CN1655766A - 愈创甘油醚组合药物的持续释放 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及愈创甘油醚与可选的第二种药物的新颖的药学改性释放制剂，所述第二种药物优选地选自右美沙芬和伪麻黄碱。该制剂可以包含一种亲水性聚合物，优选为羟丙基甲基纤维素，和一种水不溶性聚合物，优选为丙烯酸树脂，其比例范围为约一比一(1∶1)至约九比一(9∶1)，更优选为约三比二(3∶2)至约六比一(6∶1)，最优选为二比一(2∶1)至约四比一(4∶1)，按重量计。这种制剂能够使治疗上有效的愈创甘油醚生物利用度达人类受治疗者服药后至少十二小时。本发明还涉及改性释放产品，它具有两个部分：第一部分具有愈创甘油醚的即时释放制剂，第二部分具有愈创甘油醚的持续释放制剂，其中这一个或两个部分进一步包含右美沙芬。该改性释放产品的最大愈创甘油醚血清浓度等于即时释放愈创甘油醚片，并且能够使治疗上有效的愈创甘油醚生物利用度达人类受治疗者服药后至少十二小时。

Description

愈创甘油醚组合药物的持续释放
相关申请的交叉参考
本申请是2003年4月4日提交而尚未分配申请号的美国专利申请和2003年4月4日提交而尚未分配申请号的美国专利申请的部分继续申请，二者都是2002年4月15日提交的美国专利申请No.10/121,706(未决)的部分继续申请，该申请又是2000年4月28日提交，申请号为09/559,542的美国专利No.6,372,252(颁布日为2002年4月16日)的部分继续申请，二者均全文结合在此作为参考。
背景技术
本发明涉及口服给药的改性释放制剂及其制备方法，所述制剂包含愈创甘油醚与可选的至少一种另外药物的组合。确切而言，本发明涉及一种持续释放制剂，该制剂维持愈创甘油醚和可选的该另外药物的治疗上有效的血液浓度持续约十二小时。本发明进一步涉及这样的组合，该组合证明了最大血清浓度等同于即时释放片，同时维持治疗上有效的血液浓度达约十二小时。
持续释放药物制剂为临床医师和他们的患者提供显著优于即时释放制剂的优点。持续释放剂型提供比它们相应的即时释放制剂更少的每日剂量给药。例如，400mg半衰期短的即时释放药物、例如愈创甘油醚的标准剂量方案需要在十二小时内给药三次，以维持足够的生物利用度，达到所需的治疗效果。这导致患者显示一系列三种血清浓度曲线，表现出药物迅速升高，继之以相似的迅速降低。其结果是，患者仅有很短的适合于最优疗法的药剂血液浓度窗口。另一方面，1200mg持续释放剂型可以要求每十二小时给药一次，以达到治疗效果。持续释放剂型一般控制药物吸收的速率，以避免过度的药物吸收，同时维持药物的有效血液浓度，以为患者提供长时间一致的治疗效果。
除了减少服药频率和提供更加一致的治疗效果以外，持续释放剂型一般有助于减少由药物所导致的副作用。因为持续释放剂型以缓慢增长的量递送药物，而即时释放制剂为循环的高-低浓度，因此患者的身体容易消化药物，从而避免不需要的副作用。就接受自我给药疗法的患者而言，持续释放剂型一般导致更大的顺应性，因为服药频率更低，所消耗的剂量单元的数量更低，减少了不需要的副作用。
一般而言，持续释放制剂含有与聚合物材料或者材料的掺合物混合或被其覆盖的药物颗粒，它耐受于胃和/或肠中的降解或分解达选定的时间。药物的释放可以通过吸水、侵蚀、破裂、扩散或相似作用而发生，这些作用依赖于所使用的聚合物材料或聚合物掺合物的属性。
按照惯例，药物制造商已经使用亲水性水胶体胶凝聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(羟丙基甲基纤维素已知也称羟丙甲纤素，在本申请中可互换使用)、羟丙基纤维素或支链淀粉，用于配制持续释放片剂或胶囊剂。这些聚合物在暴露于低pH的水性环境时首先生成凝胶，从而缓慢扩散包含在聚合物基质内的活性药剂。不过，当凝胶进入更高的pH环境，例如存在于肠中时，它溶解导致较少受控制的药物释放。为了在较高pH环境中提供更好的持续释放性质，一些药物制造商使用仅在较高pH下溶解的聚合物，例如丙烯酸树脂、丙烯酸胶乳分散体、乙酸纤维素邻苯二甲酸盐和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐，单独或者与亲水性聚合物联合使用。
一般而言，这些制剂是这样制备的，将药剂与亲水性聚合物或者亲水性和水不溶性聚合物的微细粉碎粉末组合。将这些成分混合，用水或有机溶剂造粒，将颗粒干燥。然后通常将干颗粒进一步与各种药物添加剂掺合，压制成片。
尽管这些类型的制剂已经成功地被用于制造证明有持续释放性质的剂型，不过这些制剂一般不具有长时间所需的药剂释放特征或血清浓度。这些持续释放制剂一般导致药物在血流中的出现延迟，从而延缓治疗效果。另外，当药物真正出现时，它的最大血清浓度(Cmax)低于最有效治疗结果所需的最大浓度。此外，大多数声称十二小时效力的制剂在六至八小时内释放几乎全部的药物，使制剂在接近十二小时周期结束时不太有效。为了防止药物的血清浓度在长时间期间下降至治疗有效水平(Cmin)以下，很多制造商增加剂型的药物浓度。不过，药物浓度(强度)的增加导致副作用的伴随增加。
其他药物制造商已经制备了含有即时释放制剂与持续释放制剂的组合的片剂和胶囊剂，以改善某些持续释放剂型的释放特征。尽管这种解决方案提高了一些制剂中药物出现在血流中之前的Cmax和时间长度，不过，延长治疗效果没有得到改善。
此外，药剂具有不同的溶解度性质和pH依赖性，这些影响溶解速率和生物利用度。生物利用度也能受到大量因素的影响，例如所用助剂的量与类型、造粒过程、压片的力(在片剂制造中)、可用于溶解的表面积、和环境因素，例如胃中的搅拌作用和食物的存在与否。由于这些大量因素，特定制剂在长效固体剂型的制备中扮演重要角色，特别是在达到适合于最佳治疗效果的生物利用度的固体剂型的制备中。
愈创甘油醚、即3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-丙二醇，是一种祛痰剂，它增加呼吸道液体分泌，有助于稀释痰液。通过降低分泌物的粘度，愈创甘油醚增加咳嗽反射和纤毛作用除去蓄积在气管与支气管的分泌物的效率。愈创甘油醚容易从肠道吸收，被迅速代谢，在尿中排泄。愈创甘油醚的典型血浆半衰期为大约一小时。当使用即时释放剂量时，愈创甘油醚的迅速代谢和排泄仅提供较短的治疗有效性窗口。
盐酸伪麻黄碱是一种口服有活性的拟交感神经胺，对鼻粘膜发挥减充血作用。伪麻黄碱产生与麻黄碱相似的外周效果，和与安非他明相似、但是强度较低的中枢效果。它具有兴奋效果的潜在性。在推荐的口服剂量下，它对血压正常的成人具有很少或者没有增压效果。已经显示伪麻黄碱的平均消除半衰期为4-6小时。
右美沙芬发挥中枢性升高咳嗽阈值的作用。它没有止痛或成瘾性。主要循环代谢产物是右啡烷。
需要能够长时间持续治疗有效的单独与组合的愈创甘油醚持续释放剂型。进而需要这样的愈创甘油醚单独与组合的持续释放剂型，这些制剂导致Cmax等同于即时释放制剂，与即时释放制剂一样快速地出现在血流中，并且持续治疗效果。
发明内容
本发明涉及在配制改性的释放愈创甘油醚和愈创甘油醚组合剂型中的策略和设计。本发明提供包含愈创甘油醚和至少一种另外药物的持续释放药物制剂。持续释放制剂(SR)可以包含至少一种亲水性聚合物与至少一种水不溶性聚合物的组合。亲水性聚合物与水不溶性聚合物的总重量比范围可以是约一比一(1∶1)至约九比一(9∶1)，更优选为约三比二(3∶2)至约六比一(6∶1)，最优选为约二比一(2∶1)至约四比一(4∶1)。当包含持续释放制剂的药片暴露于低pH水性介质，例如存在于胃中的介质时，聚合物组合胶凝化，导致愈创甘油醚和药物从凝胶中扩散。当药片传递至存在较高pH水性介质的肠时，凝胶开始溶解，从而释放受控量的愈创甘油醚和/或药物。该药片能够长时间释放治疗有效量的愈创甘油醚，例如十二小时或以上，和长时间即时释放至少一种另外的药物，或此二者。
本发明还涵盖改性的释放组合物，该组合物包含两个部分(例如双层片或胶囊)：一个即时释放制剂(IR)和一个持续释放制剂(SR)。每一制剂包含特定量的愈创甘油醚，并且可以可选地含有至少一种另外的药物。即时释放制剂被配制成溶解在水性酸性介质中，例如存在于胃中的介质，以快速释放包含在该部分内的愈创甘油醚，和可选地快速释放至少一种另外的药物。持续释放部分可以包含亲水性聚合物与水不溶性聚合物的组合，二者的比例范围为约一比一(1∶1)至约九比一(9∶1)，更优选为约三比二(3∶2)至约六比一(6∶1)，最优选为约二比一(2∶1)至约四比一(4∶1)。同样，持续释放部分也可以含有另外的药物。
本发明还涉及上述类型的持续释放制备物，为胶囊的形式，具有两种即时释放制剂的珠粒或颗粒和持续释放制剂的珠粒或颗粒。珠粒可以包含离散珠粒的混合物，每一珠粒仅具有SR或IR制剂之一，或者可以包含含有缔合在单一珠粒中的SR与IR制剂的珠粒，或者上述的组合。或者，持续释放制剂可以包含一个核心，它被即时释放制剂层所包裹，形成单一的药片。仅仅出于阐述的目的，将在双层片实施方式的背景下详细描述本发明。应当理解，就即时释放和/或持续释放部分而言，愈创甘油醚和可选的另外药物可以被混合在同一基质部分内或者包含单独的释放部分，然后压制或者混合成胶囊(例如包含单独的珠粒或颗粒)等。
双层片证明最大血清浓度(Cmax)和血流中可利用时间等于即时释放片。双层片还从一剂量中提供愈创甘油醚持续释放达约十二小时。双层片进一步维持愈创甘油醚的血清浓度水平在治疗有效水平上达约十二小时，无需增加剂量强度。由于双层片还可以含有至少一种另外的药物，该另外的药物可以被配制在持续释放制剂内、即时释放制剂内或此二者。在一种实施方式中，双层片维持至少一种另外药物的血清浓度水平在治疗有效水平达约十二小时，无需增加剂量强度。
在另一种实施方式中，本发明的片剂和胶囊剂提供位于必要治疗有效水平以上的Cmin达10小时，更优选12小时或以上。在更优选的实施方式中，本发明的片剂或胶囊剂提供上述Cmin特征，并且提供必要的Cmax，以模拟即时释放产品，达到症状的缓解。在更优选的实施方式中，递送系统提供上述Cmin特征，并且提供必要的Cmax，以模拟即时释放产品，在与即时释放方式基本上相似的Tmax内达到症状的缓解。
在另一种发明实施方式中，递送系统提供这样一种Cmax，它不会导致即时释放产品的相等Cmax，但确实提供这样一种Cmax，它有缓解症状的治疗效果，同时减少因增加Cmax而引起副作用的可能性。
本发明还涉及制造持续释放制剂和双层片的方法。持续释放制剂的制造方法的一个实例包含在混合机中将亲水性聚合物和活性成分混合，向该混合物加入水，继续混合和切碎，将混合物干燥，得到亲水性聚合物包封的颗粒，将所得颗粒研磨和过筛，将其与各种药物添加剂、另外的亲水性聚合物和水不溶性聚合物掺合。然后可以将制剂压片，并进一步用在胃液中迅速溶解或分散的保护性包衣包裹。
双层片制造方法的一个实例包含将一定量愈创甘油醚和可选的至少一种药物与各种赋形剂、着色剂和/或其他药物添加剂掺合，形成即时释放制剂，单独地将另外一定量愈创甘油醚和可选的至少一种药物与亲水性聚合物、水不溶性聚合物和各种赋形剂、着色剂和/或其他药物添加剂掺合，形成持续释放制剂，再将一定量即时释放制剂与一定量持续释放制剂压制形成双层片。然后可以可选地用在胃液中迅速溶解或分散的保护性包衣包裹所述片。
下面描述其他发明目的、优点和实施方式，这些将因发明的说明和实施而显而易见。
附图说明
图1是描绘制造持续释放制剂的湿法造粒步骤的流程图。
图2是描绘制造持续释放制剂的干法造粒步骤的流程图。
图3是描绘制造双层片的方法步骤的流程图。
图4是表示包含两种不同持续释放制剂的片剂的溶解方式的图。
图5是表示愈创甘油醚的商业上可得到的即时释放剂型和两种持续释放剂型的溶解方式的图。
图6是表示健康人志愿者中随时间变化的愈创甘油醚血浆浓度图，所述志愿者接受三种不同的愈创甘油醚制剂：商品即时释放制剂和两种不同的持续释放制剂(批号7B-32和批号7B-31)。
图7是表示健康人志愿者中随时间变化的愈创甘油醚血浆浓度图，愈创甘油醚来自商业上可得到的即时释放片、本发明的非分层改性释放片和两种本发明的双层改性释放片(一种包含600mg即时释放制剂和600mg持续释放制剂，另一种包含400mg即时释放制剂和800mg持续释放制剂)。
图8是表示四种持续释放片的溶解方式的图：一种片剂是非分层的，包含1200mg持续释放制剂；另一种片剂是双层的，包含600mg持续释放制剂和600mg即时释放制剂；另一种片剂是双层的，包含800mg持续释放制剂和400mg即时释放制剂；另外一种片剂是双层的，包含1000mg持续释放制剂和200mg即时释放制剂。
图9是表示健康人志愿者中历经平均12小时间隔(历经5.5天11个十二小时间隔)的愈创甘油醚血浆浓度图，愈创甘油醚来自即时释放片和本发明的双层改性释放片。
图10是表示健康人志愿者中随时间变化(上述11个十二小时间隔的最后一个十二小时间隔)的愈创甘油醚血浆浓度图，愈创甘油醚来自即时释放片和本发明的双层改性释放片。
图11是表示27名健康人志愿者中历经16小时的愈创甘油醚平均血浆浓度图，愈创甘油醚来自对禁食志愿者给药的本发明600mg双层改性释放片、对禁食志愿者给药的本发明1200mg双层改性释放片和对进食高脂膳食的志愿者给药的本发明1200mg双层改性释放片。
图12是表示右美沙芬HBr的溶解方式图，根据所溶解的右美沙芬HBr随时间变化的重量百分比，利用三批不同的1200mg愈创甘油醚-60mg右美沙芬片历经12小时测量。
图13是表示1200mg愈创甘油醚和60mg右美沙芬HBr单独和在本发明制剂中对志愿者给药后的愈创甘油醚血浆浓度图。
图14是表示1200mg愈创甘油醚和60mg右美沙芬HBr在三种不同制剂中对志愿者给药后的右美沙芬HBr血浆浓度图。
图15是表示1200mg愈创甘油醚和60mg右美沙芬HBr在三种不同制剂中对志愿者给药后的代谢产物右啡烷血浆浓度图。
图16是表示三批不同的1200mg愈创甘油醚-120mg伪麻黄碱HCl片剂历经12小时的伪麻黄碱HCl溶解方式图，根据所溶解的伪麻黄碱HCl随时间变化的百分比加以测量。
图17是表示1200mg愈创甘油醚和120mg伪麻黄碱HCl单独和在本发明制剂中对志愿者给药后的愈创甘油醚血浆浓度图。
图18是表示1200mg愈创甘油醚和120mg伪麻黄碱HCl在三种不同制剂中对志愿者给药后的伪麻黄碱HCl血浆浓度图。
图19是表示实施例12A、B和C组中三种不同的1200mg愈创甘油醚剂量的血浆浓度图。
图20是表示实施例12A、B和C组中三种不同的120mg伪麻黄碱剂量的血浆浓度图。
图21是表示实施例13A、B和C组中三种不同的1200mg愈创甘油醚剂量的血浆浓度图。
图20是表示实施例13A、B和C组中三种不同的120mg伪麻黄碱剂量的血浆浓度图。
图21描绘各种制剂和剂量强度的愈创甘油醚浓度。
图22描绘两种不同剂量强度的伪麻黄碱以及不同制剂给药后的伪麻黄碱血浆浓度。
图23描绘1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱在两种不同制剂中在高脂膳食后给药后的愈创甘油醚浓度。
图24描绘1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱在两种不同制剂中在高脂膳食后给药后的伪麻黄碱浓度。
图25描绘11种剂量120mg伪麻黄碱和1200mg愈创甘油醚在两种不同制剂中给药后的稳态愈创甘油醚血浆浓度。
图26描绘11种剂量120mg伪麻黄碱和1200mg愈创甘油醚在两种不同制剂中给药后的稳态伪麻黄碱血浆浓度。
图27描绘1200mg愈创甘油醚与和不与120mg伪麻黄碱共同给药后的愈创甘油醚血浆浓度。
图28描绘120mg伪麻黄碱与和不与1200mg愈创甘油醚共同给药后的伪麻黄碱血浆浓度。
图29描绘实验性1200mg愈创甘油醚-120mg伪麻黄碱制剂在进食与禁食条件下对志愿者给药后的愈创甘油醚血浆浓度。
图30描绘实验性1200mg愈创甘油醚-120mg伪麻黄碱制剂在进食与禁食条件下对志愿者给药后的伪麻黄碱血浆浓度。
图31描绘与研究有关的各批愈创甘油醚溶解方式。
图32描绘与研究有关的各批伪麻黄碱溶解方式。
图33描绘1200mg愈创甘油醚共服或不共服60mg氢溴酸右美沙芬后的愈创甘油醚血浆浓度。
图34描绘氢溴酸右美沙芬在不同的制剂、剂量和服药方案中给药后的平均右美沙芬血浆浓度。
图35描绘1200mg愈创甘油醚以及60mg氢溴酸右美沙芬在三种不同制剂中给药后的血浆愈创甘油醚浓度。
图36描绘60mg氢溴酸右美沙芬按三种不同比率给药后的右美沙芬血浆浓度。
图37描绘1200mg愈创甘油醚和60mg右美沙芬在实验制剂中在进食与禁食条件下给药后的血浆愈创甘油醚浓度。
图38描绘60mg氢溴酸右美沙芬和1200mg愈创甘油醚在进食与禁食条件下给药后的血浆右美沙芬浓度。
图39描绘1200mg愈创甘油醚在不同制剂中多剂量给药后的愈创甘油醚稳态血浆浓度。
图40描绘平均稳态愈创甘油醚血浆浓度-时间曲线。
图41描绘60mg氢溴酸右美沙芬在不同制剂和/或不同剂量比率中多剂量给药后的右美沙芬稳态血浆浓度。
图42描绘60mg氢溴酸右美沙芬在不同制剂和剂量比率中给药后的右美沙芬血浆浓度。
图43描绘愈创甘油醚DC(95％)的制造过程流程图。
图44描绘愈创甘油醚/伪麻黄碱产品(1200/120mg)片的制造过程流程图。
图45描绘愈创甘油醚/伪麻黄碱产品(600/60mg)片的制造过程流程图。
发明的详细说明
本发明涉及愈创甘油醚的持续释放制剂。在优选的实施方式中，这些制剂还包含即时释放形式、持续释放形式或此二者中的至少一种另外药物。每种制剂包含特定量的愈创甘油醚，并且可以可选地含有至少一种另外的药物。即时释放制剂被配制成可溶于水性酸性介质，例如见于胃中的介质，以提供愈创甘油醚和可选的至少一种另外药物的迅速释放。在优选的实施方式中，持续释放制剂包含亲水性聚合物与水不溶性聚合物的组合，二者的比例范围为约一比一(1∶1)至约九比一(9∶1)，更优选为约三比二(3∶2)至约六比一(6∶1)，最优选为约二比一(2∶1)至约四比一(4∶1)。
在优选的实施方式中，亲水性聚合物选自阿拉伯胶、黄蓍胶、槐树豆胶、瓜尔胶或刺梧桐树胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、琼脂、果胶、角叉菜胶、藻酸盐、羧聚乙烯、明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、膨润土、硅酸铝镁、多糖和改性淀粉衍生物。在更优选的实施方式中，亲水性聚合物选自纤维素醚。在最优选的实施方式中，亲水性聚合物选自羟丙基甲基纤维素，例如Methocel(E10M)。亲水性聚合物的优选总量包括大于0.5％和小于10％，按1200mg片的重量计。更优选地，亲水性聚合物的量包括大于1.0％和小于7.0％，大于2％和小于6.0％。这些量包括下述愈创甘油醚DC中的亲水性聚合物。为生成释放-延迟基质而单独加入的亲水性聚合物优选为约0.5％至4.0％，更优选为约1.0％至2.0％。应当承认，这些量在600mg片或任意所需制剂强度中可以成比例存在。
在优选的实施方式中，水不溶性聚合物选自聚丙烯酸、丙烯酸树脂、丙烯酸胶乳分散体、乙酸纤维素邻苯二甲酸盐、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐。在更优选的实施方式中，水不溶性聚合物选自丙烯酸树脂。在最优选的实施方式中，水不溶性聚合物选自Carbomer丙烯酸树脂，例如Carbomer(卡波姆)934P。水不溶性聚合物的优选量包括大于约0.5％和小于约2.5％，按1200mg片的重量计。更优选地，亲水性聚合物的量包括大于约0.75％和小于约1.5％，最优选地大于约0.9％和小于1.25％。应当承认，这些量在600mg片或任意所需制剂浓度中可以成比例存在。
本发明还涉及双层片或胶囊形式的上述类型持续释放制备物，具有即时释放制剂的珠粒或颗粒与持续释放制剂的珠粒或颗粒的组合。或者，持续释放制剂可以包含一个核心，该核心被即时释放制剂层所包裹，形成单一的药片。仅仅出于阐述的目的，将在双层片实施方式的背景下详细描述本发明。当该实施方式是双层片时，该药片由两部分制成：一个部分包含持续释放制剂，第二部分包含即时释放制剂。在优选的实施方式中，至少一种另外的药物可以存在于持续释放制剂内、即时释放制剂内或此二者，这依赖于所需的效果。
例如，本发明的优选实施方式在持续释放层中具有下列成分和比例(mg/片)：1052.6mg愈创甘油醚DC(95％)[1000.0mg愈创甘油醚，USP和52.6mg羟丙基甲基纤维素，USP]；120.0mg伪麻黄碱HCl，USP；30.0mg羟丙基甲基纤维素，USP[Methocel E10M，USP]；15.0mg Carbomer 934P，NF[Carbopol 974P]；0.4mg FD&C Red #40 Aluminum Lake(14-16％)；和10.0mg硬脂酸镁，NF，总的持续释放重量为1228.0mg。在优选的实施方式中，即时释放层具有下列比例：210.5mg愈创甘油醚DC(95％)[200.0mg愈创甘油醚，USP和10.5mg羟丙基甲基纤维素，USP]；117.5mg微晶纤维素，NF[Avicel PH102]；30.0mg淀粉羟乙酸钠，NF[EXPLOTAB]；和1.0mg硬脂酸镁，NF，总的即时释放重量为359.0mg。
在另一种优选的实施方式中，1200mg愈创甘油醚/120mg伪麻黄碱片具有下列成分和比例：
                组分 量(mg/片) 代表性批量(kg)1IR层 代表性批量(kg)1SR层
愈创甘油醚DC(95％)2羟丙基甲基纤维素(MethocelTM)盐酸伪麻黄碱微晶纤维素淀粉羟乙酸钠Carbomer 934P硬脂酸镁FD&C Red #40 Aluminum Lake(14-16％)纯净水总重量 1263.130.0120.0117.5030.015.011.00.4N/A31587.0 280.00N/AN/A156.2839.90N/A1.33N/AN/A3477.51 947.37627.000108.0N/AN/A13.5009.0000.360N/A31105.236
1基于900,000片的批量大小。
2用在制造过程中的愈创甘油醚直接压片由95％愈创甘油醚，USP、5％羟丙基甲基纤维素，USP(MethocelTM E10M)组成，用纯净水，USP(49.21kg)造粒。
3水在愈创甘油醚DC 95％的加工期间被除去。
在另一种优选的实施方式中，600mg愈创甘油醚/60mg伪麻黄碱片具有下列成分和比例：
              组分 量(mg/片) 代表性批量(kg)1IR层 代表性批量(kg)1SR层
愈创甘油醚DC(95％)2羟丙基甲基纤维素(MethocelTM)盐酸伪麻黄碱，USP微晶纤维素淀粉羟乙酸钠Carbomer 934P硬脂酸镁D&C Yellow #6 Aluminum Lake(15-18％)纯净水总重量 631.5515.060.058.7515.07.55.500.8N/A3794.1 280.00N/AN/A156.2839.90N/A1.33N/AN/A3477.51 947.37627.000108.0N/AN/A13.5009.0001.440N/A31106.316
1基于1,800,000片的批量大小。
2用在制造过程中的愈创甘油醚直接压片由95％愈创甘油醚，USP、5％羟丙基甲基纤维素，USP(MethocelTM E10M)组成，用纯净水，USP(49.21kg)造粒。
3水在愈创甘油醚DC 95％的加工期间被除去。
在另一种实例中，1200mg愈创甘油醚/120mg伪麻黄碱片还可以具有下列性质：
