。在此相期间溶解的药物比率是30分钟时已溶解的药物总量。在根据本发明的剂型的有利实施方案中，90％或以上部分的被分配到第一相的药物在20分钟内并更优选在15分钟以内溶解。

第二相或缓释相是在合适的体外溶解实验，例如实施例1所描述的实验测定的，30分钟以后的溶解分布的那一部分。本发明因而提出药物剂型的第二相完全溶解时间是在2-6小时之间，并优选在2.5-3.5小时之间。

第二相分布的缓释相由在下文定义的T₁、T₂、和T₃时间时的释放百分比所定义。

T₁是第二相开始时的药物释放并等于30分钟。

T₃是第二相接近结束时的药物释放，并且是85％的分配至第二相的药物已经被释放的时间。

T₂是50％的分配至第二相的药物被释放的时间。例如，如果药物总量的50％在30分钟内释放，则有剩余的50％在第二相释放。因此T₃是92.5％溶解的时间[50％+0.85×50％]，而T₂是75％溶解的时间。

根据T.Higuchi在J.Pharma.Sci.52，1145(1963)中提出的等式，第二相可以表示与时间平方根成比例的释放分布，有时称作基质释放(matrix release)，其中(T₂-T₁)＝0.35(T₃-T₁)。第二相可以是一级释放，其中(T₂-T₁)＝0.37(T₃-T₁)。更有利的是，第二相可以代表零级分布或S型分布。零级分布是其中释放速率恒定或接近恒定的分布，且(T₂-T₁)＝0.59(T₃-T₁)。S型分布是其中第二相释放速率加速因而(T₂-T₁)＞0.59(T₃-T₁)的分布。介于这些不同类型间的分布也被包括在内。

第一相的迅速释放诱导患者迅速睡眠而第二相使血药水平保持在峰水平，或低于峰水平但高于速释剂型在相同给药时间后所获得的水平，而维持用药者的睡眠。

因而，本发明提出唑吡坦或其盐的剂型，其以释放药物总量90％的时间定义的完全溶解时间在2和6小时之间并优选在2.25和3.5小时之间。

药物总量的40-70％，优选在50-60％之间，可在速释相期间释放。

这种体外释放分布的实例在图1中给出，其中药物总量的60％在速释相期间释放，而第二相为零级释放，其药物总量的90％在3小时内溶解。这种分布的又一实例如图2所示，其中药物总量的50％在速释相期间溶解，而第二相按照三种其它类型的分布释放：与时间平方根成比例释放(基质释放)，一级释放，及S型释放分布。

作为第二目标，本发明提供唑吡坦或其盐的控释剂型，其特征在于它们包括药物的两种类型的药用实体：一种速释实体和一种缓释实体。在速释相(30分钟之前)期间溶解的药物包含在速释实体内，而在缓释相(30分钟之后)释放的药物包含在缓释实体内。

制剂中少量用于快速释放的药物可能保留在制剂中并因此可能在开始溶解30分钟之后释放，并因此包括在缓释相内。类似地，少量结合于缓释药用实体中的药物可能在30分钟之前释放，并因此形成速释相的一部分。

根据本发明，包含于速释实体内并且在30分钟内溶解的药物比率至少为90％。而包含于缓释实体内而又在30分钟内释放的药物比率在0-35％之间，并优选在0-25％之间。

在能够符合双相分布的要求并包含上述定义的两种类型药用实体的剂型中，下列剂型可以采用：胶囊、片剂、多层片、多层包衣片。

本发明中的速释实体应当理解为单一药物速释单位，例如速释片或速释丸，或配制为片剂或胶囊的数个这样的单位；片剂中的速释基质；速释层，其可以结合到多层片中；多层包衣片或丸剂中的速释包衣层。

本发明中的缓释实体应当理解为药物缓释单位，例如，例如缓释片或缓释丸，或配制为片剂或胶囊的数个这样的单位；缓释层，其可以结合到多层片中；多层包衣片中的缓释片芯或缓释包衣层；或崩解片中的缓释丸。

其中速释实体和缓释实体同时但分别服用的剂型也包括在本发明范围之内。

附图目录：

图1显示体外双相释放分布的实例，其中速释相有唑吡坦总量的60％，而第二相为零级释放，其唑吡坦总量的90％在3小时内溶解。

图2显示体外的双相释放分布的实例，其中在第一相有50％溶解，而第二相释放是(i)与时间平方根成比例的(连续线)，(ii)一级释放(虚线)，及(iii)S型释放分布(断续线)。

图3显示实施例1的片剂在0.01M盐酸和pH6.8的磷酸缓冲液中的体外溶解分布，如在实施例1所述。

图4显示比较实施例1的片剂在0.01M盐酸和pH6.8的磷酸缓冲液中的体外溶解分布，如在比较实施例1所述。

图5显示实施例2的速释片制剂和实施例3的速释片和缓释片联合用药的单次剂量给药的药代动力学研究的比较结果。

图6显示实施例4的速释和缓释丸混合物，在0.01M盐酸中的溶解分布。

图7表示双层和多层片。(a)双层片，其由一层速释层和一层缓释层组成。(b)三层片，其由两外层速释层和一内层缓释层组成。(c)三层片，其由一外层速释层，一内层缓释层，以及不含活性物质、调节释放分布的外层组成。(d)三层片，其由一外层速释层，一外层缓释层，及不含活性物质、调节释放分布的内层组成。