说明平均片重片剂厚度片剂硬度脆性干燥后失重(水分)含量测定-愈创甘油醚含量测定-盐酸伪麻黄碱愈创甘油醚鉴别A愈创甘油醚(鉴别B)盐酸伪麻黄碱鉴别A盐酸伪麻黄碱鉴别B剂量一致性溶解：愈创甘油醚溶解：盐酸伪麻黄碱 1200mg双层片1587.0mg±3％(1539.4mg-1634.6mg)0.321”-0.341”25-45SCUNMT 0.8％NMT 2.0％NMT 31.74mg/单元剂量1140.0-1260.0mg/片(95.0-105.0％)116.6-128.4mg/片(93.0-107.0％)供试制备物所得峰的保留时间与标准制备物的相符生成深樱桃红色至紫色供试制备物所得峰的保留时间与标准制备物的相符在2510cm-1至2400cm-1间IR光谱与标准品的相符％RSD NMT 6.0％(水平II：％RSD NMT 7.8％)全部个体数值在85.0-115.0％之间(就水平II而言，允许一个数值在85.0-115.0％之外，但是没有一个在75.0-125.0％之外)1小时：NMT 45％2小时：36-56％6小时：61-81％12小时：NLT 85％1小时：NMT 53％2小时：48-68％6小时：NLT 75％12小时：NLT 85％
在另一种实例中，600mg愈创甘油醚/60mg伪麻黄碱片还可以具有下列性质：
说明平均片重片剂厚度片剂硬度脆性干燥后失重(水分)含量测定-愈创甘油醚含量测定-盐酸伪麻黄碱愈创甘油醚鉴别A愈创甘油醚鉴别B盐酸伪麻黄碱鉴别A盐酸伪麻黄碱鉴别B剂量一致性溶解：愈创甘油醚溶解：盐酸伪麻黄碱 600mg双层片794.1mg±3％(766.4mg-821.8mg)0.247”-0.262”17-32SCUNMT 0.8％NMT 2.0％NMT 15.88mg/单元剂量570.0-630.0mg/片(95.0-105.0％)58.2-61.8mg/片(93.0-107.0％)供试制备物所得峰的保留时间与标准制备物的相符生成深樱桃红色至紫色供试制备物所得峰的保留时间与标准制备物的相符在2510cm-1至2400cm-1间IR光谱与标准品的相符％RSD NMT 6.0％(水平II：％RSD NMT 7.8％)全部个体数值在85.0-115.0％之间(就水平II而言，允许一个数值在85.0-115.0％之外，但是没有一个在75.0-125.0％之外)1小时：NMT 48％2小时：41-61％6小时：73-93％12小时：NLT 90％1小时：NMT 58％2小时：56-76％6小时：NLT 80％12小时：NLT 85％
在一种实施方式中，1200/60mg愈创甘油醚/右美沙芬重量规格为1530.4mg±3.0％，相当于1484.5-1576.3mg。就600/30mg片而言，重量规格为765.2mg±3.0％，相当于742.2-788.2mg。这种理论重量±3.0％的规格范围分别与单独的愈创甘油醚1200mg和600mg片相似。
所提出的1200/60mg愈创甘油醚/右美沙芬片的硬度和厚度规格分别是15-65SCU和0.310”-0.340”。在527tpm下，在最小硬度参数下所压制的药片(12LB86A)为0.329”-0.334”和17-23SCU。脆性为0.20-0.33％。在737tpm下，在最小硬度参数下所压制的药片(12LB86B)为0.331”-0.335”和15-24SCU。脆性为0.20-0.39％。在压片后一小时内，在每种试验条件(527tpm和737tpm)下进行溶解试验。在供试样本与中试批次之间没有见到释放方式有显著性差异。
在527tpm(12LB86C)和737tpm(12LB86D)的速度下在压片机所允许的厚度和硬度下压制的另外片剂提供0.303”-0.312”的厚度，在527tpm下对应的初始硬度为39-47SCU。脆性为0.07-0.13％。得到0.304”-0.313”的厚度范围，在737tpm下对应的初始硬度为38-47SCU。脆性为0.06-0.13％。历史上，已经注意到这些药片在压片后前几天内变硬。因此，在压片至少5天后测试这些“硬”药片的溶解。就在527tpm下压制的药片而言，硬度范围在压片后第五天为52-60SCU。就在737tpm下压制的药片而言，硬度范围在压片后第五天为48-56SCU。而且，供试样本的溶解方式与中试批次中所观察到的密切相符。另外，PB01-H30在3个月实时稳定性时间点的片剂硬度范围据报道为60-79SCU。注意到溶解方式中的“T0”没有显著差异。
所提出的600/30mg愈创甘油醚/右美沙芬片的硬度和厚度规格分别是15-65SCU和0.220”-0.260”。在527tpm下，在最小硬度参数下所压制的药片(12LB85A)为0.257”-0.260”和8-13SCU。脆性为0.13-0.26％。在840tpm下，在最小硬度参数下所压制的药片(12LB85B)为0.258”-0.261”和8-13SCU。脆性为0.13-0.26％。在压片后一小时内，在每种试验条件(527tpm和840tpm)下进行溶解试验。在供试样本与中试批次之间没有见到释放方式有显著性差异。
然后在压片机所允许的厚度和硬度下压制片剂。在压片时得到0.232”-0.241”的范围，在527tpm下对应的硬度为25-30SCU(12LB85C)。脆性为0.13-0.78％。在压片后第七天的硬度为28-34SCU。在压片时得到0.232”-0.241”的范围，在840tpm下对应的硬度为23-30SCU(12LB85D)。脆性为0.00-0.13％。在压片后第七天的硬度为28-33SCU。而且，供试样本的溶解方式(压片后七天)与中试批次所观察到的密切符合。另外，PB01-H54在3个月实时稳定性时间点的片剂硬度范围据报道为37-51SCU。注意到溶解方式中的“T0”没有显著差异。
优选的1200mg愈创甘油醚/60mg右美沙芬的平均片剂厚度为0.305”-0.335”，平均片剂硬度为25-35SCU(在过程中)，平均片剂硬度为20-79SCU(在释放时)。
优选的600mg愈创甘油醚/30mg右美沙芬片的平均片剂厚度为0.230”-0.260”，平均片剂硬度为20-30SCU(在过程中)，平均片剂硬度为10-51SCU(在释放时，直至失效日)。
为愈创甘油醚/右美沙芬片强度的脆性设定的NMT 0.8％规格是基于利用单独愈创甘油醚片所建立的限度而言的。干燥后失重规格相当于单独的愈创甘油醚，即NMT 2.0％。水分限度是总理论片重的2.0％，以mg/单元剂量计。
愈创甘油醚的规格范围是基于标注量而言的，1200mg或600mg±4.0％。就1200/60mg愈创甘油醚/右美沙芬片而言，该范围是1152.0-1248.0mg每片。就600/30mg愈创甘油醚/右美沙芬片而言，该范围是576.0-624.0mg每片。右美沙芬HBr的规格范围是基于标注量而言的，60mg或30mg±4.0％。就1200/60mg片而言，该范围是57.6-62.4mg每片。就600/30mg片而言，该范围是28.8-31.2mg每片。
本发明的其他实施方式包括优选地小于43的SCU，更优选地小于41，更优选地小于38，更优选地小于37，更优选地在32与35之间的SCU。SCU也优选地大于21，更优选地大于24，更优选地大于28，更优选地大于31。
10片双层愈创甘油醚/伪麻黄碱片(1200mg/120mg)的重量优选地小于16.4g，更优选地小于16.35g，更优选地小于16.29g，更优选地小于16.22g，更优选地小于16.16g，更优选地小于16.10g，更优选地小于16.04g，更优选地在15.71g与16.03g之间。10片双层片的重量也优选地大于15.35g，更优选地大于15.40g，更优选地大于15.46g，更优选地大于15.53g，更优选地大于15.59g，更优选地大于15.65g。
下面进一步详细描述本发明的其他实施方式和特征。
持续释放制剂
在本发明的一种实施方式中，持续释放制剂包含愈创甘油醚和可选的至少一种药物，二者都与一种聚合物掺合物混合，该掺合物包含至少一种亲水性聚合物和至少一种水不溶性聚合物。在进一步的实施方式中，持续释放制剂可以包含愈创甘油醚与至少一种另外药物的组合，其中该另外的药物可以选自但不限于镇咳剂，例如氢溴酸右美沙芬、可待因、氢可酮；减充血剂，例如盐酸苯福林、盐酸苯丙醇胺、盐酸伪麻黄碱或麻黄碱；抗组胺剂，例如马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏、酒石酸苯茚达明、马来酸吡拉明、琥珀酸多西拉敏、柠檬酸苯托沙敏、盐酸苯海拉明、异丙嗪和富马酸氯马斯汀；止痛剂，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生和乙酰氨基酚；或其组合。优选地，该药物是氢溴酸右美沙芬、盐酸伪麻黄碱或其组合。
持续释放基质采用如下所述聚合物实现所需的体内延迟释放方式。为了获得释放方式，需要适当的混合和配制。例如，过多的亲水性聚合物将导致过快的释放，不顾及12小时的缓解，而过多的疏水性聚合物将导致不适合于症状缓解的Cmax。因此，聚合物、总的用量和彼此相对的用量的选择提供一种基质，然后将该基质按照下列方法配制，以提供适当的释放方式。
适合用在持续释放制剂中的亲水性聚合物包括：一种或多种天然或者部分或完全合成的亲水性树胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、槐树豆胶、瓜尔胶或刺梧桐树胶；改性纤维素物质，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素；蛋白质类物质，例如琼脂、果胶、角叉菜胶和藻酸盐；其他亲水性聚合物，例如羧聚乙烯、明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、膨润土、硅酸铝镁、多糖、改性淀粉衍生物和本领域技术人员已知的其他亲水性聚合物或者这类聚合物的组合。
这些亲水性聚合物在水性酸性介质中缓慢胶凝化和溶解，从而允许愈创甘油醚和至少一种药物在胃中从凝胶中扩散出来。当凝胶到达肠时，在那里愈创甘油醚和药物是相当容易被吸收的，所述凝胶在较高pH介质中以受控制的量溶解，以允许愈创甘油醚和至少一种药物在整个消化道中的持续释放。优选的亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素，例如由The Dow Chemical Company制造和称为Methocel醚的那些。在持续释放制剂的一种优选实施方式中，亲水性聚合物是称为Methocel E10M的Methocel醚。
适合用在持续释放制剂中的水不溶性聚合物是这样的聚合物，它们一般不会在pH低于5的溶液中溶解，在碱性溶液中比亲水性聚合物更加缓慢地溶解。因为该聚合物不溶于低pH环境，例如胃液，这有助于延缓药物在这些部位中的释放。同样，因为该聚合物在较高pH溶液中比亲水性聚合物更加缓慢地溶解，这有助于延缓药物在整个肠中的释放。这种全面被延迟的释放导致愈创甘油醚的血清浓度更加均匀。
适合用在本发明中的水不溶性聚合物例如包括：聚丙烯酸、丙烯酸树脂、丙烯酸胶乳分散体、乙酸纤维素邻苯二甲酸盐、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐和本领域技术人员公知的其他聚合物。在优选的实施方式中，持续释放制剂包含由BF Goodrich供应的丙烯酸树脂Carbopol 974P。
本发明的持续释放制剂可以进一步包含药物添加剂，包括但不限于：润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、粉碎的硬脂酸、氢化植物油、滑石粉、聚乙二醇和矿物油；着色剂；粘合剂，例如蔗糖、乳糖、明胶、淀粉糊、阿拉伯胶、黄蓍胶、聚维酮、聚乙二醇、支链淀粉和玉米糖浆；助流剂，例如胶体二氧化硅和滑石粉；表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨醇、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(poloxalkol)和季铵盐；防腐剂和稳定剂；赋形剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、山梨糖醇、钾、钠与镁的氯化物、硫酸盐与磷酸盐；和/或本领域技术人员已知的任意其他药物添加剂。着色剂包括但不限于Emerald Green Lake、FD & C Red No.40、FD & C Yellow No.6、D & C Yellow No.10或FD & C Blue No.1和其他各种被批准的颜色添加剂(参见21CFR，Part 74)。在一种实施方式中，持续释放制剂进一步包含硬脂酸镁和Emerald Green Lake。在另一种优选的实施方式中，持续释放制剂进一步包含硬脂酸镁和FD & C Blue No.1Aluminum Lake Dye。
在另一种实施方式中，改性释放制剂包含至少两种药物(其中一种是愈创甘油醚)、至少一种亲水性聚合物、至少一种水不溶性聚合物和至少一种药物添加剂，所述添加剂允许药物以治疗上有效的方式长时间溶解。优选的是药物提供治疗上有效的方式达大于10小时，更优选地大于12小时，最优选地大于14小时。在优选的实施方式中，改性释放制剂包含约75％至约95％愈创甘油醚，按重量计，约1％至约15％另外的药物，按重量计，约0.5％至约10％羟丙基甲基纤维素，约0.5％至约2.5％丙烯酸树脂，约0.4％至约1.5％硬脂酸镁，和约0.01％至约1％着色剂，按重量计。在更优选的实施方式中，改性释放制剂包含约75％至约80％愈创甘油醚，按重量计，约3％至约10％另外的药物，按重量计，约3％至约6％羟丙基甲基纤维素，约1％至约1.5％丙烯酸树脂，约0.7％至约1％硬脂酸镁，和约0.03％至约0.13％着色剂，按重量计。
持续释放制剂控制愈创甘油醚和可选的至少一种另外药物长时间向消化道中的释放，导致与即时释放组合相比改善的性能。愈创甘油醚的溶解度受到其所存在的环境(即胃至肠道)的pH的影响。在更加酸性的环境中，例如胃，愈创甘油醚是更少溶解的，而在较高pH环境中，例如肠，愈创甘油醚是容易溶解的。pH在整个消化道中的变化影响愈创甘油醚的溶解速率，在部分程度上决定了血液和组织中所达到的愈创甘油醚浓度。
为了维持提供良好的治疗效果的愈创甘油醚血液浓度，优选地在肠中延缓和/或控制愈创甘油醚从制剂基质中的释放或溶解。持续释放制剂的亲水性与水不溶性聚合物当暴露于低pH介质时胶凝化。这种凝胶基质当暴露于较高pH环境时允许持续的释放药物、例如愈创甘油醚单独或者与第二药物的组合以受控制的速率扩散。
在使用获得食品与药品管理局(FDA)批准的药物时，持续释放制剂可以被配制成模拟愈创甘油醚和可选的另外药物的血清作用方式，如在提交给FDA或FDA所需的临床文献中所述。换句话说，持续释放制剂以与商业上可得到的制剂相似的速率释放至少一种另外药物，从而提供治疗有效量的另外药物。
在优选的实施方式中，持续释放制剂包含亲水性聚合物和水不溶性聚合物的比例为约一比一(1∶1)至约九比一(9∶1)，更优选地该范围为约三比二(3∶2)至约六比一(6∶1)，最优选地，亲水性聚合物与水不溶性聚合物的比例范围为约二比一(2∶1)至约四比一(4∶1)。在另一种实施方式中，持续释放制剂包含不多于约10％的亲水性聚合物，优选地不多于6％，在更优选的实施方式中，持续释放制剂还包含不多于2.5％的水不溶性聚合物，按重量计。在另一种优选的实施方式中，亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素，水不溶性聚合物是丙烯酸树脂。所述比例导致提供最佳治疗浓度达约十二小时的愈创甘油醚的血清浓度方式。
持续释放制剂可以按照药物制造领域技术人员已知的任意适当方法加以制造。在一种实施方式中，可以在混合机中将愈创甘油醚和亲水性聚合物与一定量水混合，形成湿颗粒。可以将该颗粒干燥，得到亲水性聚合物包封的愈创甘油醚颗粒。可以将所得颗粒研磨，过筛，然后与各种药物添加剂、水不溶性聚合物和另外的亲水性聚合物掺合。然后可以将制剂压片，并且可以进一步包以在胃液中迅速溶解或分散的保护性膜衣。
在优选的实施方式中，制备持续释放制剂的方法包含向高剪切混合机中装入大约126kg愈创甘油醚和约2kg Methocel E10M。可以使Methocel E10M和愈创甘油醚混合约七分钟，混合速度为约150RPM，切刀速度为约2000RPM。然后可以分别增加混合与切刀速度至约200RPM和3000RPM达约五分钟，同时向混合机内容物加入约49kg水。可以使混合机再运转两分钟，以完成造粒。在进一步优选的实施方式中，混合机负载的截值被设置为21千瓦。
可以将湿颗粒排入流化床转鼓中，置于流化床干燥机中，干燥气流设置为900CFM，入口温度为约50℃至约55℃，直至出口温度以1℃每分钟的速率增加。然后可以降低气流至600CFM，可以降低入口温度至43℃，直至颗粒被干燥至水分不多于0.5％。在另一种优选的实施方式中，出口温度被设置为48℃的截止值。在另一种优选的实施方式中，流化床转鼓中的搅拌器可以在干燥期间间歇运转。可以使经过干燥的颗粒通过配有适合大小的筛子的研磨机，以便不多于约30％的所得颗粒通过100目筛，不多于约10％的所得颗粒停留在10目筛上。在一种优选的实施方式中，可以使经过干燥的颗粒通过配有0.109”号筛的研磨机，研磨速度为约500至约1500RPM，螺旋进料速率为约35至约45RPM。所得过筛后的颗粒是约95％愈创甘油醚，以下称之为G愈创甘油醚DC(直接压制)。可以将过筛后的颗粒转移至10立方英尺V形掺合机，与下列成分混合：约另外0.6kg Methocel E10M、约0.3kg着色剂(例如Emerald Green Lake或FD & C BLUE No.1)、约0.7kg硬脂酸镁和约1.3kg Carbopol(卡波泊尔)974P。可以使混合物掺合约三分钟。
在另一种优选的实施方式中，制备持续释放制剂的方法包含向高剪切混合机中装入约101kg至约150kg愈创甘油醚、约4.5kg至约18kg另外的药物、约4.5kg至约5kg Methocel E10M、约1.5kg至约2.25kgCarbopol974P和约40g至约240g着色剂。如果此时加入水，那么也加入约1kg至约1.5kg硬脂酸镁。可以使各成分混合约10至约12分钟，混合速度为约150RPM，切刀速度为约2000RPM。然后可以分别增加混合和切刀速度至约200RPM和3000RPM达五分钟，同时可选地向混合机内容物加入约29kg水。如果没有加入水，那么此时可以加入约1kg至约1.5kg硬脂酸镁。混合机可以运转另外十分钟，以完成造粒。在进一步优选的实施方式中，混合机负载的截值被设置为21千瓦。
可以将湿颗粒排入流化床转鼓中，置于流化床干燥机中，干燥气流设置为900CFM，入口温度为约38℃至约48℃，直至出口温度以1℃每分钟的速率增加。然后可以降低气流至600CFM，可以降低入口温度至43℃，直至颗粒被干燥至水分不多于0.5％。在另一种优选的实施方式中，出口温度被设置为48℃的截止值。在另一种优选的实施方式中，流化床转鼓中的搅拌器可以在干燥期间间歇运转。可以使经过干燥的颗粒通过配有适合大小的筛子的研磨机，以便不多于约30％的所得颗粒通过100目筛，不多于约10％的所得颗粒停留在10目筛上。在一种优选的实施方式中，可以使经过干燥的颗粒通过配有约0.109”至约0.125”筛的研磨机，研磨速度为约500至约1500RPM，螺旋进料速率为约35至约45RPM。
可以进一步将所得制剂在利用刀具的压片机上压制成片。药片可以是任意适当的重量、大小和形状，这依赖于所需的片剂剂量强度。在一种实施方式中，可以进一步将这些药片装入包衣锅中，用OpadryY-S-3-714(由Colorcon，Inc.供应)包膜衣，在锅中风干。
在另一种实施方式中，制备持续释放制剂的方法包含掺合药物、亲水性聚合物、水不溶性聚合物和任意药物添加剂。然后可以将所得掺合物压制成片，如果需要的话，包以在胃液中迅速溶解或分散的保护性膜衣。在这样一种方法的优选实施方式中，可以向10立方英尺V形掺合机中装入约126kg愈创甘油醚DC(纯度约95％)、约2.6kg Methocel E10M、约1.3kg Carbopol 974P和约0.333kg着色剂，例如Emerald Green Lake或FD & C BLUE No.1。可以将各成分掺合约20分钟，此时可以向经过掺合的成分加入约0.6kg硬脂酸镁。可以将该混合物掺合另外约10分钟。可以进一步将所得制剂在利用刀具的压片机上压制成片。药片可以是任意适当的重量、大小和形状，这依赖于所需的片剂剂量强度。可以进一步将这些药片装入包衣锅中，用Opadry Y-S-3-714(由Colorcon，Inc.供应)包膜衣，在锅中风干。
本发明的一种实施方式利用下列一般制造方法。为了制备愈创甘油醚DC(95％)，进行中间造粒。向造粒机装入纯净水USP。向造粒机加入愈创甘油醚USP。接下来加入羟丙基甲基纤维素USP(Methocel EI OM)。将愈创甘油醚中间体干燥，空气入口温度被设置为约5℃，直至空气出口温度达到大约48℃。然后可以取样进行过程内控制测试(水分分析)。物料达到目标水分水平后，排放掺合物，进行研磨。然后向研磨机加入经过干燥的颗粒，开始研磨过程。仍然可以取样进行过程内控制测试(水分和过筛分析)。将经过研磨的物料收集在定皮重的纤维鼓中，衬有双层塑料袋，在内层与外层塑料袋之间含有干燥剂袋，然后转移至掺合机中。将批量在60立方英尺掺合机中掺合至少10分钟。仍然可以取样进行过程内控制测试(性状、水分、掺合物测定和过筛分析)。经过研磨的愈创甘油醚DC的最终过筛分析优选地如下：不多于2至10％停留在10目筛(2.00mm)上，不少于约50至60％停留在20目至100目筛(150μm)上，不少于约4至6％将通过100目筛，不多于约15-20％将通过140目筛(106μm)。当至少50％、优选至少60％的愈创甘油醚DC的粒径范围在约2mm至约150μm的范围内时，这有利于本文所述单一实体和组合药物的可加工性和所需体内释放方式的实现。将最终的愈创甘油醚DC(95％)颗粒收集在定皮重的纤维鼓中，衬有双层塑料袋，在内层与外层塑料袋之间含有干燥剂袋。
在一种实施方式中，即时释放层是按照下列一般工艺制成的。称量所释放的组分愈创甘油醚DC(95％)和微晶纤维素，NF(AvicelPH102)，在PKV形掺合机在掺合约20分钟。然后向掺合机加入淀粉羟乙酸钠，NF(Explotab)，掺合约10分钟。接下来向掺合机加入硬脂酸镁，NF，掺合大约另外10分钟。然后可以取样进行过程内控制测试(性能、掺合物测定和过筛分析)。
在一种实施方式中，持续释放层是按照下列一般工艺制成的。称量所释放的组分愈创甘油醚DC(95％)和伪麻黄碱HCl，USP，预先通过No.20筛，与羟丙基甲基纤维素USP(Methocel E10M)、Carbomer 934P和适当的着色剂(就1200mg愈创甘油醚/120mg伪麻黄碱HCl片而言为FD& C Red No.40 aluminum lake dye，或者就600mg愈创甘油醚/60mg伪麻黄碱HCl片而言为FD & C Yellow No.6 aluminum lake dye)掺合十分钟。接下来，加入另外量的愈创甘油醚DC(95％)，预先通过No.10筛，掺合约十分钟。然后加入硬脂酸镁，NF，预先通过No.20筛，掺合约十分钟。仍然可以取样进行过程内控制测试(愈创甘油醚和伪麻黄碱HCl的性能、过筛分析和掺合物测定)。片剂压制牵涉将每种掺合物(IR和SR)装入双层片压片机各自的料斗，然后按照所述参数压片。
在另一种实施方式中，利用下列方案制造1200mg愈创甘油醚和60mg右美沙芬HBr片。制造过程就1200mg愈创甘油醚与60mg右美沙芬HBr而言产出600,000片每批，或者就600mg愈创甘油醚与30mg右美沙芬HBr而言产出1,200,000片。两种强度片的即时释放层(IR层)组分是相同的。两种强度片的持续释放层(SR层)组分也是相同的。
就SR层而言(就1200mg愈创甘油醚与60mg右美沙芬HBr片而言)，在Day混合机中将愈创甘油醚和右美沙芬HBr(预先通过20目筛)与Carbomer 934P、羟丙基甲基纤维素(Methocel E10M)和FD & C Blue #1aluminum lake(11-13％)一起造粒，使用纯净水作为造粒流体。将湿材均匀铺在纸衬托盘上，在设置在109±10°F的干燥烘箱中干燥大约25小时，直至平均水分不多于1.5％。就600mg愈创甘油醚与30mg右美沙芬HBr片SR层而言的过程等同于1200mg愈创甘油醚与60mg右美沙芬HBr延时释放片，所用染剂除外。用在半强度片中的染剂是D & C yellow #10aluminum lake(14-18％)，而用在完整强度片中的染剂是FD & C Blue#1，aluminum lake(11-13％)。利用Fitzpatrick Mill研磨经过干燥的颗粒，所述研磨机配有0.125”圆孔筛、前向“快”速刀。利用自动进料器将颗粒送入研磨机。然后在60立方英尺掺合机中将六小批(每小批112.04kg，如上所述造粒、干燥和研磨)与硬脂酸镁一起掺合十分钟。
就IR层而言，在Day混合机中将愈创甘油醚和右美沙芬HBr(预先通过20目筛)与淀粉羟乙酸钠(Explotab)、微晶纤维素(Avicel PH102)和羟丙基甲基纤维素(Methocel E10M)一起造粒，使用纯净水作为造粒流体。将湿材均匀铺在纸衬托盘上，在设置在109±10°F的干燥烘箱中干燥大约26小时，直至平均水分不多于2.0％。两种片剂强度的IR层过程是相同的。使经过干燥的颗粒通过装有10目筛的Sweco。利用Fitzpatrick Mill研磨停留在10目筛上的颗粒，所述研磨机配有0.125”圆孔筛、前向“中”速刀。利用自动进料器将颗粒送入研磨机。随后掺合经过研磨的物料与通过10目筛的物料。然后在60立方英尺掺合机中将三小批(每小批95.52kg，如上所述造粒、干燥和研磨)与硬脂酸镁一起掺合十分钟。然后将每种掺合物装入它们各自的料斗，压制成双层片。
如下实施例1、2和3所述制备包含持续释放制剂的药片，测试体外与体内释放特征。在体外测试中，比较这些药片与不用丙烯酸树脂配制的改性释放片(实施例1)和三种商业上可得到的药片的溶解速率，一种是即时释放制剂，其他两种是改性释放制剂。包含持续释放制剂的药片证明比任意其他药片在十二小时内具有更加缓慢、更受控制的愈创甘油醚释放(例如参见实施例1和2、图4和5)。
在体内测试中，比较服用包含持续释放制剂的受治疗者血清浓度与服用不用丙烯酸树脂配制的即时释放愈创甘油醚片和改性释放愈创甘油醚片的受治疗者血清浓度(参见实施例3和图6)。包含持续释放制剂的药片证明比其他两种制剂在长时间内提高了持续释放和治疗浓度。另外，在服用包含持续释放制剂的药片的受治疗者中，愈创甘油醚出现在血流中的时间比服用即时释放片的受治疗者更长，最大愈创甘油醚血清浓度(Cmax)小于服用即时释放片的受治疗者的一半。
改性释放制剂
为了提高患者中的Cmax和愈创甘油醚出现速度，同时维持治疗效果达约十二小时，可以将一部分上述持续释放制剂与一部分即时释放制剂合并成改性释放产品。在优选的实施方式中，至少一种另外的药物可以存在于持续释放制剂内、即时释放制剂内或此二者，这依赖于所需的效果。在使用获得食品与药品管理局(FDA)批准的药物时，持续释放制剂、即时释放制剂或此二者可以被配制成模拟另外药物的血清作用方式，如在提交给FDA或FDA所需的临床文献中所述。换句话说，改性释放制剂的持续和/或即时释放制剂以与商业上可得到的制剂相似的速率可释放至少一种另外药物，从而提供治疗有效量的另外药物。
改性释放制剂可以是下列形式：双层片；胶囊剂，具有即时释放制剂与持续释放制剂的珠粒或颗粒的组合；或者这样一种片剂，其中持续释放制剂包含被即时释放制剂层包裹的核心。仅供阐述的目的，将在双层片实施方式背景下详细描述本发明。
即时释放制剂可以包含愈创甘油醚和各种药物添加剂，例如润滑剂、着色剂、粘合剂、助流剂、表面活性剂、防腐剂、稳定剂，如上所述，和/或本领域技术人员已知的任意其他药物添加剂。在一种实施方式中，即时释放层包含至少一种药物。在另一种实施方式中，即时释放层包含至少两种药物。在更优选的实施方式中，即时释放制剂包含愈创甘油醚、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。在另一种更优选的实施方式中，即时释放制剂包含愈创甘油醚、至少一种另外的药物、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。在另一种优选的实施方式中，即时释放制剂可以包含约47％至约58％愈创甘油醚、约32％至约42％微晶纤维素、约3％至约8％淀粉羟乙酸钠和约0.3％至约0.5％硬脂酸镁，按重量计。在另一种优选的实施方式中，即时释放制剂包含约47％至约58％愈创甘油醚、约3％至约5％至少一种另外的药物、约32％至约42％微晶纤维素、约2％至约5％羟丙基甲基纤维素、约3％至约8％淀粉羟乙酸钠和约0.3％至约0.5％硬脂酸镁，按重量计。
双层片可以按照本领域技术人员已知的任意方法加以制造。所得片剂包含彼此背靠背压制在一起的两个部分，以便每一部分的表面暴露出来作为片剂的顶部或底部，或者所得片剂可以在中心包含被即时释放部分包裹的持续释放部分，以便只有即时释放部分暴露出来。在优选的实施方式中，双层片包含彼此背靠背压制在一起的两个部分，以便每一部分的表面暴露出来。
在制造双层片的优选方法中，按照湿法造粒或干法造粒制备持续释放制剂，如上所述。通过简单地掺合愈创甘油醚与任意药物添加剂，可以制备即时释放制剂。如果存在至少一种另外的药物，那么可以向制剂加入水，如上所述。在进一步优选的实施方式中，在10立方英尺掺合机中将适量愈创甘油醚DC、微晶纤维素和淀粉羟乙酸钠掺合约二十分钟。然后向其中加入适量硬脂酸镁，再掺合约十分钟，制得即时释放制剂。然后借助能够制成双层片的压片机压制持续释放制剂和即时释放制剂的部分。在一种实施方式中，这些药片可以进一步包以在胃液中迅速崩解或溶解的保护性膜衣。
药片可以利用任意比例的愈创甘油醚与至少一种另外药物制成，该比例导致证明有长时间的适当治疗效果的血液作用方式。正如上文所讨论的，该另外药物可以足以模拟该药物商业上可得到的制剂的血清作用方式，并且不会超过由FDA批准的用于治疗、预防或改善特定疾患或疾病的最大剂量的量存在。在一种实施方式中，总愈创甘油醚与至少一种另外药物之比为约1∶1至约30∶1，更优选为约1∶1至25∶1，更优选为约20∶1，按重量计。或者，该比例为约2∶1至约15∶1，按重量计，更优选地，愈创甘油醚与至少一种另外药物之比为约8∶1至约12∶1，按重量计。当存在于即时释放层中时，至少一种另外药物的量应当足以匹配该另外药物在持续释放方式中的药物释放方式。
在优选的实施方式中，药片是利用任意比例的愈创甘油醚与伪麻黄碱制成的，该比例导致证明有长时间的适当治疗效果的血液作用方式。正如上文所讨论的，伪麻黄碱可以足以模拟该药物商业上可得到的制剂的血清作用方式，并且不会超过由FDA批准的用于治疗、预防或改善特定疾患或疾病的最大剂量的量存在。在一种实施方式中，总愈创甘油醚与伪麻黄碱之比为约1∶1至约30∶1，更优选为约1∶1至25∶1，更优选为约20∶1，按重量计。或者，愈创甘油醚与伪麻黄碱之比为约8∶1至约12∶1，按重量计。在另一种实施方式中，伪麻黄碱仅存在于即时释放层中。
在优选的实施方式中，药片是利用任意比例的愈创甘油醚与右美沙芬制成的，该比例导致证明有长时间的适当治疗效果的血液作用方式。正如上文所讨论的，右美沙芬可以足以模拟该药物商业上可得到的制剂的血清作用方式，并且不会超过由FDA批准的用于治疗、预防或改善特定疾患或疾病的最大剂量的量存在。在一种实施方式中，总愈创甘油醚与右美沙芬之比为约1∶1至约30∶1，更优选为约1∶1至25∶1，更优选为约20∶1，按重量计。或者，愈创甘油醚与右美沙芬之比为约8∶1至约12∶1，按重量计。
药片可以利用任意比例的持续释放制剂与即时释放制剂制成，该比例导致证明有长时间的适当治疗效果的血液作用方式。在一种实施方式中，双层片包含分布在持续释放制剂和即时释放制剂内的愈创甘油醚，其中SR中的愈创甘油醚与IR中的愈创甘油醚之比为分别约1∶1至约20∶1，更优选为约1∶1至约1∶15，按重量计，优选地该比例为约3∶2至约11∶1，更优选地，分布在持续释放制剂和即时释放制剂内的愈创甘油醚之比为约5∶1之约9∶1，按重量计。例如，在1200mg双层改性释放愈创甘油醚片中，在即时释放层可以存在约200mg愈创甘油醚，在持续释放层可以存在约1000mg愈创甘油醚。
药片可以利用至少一种另外药物制成，使药物仅在持续释放制剂内或者仅在即时释放制剂内。可选地，药片可以利用分布在持续释放制剂和即时释放制剂内的至少一种另外药物制成。在一种实施方式中，双层片包含分布在持续释放制剂和即时释放制剂内的另外药物，其中SR中的另外药物与IR中的另外药物之比分别为约1∶1至约20∶1，更优选为约1∶1至约1∶15，按重量计，优选地该比例为约3∶2至约9∶1，更优选地该比例为约3∶1至约4∶1，按重量计。或者，持续释放部分与即时释放部分中的另外药物重量比为约4∶1至约1∶1，更优选为约1∶1至约2∶1。
在一种制造1200mg双层持续释放愈创甘油醚片的优选实施方式中，将约105kg愈创甘油醚DC、约2.5kg Methocel E10M、约1.25kg Carbopol974P和约0.333kg Emerald Green Lake或FD & C Blue No.1在10立方英尺P.K.掺合机中掺合约二十分钟。然后可以加入约0.6kg硬脂酸镁，继续掺合约另外十分钟，以制备持续释放制剂。可以将大约21kg愈创甘油醚DC、大约11.75kg微晶纤维素和大约3kg淀粉羟乙酸钠在3立方英尺P.K.掺合机中掺合约二十分钟。然后可以加入大约0.1kg硬脂酸镁，继续掺合约另外十分钟，以制备即时释放制剂。然后可以将所述两种制剂压制成双层片，其中每片的约75％可以是持续释放制剂，每片的约25％可以是即时释放制剂。药片可以是任意的剂量强度、大小或形状。在优选的实施方式中，1200mg片是圆的，直径约5/8英寸，厚度约0.28英寸-0.31英寸，重约1.46克，硬度范围为约15-40SCU。在另一种优选的实施方式中，600mg片是圆的，直径约1/2英寸，厚度约0.218英寸-0.230英寸，重约0.729克，硬度范围为约12-30SCU。
在另一种制造1200mg双层持续释放愈创甘油醚片的优选实施方式中，将约101kg愈创甘油醚DC、约4.5kg至少一种另外药物(例如右美沙芬)、约5kg Methocel E10M、约1.5kg Carbopol 974P和约0.04kgFD & C Blue No.1在10立方英尺Day混合机中掺合约十二分钟。然后，加入约29kg水，将混合物掺合另外10分钟，继之以干燥。然后可以加入约1kg硬脂酸镁，继续掺合约另外十分钟，以制备持续释放制剂。将约45.6kg愈创甘油醚、约3.6kg至少一种另外药物(例如右美沙芬)、约40.32kg微晶纤维素和大约3kg淀粉羟乙酸钠在3立方英尺Day混合机中掺合约12分钟。然后，加入约36kg水，将混合物掺合另外10分钟，继之以干燥。然后可以加入约0.48kg硬脂酸镁，继续掺合约另外十分钟，以制备即时释放制剂。然后可以将所述两种制剂压制成双层片，其中每片的约75％可以是持续释放制剂，每片的约25％可以是即时释放制剂。药片可以是任意的剂量强度、大小或形状。在优选的实施方式中，1200mg片是圆的，直径约5/8英寸，厚度约0.31英寸-0.34英寸，重约15.3克，硬度范围为约15-35SCU。在另一种优选的实施方式中，600mg片是圆的，直径约1/2英寸，厚度约0.22英寸-0.26英寸，重约7.65克，硬度范围为约15-65SCU。
双层片的即时释放部分被配制成可溶于低pH水性介质，例如见于胃中的介质，以快速释放包含在该部分内的愈创甘油醚。这导致高浓度愈创甘油醚的迅速生物利用度。正如下列实施例6和图9和10所证明的，双层片的即时释放部分导致的最大血清浓度(Cmax)和最大血清浓度的时间(Tmax)等同于当给药具有三分之一量愈创甘油醚的标准即时释放制剂三个剂量的第一个剂量(12小时，每四小时给药一次)时所获得的Cmax。
持续释放部分当暴露于低pH时胶凝，允许片剂的持续释放部分进入肠道。在肠中，胶凝化持续释放部分暴露于较高的pH环境，导致凝胶缓慢溶解，从而允许愈创甘油醚从胶凝化基质中扩散和溶解出来。这导致长时间(即八至十二小时或以上)控制生物利用度，导致片剂提供长时间的治疗效果。如实施例6和图9和10所示，改性释放双层片的半衰期增加至3小时以上，片剂的AUCinf(从0时间至无限的血浆浓度-时间曲线下面积)大于8000hr-ng/mL。
正如实施例7和图11所证明的，本发明的双层片具有进一步惊人的结果，因为600mg片的Tmax等于1200mg片的Tmax，Cmax和AUCinf是1200mg片的大约一半。因而，无需调整或改变持续释放制剂或双层片的组成，较低剂量强度的本发明愈创甘油醚片表现出大约与较高剂量强度愈创甘油醚片的血浆浓度方式成正比的血浆浓度方式。正如实施例7和图11所进一步证明的，双层片导致对禁食志愿者给药的1200mg片的Cmax与AUCinf和对消费高脂膳食的志愿者给药的1200mg片的Cmax与AUCinf是大约相等的。因而，本发明的双层片证明减少了食物影响，在对空腹或饱腹的患者给药时大约是同等有效的。组合制剂也得到相似的结果，例如实施例8-21所述。
还比较若干组合制剂与商品药物的生物利用度。例如，实施例8显示了三批1200mg愈创甘油醚/60mg右美沙芬HBr，将它们溶解，以测定随时间释放的右美沙芬HBr量。一般而言，制剂具有1200mg愈创甘油醚和60mg右美沙芬HBr，研究历时12小时。以所溶解的右美沙芬相对于溶解前右美沙芬总重量的重量百分比，测定右美沙芬HBr的释放量。1小时后右美沙芬溶解了约46％至47％。2小时后右美沙芬溶解了约59％至60％，6小时后溶解了约73％至76％，12小时后溶解了约86％至89％，按重量计。因而，本发明制剂可再现地随时间释放右美沙芬。(参见图12)。同时，例如实施例9证明持续释放的愈创甘油醚与右美沙芬的体内生物利用度。
还检查各种组合的愈创甘油醚/伪麻黄碱组合物，以测定它们的溶解速率和生物利用度。实施例10和11提供愈创甘油醚与伪麻黄碱在双层片持续释放部分中的的制剂。结果证明，按照本发明方法将两种药物组合成单一片剂不会影响它们的溶解方式或它们的体内释放方式。
实施例12的两个原型批次显示有与市售MucinexTM和Sudafed相似的体外释放。特别是制剂B(批次PB01-K61)产生愈创甘油醚和伪麻黄碱的最佳生物利用度，因此用在随后的生物利用度研究中。
实施例13比较组合产品1200/120mg强度、制剂B(PB01-M65A2)，与600/60mg强度、制剂C(PB01-A12A)的愈创甘油醚/伪麻黄碱HCl、与商品MucinexTM、Sudafed12Hour。1200/120mg强度显示Cmax和AUCinf的比例生物等价，置信区间为90％，该区间被包含在80-125％范围内。进而，600/60mg强度证明有成比例的剂量药动学。
实施例14比较参照品MucinexTM、Sudafed12Hour与1200/120mg强度供试制剂(批次PB01-M65A3)在11日每日两次剂量方案中的稳态生物利用度。与参照制剂相比，供试制剂是生物等价的(在80-125％范围内，置信区间为90％)。因此，就愈创甘油醚和伪麻黄碱而言，Cmax和AUCss的稳态都是生物等价的。
实施例15和17比较高脂膳食对参照制剂和本发明组合制剂的影响。与参照品相比，供试制剂(批次PB01-M65)关于愈创甘油醚的Cmax不是生物等价的，但是就伪麻黄碱部分而言是生物等价的。不过，AUCinf就愈创甘油醚和伪麻黄碱而言都是生物等价的，在80-125％范围内。
实施例16比较作为MucinexTM和Sudafed12Hour单独或联合给药的愈创甘油醚和伪麻黄碱的单剂量相对生物利用度和相互作用潜在性。结果证明在有或没有彼此的存在下愈创甘油醚和伪麻黄碱的药动学关于AUCinf和Cmax都是不受影响的(比例在80-125％内)。这进一步确认其他证明本发明组合制剂的生物等价性的实施例的结果。
实施例18比较含有愈创甘油醚和右美沙芬的实验制剂与参照品愈创甘油醚和右美沙芬的愈创甘油醚与右美沙芬生物利用度。愈创甘油醚和右美沙芬的药动学不受其他组分存在的影响，右美沙芬的药动学在研究范围内是线性的。
实施例19比较含有愈创甘油醚和右美沙芬的实验制剂与参照品愈创甘油醚和右美沙芬的愈创甘油醚与右美沙芬相对生物利用度。实验片剂中的愈创甘油醚在Cmax、AUC0-t或AUCinf方面与参照品Mucinex明显是生物等价的。实验片剂中的氢溴酸右美沙芬也被发现在Cmax、AUC0-t或AUCinf方面与30mg氢溴酸右美沙芬每6小时和20mg每4小时都是生物等价的。
实施例20比较含有愈创甘油醚和右美沙芬的实验制剂在消费高脂膳食之后与在禁食过夜之后的愈创甘油醚与右美沙芬相对生物利用度。食物对实验片剂的愈创甘油醚吸收没有影响。食物对实验片剂的右美沙芬吸收速率有影响(吸收速率有微小增加)，但是对吸收程度没有影响。
实施例21比较含有愈创甘油醚和右美沙芬的实验制剂与参照品愈创甘油醚和右美沙芬产品的愈创甘油醚与右美沙芬相对生物利用度。实验片剂中的愈创甘油醚在Cmax和AUCss方面与参照品Mucinex是生物等价的，在80％至125％内。实验片剂中的氢溴酸右美沙芬在Cmax和AUCss方面与30mg每6小时氢溴酸右美沙芬和20mg每4小时都是生物等价的，在80％至125％内。
这些研究证明本发明组合物提供12小时的全身药物水平。另外，研究证明了组合制剂的生物等价性。
与获得FDA批准的药物对比
在使用获得食品与药品管理局(FDA)批准的药物时，持续释放制剂单独或者与即时释放组分的组合可以被配制成模拟愈创甘油醚和可选的另外药物的血清作用方式，如在提交给FDA或FDA所需的文献中所述。该信息可以在下列网址中找到：http：//www.fda.gov/cder/foi/nda/2002/21-282_Mucinex.htm，全文结合在此作为参考。例如，单剂量400mg即时释放片的Cmax为2,463±1033，Tmax为0.5，AUC0-12为8,382±3,282，AUCinf为8,529±3,362，T1/2为0.78±0.09。或者，多剂量400mg即时释放片的Cmax为2,278±791，Tmax为0.5，AUC0-12为7,751±2,697，Cmin0为112±52，Cmin12为137±98。优选地，制剂导致最大血清浓度(Cmax)和/或最大血清浓度时间(Tmax)等于当给药具有三分之一量愈创甘油醚的标准即时释放制剂三个剂量的第一个剂量(每四小时给药一次，12小时)时所获得的Cmax。换句话说，持续释放制剂以与商业上可得到的制剂相似的速率释放愈创甘油醚和至少一种另外药物，从而提供治疗有效量的两种药物。或者，可以通过任意下列参数或其组合计算参数：Cmax、Cmin、Tmax、AUCinf、AUC0-t、AUCss和T1/2。除非另有指定，说明书和权利要求书中所有对AUC0-t的称谓都应当表示时间(t)对应于24小时的数据。还可以从体内研究计算这些参数，例如本文所介绍的那些研究，其中从平均值与80-125％范围(置信区间为90％)和/或平均值的标准偏差测定等价性。或者，还可以从体内研究计算这些参数，例如本文所介绍的那些研究，其中从中位值与80-125％范围(置信区间为90％)和/或中位值的标准偏差测定等价性。由于得到FDA认可的右美沙芬的极端变异性和在微微克水平下测量血浆血清水平的固有变异性，从平均值和50-150％范围测定等价性，更优选地从平均值和60-140％范围测定等价性，最优选地从平均值和80-125％范围测定等价性，置信区间为90％。图31和32证明各批本发明组合物的规格范围。
另外，愈创甘油醚、另外药物或此二者的Cmax优选地在由FDA批准的平均值的80％与125％之间，更优选地在90％与115％之间，最优选地在95％与115％之间。这些范围不必进行相称的调整，也就是说平均值例如可以优选地在FDA平均值的90％与125％之间，因制剂而异。或者，愈创甘油醚的Cmax低限优选地大于640ng/mL，更优选700ng/mL，更优选800ng/mL，更优选900ng/mL，更优选1000ng/mL，更优选1100ng/mL，最优选1250ng/mL，因制剂而异。愈创甘油醚的Cmax高限优选地小于3750ng/mL，更优选3500ng/mL，更优选3250ng/mL，更优选3000ng/mL，更优选2750ng/mL，最优选2500ng/mL，因制剂而异。就1200mg片而言，该范围优选地在1000ng/mL与3750ng/mL之间、1200ng/mL与3500ng/mL之间、1350ng/mL与3000ng/mL之间和1450ng/mL与2750ng/mL之间。就600mg片而言，该范围优选地在320ng/mL与1875ng/mL之间、400ng/mL与1500ng/mL之间、500ng/mL与1375ng/mL之间和625ng/mL与1250ng/mL之间。
或者，伪麻黄碱的Cmax低限优选地大于150ng/mL，更优选175ng/mL，更优选200ng/mL，最优选250ng/mL，因制剂而异。伪麻黄碱的Cmax高限优选地小于500ng/mL，更优选450ng/mL，更优选400ng/mL，最优选375ng/mL，因制剂而异。就120mg片而言，该范围优选地在150ng/mL与500ng/mL之间、175ng/mL与500ng/mL之间、200ng/mL与450ng/mL之间、250ng/mL与400ng/mL之间和300ng/mL与375ng/mL之间。就60mg片而言，该范围优选地在75ng/mL与250ng/mL之间、88ng/mL与250ng/mL之间、100ng/mL与225ng/mL之间、125ng/mL与200ng/mL之间和150ng/mL与188ng/mL之间。
或者，右美沙芬的Cmax低限优选地大于3,840pg/mL，更优选5,500pg/mL，更优选6,600pg/mL，更优选7,000pg/mL，更优选7,700pg/mL，更优选8,000pg/mL，更优选8,800pg/mL，更优选9,900pg/mL，最优选10,000pg/mL，因制剂而异。右美沙芬的Cmax高限优选地小于22,500pg/mL，更优选16,500pg/mL，更优选15,400pg/mL，更优选14,300pg/mL，更优选13,200pg/mL，最优选12,100pg/mL，因制剂而异。就60mg片而言，该范围优选地在9,600pg/mL与15,000pg/mL之间、10,800pg/mL与13,500pg/mL之间、10,800pg/mL与12,000pg/mL之间和12,000pg/mL与13,500pg/mL之间。就30mg片而言，该范围优选地在7,200pg/mL与11,250pg/mL之间、8,100pg/mL与10,125pg/mL之间、8,100pg/mL与9,000pg/mL之间和9,000pg/mL与10,125pg/mL之间。在可替代的实施方式中，右美沙芬的Cmax低限优选地大于1300pg/mL，更优选1,550pg/mL，更优选1,860pg/mL，更优选2,170pg/mL，更优选2,480pg/mL，最优选2,790pg/mL，因制剂而异。右美沙芬的Cmax高限优选地小于5,400pg/mL，更优选4,650pg/mL，更优选4,350pg/mL，更优选4,000pg/mL，更优选3,750pg/mL，最优选3,400pg/mL，因制剂而异。
Cmin是经常不被各种市售延时释放药物满足的另一方面。本发明制剂提供维持治疗有效性达至少10小时的Cmin，更优选12小时，最优选14小时或以上。另外，愈创甘油醚、另外药物或此二者的Cmin优选地在获得FDA批准的平均值的80％与125％之间，更优选地在90％与115％之间，最优选地在95％与115％之间。这些范围不必进行相称的调整，也就是说平均值例如可以优选地在FDA平均值的90％与125％之间，因制剂而异。或者，愈创甘油醚的Cmin低限优选地大于40ng/mL，更优选50ng/mL，更优选60ng/mL，最优选70ng/mL，因制剂而异。愈创甘油醚的Cmin高限优选地小于200ng/mL，更优选175ng/mL，更优选150ng/mL，最优选125ng/mL，因制剂而异。1200或600mg片的Cmin范围可以选自50ng/mL和150ng/mL、50ng/mL和125ng/mL、60ng/mL和125ng/mL、70ng/mL和125ng/mL、80ng/mL和125ng/mL，在35ng/mL与75ng/mL之间、40ng/mL与70ng/mL之间、45ng/mL与65ng/mL之间和50ng/mL与60ng/mL之间。