图8显示实施例6的双层片，在0.01M盐酸和pH6.8及pH7.5磷酸缓冲液中的溶解分布。

图9显示比较实施例2的双层片以及速释与缓释片联合用药在0.01M盐酸中的溶解分布。

图10显示比较实施例3的双层片在0.01M盐酸和pH6.8磷酸缓冲液中的溶解分布。

图11显示实施例8的双层片在0.01M盐酸中的溶解分布。

本发明的剂型典型含有4-16mg作为唑吡坦碱的唑吡坦，并优选6-12mg作为唑吡坦碱的唑吡坦。唑吡坦可以作为碱加入，或作为唑吡坦的药学上可接受的盐加入。根据本发明，在剂型中含唑吡坦盐优于含唑吡坦碱，特别优选含唑吡坦半酒石酸盐的剂型。

在有利的实施方案中，可以对剂型进行配制以达到在第二相中的溶解不依赖于pH值的目的。在碱性药物如唑吡坦的情况下，获得这种溶解的优选方法是，按照本领域内技术人员所知的方法，将药学上可接受的有机酸加入到剂型中。这样的剂型是优选的。这些药学上可接受的有机酸可以选自如马来酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、己二酸或琥珀酸以及它们的酸式盐，如果它们存在，其可以外消旋体或异构体形式存在，如果它们存在的话。根据本发明，特别优选的酸是酒石酸、富马酸、柠檬酸和琥珀酸以及它们的酸式盐。

下文叙述的多种剂型是对本发明的说明，对本发明的范围不构成任何限制：

(1)包括一片或多片速释片和一片或多片缓释片的胶囊：

速释片可通过将药物唑吡坦或其盐与稀释剂，如微晶纤维素、甘露醇、山梨糖醇及乳糖的混合物直接压片制备。可以加入其它的功能赋形剂如崩解剂和润滑剂。本领域内任何技术人员均熟知对这些功能赋形剂以及稀释剂的选择。或者，片剂可通过用水将药物或其盐与合适的稀释剂、崩解剂和粘合聚合物的混合物制粒；整粒(calibration)并干燥颗粒；加入润滑剂，继而在压片机上压片来制备。所用方法是药学文献叙述的常规方法，例见，B.B.Sheth，F.J.Bandelin和R.JF.Shangraw，Compressed Tablets，in Pharmaceutical DosageForms：Tablets(药用剂型中的压片：片剂)，第一卷，H.A.Lieberman和L.Lachman主编，Dekker N.Y.(1980)。

用限制扩散的聚合物包衣将速释片包衣可以制备缓释片。合适的聚合物可以选自乙基纤维素、甲基异丁烯酸共聚物，如Rhm Pharma出售的Eudragit^RS、Eudragit^RL、Eudragit^NE。包衣方法可以包括在包衣锅或流化床包衣设备中，将聚合物溶液喷到片剂上。根据所采用的聚合物的性质，溶剂可以是有机溶剂或含水溶剂。下列著作中描述了包衣方法：J.M.Bakan，Microencapsulation(微囊化作用)，L.Lachman，H.Lieberlmman和J.L.Kanig主编，The Theory andPractice of Industrial Pharmacy(药品产业的理论和实践)，Lea&Febinger，Philadephia，USA，1986；J.M.McGinity，Aqueous polymercoatings for pharmaceutical Dosage Forms(药用剂型的含水聚合物包衣)，Dekker NY，1989。

或者，制备缓释片可将形成基质的赋形剂掺入制剂中，且不用崩解剂。这样的形成基质的赋形剂可以是亲水性聚合物，其包括羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素，且其在接触含水液体时溶胀，并通过溶胀的聚合物网络扩散而控制药物释放，并且其掺入的量以缓释片重量计在10-30％(重量)之间。

此外形成基质的赋形剂可以是脂类物质，如氢化蓖麻油，或巴西棕榈蜡，其掺入的量以缓释片重量计在10-40％(重量)之间。

当唑吡坦为碱性药物时，缓释片可以任选采用选自上文所列的药学上可接受的有机酸配制，以使缓释片在小肠中性pH条件下的溶解过程中维持其微环境pH值。

(2)包括缓释丸和速释丸混合物的胶囊：

速释丸可通过用羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮或另一种合适的用作为粘合剂的聚合物，使悬浮于水或有机溶剂如乙醇中的药物沉积到球形颗粒上来制备。通常采用流化床包衣设备。微粒可以在高速混合制粒机，或旋转式流化床聚集器中，聚集形成球形颗粒或球丸。K.W.Olson和A.M.Mehta在Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.6，18-24，(1985)中描述了这些方法。丸也可通过由软材挤压或融化，随后使之团成丸状来制备，例如，如C.Vervaet，L.Baert和J.P.Remon在Int.J.Pharm.116(1995)，131-146中所述。所采用的赋形剂通常为具有可塑性的赋形剂如微晶纤维素，以及甘露醇。通常加入少量的聚合物粘合剂。也可以加入表面活性剂如十二烷基硫酸钠以获得更容易的压出特性。