或者，伪麻黄碱的Cmin低限优选地大于75ng/mL，更优选100ng/mL，更优选125ng/mL，最优选150ng/mL，因制剂而异。伪麻黄碱的Cmin高限优选地小于300ng/mL，更优选250ng/mL，更优选225ng/mL，最优选200ng/mL，因制剂而异。120或60mg片的Cmin范围可以选自75ng/mL和300ng/mL、100ng/mL和250ng/mL、125ng/mL和225ng/mL、150ng/mL和200ng/mL。
或者，右美沙芬的Cmin低限优选地大于1,250pg/mL，更优选1,500pg/mL，更优选1,700pg/mL，更优选2,000pg/mL，最优选2,250pg/mL，因制剂而异。或者，右美沙芬的Cmin高限优选地小于3,750pg/mL，更优选3,500pg/mL，更优选3,250pg/mL，更优选3,000pg/mL，最优选2,750pg/mL，因制剂而异。或者，60mg片的Cmin范围可以选自7,200pg/mL和11,250pg/mL、8,100pg/mL和10,125pg/mL、8,100pg/mL和9,000pg/mL、9,000pg/mL和10,125pg/mL。30mg片的Cmin范围可以选自5,400pg/mL和8,400pg/mL、6,075pg/mL和7,600pg/mL、6,075pg/mL和6,750pg/mL、6,750pg/mL和7,600pg/mL。在另一种实施方式中，右美沙芬的Cmin低限优选地大于1,050pg/mL，更优选1,250pg/mL，更优选1,450pg/mL，更优选1,650pg/mL，最优选1,850pg/mL。右美沙芬的Cmin高限优选地小于3,150pg/mL，更优选2,950pg/mL，更优选2,700pg/mL，更优选2,500pg/mL，最优选2,300pg/mL，因制剂而异。
本发明制剂提供愈创甘油醚、另外药物或此二者的Tmax优选地在获得FDA批准的平均值的80％与125％之间，更优选地在90％与115％之间，最优选地在95％与115％之间。这些范围不必进行相称的调整，也就是说平均值例如可以优选地在FDA平均值的90％与125％之间，因制剂而异。或者，愈创甘油醚的Tmax低限优选地大于0.6小时，更优选0.8小时，更优选0.9小时，更优选1.0小时，最优选1.1小时，因制剂而异。愈创甘油醚的Tmax高限优选地小于3.0小时，更优选2.5小时，更优选2.25小时，最优选2小时，因制剂而异。Tmax范围也可以选自0.6小时与3.0小时之间、0.8小时与2.5小时之间、0.9小时与2.25小时之间、1.0小时与2小时之间和1.1小时与2小时之间。
或者，伪麻黄碱的Tmax低限优选地大于3.75小时，更优选4.0小时，更优选4.25小时，更优选4.5小时，最优选4.75小时，因制剂而异。伪麻黄碱的Tmax高限优选地小于9.0小时，更优选8.5小时，更优选8.0小时，最优选7.5小时，因制剂而异。Tmax范围也可以选自3.75小时与9.0小时之间、4.0小时与8.5小时之间、4.25小时与8.0小时之间、4.5小时与7.5小时之间和4.75小时与7.5小时之间。
或者，右美沙芬的Tmax低限优选地大于3.3小时，更优选3.9小时，更优选4.6小时，更优选5.2小时，最优选5.85小时，因制剂而异。右美沙芬的Tmax高限优选地小于10.6小时，更优选9.8小时，更优选9.1小时，更优选8.8小时，更优选8.5小时，更优选7.8小时，最优选7.2小时，因制剂而异。就60mg片而言，Tmax范围也可以选自6.2小时与9.7小时之间、6.7小时与8.8小时之间、6.7小时与7.75小时之间和7.75小时与8.8小时之间。就30mg片而言，Tmax范围也可以选自4.6小时与7.25小时之间、5.2小时与6.5小时之间、5.2小时与5.8小时之间和5.8小时与6.5小时之间。
本发明制剂提供愈创甘油醚、另外药物或此二者的AUCinf优选地在获得FDA批准的平均值的80％与125％之间，更优选地在90％与115％之间，最优选地在95％与115％之间。这些范围不必进行相称的调整，也就是说平均值例如可以优选地在FDA平均值的90％与125％之间，因制剂而异。或者，愈创甘油醚的AUCinf低限优选地大于4,000hr-ng/mL，更优选5,000hr-ng/mL，更优选5,500hr-ng/mL，最优选6,000hr-ng/mL，因制剂而异。愈创甘油醚的AUCinf高限优选地小于12,500hr-ng/mL，更优选10,000hr-ng/mL，更优选9,500hr-ng/mL，最优选9,000hr-ng/mL，因制剂而异。就1200mg片而言，AUCinf范围可以选自4,000hr-ng/mL与12,500hr-ng/mL之间、5,000hr-ng/mL与10,000hr-ng/mL之间、5,500hr-ng/mL与9,500hr-ng/mL之间和6,000hr-ng/mL与9,000hr-ng/mL之间。就600mg片而言，AUCinf范围可以选自2,000hr-ng/mL与6,250hr-ng/mL之间、2,500hr-ng/mL与5,000hr-ng/mL之间、2,250hr-ng/mL与4,750hr-ng/mL之间和3,000hr-ng/mL与4,500hr-ng/mL之间。
或者，伪麻黄碱的AUCinf低限优选地大于2,500hr-ng/mL，更优选2,800hr-ng/mL，更优选3,500hr-ng/mL，最优选3,750hr-ng/mL，因制剂而异。伪麻黄碱的AUCinf高限优选地小于6,000hr-ng/mL，更优选5,800hr-ng/mL，更优选5,500hr-ng/mL，最优选5,000hr-ng/mL，因制剂而异。就120mg片而言，AUCinf可以选自2,500hr-ng/mL与6,000hr-ng/mL之间、2,800hr-ng/mL与5,800hr-ng/mL之间、3,500hr-ng/mL与5,500hr-ng/mL之间和3,750hr-ng/mL与5,000hr-ng/mL之间。就60mg片而言，AUCinf可以选自1,250hr-ng/mL与3,000hr-ng/mL之间、1,400hr-ng/mL与2,900hr-ng/mL之间、1,750hr-ng/mL与2,750hr-ng/mL之间和1,875hr-ng/mL与2,500hr-ng/mL之间。
或者，右美沙芬的AUCinf低限优选地大于55,200hr-ng/mL，更优选145,000hr-ng/mL，更优选174,000hr-ng/mL，更优选192,000hr-ng/mL，更优选203,000hr-ng/mL，更优选216,000hr-ng/mL，更优选232,000hr-ng/mL，更优选240,000hr-ng/mL，最优选261,000hr-ng/mL，因制剂而异。右美沙芬的AUCinf高限优选地小于587,500hr-ng/mL，更优选435,000hr-ng/mL，更优选405,000hr-ng/mL，更优选400,000hr-ng/mL，更优选377,000hr-ng/mL，更优选360,000hr-ng/mL，更优选348,000hr-ng/mL，最优选320,000hr-ng/mL，因制剂而异。就60mg片而言，AUCinf可以选自256,000hr-ng/mL与400,000hr-ng/mL之间、288,000hr-ng/mL与360,000hr-ng/mL之间、288,000hr-ng/mL与320,000hr-ng/mL之间和320,000hr-ng/mL与360,000hr-ng/mL之间。就30mg片而言，AUCinf可以选自192,000hr-ng/mL与300,000hr-ng/mL之间、216,000hr-ng/mL与270,000hr-ng/mL之间、216,000hr-ng/mL与240,000hr-ng/mL之间和240,000hr-ng/mL与270,000hr-ng/mL之间。在另一种实施方式中，右美沙芬的AUCinf低限优选地大于15,000hr-ng/mL，更优选18,000hr-ng/mL，更优选21,000hr-ng/mL，更优选24,000hr-ng/mL，最优选27,000hr-ng/mL，因制剂而异。右美沙芬的AUCinf高限优选地小于46,900hr-ng/mL，更优选45,000hr-ng/mL，更优选42,000hr-ng/mL，更优选39,000hr-ng/mL，更优选36,000hr-ng/mL，最优选33,000hr-ng/mL，因制剂而异。
本发明制剂提供愈创甘油醚、另外药物或此二者的AUC0-t优选地在获得FDA批准的平均值的80％与125％之间，更优选地在90％与115％之间，最优选地在95％与115％之间。这些范围不必进行相称的调整，也就是说平均值例如可以优选地在FDA平均值的90％与125％之间，因制剂而异。或者，愈创甘油醚的AUC0-t低限优选地大于3,200hr-ng/mL，更优选3,700hr-ng/mL，更优选4,000hr-ng/mL，最优选4,500hr-ng/mL，因制剂而异。愈创甘油醚的AUC0-t高限优选地小于11,250hr-ng/mL，更优选10,500hr-ng/mL，更优选9,500hr-ng/mL，更优选9,000hr-ng/mL，最优选8,500hr-ng/mL，因制剂而异。就1200mg片而言，AUC0-t范围可以选自3,200hr-ng/mL与11,250hr-ng/mL之间、3,700hr-ng/mL与10,500hr-ng/mL之间、4,000hr-ng/mL与9,500hr-ng/mL之间、4,250hr-ng/mL与9,000hr-ng/mL之间和4,500hr-ng/mL与8,500hr-ng/mL之间。就600mg片而言，AUC0-t范围可以选自1,600hr-ng/mL与5,625hr-ng/mL之间、1,850hr-ng/mL与5,250hr-ng/mL之间、2,000hr-ng/mL与4,750hr-ng/mL之间、2,125hr-ng/mL与4,500hr-ng/mL之间和2,250hr-ng/mL与4,250hr-ng/mL之间。
或者，伪麻黄碱的AUC0-t低限优选地大于2,000hr-ng/mL，更优选2,200hr-ng/mL，更优选2,500hr-ng/mL，最优选2,800hr-ng/mL，因制剂而异。伪麻黄碱的AUC0-t高限优选地小于6,000hr-ng/mL，更优选5,750hr-ng/mL，更优选5,500hr-ng/mL，更优选5,250hr-ng/mL，最优选5,000hr-ng/mL，因制剂而异。就120mg片而言，AUC0-t可以选自2,000hr-ng/mL与6,000hr-ng/mL之间、2,200hr-ng/mL与5,750hr-ng/mL之间、2,500hr-ng/mL与5,500hr-ng/mL之间、2,700hr-ng/mL与5,250hr-ng/mL之间和2,800hr-ng/mL与5,000hr-ng/mL之间。就60mg片而言，AUC0-t可以选自1,000hr-ng/mL与3,000hr-ng/mL之间、1,100hr-ng/mL与2,875hr-ng/mL之间、1,250hr-ng/mL与2,750hr-ng/mL之间、1,350hr-ng/mL与2,625hr-ng/mL之间和1,400hr-ng/mL与2,500hr-ng/mL之间。
或者，右美沙芬的AUC0-t低限优选地大于59,000hr-ng/mL，更优选119,000hr-ng/mL，更优选143,000hr-ng/mL，更优选162,000hr-ng/mL，更优选166,000hr-ng/mL，更优选182,000hr-ng/mL，更优选190,000hr-ng/mL，更优选202,000hr-ng/mL，最优选214,000hr-ng/mL，因制剂而异。右美沙芬的AUC0-t高限优选地小于475,000hr-ng/mL，更优选360,000hr-ng/mL，更优选337,500hr-ng/mL，更优选333,000hr-ng/mL，更优选309,000hr-ng/mL，更优选300,000hr-ng/mL，更优选286,000hr-ng/mL，更优选270,000hr-ng/mL，最优选262,000hr-ng/mL，因制剂而异。就60mg片而言，AUC0-t可以选自216,000hr-ng/mL与337,500hr-ng/mL之间、243,000hr-ng/mL与300,000hr-ng/mL之间、243,000hr-ng/mL与270,000hr-ng/mL之间和270,000hr-ng/mL与300,000hr-ng/mL之间。就30mg片而言，AUC0-t可以选自162,000hr-ng/mL与250,000hr-ng/mL之间、182,000hr-ng/mL与230,000hr-ng/mL之间、182,000hr-ng/mL与202,000hr-ng/mL之间和202,000hr-ng/mL与230,000hr-ng/mL之间。在另一种实施方式中，右美沙芬的AUC0-t低限优选地大于15,000hr-ng/mL，更优选18,000hr-ng/mL，更优选21,000hr-ng/mL，更优选24,000hr-ng/mL，最优选27,000hr-ng/mL，因制剂而异。右美沙芬的AUC0-t高限优选地小于47,300hr-ng/mL，更优选45,000hr-ng/mL，更优选42,000hr-ng/mL，更优选39,000hr-ng/mL，更优选36,000hr-ng/mL，最优选33,000hr-ng/mL，因制剂而异。
本发明制剂提供愈创甘油醚、另外药物或此二者的AUCss优选地在获得FDA批准的平均值的80％与125％之间，更优选地在90％与115％之间，最优选地在95％与115％之间。这些范围不必进行相称的调整，也就是说平均值例如可以优选地在FDA平均值的90％与125％之间，因制剂而异。或者，愈创甘油醚的AUCss低限优选地大于5,000hr-ng/mL，更优选5,600hr-ng/mL，更优选6,000hr-ng/mL，最优选6,500hr-ng/mL，因制剂而异。愈创甘油醚的AUCss高限优选地小于9,000hr-ng/mL，更优选8,750hr-ng/mL，更优选8,250hr-ng/mL，最优选8,000hr-ng/mL，因制剂而异。就1200mg片而言，AUCss范围可以选自5,000hr-ng/mL与9,000hr-ng/mL之间、5,600hr-ng/mL与8,750hr-ng/mL之间、6,000hr-ng/mL与8,000hr-ng/mL之间和6,500hr-ng/mL与8,250hr-ng/mL之间。就600mg片而言，AUCss范围可以选自2,500hr-ng/mL与4,500hr-ng/mL之间、2,800hr-ng/mL与4,375hr-ng/mL之间、3,000hr-ng/mL与4,000hr-ng/mL之间和3,250hr-ng/mL与4,125hr-ng/mL之间。
或者，伪麻黄碱的AUCss低限优选地大于2,100hr-ng/mL，更优选2,400hr-ng/mL，更优选2,650hr-ng/mL，最优选2,800hr-ng/mL，因制剂而异。伪麻黄碱的AUCss高限优选地小于5,500hr-ng/mL，更优选5,000hr-ng/mL，更优选4,500hr-ng/mL，最优选4,000hr-ng/mL，因制剂而异。就120mg片而言，AUCss可以选自2,100hr-ng/mL与5,500hr-ng/mL之间、2,400hr-ng/mL与5,000hr-ng/mL之间、2,650hr-ng/mL与4,500hr-ng/mL之间和2,800hr-ng/mL与4,000hr-ng/mL之间。就60mg片而言，AUCss可以选自1,050hr-ng/mL与2,250hr-ng/mL之间、1,200hr-ng/mL与2,500hr-ng/mL之间、1,325hr-ng/mL与2,250hr-ng/mL之间和1,400hr-ng/mL与2,000hr-ng/mL之间。
或者，右美沙芬的AUCss低限优选地大于87,750hr-ng/mL，更优选105,000hr-ng/mL，更优选120,000hr-ng/mL，更优选132,000hr-ng/mL，更优选140,000hr-ng/mL，最优选158,000hr-ng/mL，因制剂而异。右美沙芬的AUCss高限优选地小于263,000hr-ng/mL，更优选245,000hr-ng/mL，更优选228,000hr-ng/mL，更优选220,000hr-ng/mL，更优选210,000hr-ng/mL，更优选197,000hr-ng/mL，最优选193,000hr-ng/mL，因制剂而异。就60mg片而言，AUCss可以选自140,000hr-ng/mL与220,00hr-ng/mL之间、157,500hr-ng/mL与197,000hr-ng/mL之间、157,500hr-ng/mL与175,000hr-ng/mL之间和175,000hr-ng/mL与197,000hr-ng/mL之间。就30mg片而言，AUCss可以选自105,000hr-ng/mL与165,000hr-ng/mL之间、120,000hr-ng/mL与149,000hr-ng/mL之间、120,000hr-ng/mL与132,000hr-ng/mL之间和132,000hr-ng/mL与149,000hr-ng/mL之间。在另一种实施方式中，右美沙芬的AUCss低限优选地大于19,000hr-ng/mL，更优选22,800hr-ng/mL，更优选26,600hr-ng/mL，更优选30,500hr-ng/mL，最优选34,000hr-ng/mL，因制剂而异。右美沙芬的AUCss高限优选地小于57,000hr-ng/mL，更优选53,000hr-ng/mL，更优选49,500hr-ng/mL，更优选45,600hr-ng/mL，最优选41,800hr-ng/mL，因制剂而异。
本发明制剂提供愈创甘油醚、另外药物或此二者的T1/2优选地在获得FDA批准的平均值的80％与125％之间，更优选地在90％与115％之间，最优选地在95％与115％之间。这些范围不必进行相称的调整，也就是说平均值例如可以优选地在FDA平均值的90％与125％之间，因制剂而异。或者，愈创甘油醚的T1/2低限优选地大于0.7小时，更优选0.9小时，更优选1.1小时，更优选1.3小时，最优选1.4小时，因制剂而异。愈创甘油醚的T1/2高限优选地小于7.25小时，更优选6.0小时，更优选5.0小时，最优选3.5小时，因制剂而异。就1200mg片而言，T1/2可以选自0.7小时与7.25小时之间、0.9小时与6.0小时之间、1.1小时与5.0小时之间、1.3小时与3.5小时之间和1.4小时与3.5小时之间。就600mg片而言，T1/2可以选自0.35小时与3.63小时之间、0.45小时与3.0小时之间、0.55小时与2.5小时之间、0.65小时与1.75小时之间和0.70小时与1.75小时之间。
或者，伪麻黄碱的T1/2低限优选地大于3.2小时，更优选3.6小时，更优选4.0小时，更优选4.2小时，最优选4.5小时，因制剂而异。伪麻黄碱的T1/2高限优选地小于8.0小时，更优选7.5小时，更优选7.0小时，最优选6.25小时，因制剂而异。就120mg片而言，T1/2可以选自3.2小时与8.0小时之间、3.6小时与7.5小时之间、4.0小时与7.0小时之间、4.2小时与6.25小时之间和4.5小时与6.25小时之间。就60mg片而言，T1/2可以选自1.60小时与4.0小时之间、1.80小时与3.75小时之间、2.0小时与3.5小时之间、2.1小时与3.13小时之间和2.25小时与3.13小时之间。
或者，右美沙芬的T1/2低限优选地大于4.6小时，更优选5.6小时，更优选6.5小时，更优选7.0小时，更优选7.4小时，更优选7.9小时，更优选8.4小时，最优选8.8小时，因制剂而异。右美沙芬的T1/2高限优选地小于15.75小时，更优选14.7小时，更优选13.0小时，更优选12.1小时，更优选11.75小时，更优选11.2小时，最优选10.2小时，因制剂而异。就60mg片而言，T1/2可以选自9.4小时与14.7小时之间、10.6小时与13.2小时之间、10.6小时与11.75小时之间和11.75小时与13.2小时之间。就30mg片而言，T1/2可以选自7.0小时与11.0小时之间、7.9小时与9.9小时之间、7.9小时与8.8小时之间和8.8小时与9.9小时之间。
下列实施例进一步讨论其他含有与没有另外药物的持续释放/即时释放制剂的实例。
实施例
参照下列详细描述本发明组合物和方法的实施例，进一步限定本发明。对本领域技术人员显而易见的是，原料和方法可以进行很多修改，而不背离本发明的目的和利益。
就体内研究部分而言，利用下列一般工艺进行样本分析，另有指示除外。在服药前和服药后按特定间隔取血样(5-10mL，以肝素钠作为抗凝剂)。将全部血样冷却，被抽出后30分钟内离心。分离血浆，转移至聚丙烯试管，在-20℃或以下冷冻，冷冻贮存直至运输后进行药物分析。然后借助充分验证HPLC法分析血浆样本。用Winnonlin 1.5将所得血浆浓度-时间数据利用非分室分析法进行药动学分析。
在必要时，在交叉进入下一治疗组之前，志愿者接受至少七天的清除期(对接受研究的人员没有给以愈创甘油醚)。一般而言，受治疗者的体重在由1983年城市居民寿命图所限定的理想体重的15％内。
实施例1
制备一批持续释放愈创甘油醚片，批号7LB-31FC，具有下列组成：
组分 重量每片
愈创甘油醚DC 1260mg
Methocel E10M 30mg
Emerald Green Lake 4mg
硬脂酸镁 6.8mg
Opadry Y-S-3-7413 13.01mg
制备另一批持续释放愈创甘油醚片，批号7LB-32FC，具有下列组成：
组分 重量每片
愈创甘油醚DC 1260mg
Methocel E10M 30mg
Carbopol 974P 15mg
Emerald Green Lake 4mg
硬脂酸镁 6.8mg
Opadry Y-S-3-7413 13.16mg
利用酸/碱溶解法(略有改动的USP 23/NF 18<711>Drug Release采用仪器2)，测试7LB-31FC六片和7LB-32FC六片的体外愈创甘油醚释放。向装有杆和桨的USP校准Hanson溶解槽6个溶解容器加入37.0℃的675mL 0.1N盐酸。在12小时溶解试验期间维持溶解槽和容器的温度为37.0±0.5℃。桨的转速设置为50RPM，缓慢下降至容器中。然后向每个容器投入一片7LB-31。
按照一小时和两小时的测试间隔，从每支容器中抽取5mL溶解溶液样本，通过10微米聚乙烯滤器过滤至玻璃HPLC小瓶中。在抽取两小时样本后立即向每支容器加入225mL 0.2M磷酸钠，以增加溶液pH至约6.8。溶解进行另外十小时，按照4、8、10和12小时间隔从每支容器中抽取2.0mL样本。过滤后对样本进行HPLC分析，以测定所释放的愈创甘油醚百分比。
对7LB-32FC进行相同的溶解测试工艺。两批得到如下所示的溶解方式，也描绘在图4中(hr代表小时)。
7LB-31FC
  容器No.     1hr.     2hr.     4hr.     8hr.     10hr.     12hr.
    1     26     38     55     77     84     88
    2     27     39     54     75     81     86
    3     22     37     50     73     78     85
    4     23     33     47     64     73     79
    5     25     36     52     75     81     86
    6     24     35     49     74     81     87
    平均     24.5     36.3     51.2     73.0     79.7     85.2
7LB-32FC
  容器No.     1hr.     2hr.     4hr.     8hr.     10hr.     12hr.