以与制备片剂相同的方法通过对速释丸包衣而制备缓释丸。例如，可以在包衣锅或流化床包衣/干燥机中进行包衣。考虑到丸扩散表面积更大，因而调整片剂中所采用的包衣用量及组成，以降低包衣渗透性。

当唑吡坦为碱性药物时，缓释丸可以含有药学上可接受的有机酸，以使缓释丸在小肠中性pH条件下的溶解期间维持内部微环境pH值。

当唑吡坦为碱性药物时，或者，缓释丸可以用对pH敏感的膜包衣，其含有在中性pH下可溶而在酸性pH下不能透过的聚合物，例如Eudragit^S，使药物在pH5及以上时的渗透增加，以补偿较高pH值下的药物溶解性减小。

可选择缓释丸和速释粉。

(3)含有许多缓释包衣丸的片剂，所述丸含有包埋于也含有药物的基质中的药物：

或者，片剂可以由包埋于无药物的基质中的缓释包衣丸和含药物的速释非包衣丸的混合物组成。

可以进一步以含有包埋于无药物的基质中的药物和允许药物从该层迅速释放的其它赋形剂层对缓释包衣丸包衣。

优选配制包裹丸的基质在压片时不影响包裹丸的膜的完整性。片剂在接触流体时崩解，迅速从基质，或速释丸中，或速释丸包衣中释放药物，然后从缓释丸中缓慢地释放药物。可以用药学上可接受的有机酸配制丸剂使之在小肠中性pH条件下的溶解期间维持所述丸的微环境pH。

(4)多层片包括：

(i)一或两层缓释层，含有药物和亲水性聚合物(优选纤维素衍生物)，

(ii)一或一层以上的含有药物的速释层，

并可能包括

(iii)另一不含药物的层，但含有亲水性聚合物，如羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或可溶稀释剂，如乳糖、山梨糖醇、甘露醇，或亲水性聚合物和可溶赋形剂，该层调节药物从缓释层的释放。

各层含有其它赋形剂，以获得合适的压制、润滑、粘合性质，此为本领域内技术人员所熟知。这种双层或多层片的实例见图7a-d所示，其中速释层由i表示，缓释层由p表示而调节释放层由m表示。

(5)多层包衣片包括：

(i)包含药物并且当唑吡坦为碱性药物时，任选药学上可接受的有机酸以维持恒定的pH的片芯，

(ii)能使药物从此片芯中缓慢释放的聚合物包衣层，

(iii)含药物的包衣层，其在剂型接触流体时快速或立即释放。

片剂各部分，尤其是内部片芯，可以含有其它赋形剂，以获得合适的压制、润滑、粘合性质，此为本领域内技术人员所熟知。W.C.Gunsel在Compression coated and layer tables(压制包衣片和多层片)中描述了多层片和多层包衣片的制备方法，见H.A.Lieberman和L.Lachman主编的Pharmaceutical Dosage Formes：Tables(药用剂型：片剂)，第一卷，Dekker N.Y.(1980)。

对于包括在本发明范围之内的其它实施方案，需要指出的是可以使用药用组合物，但应避免滥用。

已知一些药物特别是用作合法的口服催眠药确实有被滥用的可能性。

作为本发明的目标，一种显著减少甚至杜绝药用制剂可能被滥用的方法是提供口服给药的含有唑吡坦的药用组合物，其同时能够：

—在正常用药后，按照前述体外双相分布释放活性主要成份，并且，

—如果它被放入饮料中，不管是否含有乙醇，饮料外观将产生视觉改变或变化。这些视觉改变或变化的目的是避免那些对所述饮料缺乏认识的人服用活性主要成份。

根据本发明，这些视觉变化包括指示所述组合物存在于饮料中的各种方法。下列是可以用作导致视觉变化的方法：包含着色赋形剂，使组合物漂浮于饮料表面，在饮料表面、玻璃杯边缘、饮料中和/或玻璃杯底形成不溶性颗粒或这些方法的组合。饮料，甚至含有乙醇的饮料，可以包括，例如咖啡、茶、酒、强化酒、酒精饮料、甜酒、热或凉的巧克力调味饮料、含醇或不含醇的所有气体饮料、所有的果汁调制物或混合物、牛奶、乳酪、...。

漂浮的组合物可以通过下文所述的发泡剂(effervescence generator)的方法产生泡腾而获得。除了这些泡腾特性外，该组合物可以在接触饮料时呈现出具有粘度增加的特性。这样当泡沫形成时，它们被“捕获”并且使组合物膨胀。密度降低使得药用组合物保持在饮料的表面。这种粘度可以用一种或一种以上的凝胶物质获得。亲水性赋形剂特别适合作为下文提出的胶体-形成物质。

通过用作上述漂浮物的亲脂性和亲水性赋形剂的结合可获得微粒。后文提出了一系列合适的亲脂性赋形剂。

按照本发明的这种特殊实施方案的组合物能够释放微粒，即使组合物不能漂浮或不是立即漂浮。

发泡剂可以是二氧化碳发生系统。它可以含有合适的二氧化碳生成剂和药学上可接受的酸。

二氧化碳生成剂通常是碱金属或碱土金属或氨基酸的碳酸盐或碳酸氢盐。碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、L-赖氨酸碳酸酯、精氨酸碳酸酯或倍半碳酸钠可以用作二氧化碳生成剂。

酸可以是酸酐、一元羧酸、多元羧酸或多元羧酸的酸式盐(partialsalt)。尤其可以选择柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、富马酸、烟酸、乙酰水杨酸、马来酸、己二酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸或戊二酸酐、柠檬酸酐、柠檬酸一钠和琥珀酸酐。

二氧化碳生成剂可包括上述的二氧化碳生成剂的混合物。

在这样的二氧化碳生成系统中，通常所选择的酸性化合物含量是例如所述酸性化合物的摩尔数相对于所述二氧化碳生成剂的摩尔数的比值在1和2之间。

胶体-形成物质可由一种或一种以上的促进组合物膨胀并捕获所释放气体的亲水性赋形剂组成。为形成不溶性微粒，一种或一种以上的亲脂性赋形剂被加入到亲水性赋形剂中。

泡腾和形成微粒过程中产生的粘性聚集物漂浮并粘附于玻璃杯。这个过程可以根据饮料的类型持续0.5-25分钟之间。

在亲脂性赋形剂中下列是可以采用的：硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸酯及二十二烷酸酯、氢化植物油及其衍生物；植物和动物蜡及其衍生物；氢化蓖麻油及其衍生物以及软脂酸酯和醇。

在亲水性赋形剂中下列是可以采用的：纤维素衍生物，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(分子量从50到1250kDa)，羟丙基甲基纤维素(分子量10-1500kDa)、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；植物胶及其衍生物；褐藻酸衍生物；聚乙二醇及其衍生物；淀粉及其衍生物；硅胶，聚甲基丙烯酸酯以及丙烯酸与异丁烯酸酯的共聚物。

可以选择在乙醇中的溶解性较低者作为胶体-形成物质的组分之一。

加入着色赋形剂有利于产生视觉变化以防止滥用。它可以使液体或颗粒或其它独立的物质立即染色。

在合适的着色赋形剂中下列是可以采用的：靛蓝、胭脂红、胭脂红酸、黄橙S、性诱红AC、氧化铁、cucurmin、核黄素、酒石黄、喹啉黄、偶氮玉红、苋菜红、洋红、赤藓红、红色2G、专利蓝V(patentedblue V)、闪光蓝FCF、叶绿素、叶绿素的铜复合物、绿色S(green S)、焦糖、闪光黑BN、药用碳黑(carbo medicinalis vegetabilis)、棕色FK和HT、类胡萝卜素、胭脂树提取物、红辣椒提取物、番茄红素、黄体素、斑蟊黄、甜菜根红、花色素类、碳酸钙、钛白、铝、银、金或立索玉红BK(litholrubin)或任何其它适合口服给予的着色赋形剂。

这些防止滥用的视觉方法可以包括一个独立的，不含活性物质药用实体，与速释或缓释实体一起，组成药用剂型，或者使它们与这两种药用实体之一结合。另有第三种方法是将它们全部或一部分结合到独立的实体中同时将一部分加入到速释或缓释实体中。

上述滥用阻止的结合方法将取决于制剂类型。在上述片剂剂型中，包括封装于胶囊中的片剂，该产生滥用阻止作用的物质(着色物质、泡腾偶合物(effervescent couple)...)可以包含于制剂的速释实体中。

另外在多层片和胶囊中的速释片的情况下，它们可以作为不含活性物质的独立层，而仅与产生滥用阻止作用的物质结合。该层可以加入缓释片或胶囊中的片剂中，前提是所述片剂被配制成基质片并且没有用产生缓释性质的包衣物包衣。

在含控释丸和速释丸或颗粒的胶囊的情况下，除泡腾偶合物之外的产生滥用阻止作用的物质可以结合到速释实体中或独立加入。

具体实施方式

下列实施例解释但不限制本发明：

实施例1：含10mg半酒石酸唑吡坦的缓释片

将下列物质中的前四种在一起混合，湿法制粒，干燥并整粒。然后将颗粒与硬脂酸镁混合并采用旋转式压片机，压制一批每片120mg质量的片剂。

    半酒石酸唑吡坦                  8.3％

    乳糖                           86.6％

    柠檬酸                          2.5％

    羟丙基甲基纤维素606¹           2.1％

    硬脂酸镁                        0.5％

¹Pharmacoat 606，由Shin-Ensu Co购得。

在Accelacota包衣锅中，将片剂包衣，用足量的下列混合物获得所希望的溶解特性。

    乙基纤维素¹                  2.0％

    邻苯二甲酸二乙酯              0.4％

    羟丙基甲基纤维素606           2.0％

    异丙醇                       47.8％

    二氯甲烷                     47.8％

¹Ethocel，由Dow Chemical Co.购得。

采用美国药典附录II确立片剂的体外溶解分布。采用两种溶解介质：900ml 0.01M盐酸和900ml的0.05M磷酸钾缓冲液(pH6.8)，保持37±0.5℃。叶片法搅拌(50rpm)。通过测定270nm处的紫外光吸收度确定溶解百分数(用密闭系统中的蠕动泵连续取样)。结果表示在图3中。