    1     25     36     42     54     59     64.0
    2     24     35     42     55     61     66
    3     26     38     45     59     65     69
    4     24     35     42     54     60     65
    5     24     36     43     54     59     64
    6     23     34     38     50     55     59
    平均     24.3     35.7     42.0     54.3     59.8     64.5
两批制剂都证明了愈创甘油醚历经12小时的持续释放。7LB-32FC证明在0.1N HCl中具有与7LB-31FC相同的释放性质。不过在缓冲溶液中，包含2∶1 Methocel E10M：Carbopol 974P的7LB-32FC证明比包含Methocel E10M而无Carbopol 974P的7LB-31FC具有统计学上更加缓慢的释放。较缓慢的体外释放速率转化为体内较缓慢的、更受控制的释放和更长的药物作用——含有半衰期短的高浓度活性成分(例如愈创甘油醚)的药物产品所可取的特征。
实施例2
进行溶解研究以比较7LB-32FC和7LB-31FC与目前可用的愈创甘油醚剂型的溶解方式。对一种即时释放片ORGANIDIN NR和两种持续释放片HUMIBID L.A.与DURATUSS进行与上述实施例1关于7LB-31FC和7LB-32FC所述相同的溶解研究。下面是结果的总结，也描绘在图5中。
             所释放的愈创甘油醚％
  Organidin NR   Humibid LA   Duratuss
    1hr.     100     36     24
    2hr.     103     51     35
    4hr.     104     72     47
    8hr.     103     91     75
    10hr.     103     96     86
    12hr.     105     100     92
即时释放的Organidin在溶解的第一小时内释放100％的愈创甘油醚成分。两种商品持续释放剂型证明有愈创甘油醚的较慢释放。不过，Humibid LA和Duratuss都比7LB-31FC或7LB-32FC更加迅速地释放愈创甘油醚，特别是在八小时间隔后。Humibid LA和Duratuss因此都将表现较快的释放速率和因而较短寿命的体内治疗效果。
实施例3
比较来自实施例1的7LB-31FC和7LB-32FC持续释放片的体内作用方式与即时释放制剂(Organidin NR)的体内作用方式。开放标记研究牵涉9名健康志愿者，平均年龄38±11.01岁，年龄范围为23岁至55岁。受治疗者体重175.56±24.22lbs，范围为143至210lbs。一名受治疗者为女性，其余为男性。每名受治疗者接受一剂1200mg7LB-31FC、7LB-32FC或商品400mg即时释放片(每四小时一剂，3剂)。
药动学参数分析结果如下所述，也描绘在图6中。
受治疗者 制剂 Tmax(小时) Cmax(ng/mL) AUC0-12(hr-ng/mL) T1/2(小时) AUCinf(hr-ng/mL)
1 7LB-31FC 2.00 827.02 4817.20 4.64 6339.25
2 7LB-31FC 1.50 834.65 4695.89 2.71 5291.71
3 7LB-31FC 1.50 802.44 4142.14 3.44 4728.33
4 7LB-32FC 0.75 625.48 3034.31 5.78 5134.35
5 7LB-32FC 1.00 1052.00 5872.46 5.99 8298.33
6 7LB-32FC 2.00 1372.00 7924.35 5.53 9557.78
7 Organidin NR 0.50 2140.00 6921.94 0.86 7009.68
8 Organidin NR 4.25 18.17.00 6598.26 0.73 6674.65
9 Organidin NR 0.50 2831.00 9389.76 0.81 9570.91
平均 7LB-31FC 1.67 821.37 4551.74 3.59 5453.10
平均 7LB-32FC 1.25 1016.49 5610.37 5.77 7663.49
平均 Organidin NR 1.75 2262.67 7636.65 0.80 7751.74
比例(％) 7LB-31FC 95.43 36.30 59.60 448.27 70.35
比例(％) 7LB-32FC 71.43 44.92 73.47 718.92 98.86
接受1200mg制剂7LB-32FC的受治疗者在1.25小时内达到最大血浆愈创甘油醚浓度1016ng/mL，AUCinf为7663hr-ng/mL。接受制剂7LB-31FC的受治疗者在1.67小时内达到最大血浆愈创甘油醚浓度821ng/mL，AUCinf为5453hr-ng/mL。接受即时释放制剂Organidin NR的受治疗者在1.75小时内达到最大血浆愈创甘油醚浓度2263ng/mL(2名受治疗者在第一剂后0.5小时达到峰值，第3名在4小时第二剂后0.25小时达到峰值)，AUCinf为7752hr-ng/mL。两种控释制剂证明有持续释放，因为它们的半衰期更长，7LB-32FC为5.77小时，7LB-31FC为3.59小时，而即时释放制剂Organidin NR为0.8小时。
与即时释放的Organidin NR相比，制剂7LB-32FC(含有MethocelE10M和Carbopol 974P)和7LB-31FC(仅含Methocel E10M)都控制愈创甘油醚从片剂中的释放。在两种持续释放制剂之间，含有6∶1Methocel E10M：Carbopol 974P的制剂7LB-32FC具有最长的半衰期5.77小时和最大的AUCinf。不过，两种持续释放制剂的Cmax都小于即时释放制剂Organidin NR的Cmax的一半。
实施例4
制备三批不同的单独愈创甘油醚持续释放片：i)制剂I-1200mgSR；ii)制剂II-400mg IR与800mg SR；和iii)制剂III-600mg IR与600mg SR。
非分层片(持续释放)
          制剂I
组分 重量每片
愈创甘油醚DC 1260mg
Methocel E10M 40mg
Carbopol 974P 20mg
Emerald Green Lake 4mg
硬脂酸镁 6.8mg
双层片(持续释放和即时释放)
即时释放层 制剂II 制剂III
组分 重量每片 重量每片
愈创甘油醚DC 421mg 630.8mg
微晶纤维素(Avicel) 40mg 353mg
淀粉羟乙酸钠(Explotab) 60mg 90.1mg
硬脂酸镁 2mg 3mg
持续释放层 制剂II 制剂III
组分 重量每片 重量每片
愈创甘油醚DC 842mg 630.8mg
Methocel E10M 27mg 40mg
Carbopol 974P 13.5mg 20mg
Emerald Green Lake 3mg 4mg
硬脂酸镁 4.5mg 6.8mg
比较三种持续释放片和一种商品即时释放制剂(Organidin NR)各自的体内作用方式。开放标记研究牵涉15名健康志愿者，平均年龄31.67±11.89岁，年龄范围为20岁至51岁。受治疗者体重162.00±25.05lbs，范围为123至212lbs。在一天内向全部15名受治疗者给以400mg即时释放制剂，每4小时一次达12小时。在另一天向5名受治疗者给以持续释放制剂I，向另5名受治疗者给以持续释放制剂II，向另5名受治疗者给以持续释放制剂III。
药动学参数分析结果如下所述，也描绘在图7中。
制剂 Tmax(hr.) Cmax(ng/mL) AUC0-12(hr-ng/mL) T1/2(hrs.) AUCinf(hr-ng/mL)
平均 Organidin NR 0.90 2609.40 8768.40 1.28 9082.78
平均 制剂I 2.30 1631.40 5549.30 2.88 6044.93
平均 制剂II 2.30 2415.40 7304.38 1.48 7509.78
平均 制剂III 1.95 2938.00 8904.62 2.05 9161.03
与非分层持续制剂I相比，持续制剂II和III表现更接近于即时释放制剂的Cmax和增加了的AUCinf。两种持续制剂II和III的半衰期都比持续制剂I的半衰期减少了。不过，这些双层片显示提高了的愈创甘油醚血清浓度和随时间增加了的总体浓度。
实施例5
进行溶解研究以比较如上实施例4所制备的制剂I、制剂II和制剂III与制剂IV的溶解方式，该制剂IV是双层片，含有200mg IR和1000mgSR，具有下列组成：
即时释放层 制剂IV
组分 重量每片
愈创甘油醚DC 211mg
微晶纤维素(Avicel) 118mg
淀粉羟乙酸钠(Explotab) 30mg
硬脂酸镁 1mg
持续释放层 制剂IV
组分 重量每片
愈创甘油醚DC 1053mg
Methocel E10M 25mg
Carbopol 974P 12.5mg
Emerald Green Lake 3.3mg
硬脂酸镁 5.7mg
下面是结果的总结，也描绘在图8中。
                  所释放的％
  制剂I   制剂II   制剂III   制剂IV
    1hr.     22     45     38     29
    2hr.     34     54     46     38
    4hr.     43     65     56     48
    6hr.     50     70     61     53
    8hr.     58     73     66     60
    10hr.     62     78     70     66
    12hr.     66     81     75     71
制剂I、即非双层片证明有最慢的愈创甘油醚释放。制剂II和制剂III具有最快的释放速率，因此将表现最快的释放速率和因而最短寿命的体内治疗效果。制剂IV的释放速率快于制剂I，它不包含即时释放掺合物，但是慢于制剂II和制剂III，它们都比制剂IV包含更多的即时释放掺合物。
实施例6
比较如上实施例5所述制备的制剂IV双层片与即时释放制剂(Organidin NR)的体内作用方式。开放标记、多剂、随机化、2-因素交叉研究牵涉26名健康志愿者，平均年龄31.31±9.81岁，年龄范围为19岁至50岁。受治疗者体重166.77±29.83lbs。将受治疗者分为两个治疗组。第1组在禁食过夜后接受制剂IV片和240mL水，每12小时一次达5天，第6天为单剂。第2组接受400mg Organidin NR(2×200mg片)和240mL水，每4小时一次达5天，第6天为每四小时一剂量400mg总计3剂量。
在服药前、第1、4、5和6天取血样(5mL，以肝素钠作为抗凝剂)。在第1天，在首次剂量后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、4.5、4.75、5、5.5、6、7、8、8.5、8.75、9、9.5、10、11和12小时也获取另外的血样(5mL，以肝素钠作为抗凝剂)。在第6天，在首次剂量后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、4.5、4.75、5、5.5、6、7、8、8.5、8.75、9、9.5、10、11、12、14、16和24小时也获取另外的血样(5mL，以肝素钠作为抗凝剂)。
药动学参数分析结果如下。
平均测试-11个十二小时间隔
制剂 Tmax(hr.) Cmax(ng/mL) AUC0-12(hr-ng/mL)  T1/2(hr.) AUCinf(hr-ng/mL)
平均 Organidin NR 1.69 2463.20 8381.93  0.78 8528.51
平均 制剂IV 1.05 2111.38 7875.68  3.31 8686.08
测试结果描绘在图9中。
稳态测试
制剂 Tmax(hr.) Cmax(ng/mL) AUC0-12(hr-ng/mL) T1/2(hr.) AUCinf(hr-ng/mL)
平均 Organidin NR 2.03 2278.20 7751.23 0.88 7962.14
平均 制剂IV 0.86 2349.6 8202.47 3.61 9259.24
测试结果描绘在图10中。
200/1000mg双层片表现与即时释放掺合物相等的Cmax与AUCinf、短的Tmax和延长了的半衰期。因而，在即时释放制剂中含有200mg愈创甘油醚和在持续释放制剂中含有1000mg愈创甘油醚的双层片在短时间内递送高血清浓度，仍然在血流中维持有效的愈创甘油醚浓度达完整的十二小时。
实施例7
进行研究以检查正常健康男性和/或女性志愿者中两种不同剂量强度的本发明改性释放愈创甘油醚制剂的相对生物利用度以及食物对本发明愈创甘油醚制剂相对生物利用度的影响。制备了两批愈创甘油醚双层片，一批为600mg，一批为1200mg。
即时释放层     600mg片     1200mg片
组分     重量每200,000片     重量每100,000片
愈创甘油醚DC     21.05kg     21.05kg
微晶纤维素(Avicel PH102)     11.75kg     11.75kg
淀粉羟乙酸钠(Explotab)     3.00kg     3.00kg
硬脂酸镁     0.10kg     0.10kg
持续释放层     600mg片     1200mg片
组分     重量每200,000片     重量每100,000片
愈创甘油醚DC     105.27kg     105.27kg
羟丙基甲基纤维素(Methocel E10M)     2.50kg     2.50kg
Carbomer(Carbopol 974P)     1.25kg     1.25kg
FD & C Blue No.1 Aluminum Lake Dye     0.33kg     0.33kg
硬脂酸镁     0.57kg     0.57kg
类似地制备600mg和1200mg片，从原料用量制成的药片数量除外。
比较对禁食状态志愿者给药(服药前约10小时直至服药后约4小时)的600mg片、对禁食状态志愿者给药(服药前约10小时直至服药后约4小时)的1200mg片和对高脂膳食(在服药30分钟内进食)后志愿者给药的1200mg片的体内作用方式。开放标记研究牵涉27名健康志愿者，年龄在18与55岁之间。将27名志愿者分为3个治疗组，9名接受600mg片，9名接受1200mg片同时禁食，9名在进食高脂膳食后接受1200mg片，此为试验的第1周期。第1周期完成后，志愿者交叉进入第2周期(例如，在第1周期接受600mg片的9名志愿者在第2周期中接受1200mg片同时禁食)。第2周期完成后，志愿者再次交叉进入第三、即最后治疗组(也就是说在第2周期接受1200mg片同时禁食并且在第1周期接受600mg片同时禁食的9名志愿者在第3周期中在进食高脂膳食后接受1200mg片)。向每名志愿者给以一剂适当的药片，然后监测16小时。
在服药前约一小时和服药后按特定间隔直至16小时(在0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14和16小时)取血样。药动学参数分析结果如下和图11所述。
制剂 Tmax(hr.) Cmax(ng/mL) AUC0-12(hr-ng/mL) T1/2(hr.) AUCinf(hr-ng/mL)
平均 600mg禁食 0.81 1074.26 3623.03 2.33 3676.23
平均 1200mg禁食 0.94 1948.62 7483.20 3.33 7912.61
平均 1200mg进食 2.18 1988.08 7424.20 0.91 7425.29
600mg片证明血清作用方式大约与1200mg片的血清作用方式成正比。600mg片的Cmax为1200mg片的约55％。600mg片的AUC0-12为1200mg片的约48％，600mg片的AUCinf为1200mg片的约46％。由于提高了愈创甘油醚的血清浓度和增加了随时间的总体浓度，它们的半衰期也减半。
1200mg片证明了本发明双层片大大减少食物对愈创甘油醚生物利用度和血清浓度的影响。在高脂膳食后给药的1200mg片(进食片)的Cmax为在禁食后给药的1200mg片(禁食片)的Cmax的102％。1200mg进食片的AUC0-12为禁食片的约99％，1200mg进食片的AUCinf为禁食片的约94％。
实施例8
在组合药物制剂的实施例中，制备了两批愈创甘油醚/右美沙芬HBr双层片：i)600mg/30mg右美沙芬，和ii)1200mg/60mg。在30mg右甲吗钠片中，7.5mg在即时释放层内，22.5mg在持续释放层内。60mg右美沙芬片分别包含加倍的右美沙芬。
持续释放层     600mg/30mg     1200mg/60mg
组分     重量每200,000片(kg)     重量每100,000片(kg)
愈创甘油醚，USP     101.00     101.00
右美沙芬HBr     4.50     4.50
Carbopol 974P，NF     1.50     5.00
微晶纤维素(Methocel E10M)     5.00     1.50
D & C Yellow No.10 Aluminum Lake(14-18％)     0.04     0.04
硬脂酸镁     1.00     1.00
即时释放层     600mg/30mg     1200mg/60mg
组分     重量每480,000片(kg)     重量每240,000片(kg)
愈创甘油醚，USP     45.60     45.60
右美沙芬HBr     3.60     3.60
淀粉羟乙酸钠，NF(Explotab)     3.60     3.60
微晶纤维素(Avicel PH102)     40.32     40.32
Methocel E10M，USP     2.40     2.40
硬脂酸镁，NF     0.48     0.48
下面是三批不同的1200mg愈创甘油醚/60mg右美沙芬HBr溶解速率总结，也描绘在图12中。
                      所释放的％
    PB01-H30(临床批次)     PB01-H43     PB01-H44
  1hr     46     47     47
  2hr     59     60     61
  6hr     73     74     76
  12hr     86     87     89
通过测量愈创甘油醚、右美沙芬HBr和代谢产物右啡烷的血浆浓度，研究1200mg愈创甘油醚和60mg片的体内作用方式。图13-15阐述在24小时内，两种制剂B和C中每种药物或代谢产物的血浆浓度。在给药后不久，愈创甘油醚血浆浓度在约一小时内达到峰值，继之以血浆浓度历经24小时逐渐降低。在给药后不久，愈创甘油醚血浆浓度历经12小时从未降低至小于200ng/mL。然后，历经下一12小时愈创甘油醚血浆浓度逐渐降低。右美沙芬HBr血浆浓度在约6小时达到峰值约12ng/mL，该浓度维持达随后19小时。
图13的制剂B和C表现与参照制剂相似的愈创甘油醚释放方式。图13的参照制剂是实施例5的制剂IV。制剂B包含77重量％愈创甘油醚、3.8重量％右美沙芬、9.1重量％微晶纤维素、1.9重量％Methocel E10M和0.9重量％Carbopol 974P。制剂C包含76.5重量％愈创甘油醚、3.8重量％右美沙芬、9.7重量％微晶纤维素、1.9重量％Methocel E10M和0.9重量％Carbopol 974P。制剂B和C表现相似的方式，具有与参照制剂相似的愈创甘油醚释放方式。因此，本发明组合制剂没有干扰愈创甘油醚的释放。特别是在12小时后，制剂C比参照制剂释放更大剂量的愈创甘油醚。
比较图13的制剂B和C与由右美沙芬延时释放制剂组成的参照制剂，所述制剂是在商业上由Celltech销售的Delsym。进行比较以测定本发明愈创甘油醚-右美沙芬制剂与单独给药的右美沙芬组合制剂的方式。制剂B和C具有比参照制剂更长的右美沙芬释放方式，如图14所示。另外，本发明组合制剂对右美沙芬的释放方式没有有害影响。
另一种监测右美沙芬血浆浓度的方法是测量代谢产物右啡烷的血浆浓度。参照制剂和图14制剂B与C的右啡烷代谢产物的血浆浓度绘制在图15中。一般而言，这些制剂表现相似的右啡烷浓度，12小时后制剂C表现最高的右啡烷浓度。图15证明，含有愈创甘油醚的本发明制剂不会抑制右美沙芬的释放，通过测量代谢产物右啡烷的存在确定了这一点。
实施例9
进行研究以利用正常健康男性和/或女性志愿者检查本发明持续释放愈创甘油醚与右美沙芬制剂的相对生物利用度。按照上述实施例8组成制备一批愈创甘油醚与右美沙芬双层片1200mg。
测定对处于禁食状态的志愿者给药(服药前约10小时直至服药后约4小时)的1200mg片的体内作用方式。开放标记研究牵涉29名健康志愿者，年龄在18岁与55岁之间。29名志愿者分为两个治疗组，一半接受1200mg片，同时禁食达试验的第1阶段。向每名志愿者给以一剂适当的片剂，然后监测16小时。
在服药前约一小时和服药后按特定间隔直至16小时(在0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14和16小时)取血样(7mL，以肝素钠作为抗凝剂)。愈创甘油醚的药动学参数分析结果包括：Tmax为1.48hr，Cmax(ng/mL)为2196，AUC0-12(hr-ng/mL)为8702，T1/2为1.32hr，AUCinf(hr-ng/mL)为8732.5。右美沙芬的药动学参数分析结果包括：Tmax为5.0hr，Cmax(pg/mL)为5157，AUC0-12(hr-ng/mL)为74209，T1/2为7.93hr，AUCinf(hr-ng/mL)为75016。
实施例10
在组合制剂的另一种实例中，按下列剂量制备两批愈创甘油醚-伪麻黄碱HCl双层片，一批为600mg，一批为1200mg。
持续释放层     600mg/60mg     1200mg/120mg
组分     重量每300,000片(kg)     重量每150,000片(kg)
愈创甘油醚DC(95％)     157.90     157.89
伪麻黄碱HCl     18.0     18.0
羟丙基甲基纤维素(Methocel E10M)     4.50     4.50
Carbopol 974P，NF     2.25     2.25
D & C Yellow No.6 Aluminum Lake(15-18％)     0.24     0.06
硬脂酸镁     1.50     1.50
即时释放层     600mg/60mg     1200mg/120mg
组分     重量每300,000片(kg)     重量每150,000片(kg)
愈创甘油醚DC(95％)     39.476     39.476
微晶纤维素(Avicel PH102)     22.028     22.028
淀粉羟乙酸钠     5.626     5.626
硬脂酸镁，NF     0.188     0.188
下面是1200mg愈创甘油醚/120mg伪麻黄碱溶解速率的总结，也描绘在图16中。
                       所释放的％
    PB01-M65(临床批次)     PB01-M68     PB01-M71
    1hr     45     44     43
    2hr     60     59     58
    6hr     89     87     82
    12hr     97     98     96
通过测量愈创甘油醚和伪麻黄碱HCl的血浆浓度，研究1200mg愈创甘油醚与120mg伪麻黄碱片的体内作用方式。使三批1200mg愈创甘油醚/120mg伪麻黄碱HCl制剂溶解，测定随时间释放的伪麻黄碱HCl量。一般而言，历经12小时研究含有1200mg愈创甘油醚和120mg伪麻黄碱HCl的制剂。测定伪麻黄碱HCl的释放量，为所溶解的伪麻黄碱HCl相对于溶解前伪麻黄碱HCl总重量的重量百分比。1小时后伪麻黄碱HCl溶解了约43％至45％。2小时后溶解了约58％至60％，6小时后溶解了82％至89％，12小时后伪麻黄碱HCl溶解了约96％至97％，按重量计(参见图16)。
比较三种愈创甘油醚制剂，其中两种含有另外药物伪麻黄碱，以测定另外药物是否影响愈创甘油醚的释放方式。图17-18阐述每种药物(制剂B和制剂C)在24小时期间的血浆浓度。在给药后不久，愈创甘油醚的血浆浓度在约一小时内达到峰值，继之以血浆浓度历经24小时逐渐降低。在给药后不久，历经24小时愈创甘油醚血浆浓度从未降低至200ng/mL以下。然后，历经下一12小时愈创甘油醚血浆浓度逐渐降低。伪麻黄碱HCl的血浆浓度在约6小时达到峰值，历经下一18小时逐渐降低。伪麻黄碱HCl的血浆浓度在给药30分钟后从未降低至小于50ng/mL。
图17中，参照制剂包括实施例5制剂IV和单独的Sudafed12Hour制剂，可从Pfizer Inc.201 Tabor Road，Morris Plains，New Jersey，07950获得。比较参照制剂与本发明制剂B和制剂C。制剂B包含持续释放制剂和即时释放制剂，所述持续释放制剂含有86重量％愈创甘油醚DC、9.8重量％伪麻黄碱HCl、2.4重量％羟丙基甲基纤维素和1.2重量％Carbopol974P，所述即时释放制剂含有52重量％愈创甘油醚DC和39重量％微晶纤维素。制剂C包含77重量％愈创甘油醚DC、7.7重量％伪麻黄碱、9重量％微晶纤维素、1.8重量％Methocel E10M和0.9重量％Carbopol974P。制剂B和C表现与单独给药制剂相似的方式，从而证明本发明制剂没有干扰伪麻黄碱的释放方式。
研究伪麻黄碱HCl的血浆浓度，以确定本发明制剂是否干扰伪麻黄碱的释放方式。历经24小时绘制图17制剂的伪麻黄碱血浆浓度图。如图18所述，图17的制剂B和C表现比参照制剂更高的伪麻黄碱浓度。因而，本发明的组合制剂以比含有单独伪麻黄碱的制剂相当或更好的释放方式释放伪麻黄碱。
实施例11
进行研究以检查本发明持续释放愈创甘油醚与伪麻黄碱制剂在正常志愿者中的相对生物利用度。按照上述实施例10所述组成制备一批愈创甘油醚与伪麻黄碱双层片1200mg。
比较对处于禁食状态的志愿者给药(服药前约10小时直至服药后约4小时)的1200mg片的体内作用方式。开放标记研究牵涉29名健康志愿者，年龄在18岁与55岁之间。29名志愿者分为两个治疗组，一半接受1200mg片，同时禁食达试验的第1阶段。向每名志愿者给以一剂适当的片剂，然后监测16小时。
在服药前约一小时和服药后按特定间隔直至16小时(在0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14和16小时)取血样(7mL，以肝素钠作为抗凝剂)。愈创甘油醚的药动学参数分析结果包括：Tmax为1.48hr，Cmax(ng/mL)为2196，AUC0-12(hr-ng/mL)为8702，T1/2为1.32hr，AUCinf(hr-ng/mL)为8732.5。伪麻黄碱的药动学参数分析结果包括：Tmax为6hr，Cmax(pg/mL)为300，AUC0-12(hr-ng/mL)为4201，T1/2为5.98hr，AUCinf(hr-ng/mL)为4709。
实施例12
在15名受治疗者的开放标记、单剂量、随机化、3-因素交叉研究中，在健康志愿者中比较愈创甘油醚和伪麻黄碱持续释放制剂与商品控释愈创甘油醚和伪麻黄碱产品。
将受治疗者随机置于三个治疗组之一。在禁食过夜后，向A组给以制剂A，即一种1200mg控释愈创甘油醚产品(Mucinex)加120mg控释盐酸伪麻黄碱产品(Sudafed-12Hour)，和240mL水。在禁食过夜后，B组接受制剂B(PB01-K61)，即含有1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱的实验性控释片，和240mL水。在禁食过夜后，C组接受制剂C(CB00-01A)，即另一种含有1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱的实验性控释片，和240mL水。在两个剂量之间有至少7天的清除期。
志愿者的平均年龄为26.4±10.57岁(平均±标准偏差)，年龄范围为18岁至50岁。他们的身高为66.93±4.37英寸，范围为60至74英寸。他们的体重为160.87±26.22磅，范围为118至222磅。七名为男性(47％)，八名为女性(53％)。十名(67％)受治疗者具有较大的体形大小，三名(20％)具有中等的体形，两名(13％)具有较小的体形。十三名志愿者(87％)为白种人，两名(13％)为其他种族。在下列时间获得血液(10mL，肝素钠抗凝剂)：服药前、服药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16和24小时。
接受1200mg愈创甘油醚ER(参照)的受治疗者在0.78小时内达到Cmax，为1847ng/mL，AUCinf为7302hr-ng/mL。接受1200mg愈创甘油醚制剂B的受治疗者在0.82小时(参照的113％)内达到Cmax，为1784ng/mL(参照的103％)，AUCinf为7602hr-ng/mL(参照的109％)。接受1200mg愈创甘油醚制剂C的受治疗者在1.22小时(参照的179％)内达到Cmax，为1154ng/mL(参照的65％)，AUCinf为7128hr-ng/mL(参照的100％)。
接受120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed-12Hour(参照)的受治疗者在6小时内达到Cmax，为300ng/mL(平均±标准偏差)，AUCinf为4710hr-ng/mL。接受120mg盐酸伪麻黄碱制剂B的受治疗者在6小时(参照的101％)内达到Cmax，为285ng/mL(参照的99％)，AUCinf为4449hr-ng/mL(参照的100％)。接受120mg盐酸伪麻黄碱制剂C的受治疗者在8小时(参照的151％)内达到Cmax，为256ng/mL(参照的86％)，AUCinf为4444hr-ng/mL(参照的97％)。
愈创甘油醚的血浆浓度描绘在图19中。所得药动学数据如表1至4所示。在1200mg口服Mucinex之后的愈创甘油醚最大血浆浓度为1847±686.6ng/mL，出现在0.78±0.28小时内。所得血浆浓度-时间曲线下面积(AUCinf)为7302±2866.4hr-ng/mL。在1200mg口服制剂B之后的愈创甘油醚最大血浆浓度为1784±549.9ng/mL(参照制剂的102.93％±36.57％)，出现在0.82±0.27小时(参照制剂的112.78％±43.29％)内。所得AUCinf为7602±2492.8hr-ng/mL(参照制剂的108.67％±23.93％)。在1200mg口服制剂C之后的愈创甘油醚最大血浆浓度为1154±523.3ng/mL(参照制剂的64.56％±28.03％)，出现在1.22±0.45小时(参照制剂的178.9％±100.64％)内。所得AUCinf为7128±3166.0hr-ng/mL(参照制剂的99.81％±34.23％)。
表1：1200mg愈创甘油醚Mucinex以及Sudafed-12Hour对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学变量
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 1847 0.78 7143 7302 3.60 188.98
中位值 1530 0.75 5776 5863 3.21 204.68
标准偏差 686.63 0.28 2793.41 2866.39 2.05 74.55
标准误差 183.51 0.08 746.57 766.08 0.55 19.92
％CV 37.18 35.92 39.11 39.26 56.94 39.45
最大 1847 0.78 7143 7302 3.60 188.98
最小 1530 0.75 5776 5863 3.21 204.68
表2：1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱制剂B对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学变量
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 1784 0.82 7557 7602 1.59 172.56
中位值 1730 0.75 7297 7349 1.35 163.30
标准偏差 549.90 0.27 2487.33 2492.75 0.59 49.49
标准误差 146.97 0.07 664.77 666.22 0.16 13.23
％CV 30.82 33.67 32.91 32.79 37.09 28.68
最大 1800 0.75 5818 5842 1.35 205.42
最小 1120 0.5 4952 4979 1.14 241.01
表3：1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱制剂C对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学变量
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 1154 1.22 6989 7128 2.40 202.57
中位值 1050 1.00 6291 6314 2.38 190.05
标准偏差 523.29 0.45 3078.23 3165.98 1.06 89.63
标准误差 139.86 0.12 822.69 846.14 0.28 23.96
％CV 45.35 37.14 44.04 44.41 44.30 44.25
最大 612 0.75 3157 3205 1.25 374.38
最小 781 0.75 4902 4949 2.49 242.46
表4：1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱制剂B与参照制剂相比对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学变量之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 102.93 112.78 110.31 108.67 66.51 95.42
中位值 90.59 100.00 102.28 100.45 50.76 99.55
标准偏差 36.57 43.29 23.94 23.93 65.61 16.90
标准误差 9.77 11.57 6.40 6.40 17.53 4.52
％CV 35.53 38.38 21.70 22.02 98.64 17.72
最大 165.14 75 122.87 121.60 83.97 82.24
最小 80 50 87.60 84.93 17.70 117.75
伪麻黄碱的血浆浓度描绘在图20中。所得药动学数据如表5至9所示。在120mg口服Sudafed-12Hour(参照)之后的伪麻黄碱最大血浆浓度为300.3±91.44ng/mL，出现在6±1.69小时内。所得AUCinf为4710±1394.5hr-ng/mL。在120mg口服制剂B之后的伪麻黄碱最大血浆浓度为285.3±53.28ng/mL(参照制剂的99.31％±20.39％)，出现在5.80±2.40小时(参照制剂的101.11％±41.77％)内。所得AUCinf为4449±1079.6hr-ng/mL(参照制剂的99.87％±26.40％)。在120mg口服制剂C之后的伪麻黄碱最大血浆浓度为256.4±80.7ng/mL(参照制剂的86.37％±14.38％)，出现在8.27±2.71小时(参照制剂的51.11％±73.25％)内。所得AUCinf为4444±1212.1hr-ng/mL(参照制剂的96.78％±17.90％)。
表5：120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed-12Hour以及1200mg愈创甘油醚Mucinex对正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学变量
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 300.27 6.00 4201.62 4709.88 5.98 22.93
中位值 287.00 6.00 4042.53 4601.31 5.19 21.37
标准偏差 91.44 1.69 1182.92 1394.49 1.68 7.77
标准误差 24.44 0.45 316.15 372.69 0.45 2.08
％CV 30.45 28.17 28.15 29.61 28.01 33.87
最大 523 8 6518.45 7137.33 10.18 38.94
最小 183 4 2419.97 2524.37 4.29 13.77
表6：120mg盐酸伪麻黄碱和1200mg愈创甘油醚制剂B对正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学变量
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 285.33 5.80 4080.27 4448.85 5.40 23.41
中位值 269.00 6.00 3985.05 4463.18 5.21 22.03
标准偏差 53.28 2.40 946.92 1079.61 1.01 6.06
标准误差 14.24 0.64 253.07 288.54 0.27 1.62
％CV 18.67 41.32 23.21 24.27 18.64 25.88
最大 387 10 6003.14 6799.07 7.44 37.40
最小 215 2 2381.18 2628.19 3.85 14.46
表7：120mg盐酸伪麻黄碱和1200mg愈创甘油醚制剂C对正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学变量
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-1(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 256.40 8.27 4008.32 4444.09 5.39 23.85
中位值 226.00 10.00 3888.93 4266.92 5.15 23.04
标准偏差 80.71 2.71 1084.90 1212.13 1.10 7.16
标准误差 21.57 0.72 289.95 323.96 0.29 1.91
％CV 31.48 32.80 27.07 27.28 20.41 30.03
最大 448 10 6200.18 6756.67 8.66 40.05
最小 162 2 2360.01 2454.79 4.09 14.55
表8：120mg盐酸伪麻黄碱和1200mg愈创甘油醚制剂B与参照制剂相比对正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学变量之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 99.31 101.11 101.58 99.87 93.38 109.24
中位值 94.74 100.00 104.95 101.63 90.66 98.40
标准偏差 20.39 41.77 24.96 26.40 17.54 40.60
标准误差 5.45 11.16 6.67 7.06 4.69 10.85
％CV 20.53 41.31 24.57 26.44 18.79 37.13
最大 140.40 200 139.07 144.72 120.84 234.43
最小 65.97 25 50.46 42.66 60.12 69.10
表9：120mg盐酸伪麻黄碱和1200mg愈创甘油醚制剂C与参照制剂相比对正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学变量之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 86.37 151.11 96.79 96.78 93.98 107.04
中位值 85.66 133.33 98.75 99.37 96.77 100.63
标准偏差 14.38 73.25 14.24 17.90 21.06 22.01
标准误差 3.84 19.58 3.80 4.78 5.63 5.88
％CV 16.65 48.48 14.71 18.49 22.41 20.56
最大 11530 250 126.82 132.10 129.45 153.94
最小 62.60 50 75.98 64.96 51.20 75.70
数据表明，两种制剂都产生最佳的愈创甘油醚生物利用度(尽管制剂B似乎与参照更加匹配)，制剂B产生最佳的伪麻黄碱生物利用度。
实施例13
在36名受治疗者的开放标记、单剂量、随机化、3-因素交叉研究中，利用1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱持续释放组合制剂的生物利用度检查与参照愈创甘油醚和盐酸伪麻黄碱相比的伪麻黄碱正常志愿者的剂量成比例性。本例也证明伪麻黄碱的剂量成比例性。
将受治疗者随机置于三个治疗组之一。在禁食过夜后，第1组接受治疗A，即一种1200mg控释愈创甘油醚产品(Mucinex)加120mg控释伪麻黄碱产品(Sudafed-12Hour)，和240mL水(参照)。在禁食过夜后，第2组接受治疗B(PB01-M65A2)，即含有1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱的实验性控释制剂，和240mL水(试验)。在禁食过夜后，第3组接受治疗C(PB01-A12A)，即含有600mg愈创甘油醚和60mg伪麻黄碱的实验性控释制剂，和240mL水。
志愿者的平均年龄为23.06±7.05岁(平均±标准偏差)，年龄范围为18岁至48岁。他们的身高为70.58±3.08英寸，范围为64至75英寸。他们的体重为167.43±26.14磅，范围为114至229磅。二十四名为男性(67％)，十二名为女性(33％)。十六名(44％)受治疗者具有较大的体形大小，十三名(36％)具有中等的体形，七名(19％)具有较小的体形。三十二名志愿者(89％)为白种人，三名(8％)为黑种人，一名(3％)为其他种族。在下列时间获得血液(10mL，肝素钠抗凝剂)：服药前、服药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16和24小时(用于愈创甘油醚和伪麻黄碱分析的总血量将是450mL)。
接受1200mg愈创甘油醚Mucinex和120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour(治疗A，参照)的受治疗者在0.77小时内达到Cmax，为1940ng/mL，AUCinf为8061hr-ng/mL。接受1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱治疗B(试验)的受治疗者在1.04小时(参照的140％)内达到Cmax，为1813ng/mL(参照的98％)，AUC0-∞为8124hr-ng/mL(参照的101％)。接受600mg愈创甘油醚和60mg盐酸伪麻黄碱治疗C的受治疗者在0.99小时(参照的116％)内达到Cmax，为920ng/mL(参照的54％)，AUCinf为3565hr-ng/mL(参照的46％)。
接受120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed-12Hour和1200mg愈创甘油醚Mucinex(治疗A，参照)的受治疗者在6小时内达到平均Cmax，为250ng/mL，AUCinf为3847hr-ng/mL。接受120mg伪麻黄碱与1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗B，试验)的受治疗者在5小时(参照的85％)内达到Cmax，为263ng/mL(参照的107％)，AUCinf为3884hr-ng/mL(参照的103％)。接受60mg盐酸伪麻黄碱和600mg愈创甘油醚实验制剂(治疗C)的受治疗者在5小时(制剂B的100％)内达到Cmax，为141ng/mL(制剂B的54％)，AUCinf为1968hr-ng/mL(制剂B的50％)。
在下列时间获得血液(10mL，肝素钠抗凝剂)：服药前、服药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16和24小时。在试验组(治疗B-愈创甘油醚或盐酸伪麻黄碱实验制剂)与参照组(治疗A-愈创甘油醚或盐酸伪麻黄碱参照制剂)之间检查生物等价性。也在试验组(治疗B-愈创甘油醚或盐酸伪麻黄碱实验制剂)与参照组(治疗C-愈创甘油醚或盐酸伪麻黄碱参照制剂)之间检查剂量反应关系。
愈创甘油醚的血浆浓度描绘在图21中。所得药动学数据如表10至14所示。在1200mg口服Mucinex和120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour之后的愈创甘油醚最大血浆浓度为1940±889ng/mL，出现在0.77±0.22小时内。所得血浆浓度-时间曲线下面积(AUCinf)为8061±3329hr-ng/mL。在1200mg口服治疗B之后的愈创甘油醚最大血浆浓度为1813±900ng/mL(参照制剂的98.1％±35.8％)，出现在1.04±0.49小时(参照制剂的140％±65.3％)内。所得AUCinf为8124±3677hr-ng/mL(参照制剂的101％±19.3％)。在600mg口服治疗C之后的愈创甘油醚最大血浆浓度为920±481ng/mL(参照制剂的54.3％±20.2％)，出现在0.99±0.46小时(参照制剂的116％±78.7％)内。所得AUCinf为3565±1442hr-ng/mL(参照制剂的45.6％±10.2％)。
表10：1200mg愈创甘油醚Mucinex以及Sudafed-12Hour对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学变量
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 1847 0.78 7143 7302 3.60 188.98
中位值 1530 0.75 5776 5863 3.21 204.68
标准偏差 686.63 0.28 2793.41 2866.39 2.05 74.55
标准误差 183.51 0.08 746.57 766.08 0.55 19.92
％CV 37.18 35.92 39.11 39.26 56.94 39.45
最大 1847 0.78 7143 7302 3.60 188.98
最小 1530 0.75 5776 5863 3.21 204.68
表11：1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学变量(治疗B，试验)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 1813 1.04 8002 8124 2.21 175
中位值 1530 0.75 7036 7083 1.99 169
标准偏差 900 0.49 3677 3677 1.19 68.2
标准误差 154 0.08 631 631 0.20 11.7
％CV 49.6 46.9 45.9 45.3 53.9 38.9
表12：600mg愈创甘油醚与60mg盐酸伪麻黄碱对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学变量(治疗C)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 920 0.99 3529 3565 1.76 192
中位值 721 0.75 3078 3098 1.47 194
标准偏差 481 0.46 1437 1442 0.92 66.5
标准误差 81.3 0.08 243 244 0.16 11.2
％CV 52.3 46.0 40.7 40.4 52.4 34.5
表13：1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱制剂B与参照制剂(治疗A)相比对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学变量之比(％)
受治疗者 Cmax  Tmax  AUC0-t  AUCinf  半衰期  清除率
平均 98.1  140  104  101  66.2  103
中位值 96.8  133  106  100  53.1  99.5
标准偏差 35.8  65.3  20.3  19.3  42.0  24.2
标准误差 6.14  11.2  3.48  3.31  7.20  4.16
％CV 36.5  46.5  19.5  19.1  63.4  23.5
表14：600mg愈创甘油醚与60mg盐酸伪麻黄碱(治疗C)与治疗B相比对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学变量之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 54.3 116 45.9 45.6 97.0 114
中位值 48.8 100 43.9 44.0 86.1 114
标准偏差 20.2 78.7 10.6 10.2 61.6 23.2
标准误差 3.47 13.50 1.82 1.75 10.57 3.98
％CV 37.3 67.9 23.1 22.4 63.5 20.3
伪麻黄碱的血浆浓度描绘在图22中。所得药动学数据如表15至19所示。在120mg口服Sudafed12Hour和1200mg愈创甘油醚Mucinex(治疗A，参照)之后的伪麻黄碱最大血浆浓度为250±53.4ng/mL，出现在6.29±1.76小时内。所得AUCinf为3847±910hr-ng/mL。在120mg口服实验制剂(治疗B)之后的伪麻黄碱最大血浆浓度为263±58.5ng/mL(参照制剂的107％±18.9％)，出现在5.11±1.78小时(参照制剂的85.2％±31.5％)内。所得AUCinf为3884±911hr-ng/mL(参照制剂的103％±20.2％)。在60mg口服实验制剂(治疗C)之后的伪麻黄碱最大血浆浓度为141±30.3ng/mL(制剂B的53.5％±6.52％)，出现在4.94±1.60小时(制剂B的99.5％±25.9％)内。所得AUCinf为1968±477hr-ng/mL(制剂B的50.5％±8.77％)。
表15：120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour和1200mg愈创甘油醚Mucinex对正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学参数(治疗A)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 250 6.29 3479 3847 5.75 27.1
中位值 252 6 3381 3652 5.42 26.9
标准偏差 53.4 1.76 805 910 1.02 7.11
标准误差 9.16 0.30 138 156 0.18 1.22
％CV 21.3 28.0 23.2 23.7 17.8 26.2
表16：120mg盐酸伪麻黄碱与1200mg愈创甘油醚实验制剂对正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学(治疗B)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 263 5.11 3591 3884 5.22 26.7
中位值 257 4.00 3507 3824 5.19 25.7
标准偏差 58.5 1.78 824 911 0.89 6.23
标准误差 10.0 0.31 141 156 0.15 1.07
％CV 22.3 34.8 23.0 23.5 16.9 23.3
表17：60mg盐酸伪麻黄碱与600mg愈创甘油醚实验制剂对正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学参数(治疗C)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 141 4.94 1781 1968 5.57 26.5
中位值 134 4.00 1696 1855 5.38 26.5
标准偏差 30.3 1.60 445 477 1.02 6.58
标准误差 5.12 0.27 75.1 80.6 0.17 1.11
％CV 21.5 32.4 25.0 24.2 18.4 24.9
表18：120mg盐酸伪麻黄碱与1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗B)给药后和120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour与120mg愈创甘油醚Mucinex(治疗A)给药后相比的伪麻黄碱药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 107 85.2 105 103 92.1 101
中位值 106 75.0 102 101 93.7 98.7
标准偏差 18.9 31.5 19.39 20.16 15.19 22.03
标准误差 3.24 5.41 3.33 3.46 2.61 3.78
％CV 17.7 37.0 18.4 19.5 16.5 21.8
表19：60mg盐酸伪麻黄碱与600mg愈创甘油醚实验制剂(治疗C)给药后相对于120mg盐酸伪麻黄碱与1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗B)给药后的伪麻黄碱药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 53.5 99.5 49.1 50.5 108 102
中位值 52.6 100 46.7 48.0 105 104
标准偏差 6.52 25.9 7.80 8.77 17.4 16.2
标准误差 1.12 4.44 1.34 1.50 2.98 2.78
％CV 12.2 26.0 15.9 17.4 16.2 15.9
总之，含有1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱的实验制剂与以单独剂量给药的参照制剂是生物等价的。另外，愈创甘油醚和伪麻黄碱的药动学在所研究的范围内是线性的。
实施例14
测试高脂膳食对组合制剂生物利用度的影响。在采用36名受治疗者的开放标记、单剂量、随机化、2-因素交叉研究中，比较1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱制剂的生物利用度与参照制剂的生物利用度。
将受治疗者随机分入两个治疗组之一。第1组在开始进食高脂早餐后30分钟接受1200mg控释愈创甘油醚产品(Mucinex)和120mg盐酸伪麻黄碱(Sudafed-12Hour)，和240mL水(参照)。第2组在开始进食高脂早餐后30分钟接受含有1200mg愈创甘油醚和120盐酸伪麻黄碱的实验制剂和240mL水(试验)(PB01-M65A3)。
在下列时间获得血液(10mL，肝素钠抗凝剂)：服药前、服药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16和24小时(用于愈创甘油醚和伪麻黄碱分析的总血量为300mL)。
接受1200mg愈创甘油醚Mucinex(参照)的受治疗者在1.85小时内达到Cmax，为2207ng/mL，AUCinf为8067hr-ng/mL。接受1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗B)的受治疗者在1.84小时(参照的118％)内达到Cmax，为1649ng/mL(参照的79％)，AUCinf为7663hr-ng/mL(参照的93％)。
接受120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour(参照)的受治疗者在6.38小时内达到Cmax，为268ng/mL，AUCinf为3636hr-ng/mL。接受120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂(治疗B)的受治疗者在4.80小时(参照的76.5％)内达到Cmax，为274ng/mL(参照的103％)，AUCinf为3528hr-ng/mL(参照的96.5％)。
另外，在试验组(治疗B-1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂)与参照组(治疗A-1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱参照制剂)之间检查生物等价性。
愈创甘油醚的血浆浓度描绘在图23中。所得药动学数据如表20至22所示。在1200mg口服Mucinex之后的愈创甘油醚最大血浆浓度为2207±952ng/mL，出现在1.85±1.06小时内。所得血浆浓度-时间曲线下面积(AUCinf)为8067±2663hr-ng/mL。在1200mg口服实验制剂(治疗B)之后的愈创甘油醚最大血浆浓度为1649±690ng/mL(参照制剂的79％±31.5％)，出现在1.84±0.818小时(参照制剂的118％±68.8％)内。所得AUCinf为7663±2864hr-ng/mL(参照制剂的93％±17.6％)。
表20：1200mg愈创甘油醚Mucinex以及120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour对进食高脂膳食后的正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数(治疗A，参照)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 2207 1.85 8049 8067 1.22 168
中位值 2140 1.50 8160 8196 0.983 146
标准偏差 952 1.06 2666 2663 0.621 64.4
标准误差 166 0.184 464 464 0.108 11.2
％CV 43.2 57.2 33.1 33.0 51.1 38.3
表21：1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂对进食高脂膳食后的正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数(治疗B，试验)
受治疗者     Cmax(ng/mL)     Tmax(hr)   AUC0-t(hr-ng/mL)   AUCinf(hr-ng/mL)     半衰期(hr)     清除率(L/hr)
平均     1649     1.84   7611   7663     1.40     181
中位值     1580     2.00   7474   7485     1.07     160
标准偏差     690     0.818   2816   2864     0.793     77.6
标准误差     118     0.140   483   491     0.136     13.3
％CV     41.9     44.4   37.0   37.4     56.6     42.9
表22：1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂与治疗A(参照)相比对进食高脂膳食后的正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 79 118 93 93 135 109.9
中位值 73 100 91 91 99 109.8
标准偏差 31.5 68.8 17.5 17.6 97.1 16.8
标准误差 5.57 12.2 3.09 3.12 17.2 2.96
％CV 39.8 58.3 18.8 18.9 72.0 15.3
伪麻黄碱的血浆浓度描绘在图24中。所得药动学数据如表23至25所示。在120mg口服Sudafed-12Hour(参照)之后的伪麻黄碱最大血浆浓度为268±69.7ng/mL，出现在6.38±1.26小时内。所得AUCinf为3636±940hr-ng/mL。在120mg口服实验制剂(治疗B)之后的伪麻黄碱最大血浆浓度为274±72.3ng/mL(参照制剂的103％±10.3％)，出现在4.80±1.28小时(参照制剂的76.5％±23.1％)内。所得AUCinf为3528±962hr-ng/mL(参照制剂的96.5％±11.7％)。
表23：120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour以及1200mg愈创甘油醚Mucinex对进食高脂膳食后的正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学参数(治疗A，参照)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 268 6.38 3362 3636 5.28 28.8
中位值 249 6.00 3238 3545 4.97 27.7
标准偏差 69.7 1.26 847 940 1.08 7.55
标准误差 12.1 0.219 147 164 0.188 1.31
％CV 26.03 19.67 25.18 25.86 20.42 26.19
表24：120mg盐酸伪麻黄碱与1200mg愈创甘油醚实验制剂对进食高脂膳食后的正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学参数(治疗B，试验)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 274 4.80 3273 3528 5.26 30.0
中位值 268 4.00 3198 3448 5.31 28.5
标准偏差 72.3 1.28 876 962 1.02 8.48
标准误差 12.2 0.216 148 163 0.172 1.43
％CV 26.4 26.6 26.8 27.3 19.4 28.3
表25：120mg盐酸伪麻黄碱与1200mg愈创甘油醚实验制剂与治疗A(参照)相比对进食高脂膳食后的正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 103 76.5 96.5 96.5 101 105
中位值 103 66.7 95.7 94.2 99.5 106
标准偏差 10.3 23.1 10.6 11.7 17.9 12.6
标准误差 1.82 4.09 1.88 2.06 3.17 2.23
％CV 10.0 30.3 11.0 12.1 17.7 12.0
在高脂膳食的存在下，由Cmax所评估的实验制剂的愈创甘油醚吸收速率与供试制剂不是生物等价的，95％置信区间在67.9％与81.8％之间。在高脂膳食的存在下，由AUCinf所评估的实验片剂的愈创甘油醚吸收程度与供试制剂是生物等价的。
总之，在高脂膳食的存在下，实验制剂的愈创甘油醚吸收速率与参照制剂不是生物等价的；而愈创甘油醚吸收程度与参照制剂是生物等价的。在高脂膳食的存在下，实验制剂的伪麻黄碱吸收速率及程度与参照制剂是生物等价的。
实施例15
在采用36名受治疗者的开放标记、多剂量、随机化、2-因素交叉研究中，与参照比较测试愈创甘油醚与伪麻黄碱组合制剂的稳态药动学。将受治疗者随机分入两个治疗组之一。第1组在禁食过夜后接受1200mg控释愈创甘油醚产品(Mucinex)加120mg控释伪麻黄碱产品(Sudafed12Hour)和240mL水，12小时后再接受一次达11剂(参照)。第2组在禁食过夜后接受包含1200mg愈创甘油醚和120mg盐酸伪麻黄碱的实验控释制剂和240mL水，12小时后再接受一次达11剂(试验)(PB01-M65)。
在下列时间获得血液(10mL，肝素钠抗凝剂)：第1、4、5和6天AM剂量之前的服药前血样。第6天还在最后一次服药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16和24小时获得另外的血样(5mL，肝素钠抗凝剂)(用于愈创甘油醚测定的总血量为380mL)。
每12小时接受一次1200mg愈创甘油醚Mucinex达11剂的受治疗者在最后一次服药后0.81小时(第一次服药后120.81小时)达到最大稳态血浆愈创甘油醚浓度，为1960ng/mL。平均AUCss为7209hr-ng/mL，平均Cmin为52ng/mL。每12小时接受一次1200mg愈创甘油醚实验制剂达11剂的受治疗者在最后一次服药后0.96小时(第一次服药后120.96小时，参照制剂的100％)达到最大稳态血浆愈创甘油醚浓度，为1983ng/mL(参照制剂的103％)。平均AUCss为8183hr-ng/mL(参照制剂的114％)，平均Cmin为117ng/mL。
在稳态下，每12小时接受一次120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour达11剂的受治疗者在最后一次服药后4.89小时(第一次服药后124.89小时)达到稳态最大血浆伪麻黄碱浓度，为361ng/mL。平均AUCss为3528hr-ng/mL，平均Cmin为182ng/mL。接受120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂的受治疗者在最后一次服药后4.10小时(第一次服药后124.10小时，参照制剂的99.4％)达到稳态最大血浆伪麻黄碱浓度，为365ng/mL(参照制剂的103％)。平均AUCss为3550hr-ng/mL(参照制剂的102％)，平均Cmin为173ng/mL。
愈创甘油醚的平均血浆浓度描绘在图25中。所得药动学数据如表26至28所示。在稳态下，每12小时接受一次1200mg愈创甘油醚参照Mucinex达11剂的受治疗者在最后一次服药后0.81±0.305小时(第一次服药后120.81小时)内达到稳态最大血浆愈创甘油醚浓度，为1960±859ng/mL(平均±标准偏差)，稳态AUC(AUCss)为7209±3746hr-ng/mL。在稳态下，每12小时接受一次1200mg愈创甘油醚实验片剂达11剂的受治疗者在最后一次服药后0.96±0.645小时(第一次服药后120.81小时，100％±0.494％)内达到稳态最大血浆愈创甘油醚浓度，为1983±1019ng/mL(参照Mucinex的103％±29.6％)。AUCss为8183±5141hr-ng/mL(114％±27.0％)。
表26：11剂1200mg愈创甘油醚Mucinex和120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour对正常志愿者给药后的愈创甘油醚稳态药动学参数(治疗A，参照)
受治疗者 AUCss(hr-ng/mL) Cmin(ng/mL) Cmax(ng/mL) Tmax(hr) 清除率(ng/mL)
平均 7209 52.0 1960 120.81 604
中位值 6554 28.3 1850 120.75 547
标准偏差 3746 48.1 859 0.305 311
标准误差 633 8.13 145 0.052 52.6
％CV 52.0 92.5 43.8 0.253 51.5
表27：11剂1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂对正常志愿者给药后的愈创甘油醚稳态药动学参数(治疗B，试验)
受治疗者 AUCss(hr-ng/mL) Cmin(ng/mL) Cmax(ng/mL) Tmax(hr) 清除率(ng/mL)
平均 8183 117 1983 120.96 686
中位值 6769 100 1750 120.75 564
标准偏差 5141 87.2 1019 0.645 431
标准误差 869 14.7 172 0.109 72.8
％CV 62.8 74.5 51.4 0.533 62.7
表28：11剂1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂与参照制剂相比对正常志愿者给药后的愈创甘油醚稳态药动学参数之比(％)