比较实施例1：含10mg半酒石酸唑吡坦的无酸缓释片

按照与实施例1相同的方法制备含下列组分的片剂：

    半酒石酸唑吡坦              8.3％

    乳糖                       89.1％

    羟丙基甲基纤维素606         2.1％

    硬脂酸镁                    0.5％

以含50％羟丙基甲基纤维素和50％乙基纤维素的聚合物混合物对它们包衣。以实施例1的方法确立片剂的体外溶解分布。

结果表示在图4中。它们显示含酸缓释片的溶解分布不依赖于pH值。

实施例2：含10mg半酒石酸唑吡坦的速释片

按照与实施例1相同的方法制备单片重120mg且剂量为10mg半酒石酸唑吡坦的片剂，其包括下列组分：

    半酒石酸唑吡坦                8.3％

    乳糖                         75.8％

    微晶纤维素¹             10.0％

    羟丙基甲基纤维素606       2.1％

    羧甲基纤维素钠²          3.2％

    硬脂酸镁                  0.5％

¹Avicel，由FMC购得。

²Primojel，由Avebe购得。

按照实施例1的方法，在0.01M盐酸介质中检测片剂的溶解性。速释片中唑吡坦量的90％在不到30分钟内释放。

在药代动力学研究中，6名健康志愿者口服给予所得速释片。单剂量研究中每名志愿者口服两片片剂。在30分钟、1、2、3、4、6、8、10小时采集血样，并分析唑吡坦。结果(唑吡坦的平均血浆水平)绘制在图5中(实方块)。

实施例3：由明胶胶囊中的根据实施例2的含10mg半酒石酸唑吡坦的速释片，及根据实施例1的含10mg半酒石酸唑吡坦的缓释片组成的药用剂型。

进行缓释片与速释片共同给予的药代动力学实验。将上述各含10mg唑吡坦的1片速释片和1片缓释片给予实施例2所述实验中的6名志愿者。结果(唑吡坦的平均血浆水平)绘制在图5中(空方块)。结果表明，与速释片相同，唑吡坦水平快速上升并在30分钟时达到峰值，但在服药后3-6小时血浆水平高于相同剂量(20mg)的速释制剂所获得的水平。唑吡坦被全量释放的最大时间约8小时。此溶解分布等同于实施例1和2的释放分布的加和。因此速释和缓释药用实体各含10mg半酒石酸唑吡坦(50％)并且速释相为12.2mg(61％)而缓释相为7.8mg(39％)。完全溶解时间(90％释放)为2小时。分布参数是：T₃＝2.12h；T₂＝1.19h；(T₂-T₁)＝0.43(T₃-T₁)，其分布接近零级。

实施例4：包含速释丸和包衣缓释丸混合物的胶囊。

制备含100g半酒石酸唑吡坦和100g聚乙烯吡咯烷酮(BASF产商品Plasdone K29/32)的670g乙醇混悬液。在流化床干燥器中将750g的这种混悬液喷洒到1060g的16-18目微粒上。按照实施例1的方法，在0.01M盐酸中检测唑吡坦的溶解性。在2分钟内80％被溶解，而在30分钟时100％被溶解。

在1180g的60∶40m/m异丙醇/丙酮混合液中，制备含25g异丁烯酸共聚物Eudragit^RL100，143g异丁烯酸共聚物Eudragit^RS100(均由Rhm Pharma购得)和18.7g作为增塑剂的柠檬酸乙酯(由Rhm Pharma购得，商标名为Eudrafex^)的溶液。通过在流化床干燥器中喷雾，用这种聚合物的混合物对含唑吡坦的丸粒包衣，最终包衣量与未包衣丸质量之比为20％。这些丸粒在35℃下活化24小时后，以唑吡坦含量计按1∶1的比例制备这些包衣丸和上述未包衣丸的混合物，并装入明胶胶囊中，使每粒胶囊含半酒石酸唑吡坦总量为15mg(12mg唑吡坦碱)。用实施例1的方法测定胶囊的溶解性，所得分布表示在图6中。

因此速释和缓释药用实体中各含7.5g半酒石酸唑吡坦(50％)。因为从缓释实体释放之前的滞后时间约1小时，速释相(60％)和缓释相(40％)准确地与实体相对应。完全溶解时间(90％释放)为3.17小时。其分布参数是：T₃＝3.17h；T₂＝1.68h；(T₂-T₁)＝0.44(T₃-T₁)，其分布为S形。