受治疗者 AUCss Cmin Cmax Tmax 清除率
平均 114 550 103 100 114
中位值 116 261 104 100 113
标准偏差 27.0 712 29.6 0.494 26.4
标准误差 4.57 120 5.01 0.084 4.46
％CV 23.7 129 28.6 0.494 23.2
伪麻黄碱的平均血浆浓度描绘在图26中。所得药动学数据如表29至31所示。在稳态下，每12小时接受一次120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour达11剂的受治疗者在最后一次服药后4.89±2.14小时(第一次服药后124.89小时)内达到稳态最大血浆伪麻黄碱浓度，为361±77.7ng/mL。AUCss为3528±862hr-ng/mL。在稳态下，每12小时接受一次120mg盐酸伪麻黄碱实验片剂达11剂的受治疗者在最后一次服药后4.10±1.85小时(第一次服药后124.10小时，99.4％±2.09％)内达到稳态最大血浆伪麻黄碱浓度，为365±83.3ng/mL(参照Sudafed12Hour的103％±21.4％)。AUCss为3550±898hr-ng/mL(102％±19.6％)。
表29：11剂120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour和1200mg愈创甘油醚Mucinex对正常志愿者给药后的伪麻黄碱稳态药动学参数(治疗A，参照)
受治疗者 AUCss(hr-ng/mL) Cmin(ng/mL) Cmax(ng/mL) Tmax(hr) 清除率(ng/mL)
平均 3528 182 361 124.89 294
中位值 3462 164 362 124.00 288
标准偏差 862 66.4 77.7 2.14 71.9
标准误差 146 11.2 13.1 0.361 12.1
％CV 24.4 36.5 21.5 1.71 24.4
表30：11剂120mg盐酸伪麻黄碱与1200mg愈创甘油醚实验制剂对正常志愿者给药后的伪麻黄碱稳态药动学参数(治疗B，试验)
受治疗者 AUCss(hr-ng/mL) Cmin(ng/mL) Cmax(ng/mL) Tmax(hr) 清除率(ng/mL)
平均 3550 173 365 124.10 296
中位值 3399 170 350 124.00 283
标准偏差 898 55.2 83.3 1.85 74.8
标准误差 152 9.34 14.1 0.313 12.7
％CV 25.3 32.0 22.8 1.49 25.3
表30：11剂120mg盐酸伪麻黄碱与1200mg愈创甘油醚实验制剂与参照制剂相比对正常志愿者给药后的伪麻黄碱稳态药动学参数之比(％)
受治疗者 AUCss Cmin Cmax Tmax 清除率
平均 102 100 103 99.4 102
中位值 99.6 102 100 99.2 100
标准偏差 19.6 28.0 21.4 2.09 19.6
标准误差 3.31 4.73 3.62 0.354 3.31
％CV 19.1 27.9 20.8 2.11 19.1
总之，实验片剂与参照制剂在稳态下是生物等价的。实验制剂与参照制剂在愈创甘油醚和盐酸伪麻黄碱的Cmax与AUCss方面都是生物等价的。
实施例16
在另一项研究中，检查组合药物的药物相互作用潜在性。在采用36名受治疗者的开放标记、单剂量、随机化、3-因素交叉研究中，将1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱的相互作用潜在性与参照品比较。
将受治疗者随机分入三个治疗组之一。A组在禁食过夜后接受1200mg控释愈创甘油醚产品(Mucinex)和240mL室温水。B组在禁食过夜后接受120mg控释伪麻黄碱产品(Sudafed12Hour)和240mL室温水。C组在禁食过夜后接受1200mg愈创甘油醚产品(Mucinex)和120mg盐酸伪麻黄碱(Sudafed12Hour)以及240mL室温水。
在下列时间获得血液(10mL，肝素钠抗凝剂)：服药前、服药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16和24小时(用于愈创甘油醚和伪麻黄碱分析的总血量为450mL)。
接受1200mg愈创甘油醚Mucinex的受治疗者(治疗A，参照)在0.89小时内达到Cmax，为2009ng/mL，AUCinf为8138hr-ng/mL。接受1200mg愈创甘油醚Mucinex以及120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour的受治疗者(治疗C，试验)在0.84小时(参照的104％)内达到Cmax，为1989ng/mL(参照的102％)，AUCinf为8052hr-ng/mL(参照的100％)。
接受120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour的受治疗者(治疗B，参照)在6小时内达到Cmax，为296ng/mL，AUCinf为4505hr-ng/mL。接受120mg盐酸伪麻黄碱Sudafed12Hour以及1200mg愈创甘油醚Mucinex的受治疗者(治疗C，试验)在6小时(参照的101％)内达到Cmax，为289ng/mL(参照的98％)，AUCinf为4396hr-ng/mL(参照的98％)。
愈创甘油醚的血浆浓度描绘在图27中。所得药动学数据如表38至41所示。1200mg口服Mucinex(治疗A，参照)后的愈创甘油醚最大血浆浓度为2009±819.2ng/mL，出现在0.89±0.42小时。所得血浆浓度-时间曲线下面积(AUCinf)为8138±3253hr-ng/mL。1200mg口服Mucinex以及120mg盐酸伪麻黄碱(治疗C，试验)后的愈创甘油醚最大血浆浓度为1989±863ng/mL(参照制剂的102.33％±31.40％)，出现在0.84±0.31小时(参照制剂的103.94％±35.38％)。所得AUCinf为8052±3344hr-ng/mL(参照制剂的100.06％±18.09％)。
表38：1200mg愈创甘油醚对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数(治疗A)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 2009 0.89 7921 8138 4.00 172.13
中位值 1695 0.75 7063.8 7284.17 2.82 164.87
标准偏差 819.22 0.42 3196.53 3253.39 5.58 70.19
标准误差 138.47 0.07 540.31 549.92 0.94 11.87
％CV 40.77 46.79 40.35 39.98 139.48 40.78
表39：1200mg愈创甘油醚以及120mg盐酸伪麻黄碱对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数(治疗C)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 1989 0.84 7923 8052 3.41 175.45
中位值 1770 0.75 6689 6745 3.33 177.93
标准偏差 863.36 0.31 3337 3344 1.72 71.07
标准误差 145.93 0.05 564.04 565.25 0.29 12.01
％CV 43.41 36.37 42.12 41.53 50.56 40.51
表40：1200mg愈创甘油醚以及120mg盐酸伪麻黄碱与单独1200mg愈创甘油醚相比对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 102.33 103.94 100.87 100.06 128.38 103.47
中位值 95.79 100 103.14 101.71 107.41 98.32
标准偏差 31.40 35.38 18.01 18.09 79.38 20.60
标准误差 5.31 5.98 3.05 3.06 13.42 3.48
％CV 30.69 34.04 17.86 18.08 61.83 19.91
表41：120mg盐酸伪麻黄碱对正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学参数(治疗B)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 295.8 6.17 4024 4505 6.05 23.66
中位值 297.5 6 3823 4430 5.81 22.20
标准偏差 73.25 1.92 1047 1250 1.44 7.24
标准误差 12.38 0.32 177 211 0.24 1.22
％CV 24.76 31.13 26.02 27.75 23.83 30.60
伪麻黄碱的血浆浓度描绘在图28中。所得药动学数据如表42至43所示。120mg口服Sudafed12Hour(治疗B，参照)后的伪麻黄碱最大血浆浓度为295.8±73.25ng/mL，出现在6.17±1.92小时。所得AUCinf为4505±1250hr-ng/mL。120mg口服Sudafed12Hour以及1200mg愈创甘油醚Mucinex(治疗C，试验)后的伪麻黄碱最大血浆浓度为289.3±77.61ng/mL(参照制剂的98.41％±12.77％)，出现在5.75±1.54小时(参照制剂的100.74％±38.65％)。所得AUCinf为4396±1347hr-ng/mL(参照制剂的98.40％±15.24％)。
表42：120mg盐酸伪麻黄碱以及1200mg愈创甘油醚对正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学参数(治疗C)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 289.33 5.75 3925 4396 6.04 24.30
中位值 286 6 3932 4247 5.63 23.16
标准偏差 77.61 1.54 1089 1347 1.38 6.95
标准误差 13.12 0.26 184 228 0.23 1.17
％CV 26.82 26.74 27.75 30.65 22.79 28.60
表43：120mg盐酸伪麻黄碱以及1200mg愈创甘油醚与单独120mg伪麻黄碱相比对正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 98.41 100.74 98.22 98.40 103.30 103.99
中位值 98.40 100 96.90 97.91 97.46 102.14
标准偏差 12.77 38.65 13.15 15.24 30.44 15.96
标准误差 2.16 6.53 2.22 2.58 5.14 2.70
％CV 12.97 38.36 13.39 15.49 29.47 15.35
总之，愈创甘油醚和盐酸伪麻黄碱的药动学无论彼此的存在与否都不受影响。
实施例17
在另一项实验中，再次在采用36名受治疗者的开放标记、单剂量、随机化、2-因素交叉研究中，比较高脂肪对1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱的组合中的每一个成分在正常健康志愿者中的生物利用度的影响。
将受治疗者随机分入两个治疗组之一。每一治疗组都禁食过夜。治疗A接受含有1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱的实验制剂和240mL水(参照)。治疗B在开始进食高脂早餐后30分钟接受含有1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱的实验控释制剂和240mL水(试验)。
在下列时间获得血液(10mL，肝素钠抗凝剂)：服药前、服药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16和24小时(用于愈创甘油醚和伪麻黄碱分析的总血量为300mL)。在禁食过夜后接受1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂(治疗A，参照)的受治疗者在1.06小时内达到Cmax，为1857ng/mL，AUCinf为8142hr-ng/mL。在进食高脂膳食后接受1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂(治疗B，试验)的受治疗者在2.06小时(参照的238％)内达到Cmax，为1364ng/mL(参照的79.3％)，AUCinf为7469hr-ng/mL(参照的94.1％)。
在禁食过夜后接受120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂(治疗A，参照)的受治疗者在4.6小时内达到Cmax，为283ng/mL，AUCinf为3746hr-ng/mL。在进食高脂膳食后接受120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂(治疗B，试验)的受治疗者在5.77小时(参照的137％)内达到Cmax，为301ng/mL(参照的108％)，AUCinf为3660hr-ng/mL(参照的99％)。
愈创甘油醚的血浆浓度描绘在图29中。所得药动学数据如表44至46所示。在禁食过夜后，在1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱给药之后的愈创甘油醚最大血浆浓度为1857±838ng/mL(平均±标准偏差)，出现在1.06±0.582小时内。所得血浆浓度-时间曲线下面积(AUCinf)为8142±3500hr-ng/mL。在进食高脂膳食后，在1200mg口服愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂(治疗B，试验)之后的愈创甘油醚最大血浆浓度为1364±691ng/mL(参照制剂的79.3％±34.7％)，出现在2.06±1.16小时(参照制剂的238％±157％)内。所得AUCinf为7469±3217hr-ng/mL(参照制剂的94.1％±23.1％)。
表44：1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂对禁食过夜后的正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数(治疗A，参照)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 1857 1.06 8091 8142 1.82 18.0
中位值 1830 0.750 8228 8244 1.68 14.6
标准偏差 838 0.582 3501 3500 0.702 8.46
标准误差 144 0.100 600 600 0.120 1.45
％CV 45 55.0 43.3 43.0 38.6 47.0
表45：1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂对进食高脂膳食后的正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数(治疗B，试验)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 1364 2.06 7403 7469 1.39 18.9
中位值 1190 2.00 6842 6857 1.12 17.5
标准偏差 691 1.16 3185 3217 0.833 7.80
标准误差 119 0.200 546 552 0.143 1.34
％CV 50.7 56.6 43.0 43.1 60.0 41.2
表46：1200mg愈创甘油醚与120mg盐酸伪麻黄碱实验制剂对进食高脂膳食后的正常志愿者给药(治疗B，试验)与对禁食过夜后的正常志愿者(治疗A，参照)给药后相比愈创甘油醚药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 79.3 238 94.0 94.1 87.2 112
中位值 71.4 200 89.7 89.6 68.1 112
标准偏差 34.7 157 23.4 23.1 53.2 24.5
标准误差 6.04 27.4 4.07 4.02 9.27 4.26
％CV 43.8 66.1 24.8 24.6 61.1 21.9
伪麻黄碱的血浆浓度描绘在图45中。所得药动学数据如表47至49所示。在禁食过夜后，在120mg盐酸伪麻黄碱与1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗A，参照)给药之后的伪麻黄碱最大血浆浓度为283±79.6ng/mL，出现在4.60±1.56小时内。所得AUCinf为3746±997hr-ng/mL。在进食高脂膳食后，在120mg盐酸伪麻黄碱与1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗B，试验)给药之后的伪麻黄碱最大血浆浓度为301±80.4ng/mL(参照制剂的108％±18.5％)，出现在5.77±1.78小时(参照制剂的137％±61.9％)内。所得AUCinf为3660±963hr-ng/mL(参照制剂的99.0％±20.1％)。
表47：120mg盐酸伪麻黄碱与1200mg愈创甘油醚实验制剂对禁食过夜后的正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学参数(治疗A，参照)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 283 4.60 3477 3746 5.01 28.2
中位值 266 4.00 3374 3552 4.94 27.7
标准偏差 79.6 1.56 884 997 1.06 8.03
标准误差 13.7 0.267 152 171 0.182 1.38
％CV 28.2 33.8 25.4 26.6 21.2 28.5
表48：120mg盐酸伪麻黄碱与1200mg愈创甘油醚实验制剂对进食高脂膳食后的正常志愿者给药后的伪麻黄碱药动学参数(治疗B，试验)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 301 5.77 3403 3660 4.64 28.8
中位值 292 6.00 3152 3455 4.45 28.5
标准偏差 80.4 1.78 915 963 1.05 7.91
标准误差 13.8 0.306 157 165 0.180 1.36
％CV 26.7 30.9 26.9 26.3 22.6 27.5
表49：120mg盐酸伪麻黄碱与1200mg愈创甘油醚实验制剂对进食高脂膳食后的正常志愿者给药(治疗B，试验)与对禁食过夜后的正常志愿者(治疗A，参照)给药后相比伪麻黄碱药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 108 137 98.9 99.0 93.7 105
中位值 109 133 96.9 95.9 88.4 104
标准偏差 18.5 61.9 20.8 20.1 17.1 20.2
标准误差 3.22 10.8 3.62 3.50 2.97 3.52
％CV 17.1 45.2 21.0 20.3 18.2 19.3
在高脂膳食的存在下，由Cmax所评估的实验制剂的愈创甘油醚吸收速率与供试制剂不是生物等价的。在高脂膳食的存在下，由AUCinf所评估的实验片剂的愈创甘油醚吸收程度与供试制剂是生物等价的。
在高脂膳食的存在下，实验制剂的伪麻黄碱吸收速率及程度与参照制剂是生物等价的。
总之，在高脂膳食的存在下，实验制剂的愈创甘油醚吸收速率与参照制剂不是生物等价的；而愈创甘油醚吸收程度与参照制剂是生物等价的。在高脂膳食的存在下，实验制剂的伪麻黄碱吸收速率及程度与参照制剂是生物等价的。
实施例18
在另一项实验中，在36名受治疗者的开放标记、随机化、4-因素交叉研究中测定含有愈创甘油醚和右美沙芬的实验改性释放制剂与参照愈创甘油醚和右美沙芬产品相比愈创甘油醚和右美沙芬在正常志愿者中的相对生物利用度。
将受治疗者随机分入四个治疗组之一。第1组在禁食过夜后接受含有1200mg控释愈创甘油醚和60mg控释氢溴酸右美沙芬的实验组合片(治疗A)和240mL水。第2组在禁食过夜后接受含有1200mg愈创甘油醚的参照控释片(Mucinex，治疗B)和240mL水。第3组在禁食过夜后按照两种不同的给药方案接受60mg氢溴酸右美沙芬的参照即时释放液体制剂(一半志愿者接受30mg右美沙芬，6小时后接受第二个30mg剂量(治疗C)，而另一半每4小时接受一次20mg右美沙芬达三剂(治疗D))和240mL水。第4组在禁食过夜后按照两种不同的给药方案接受30mg氢溴酸右美沙芬的参照即时释放液体制剂(一半志愿者接受15mg右美沙芬，6小时后接受第二个15mg剂量(治疗E)，而另一半每4小时接受一次10mg右美沙芬达三剂(治疗F))和240mL水。在一个治疗阶段接受30mg氢溴酸右美沙芬的那些受治疗者在另一治疗阶段接受15mg右美沙芬；类似地，在一个治疗阶段接受20mg右美沙芬的那些受治疗者在随后的治疗阶段接受10mg右美沙芬。在本实验中，在两剂之间存在14天的清除期。
在下列时间获得血液(7mL，肝素钠抗凝剂)：服药前、服药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、24、36、48、72和96小时(用于愈创甘油醚和右美沙芬分析的总血量为644mL)。
接受1200mg愈创甘油醚Mucinex(参照，治疗B)的受治疗者在0.9小时内达到平均Cmax，为2145ng/mL，平均AUCinf为8953hr-ng/mL。接受也含有60mg氢溴酸右美沙芬的1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗A)的受治疗者在1.4小时内达到Cmax，为2176ng/mL，平均AUCinf为8766hr-ng/mL。
接受60mg氢溴酸右美沙芬以及1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗A)的受治疗者在5小时内达到平均右美沙芬Cmax，为4834pg/mL，平均AUCinf为68851hr-pg/mL。按每6小时30mg接受60mg氢溴酸右美沙芬(治疗C)的受治疗者在8.3小时内达到平均右美沙芬Cmax，为4711pg/mL，平均AUCinf为82655hr-pg/mL。按每4小时20mg接受60mg氢溴酸右美沙芬(治疗D)的受治疗者在7小时内达到平均右美沙芬Cmax，为3344pg/mL，平均AUCinf为44683hr-pg/mL。按每6小时15mg接受30mg氢溴酸右美沙芬(治疗E)的受治疗者在8小时内达到平均右美沙芬Cmax，为2180pg/mL，平均AUCinf为40324hr-pg/mL。按每4小时10mg接受30mg氢溴酸右美沙芬(治疗F)的受治疗者在7.7小时内达到平均右美沙芬Cmax，为1286pg/mL，平均AUCinf为20114hr-pg/mL。
愈创甘油醚的血浆浓度如图33所示。所得药动学数据如表50至52所示。接受1200mg愈创甘油醚Mucinex(治疗B)的受治疗者在0.91±0.5小时内达到平均Cmax，为2145±997ng/mL(平均±标准偏差)，AUCinf为8953±4272hr-ng/mL。接受也含有60mg右美沙芬的1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗A)的受治疗者在1.44±0.67小时(Mucinex的178.57％±82.70％)内达到平均愈创甘油醚Cmax，为2176±1320ng/mL(Mucinex的101.36％±29.88％)，AUCinf为8761±4755hr-ng/mL(Mucinex的99.57％±24.27％)。这些数据表明愈创甘油醚的药动学不受右美沙芬存在的影响。
表50：1200mg愈创甘油醚以及60mg氢溴酸右美沙芬对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数(治疗A)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 2176 1.44 8732 8761 1.31 179
中位值 1830 1.50 7579 7734 1.08 155
标准偏差 1320 0.67 4761 4755 1.12 93.93
标准误差 237.15 0.12 855 854 0.20 16.87
％CV 60.67 46.88 54.52 54.27 85.67 52.59
表51：1200mg愈创甘油醚单独对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数(治疗B)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr-ng/mL) AUCinf(hr-ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 2145 0.91 8657 8953 4.79 171
中位值 1915 0.75 8346 8826 3.03 136
标准偏差 997 0.50 4268 4272 4.85 94.28
标准误差 179 0.09 766 767 0.87 16.93
％CV 46.49 54.97 49.29 47.71 101.41 55.17
表52：1200mg愈创甘油醚实验片剂以及60mg氢溴酸右美沙芬与愈创甘油醚单独相比给药后的愈创甘油醚药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 101.36 178.57 102.78 99.57 47.71 106.07
中位值 100.00 200.00 98.64 95.57 34.50 104.64
标准偏差 29.88 82.70 23.27 24.27 39.04 25.35
标准误差 5.46 15.10 4.25 4.43 7.13 4.63
％CV 29.48 46.31 22.64 24.37 81.83 23.90
右美沙芬的血浆浓度如图34所示。所得药动学数据如表53至61所示。接受也含有1200mg愈创甘油醚的60mg氢溴酸右美沙芬实验制剂(治疗A)的受治疗者在5.06±0.93小时内达到平均右美沙芬Cmax，为4834±6182pg/mL，AUCinf为68851±112906hr-pg/mL。按每6小时30mg接受60mg氢溴酸右美沙芬(治疗C)的受治疗者在8.31±1.58小时(治疗A的62.07％±23.12％)内达到平均右美沙芬Cmax，为4711±6124pg/mL(实验片剂治疗A的141.85％±82.73％)，AUCinf为82655±123509hr-pg/mL(治疗A的108％±44.44％)。按每4小时20mg接受60mg氢溴酸右美沙芬(治疗D)的受治疗者在7.01±1.93小时(治疗A的80.02％±22.83％)内达到平均右美沙芬Cmax，为3130±2355pg/mL(治疗A的100.31％±37.06％)，AUCinf为44683±37119hr-pg/mL(治疗A的82.77％±22.93％)。这些结果表明，片剂与每一种右美沙芬给药方案都不是生物等价的，但是与由这两种给药方案所生成的范围是等价的。这些数据还表明，右美沙芬的药动学不受愈创甘油醚存在的影响。
按每6小时15mg接受30mg氢溴酸右美沙芬(治疗E)的受治疗者在8.03±2.52小时(治疗C的96.08％±24.88％)内达到平均右美沙芬Cmax，为2180±2650pg/mL(治疗C的53.89％±17.62％)，AUCinf为40324±62644hr-pg/mL(治疗C的51.73％±16.77％)。按每4小时10mg接受30mg氢溴酸右美沙芬(治疗F)的受治疗者在7.73±2.43小时(治疗D的142.42％±67.86％)内达到平均右美沙芬Cmax，为1286±903pg/mL(治疗D的53.41％±12.82％)，AUCinf为6945±16158hr-pg/mL(治疗D的54.32％±16.37％)。这些数据表明，右美沙芬的药动学在所研究的范围内是线性的。
表53：含有60mg氢溴酸右美沙芬和1200mg愈创甘油醚的实验片剂对正常志愿者给药后的右美沙芬药动学参数(治疗A)
受治疗者 Cmax(pg/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*pg/mL) AUCinf(hr*pg/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 4834 5.06 68189 68851 7.73 1697
中位值 2550 5.00 27821 28088 6.94 1088
标准偏差 6182 0.929 112242 112906 1.78 1585
标准误差 1129 0.170 20493 20614 0.33 289
％CV 127.88 18.34 164.61 163.99 23.04 93.39
表54：60mg氢溴酸右美沙芬按两个30mg剂量间隔六小时对正常志愿者给药后的右美沙芬药动学参数(治疗C)
受治疗者 Cmax(pg/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*pg/mL) AUCinf(hr*pg/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 4711 8.31 82279 82655 7.46 1291
中位值 1665 8.50 23483 23860 6.76 999
标准偏差 6124 1.58 123157 123509 1.94 1078
标准误差 1581 0.41 31799 31890 0.50 278
％CV 129.99 19.01 149.68 149.43 25.97 83.45
表55：60mg氢溴酸右美沙芬按三个20mg剂量间隔四小时对正常志愿者给药后的右美沙芬药动学参数(治疗D)
受治疗者 Cmax(pg/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*pg/mL) AUCinf(hr*pg/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 3130 7.01 44287 44683 7.04 1335
中位值 2720 6.00 26142 26321 6.60 1124
标准偏差 2355 1.93 36759 37119 1.57 1098
标准误差 630 0.515 9824 9920 0.44 293
％CV 75.26 27.50 83.00 83.07 22.32 82.26
表56：30mg氢溴酸右美沙芬按两个15mg剂量间隔六小时对正常志愿者给药后的右美沙芬药动学参数(治疗E)
受治疗者 Cmax(pg/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*pg/mL) AUCinf(hr*pg/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 2180 8.03 39746 40324 7.32 2940
中位值 1180 9.00 16061 16226 6.48 2735
标准偏差 2650 2.52 61502 62644 2.28 2234
标准误差 684 0.65 15880 16175 0.59 577
％CV 121.59 31.37 154.74 155.35 31.13 75.98
表57：30mg氢溴酸右美沙芬按三个10mg剂量间隔四小时对正常志愿者给药后的右美沙芬药动学参数(治疗F)
受治疗者 Cmax(pg/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*pg/mL) AUCinf(hr*pg/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 1286 7.73 19833 20114 7.44 3894
中位值 795 6.00 12940 13170 6.95 2860
标准偏差 903 2.43 16162 16158 2.02 3274
标准误差 241 0.650 4319 4318 0.54 875
％CV 70.19 31.47 81.49 80.33 27.18 84.09
表58：60mg氢溴酸右美沙芬(治疗A)与按两个30mg剂量间隔六小时(治疗C)对正常志愿者给药后的右美沙芬药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 141.85 62.07 106.81 108.00 107.71 122.40
中位值 121.79 59.03 95.92 96.02 108.89 107.97
标准偏差 82.73 23.12 43.92 44.44 9.65 60.31
标准误差 21.36 5.97 11.34 11.47 2.49 15.57
％CV 58.32 37.25 41.12 41.15 8.96 49.28
表59：60mg氢溴酸右美沙芬(治疗A)与按三个20mg剂量间隔四小时(治疗D)对正常志愿者给药后的右美沙芬药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 100.31 80.02 83.01 82.77 107.26 164.60
中位值 94.35 83.33 77.49 77.84 101.62 158.65
标准偏差 37.06 22.83 23.39 22.93 16.71 88.09
标准误差 10.70 6.59 6.75 6.62 4.82 25.43
％CV 36.94 28.53 28.18 27.71 15.57 53.52
表60：30mg氢溴酸右美沙芬按两个15mg剂量间隔六小时(治疗E)与60mg氢溴酸右美沙芬按两个30mg剂量间隔六小时(治疗C)相比给药后的右美沙芬药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 53.89 96.08 51.35 51.73 98.33 278.94