实施例5：含有包衣缓释丸的片剂，所述烷含有在含7.5g半酒石酸唑吡坦的快速崩解基质中的5g半酒石酸唑吡坦。

如实施例4所述制备缓释包衣丸。然后采用相同的方法以20％量的一层微晶纤维素对该丸剂喷雾包衣。然后经湿法制粒法制备下列组分的颗粒：

    半酒石酸唑吡坦              8.4％

    乳糖                     20.0％

    微晶纤维素¹             62.9％

    羟丙基甲基纤维素606       3.0％

    聚乙烯聚吡咯烷酮²        5.0％

    硬脂酸镁                  0.7％

¹Avicel，从FMC购得。

²Kollidon CL，从BASF购得。

以3份颗粒对2份包衣丸的比例(以唑吡坦含量计)与包衣丸混合并将混合物压制成剂量为12.5mg半酒石酸唑吡坦(相当于10mg唑吡坦碱)的片剂。

实施例6：含12.5mg半酒石酸唑吡坦的双层速释/缓释片剂。

按照下列组分以湿法制粒制备颗粒。制粒步骤如实施例1所述：

    颗粒1(速释)

    半酒石酸唑吡坦               4.4％

    150目乳糖                   68.3％

    微晶纤维素                  20.0％

    羟丙基甲基纤维素606          2.5％

    羧甲基纤维素钠               3.8％

    硬脂酸镁                     1.0％

    颗粒2(缓释)

    半酒石酸唑吡坦               5.6％

    150目乳糖                   40.0％

    微晶纤维素                  20.0％

    酒石酸                       8.4％

    羟丙基甲基纤维素¹          25.0％

    硬脂酸镁                     1.0％

¹Metolose 90SH4000，从Shin-Etsu购得。

采用交替压片将混合物压制成图7(a)所示形式的双层片。每片含12.5mg半酒石酸唑吡坦，具有125mg颗粒1的第一速释层含5.5mg半酒石酸唑吡坦，而具125mg颗粒2的缓释层含7mg半酒石酸唑吡坦。该片剂的体外溶解分布采用美国药典附录II测定。采用三种溶解介质：0.01M盐酸、pH6.8的0.025M的磷酸钠缓冲液，和pH7.5的0.015M的磷酸钠缓冲液。溶解介质的体积为500ml，保持37±0.5℃。叶片法搅拌(75rpm)。网栏置于各容器底部，防止片剂粘附玻璃表面。通过测定310nm处的紫外光吸收度确定溶解百分数(用密闭系统中的蠕动泵连续取样)。结果表示在图8中。在pH1-6.8之间其溶解分布几乎不依赖于pH。在pH7.5时唑吡坦被持续释放，尽管速率显著降低。

速释实体含5.5mg半酒石酸唑吡坦(44％)而缓释实体含7.5mg半酒石酸唑吡坦(56％)。完全溶解时间(90％释放)为2.14小时。由于0-0.5小时里从缓释药用实体中释放，其相应的速释相为7.5mg(60％)而缓释相为5mg(40％)。其分布参数是：T₃＝2.23h；T₂＝1.38h；(T₂-T₁)＝0.51(T₃-T₁)，其分布为零级。

比较实施例2：含12.5mg半酒石酸唑吡坦的双层速释/缓释片与相同组分的速释及缓释片的溶解分布的比较

按照下列组分以湿法制粒制备颗粒。制粒方法如实施例1所述：

    颗粒1(速释)

    半酒石酸唑吡坦                   6.0％

    150目乳糖                       66.7％

    微晶纤维素                      20.0％

    羟丙基甲基纤维素606              2.5％

    羧甲基纤维素钠                   3.8％

    硬脂酸镁                        1.0％

    颗粒2(缓释)

    半酒石酸唑吡坦                  4.0％

    150目乳糖                      55.0％

    微晶纤维素                     20.0％

    羟丙基甲基纤维素¹             20.0％

    硬脂酸镁                        1.0％

¹Metolose 90SH4000，从Shin-Etsu购得。

采用交替压片将每种颗粒的一部分压制成图7(a)所示形式的双层片。每片含12.5mg半酒石酸唑吡坦，第一速释层有125mg颗粒1，含6.5mg半酒石酸唑吡坦，而缓释层有125mg颗粒2，含6mg半酒石酸唑吡坦。溶解分布采用美国药典附录2测定。溶解介质是0.01M盐酸，保持在37±0.5℃。体积为500ml并以叶片法搅拌(75rpm)。通过测定310nm处的紫外光吸收度确定溶解百分数(用密闭系统中的蠕动泵连续取样)。结果表示在图9中。溶解介质的pH显著影响该分布，升高的pH值抑制溶解速率。

比较实施例2的每种颗粒的剩余部分被分别压制成质量为125mg的片剂，速释片(颗粒1)含7.5mg半酒石酸唑吡坦，而缓释片含5mg半酒石酸唑吡坦。以实施例1的方法测定该片剂的体外溶解分布。

所得分布见图9所示。惊奇的是，在双层片中速释层的存在显著影响亲水性基质的缓释层的溶解，然而独立片剂的溶解分布是独立片剂分布的总和，与独立片剂的情况相比，双层片的缓释相显著减缓。

比较实施例3：含12.5mg半酒石酸唑吡坦而缓释层不含酸的双层片溶解分布的pH依赖性

制备类似于实施例6的颗粒，仅有的区别是在颗粒2(缓释)的情况下不用酒石酸而以乳糖代替(48.4％)。然后，如实施例6，采用交替压片将混合物压制成图7(a)所示形式的双层片。如实施例6确立该片剂的体外溶解分布，采用两种溶解介质：0.01M盐酸和pH6.8的0.025M磷酸钠缓冲液。结果表示在图10中。在0.01M盐酸中的溶解分布与含酸制剂(实施例6)非常相近，但在pH6.8时速率显著降低。

实施例7：含12.5mg半酒石酸唑吡坦的三层速释/缓释片

按下列组分以实施例1的方法制粒：

    1层(速释)

    半酒石酸唑吡坦                5.0％

    150目乳糖                    67.7％

    微晶纤维素                   20.0％

    羟丙基甲基纤维素606           2.5％

    羧甲基纤维素钠                3.8％

    硬脂酸镁                      1.0％

    2层(无活性)

    乳糖(喷雾干燥)               60.0％

    微晶纤维素                   24.0％

    酒石酸                       10.0％

    羟乙基纤维素                  5.0％

    硬脂酸镁                      1.0％

    3层(缓释)

    半酒石酸唑吡坦                6.0％

    150目乳糖                    40.0％

    微晶纤维素                   19.0％

    酒石酸                        9.0％

    羟丙基甲基纤维素¹             25.0％

    硬脂酸镁                        1.0％

¹Metolose 90SH4000，从Shin-Etsu购得。

按实施例6的叙述将它们压制成图7(d)所示的3层片，第1层包含100mg颗粒1，含5mg半酒石酸唑吡坦，第2层(中间层)包含100mg颗粒2，而第3层包含125mg颗粒3和7.5mg半酒石酸唑吡坦。

实施例8：含10mg半酒石酸唑吡坦并在速释层中含有泡腾偶合物和着色剂的包衣双层速释/缓释片

按照下示的组分制备混合物。用于速释层的粉末混合物1由前8种成分干燥混合制备，然后加入剩余三种成分。用于缓释层的颗粒2由前5种成分通过用水湿法制粒制备，其余两种成分在颗粒干燥并过筛后与之混合。

    粉末混合物1(速释)

    半酒石酸唑吡坦             3.6％

    无水乳糖                  11.3％

    微晶纤维素                24.3％

    聚乙烯吡咯烷酮K30          5.0％

    酒石酸                    23.0％

    碳酸氢钠                  25.0％

    羧甲基纤维素钠             3.0％

    靛蓝W6004                  0.8％

    十二烷基硫酸钠             2.0％

    胶态二氧化硅               1.0％

    硬脂酸镁                   1.0％

    颗粒2(缓释)

    半酒石酸唑吡坦                  4.4％

    150目乳糖                      36.0％

    酒石酸                          8.4％

    微晶纤维素                     20.0％

    羟丙基甲基纤维素¹             30.0％

    胶态二氧化硅                    0.2％

    硬脂酸镁                        1.0％

¹Metolose 90SH4000，从Shin-Etsu购得。

然后采用Manesty BL压片机将混合物压制成图7(a)所示的双层片。每片含10mg半酒石酸唑吡坦，具有125mg粉末混合物1的第一速释层含4.5mg半酒石酸唑吡坦，而具有125mg颗粒2的缓释层含5.5mg半酒石酸唑吡坦。

下列组分的膜包衣(占片剂质量的4％)，以20％的无水乙醇分散液进行，采用涡轮式包衣机(Glatt GC300)。

    copovidone¹                     12％

    乙基纤维素                       12％

    二氧化钛                         46％

    滑石粉                           30％

¹Kollidon VA64，从BASF购得。

采用实施例6所述装置和方法，以0.01M盐酸测定该片剂的溶解分布。结果见图11。

实施例9：含10mg半酒石酸唑吡坦并含泡腾偶合剂和着色剂的包衣三层速释/缓释片

按下列所示成分制备混合物。用于速释层的粉末混合物1由前八种成分干燥混合制备，然后加入剩余三种成分。用于缓释层的颗粒2由前5种成分通过用水湿法制粒制备，其余两种成分在颗粒干燥并过筛后与之混合。

    粉末混合物1(速释)

    半酒石酸唑吡坦              4.0％

    微晶纤维素                 36.4％

    聚乙烯吡咯烷酮K30           5.0％

    酒石酸                     23.0％

    碳酸氢钠                   25.0％

    羧甲基纤维素钠              3.0％

    黑色氧化铁                  0.3％

    靛蓝                        0.8％

    十二烷基硫酸钠              1.0％

    胶态二氧化硅                1.0％

    硬脂酸镁                    0.5％

    粉末混合物2(防滥用)

    微晶纤维素                 40.4％

    聚乙烯吡咯烷酮K30           5.0％

    酒石酸                     23.0％

    碳酸氢钠                   25.0％

    羧甲基纤维素钠              3.0％

    黑色氧化铁                  0.3％

    靛蓝                        0.8％

    十二烷基硫酸钠              1.0％

    胶态二氧化硅                1.0％

    硬脂酸镁                    0.5％

    颗粒3(缓释)

    半酒石酸唑吡坦                 4.0％

    150目乳糖                     36.0％

    酒石酸                         8.4％

    微晶纤维素                    20.4％

    羟丙基甲基纤维素¹            30.0％

    胶态二氧化硅                   0.2％

    硬脂酸镁                       1.0％

¹Metolose 90SH4000，由Shin-Etsu购得。

然后采用Manesty BL压片机将混合物压制成图7(d)所示的三层片-具有颗粒2的不含唑吡坦层，由m表示。每片含10mg半洒石酸唑吡坦。每片含125mg颗粒或粉末混合物，并且速释层和缓释层均含5mg半酒石酸唑吡坦。

片剂按实施例8所述进行膜包衣。

实施例10：半酒石酸唑吡坦剂量为15mg的干法包衣缓释片

采用实施例1所述方法，以下列组分制备颗粒。

    颗粒1(速释)

    半酒石酸唑吡坦                 4.0％

    150目乳糖                     48.7％

    微晶纤维素                    40.0％

    羟丙基甲基纤维素606            2.5％

    羧甲基纤维素钠                 3.8％

    硬脂酸镁                       1.0％

    颗粒2(缓释)

    半酒石酸唑吡坦                 7.2％

    150目乳糖                    38.4％

    微晶纤维素                   20.0％

    酒石酸                        8.4％

    羟丙基甲基纤维素¹           25.0％

    硬脂酸镁                      1.0％

¹Metolose 90SH4000，从Shin-Etsu购得。

采用交替式压片机将颗粒2压制成质量为125mg，剂量为9mg的半酒石酸唑吡坦的缓释片。该片剂以颗粒1进行干法包衣，干法包衣的质量为150mg，且半酒石酸唑吡坦在包衣中的剂量为6mg。

Claims (24)

1.一种含唑吡坦或其盐的药用组合物，其特征在于它由适合在预定的时间段内释放唑吡坦或其盐的控释剂型组成，当根据美国药典以II型溶解装置在37℃的0.01M的盐酸缓冲液中测定时，这种释放依照体外的双相溶解分布，其中第一相为速释相而第二相为缓释相，所述第一相具有30分钟的最长时程，唑吡坦总量的40-70％在速释相期间释放，而释放唑吡坦总量的90％的时间为2-6小时；和

其特征在于它包括一种速释实体和一种缓释实体。

2.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于它含有4-16mg作为唑吡坦碱的唑吡坦。

3.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于唑吡坦具有半酒石酸唑吡坦的形式。

4.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于它含有12.5mg的半酒石酸唑吡坦。

5.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于第二相具有零级释放分布。

6.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于第二相具有释放与时间的平方根成比例的分布。

7.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于第二相具有一级释放分布。

8.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于第二相具有S形释放分布。

9.根据权利要求1的药用组合物，其中所述体外的溶解释放是根据美国药典，在37℃的0.01M的盐酸缓冲液中，在速率为50或75rpm的搅拌下，用II型溶解装置测定。

10.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于所述剂型含有药学上可接受的有机酸，所述有机酸可以选自以外消旋体或异构体形式存在的酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、己二酸或琥珀酸以及它们的酸式盐。

11.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于它由选自胶囊、片剂、多层片、多层包衣片的剂型组成。

12.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于它由包含一个或多个速释片和一个或多个缓释片的胶囊组成。

13.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于它由包含缓释丸和速释丸的混合物的胶囊组成。

14.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于它由包含许多缓释包衣丸的片剂组成，所述丸含有包埋于也含有药物的基质中的药物。

15.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于它由多层片组成，所述多层片包含至少一层速释层和至少一层缓释层。

16.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于它由多层片组成，包括

(i)一层或两层缓释层，含有药物和亲水性聚合物，

(ii)含有药物的一层或多层的速释层，

以及可能的话，

(iii)不含药物，但含有亲水性聚合物的另一层。

17.根据权利要求16的药用组合物，其特征在于所述(i)一层或两层缓释层含有药物和纤维素衍生物亲水性聚合物。

18.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于它由包含速释层和缓释层的双层片组成。

19.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于它由多层包衣片组成，所述包衣片包括：

(i)含有药物和任选的维持恒定pH的药学上可接受的有机酸的片芯，

(ii)使药物从该片芯缓慢释放的聚合物包衣层，

(iii)含有药物的包衣层，所述药物在剂型接触液体时被快速或立即释放出来。

20.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于所述速释实体和所述缓释实体是同时但分开给予。

21.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于所述缓释实体含有药学上可接受的有机酸，所述酸可以选自外消旋体或异构体形式的酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、己二酸、琥珀酸及它们的酸式盐。

22.根据权利要求1的药用组合物，其特征在于它如果被加入到无论是否含有醇的饮料中时，它都能够产生视觉上的变化。

23.根据权利要求22的药用组合物，其特征在于所述视觉变化包括释放着色赋形剂，或使组合物漂浮于饮料的表面、或在饮料的表面、玻璃杯边缘、饮料中和/或玻璃杯底部形成不溶性颗粒或它们的组合。

24.根据权利要求23的药用组合物，其特征在于它包含泡腾发生剂、亲水性赋形剂和任选的亲脂性赋形剂及着色赋形剂，选择采用含有控释丸及速释丸或颗粒的片剂、多层片或胶囊的形式。

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