中位值 57.20 100.00 50.70 50.64 103.29 214.90
标准偏差 17.62 24.88 16.64 16.77 14.88 172.08
标准误差 4.55 6.42 4.30 4.33 3.84 44.43
％CV 32.70 25.89 32.40 32.42 15.14 61.69
表61：30mg氢溴酸右美沙芬按三个10mg剂量间隔四小时(治疗F)与60mg氢溴酸右美沙芬按三个20mg剂量间隔四小时(治疗D)相比给药后的右美沙芬药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 53.41 142.42 54.28 54.32 103.46 313.85
中位值 56.73 166.67 52.75 52.23 89.13 255.28
标准偏差 12.82 67.86 16.26 16.37 35.81 143.22
标准误差 6.41 33.93 8.13 8.19 17.91 71.61
％CV 24.00 47.65 29.95 30.14 34.62 45.63
总之，愈创甘油醚和右美沙芬的药动学不受另一种组分存在的影响，右美沙芬的药动学在所研究的范围内是线性的。
实施例19
在另一项实验中，在36名受治疗者的开放标记、单剂量、随机化、3-因素交叉研究中测定含有愈创甘油醚和右美沙芬的实验改性释放制剂与参照愈创甘油醚和右美沙芬相比愈创甘油醚和右美沙芬在正常志愿者中的相对生物利用度。
将受治疗者随机分入三个治疗组之一。第1组在禁食过夜后接受1200mg控释愈创甘油醚产品(Mucinex)加60mg氢溴酸右美沙芬(按每6小时30mg给药)和240mL水(参照)。第2组在禁食过夜后接受1200mg控释愈创甘油醚产品(Mucinex)加60mg氢溴酸右美沙芬(按每4小时20mg给药)和240mL水(参照)。第3组在禁食过夜后接受含有1200mg愈创甘油醚与60mg氢溴酸右美沙芬的实验控释片和240mL水(试验)。在本实验中，在两剂量之间存在14天的清除期。
在下列时间获得血液(7mL，肝素钠抗凝剂)：服药前、服药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、4.5、4.75、5、5.5、6、6.5、6.75、7、7.5、8、9、10、11、12、14、16、24、36、48、72和96小时(用于愈创甘油醚和右美沙芬分析的总血量为609mL)。接受1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按两剂30mg间隔6小时(治疗A，参照)的受治疗者在1.25小时内达到平均血浆愈创甘油醚Cmax，为1743ng/mL，AUCinf为7836hr-ng/mL。接受1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按三剂20mg间隔4小时(治疗B，参照)的受治疗者在1.27小时内达到平均血浆愈创甘油醚Cmax，为1783ng/mL，AUCinf为7616hr-ng/mL。接受也含有60mg氢溴酸右美沙芬的1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗C，试验)的受治疗者在1.55小时内达到平均血浆愈创甘油醚Cmax，为1710ng/mL，AUCinf为7102hr-ng/mL。
接受1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按30mgVick’s Formula 44 Cough Medicine与6小时后第二30mg氢溴酸右美沙芬剂量(治疗A，参照)的受治疗者在8.32小时内达到平均血浆右美沙芬Cmax，为7946pg/mL，AUCinf为294267hr-pg/mL。接受1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按20mg Vick’s Formula 44Cough Medicine、4小时后第二20mg氢溴酸右美沙芬剂量与4小时后第三20mg氢溴酸右美沙芬剂量(治疗B，参照)的受治疗者在8.90小时内达到平均血浆右美沙芬Cmax，为8598pg/mL，AUCinf为339447hr-pg/mL。接受1200mg愈创甘油醚以及60mg氢溴酸右美沙芬实验制剂(治疗C，试验)的受治疗者在6.30小时内达到平均血浆右美沙芬Cmax，为7483pg/mL，AUCinf为316592hr-pg/mL。
愈创甘油醚的血浆浓度如图35所示。所得药动学数据如表62至64所示。接受1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按两剂30mg间隔6小时(治疗A，参照)的受治疗者在1.25±0.660小时内达到平均血浆愈创甘油醚Cmax，为1743±903ng/mL(平均±标准偏差)，AUCinf为7836±3616hr-ng/mL。接受1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按三剂20mg间隔4小时(治疗B，参照)的受治疗者在1.27±0.833小时内达到平均血浆愈创甘油醚Cmax，为1783±808ng/mL，AUCinf为7616±3398hr-ng/mL。接受也含有60mg氢溴酸右美沙芬的1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗C，试验)的受治疗者在1.55±0.789小时内达到平均血浆愈创甘油醚Cmax，为1710±807ng/mL，AUCinf为7102±2807hr-ng/mL。
表62：1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按30mg Vick’s Formula44 Cough Medicine与6小时后第二30mg氢溴酸右美沙芬剂量对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数(治疗A，参照)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*ng/mL) AUCinf(hr*ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 1743 1.25 7730 7836 2.60 192
中位值 1545 1.00 6854 6956 2.27 173
标准偏差 903 0.660 3578 3616 1.37 109
标准误差 147 0.107 580 587 0.221 17.7
％CV 51.8 52.7 46.3 46.1 52.4 57.0
表63：1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按20mg Vick’s Formula44 Cough Medicine、4小时后第二20mg氢溴酸右美沙芬剂量与4小时后第三20mg氢溴酸右美沙芬剂量对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数(治疗B，参照)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*ng/mL) AUCinf(hr*ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 1783 1.27 7477 7616 3.19 191
中位值 1615 1.00 6948 7268 2.77 165
标准偏差 808 0.833 3369 3398 1.81 90.1
标准误差 137 0.141 570 574 0.307 15.2
％CV 45.3 65.5 45.1 44.6 56.9 47.2
表64：1200mg愈创甘油醚以及60mg氢溴酸右美沙芬实验制剂对正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数(治疗C，试验)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*ng/mL) AUCinf(hr*ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 1710 1.55 7082 7102 1.24 201
中位值 1525 1.50 6847 6899 1.05 174
标准偏差 807 0.789 2805 2807 0.501 100
标准误差 141 0.137 488 489 0.087 17.4
％CV 47.2 51.0 39.6 39.5 40.5 49.8
右美沙芬的血浆浓度如图36所示。所得药动学数据如表65至67所示。接受1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按30mg Vick’s Formula 44 Cough Medicine与6小时后第二30mg氢溴酸右美沙芬剂量(治疗A，参照)的受治疗者在8.32±2.88小时内达到平均血浆右美沙芬Cmax，为7946±12386pg/mL，AUCinf为294267±724235hr-pg/mL。接受1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按20mg Vick’s Formula 44 Cough Medicine、4小时后第二20mg氢溴酸右美沙芬剂量与4小时后第三20mg氢溴酸右美沙芬剂量(治疗B，参照)的受治疗者在8.90±3.62小时内达到平均血浆右美沙芬Cmax，为8598±13559pg/mL，AUCinf为339447±850232hr-pg/mL。接受60mg氢溴酸右美沙芬以及1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗C，试验)的受治疗者在6.30±2.64小时内达到平均血浆右美沙芬Cmax，为7483±12332pg/mL，AUCinf为316592±796975hr-pg/mL。
表65：1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按30mg Vick’s Formula44 Cough Medicine与6小时后第二30mg氢溴酸右美沙芬剂量对正常志愿者给药后的右美沙芬药动学参数(治疗A，参照)
受治疗者 Cmax(pg/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*pg/mL) AUCinf(hr*pg/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 7946 8.32 248123 294267 10.9 2044
中位值 2375 8.00 31290 31544 7.57 1394
标准偏差 12386 2.88 575122 724235 9.42 2153
标准误差 2009 0.468 93297 117486 1.53 349
％CV 156 34.7 232 246 86.2 105
表66：1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按20mg Vick’s Formula44 Cough Medicine、4小时后第二20mg氢溴酸右美沙芬剂量与4小时后第三20mg氢溴酸右美沙芬剂量对正常志愿者给药后的右美沙芬药动学参数(治疗B，参照)
受治疗者 Cmax(pg/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*pg/mL) AUCinf(hr*pg/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 8598 8.90 271074 339447 11.3 1920
中位值 2470 7.75 31698 31978 7.11 1374
标准偏差 13559 3.62 641451 850232 11.4 1655
标准误差 2292 0.612 108425 143715 1.93 280
％CV 158 40.7 237 250 101 86.2
表67：1200mg愈创甘油醚与60mg氢溴酸右美沙芬实验制剂对正常志愿者给药后的右美沙芬药动学参数(治疗C，试验)
受治疗者 Cmax(pg/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*pg/mL) AUCinf(hr*pg/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 7483 6.30 253196 316592 12.6 2756
中位值 2550 5.50 24730 24981 8.64 1760
标准偏差 12332 2.64 604557 796975 11.5 3530
标准误差 2115 0.453 105240 138735 2.00 614
％CV 165 42.00 239 252 91.7 128
氢溴酸右美沙芬被普遍公认为一种变化较大的药物，因此可以把70％至143％的置信区间宽度，而非经典的80％至125％认为生物等价。总之，实验片中的愈创甘油醚显然与参照Mucinex在Cmax、AUC0-t或AUCinf方面是生物等价的，因为90％置信区间完全被包含在80％至125％之内。实验片中的氢溴酸右美沙芬可以被认为与每6小时30mg氢溴酸右美沙芬和每4小时20mg在Cmax、AUC0-t或AUCinf方面是生物等价的，因为90％置信区间被包含在70％至143％之内。
实施例20
在采用36名受治疗者的开放标记、单剂量、随机化、2-因素交叉研究中，测定含有愈创甘油醚与右美沙芬的实验改性释放制剂在进食高脂膳食之后与在禁食过夜之后相比在正常健康志愿者中的相对生物利用度。
将受治疗者随机分入两个治疗组之一。治疗A在禁食过夜后接受1200mg愈创甘油醚与60mg氢溴酸右美沙芬和240mL水(参照)。治疗B在开始进食高脂膳食后30分钟接受1200mg愈创甘油醚与氢溴酸右美沙芬实验片和240mL水(试验)。在两剂之间存在14天的清除期。
在下列时间获得血液(7mL，肝素钠抗凝剂)：服药前、服药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、24、36、48、72和96小时(用于愈创甘油醚和右美沙芬分析的总血量将是280mL)。在禁食过夜后接受1200mg愈创甘油醚与60mg氢溴酸右美沙芬实验制剂(治疗A，参照)的受治疗者在1.61小时内达到平均Cmax，为2030ng/mL，AUCinf为8128hr-ng/mL。在进食高脂膳食后接受1200mg愈创甘油醚与60mg氢溴酸右美沙芬(治疗B，试验)的受治疗者在2.93小时(治疗A的248％)内达到平均Cmax，为1825ng/mL(治疗A的98.0％)，AUCinf为7093hr-ng/mL(治疗A的92.9％)。
在禁食过夜后接受60mg氢溴酸右美沙芬与1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗A，参照)的受治疗者在6.23小时内达到平均右美沙芬Cmax，为10722pg/mL，AUCinf为466518hr-pg/mL。在进食高脂膳食后接受60mg氢溴酸右美沙芬与1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗B，试验)的受治疗者在5.74小时(治疗A的104％)内达到平均右美沙芬Cmax，为12757pg/mL(治疗A的132％)，AUCinf为472064hr-pg/mL(治疗A的117％)。
愈创甘油醚的血浆浓度如图37所示。所得药动学数据如表68至70所示。在禁食过夜后，接受1200mg愈创甘油醚与60mg氢溴酸右美沙芬实验制剂(治疗A，参照)的受治疗者在1.61±1.15小时内达到平均Cmax，为2030±882ng/mL(平均±标准偏差)，AUCinf为8128±3497hr-ng/mL。在进食高脂膳食后，接受1200mg愈创甘油醚与60mg氢溴酸右美沙芬实验制剂(治疗B，试验)的受治疗者在2.93±1.44小时(治疗A的248％±164％)内达到平均Cmax，为1825±789ng/mL(治疗A的98.0％±40.3％)，AUCinf为7093±2787hr-ng/mL(治疗A的92.9％±23.6％)。
表68：1200mg愈创甘油醚与60mg氢溴酸右美沙芬实验制剂对禁食过夜后的正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数(治疗A，参照)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*ng/mL) AUCinf(hr*ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 2030 1.61 8107 8128 1.15 172
中位值 1760 1.5 777 7789 1.04 154
标准偏差 882 1.15 3485 3497 0.356 65.7
标准误差 151 0.198 598 600 0.0611 11.3
％CV 43.4 71.4 43.0 43.0 30.97 38.1
表69：1200mg愈创甘油醚与60mg氢溴酸右美沙芬实验制剂对进食高脂膳食后的正常志愿者给药后的愈创甘油醚药动学参数(治疗B，试验)
受治疗者 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*ng/mL) AUCinf(hr*ng/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 1825 2.93 7077 7093 0.849 190
中位值 1520 3 6201 6228 0.854 193
标准偏差 789 1.44 2788 2787 0.115 60.6
标准误差 133 0.243 471 471 0.0194 10.2
％CV 43.2 49.1 39.4 39.3 13.5 31.9
表70：1200mg愈创甘油醚与60mg氢溴酸右美沙芬在进食高脂膳食后与禁食过夜后相比给药后的愈创甘油醚药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 98.0 248 92.9 92.9 79.5 114
中位值 89.8 250 88.9 88.3 79.5 113
标准偏差 40.3 163.7 23.7 23.6 19.4 26.8
标准误差 6.92 28.1 4.07 4.05 3.33 4.60
％CV 41.1 66.0 25.6 25.4 24.4 23.5
右美沙芬的血浆浓度如图38所示。所得药动学数据如表71至73所示。在禁食过夜后，接受60mg氢溴酸右美沙芬与1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗A，参照)的受治疗者在6.23±3.55小时内达到平均右美沙芬Cmax，为10722±15966pg/mL，AUCinf为466518±987204hr-pg/mL。在进食高脂膳食后，接受60mg氢溴酸右美沙芬与1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗B，试验)的受治疗者在5.74±2.27小时(治疗A的104％±43.4％)内达到平均右美沙芬Cmax，为12757±17914pg/mL(治疗A的132％±69.8％)，AUCinf为472064±977485hr-pg/mL(治疗A的117％±61.5％)。
表71：60mg氢溴酸右美沙芬与1200mg愈创甘油醚实验制剂对禁食过夜后的正常志愿者给药后的右美沙芬药动学参数(治疗A，参照)
受治疗者 Cmax(pg/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*pg/mL) AUCinf(hr*pg/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 10722 6.23 372897 466518 13.8 2343
中位值 3020 6.0 33799 34134 8.52 1287
标准偏差 15966 3.55 753127 987204 12.8 3352
标准误差 2738 0.609 129160 169304 2.19 575
％CV 149 57.0 202 212 92.7 143
表72：60mg氢溴酸右美沙芬与1200mg愈创甘油醚实验制剂对进食高脂膳食后的正常志愿者给药后的右美沙芬药动学参数(治疗B，试验)
受治疗者 Cmax(pg/mL) Tmax(hr) AUC0-t(hr*pg/mL) AUCinf(hr*pg/mL) 半衰期(hr) 清除率(L/hr)
平均 12757 5.74 381391 472064 13.5 2246
中位值 3470 5 37515 37808 7.98 1174
标准偏差 17914 2.27 753249 977485 13.3 2905
标准误差 3028 0.384 127322 165225 2.3 491
％CV 140 39.6 198 207 98.5 129
表73：60mg氢溴酸右美沙芬与1200mg愈创甘油醚在进食高脂膳食后与禁食过夜后相比给药后的右美沙芬药动学参数之比(％)
受治疗者 Cmax Tmax AUC0-t AUCinf 半衰期 清除率
平均 132 104 118 117 98.6 100
中位值 124 100 106 106 100 94.4
标准偏差 69.8 43.4 62.2 61.5 18.8 35.6
标准误差 12.0 7.5 10.7 10.5 3.22 6.10
％CV 52.8 41.9 52.8 52.6 19.0 35.7
总之，食物对实验片的愈创甘油醚吸收没有影响。食物对实验片剂的右美沙芬吸收速率有影响(吸收速率有很小增加)，但是对吸收程度没有影响。
实施例21
在采用36名受治疗者的开放标记、多剂量、随机化、3-因素交叉研究中，测定含有愈创甘油醚与右美沙芬的实验改性释放制剂与参照愈创甘油醚和右美沙芬产品相比在正常健康志愿者中的相对生物利用度。
将受治疗者随机分入三个治疗组之一。第1组在禁食过夜后接受1200mg控释愈创甘油醚产品(Mucinex)加60mg氢溴酸右美沙芬(按每6小时30mg给药)和240mL水，12小时后再有11个十二小时服药期(治疗A，参照)。第2组在禁食过夜后接受1200mg控释愈创甘油醚产品(Mucinex)加60mg氢溴酸右美沙芬(按每4小时20mg给药)和240mL水，12小时后再有11个十二小时服药期(治疗B，参照)。第3组在禁食过夜后接受含有1200mg愈创甘油醚与60mg氢溴酸右美沙芬的实验控释片和240mL水，12小时后再有11个十二小时服药期(治疗C，试验)。在两剂之间存在14天的清除期。
在下列时间获得血液(7mL，肝素钠抗凝剂)：第1天AM剂量前、第4天AM剂量前和第5天AM剂量前，就全部三个治疗组而言。第6天，治疗A受治疗者在下列时间抽血：服药前、服药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、6.5、6.75、7、7.5、8、9、10、11、12、14、16、24、36、48、72和96小时。治疗B受治疗者在下列时间抽血：服药前、服药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、4.5、4.75、5、5.5、6、7、8、8.5、8.75、9、9.5、10、11、12、14、16、24、36、48、72和96小时。第6天，治疗C受治疗者在下列时间抽血：服药前、服药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、24、36、48、72和96小时(用于愈创甘油醚和右美沙芬分析的总血量为588mL)。
接受1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按两剂30mg间隔6小时(治疗A，参照)的受治疗者在最后一剂后1.27小时(第一剂后121小时)达到平均稳态血浆愈创甘油醚Cmax，为1935ng/mL，Cmin为75.5ng/mL，CAVE为631ng/mL，AUC稳态为7540hr-ng/mL。接受1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按三剂20mg间隔4小时(治疗B，参照)的受治疗者在最后一剂后0.850小时(第一剂后121小时)达到平均稳态血浆愈创甘油醚Cmax，为1938ng/mL，Cmin为59.6ng/mL，CAVE为618ng/mL，AUC稳态为7403hr-ng/mL。接受也含有60mg氢溴酸右美沙芬的1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗C，试验)的受治疗者在最后一剂后1.35小时(第一剂后121小时)达到平均稳态血浆愈创甘油醚Cmax，为1780ng/mL，Cmin为1 8.2ng/mL，CAVE为601ng/mL，AUC稳态为7138hr-ng/mL。
接受60mg氢溴酸右美沙芬按30mg Vick’s Formula 44 CoughMedicine以及1200mg愈创甘油醚Mucinex和6小时后第二30mg氢溴酸右美沙芬剂量(治疗A，参照)的受治疗者在最后一剂后5.03小时(第一剂后125小时)达到平均稳态血浆右美沙芬Cmax，为17960pg/mL，Cmin为11949pg/mL，CAVE为15167pg/mL，AUC稳态为181904hr-pg/mL。接受60mg氢溴酸右美沙芬按三剂20mg Vick’s Formula 44 Cough Medicine间隔四小时以及1200mg愈创甘油醚Mucinex(治疗B，参照)的受治疗者在最后一剂后5.91小时(第一剂后126小时)达到平均稳态血浆右美沙芬Cmax，为17251pg/mL，Cmin为11018pg/mL，CAVE为14097pg/mL，AUC稳态为169160hr-pg/mL。接受60mg氢溴酸右美沙芬与1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗C，试验)的受治疗者在最后一剂后5.10小时(第一剂后125小时)达到平均稳态血浆右美沙芬Cmax，为17213pg/mL，Cmin为10978pg/mL，CAVE为14609pg/mL，AUC稳态为175309hr-pg/mL。
愈创甘油醚的血浆浓度如图39和40所示。所得药动学数据如表74至76所示。接受1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按两剂30mg间隔6小时(治疗A，参照)的受治疗者在第一剂后121±0.854小时(最后一剂后1.27小时)达到平均稳态血浆愈创甘油醚Cmax，为1935±746ng/mL，Cmin为75.5±73.9ng/mL，CAVE为631±212ng/mL，AUC稳态为7540±2570hr-ng/mL。接受1200mg愈创甘油醚Mucinex以及60mg氢溴酸右美沙芬按三剂20mg间隔4小时(治疗B，参照)的受治疗者在第一剂后121±0.463小时(最后一剂后0.850小时)达到平均稳态血浆愈创甘油醚Cmax，为1938±637ng/mL，Cmin为59.6±51.9ng/mL，CAVE为618±205ng/mL，AUC稳态为7403±2474hr-ng/mL。接受也含有60mg氢溴酸右美沙芬的1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗C，试验)的受治疗者在第一剂后121±0.864小时(最后一剂后1.35小时)达到平均稳态血浆愈创甘油醚Cmax，为1780±633ng/mL，Cmin为18.2±18.3ng/mL，CAVE为601±189ng/mL，AUC稳态为7138±2268hr-ng/mL。
表74：1200mg愈创甘油醚Mucinex每12小时给药达11剂量和60mg氢溴酸右美沙芬按30mg Vick’sFormula 44每6小时给药达22剂量对正常志愿者给药后的稳态愈创甘油醚药动学参数(治疗A，参照)
受治疗者 AUCss(hr-ng/mL) Cmin(ng/mL) Cmax(ng/mL) Tmax(hr) C平均(ng/mL) ％Ptf(％) ％Swing(％) Lz(hr-1) T1/2(hr)
平均 7540 75.5 1935 122 631 296 5828 0.270 3.11
中位值 7366 59.0 1910 121 614 297 2962 0.226 3.07
标准偏差 2570 73.9 746 0.854 212 56.2 6702 0.151 1.26
标准误差 441 12.7 128 0.146 36.4 9.64 1149 0.026 0.217
％CV 34.1 97.9 38.6 0.704 33.7 19.0 115 55.8 40.6
表75：1200mg愈创甘油醚Mucinex每12小时给药达11剂量和60mg氢溴酸右美沙芬按20mg Vick’sFormula 44每4小时给药达22剂量对正常志愿者给药后的稳态愈创甘油醚药动学参数(治疗B，参照)
受治疗者 AUCss(hr-ng/mL) Cmin(ng/mL) Cmax(ng/mL) Tmax(hr) C平均(ng/mL) ％Ptf(％) ％Swing(％) Lz(hr-1) T1/2(hr)
平均 7403 59.6 1938 121 618 313 7215 0.269 3.22
中位值 7230 36.1 1910 121 603 294 3173 0.227 3.05
标准偏差 2474 51.9 637 0.463 205 72 8948 0.164 1.36
标准误差 424 8.90 109 0.079 35.2 12.4 1535 0.028 0.232
％CV 33.4 87.1 32.9 0.383 33.2 23.2 124 61.0 42.1
表76：1200mg愈创甘油醚和60mg氢溴酸右美沙芬实验制剂每12小时给药达11剂量对正常志愿者给药后的稳态愈创甘油醚药动学参数(治疗C，参照)
受治疗者 AUCss(hr-ng/mL) Cmin(ng/mL) Cmax(ng/mL) Tmax(hr) C平均(ng/mL) ％Ptf(％) ％Swing(％) Lz(hr-1) T1/2(hr)
平均 7138 18.2 1780 121 601 292 14215 0.431 1.91
中位值 6992 13.7 1770 121 583 291 10240 0.414 1.67
标准偏差 2268 18.3 633 0.864 189 45.2 11362 0.177 0.832
标准误差 395 3.18 110 0.150 32.8 7.88 1978 0.031 0.145
％CV 31.8 101 35.6 0.712 31.4 15.5 79.9 41.1 43.6
右美沙芬的血浆浓度如图41和42所示。所得药动学数据如表77至79所示。接受60mg氢溴酸右美沙芬按30mg Vick’s Formula 44 CoughMedicine以及1200mg愈创甘油醚Mucinex和6小时后第二30mg氢溴酸右美沙芬剂量(治疗A，参照)的受治疗者在第一剂后125±2.944小时(最后一剂后5.03小时)达到平均稳态血浆右美沙芬Cmax，为17960±37537pg/mL，Cmin为11949±28101pg/mL，CAVE为15167±33349pg/mL，AUC稳态为181904±400226hr-pg/mL。接受60mg氢溴酸右美沙芬按三剂20mg Vick’s Formula 44 Cough Medicine间隔4小时以及1200mg愈创甘油醚Mucinex(治疗B，参照)的受治疗者在第一剂后126±1.73小时(最后一剂后5.91小时)达到平均稳态血浆右美沙芬Cmax，为17251±39562pg/mL，Cmin为11018±26007pg/mL，CAVE为14097±33537pg/mL，AUC稳态为169160±402449hr-pg/mL。接受60mg氢溴酸右美沙芬与1200mg愈创甘油醚实验制剂(治疗C，试验)的受治疗者在125±1.62小时(最后一剂后5.10小时)达到平均稳态血浆右美沙芬Cmax，为17213±33703pg/mL，Cmin为10978±24713pg/mL，CAVE为14609±30804pg/mL，AUC稳态为175309±369653hr-pg/mL。
表77：1200mg愈创甘油醚Mucinex每12小时给药达11剂量和60mg氢溴酸右美沙芬按30mg Vick’sFormula 44每6小时给药达22剂量对正常志愿者给药后的稳态右美沙芬药动学参数(治疗A，参照)
受治疗者 AUCss(hr-pg/mL) Cmin(pg/mL) Cmax(pg/mL) Tmax(hr) C平均(pg/mL) ％Ptf(％) ％Swipg(％) Lz(hr-1) T1/2(hr)
平均 181904 11949 17960 125 15167 56.4 80.0 0.108 8.67
中位值 39400 2270 4100 124 3312 53.1 73.1 0.113 6.13
标准偏差 400226 28101 37537 2.94 33349 19.7 37.7 0.045 8.50
标准误差 68638 4819 6438 0.503 5719 3.38 6.47 0.008 1.46
％CV 220 235 209 2.35 220 35.0 47.2 41.4 98.1
表78：1200mg愈创甘油醚Mucinex每12小时给药达11剂量和60mg氢溴酸右美沙芬按20mg Vick’sFormula 44每4小时给药达22剂量对正常志愿者给药后的稳态右美沙芬药动学参数(治疗B，参照)
受治疗者 AUCss(hr-pg/mL) Cmin(pg/mL) Cmax(pg/mL) Tmax(hr) C平均(pg/mL) ％Ptf(％) ％Swipg(％) Lz(hr-1) T1/2(hr)
平均 169160 11018 17251 126 14097 57.2 78.4 0.090 11.8
中位值 36778 2280 4250 126 3065 58.7 75.6 0.075 9.27
标准偏差 402449 26007 39562 1.73 33537 19.0 32.1 0.054 9.54
标准误差 69019 4460 6785 0.297 5752 3.26 5.51 0.009 1.64
％CV 238 236 229 1.38 238 33.2 41.0 59.7 80.9
表79：1200mg愈创甘油醚和60mg氢溴酸右美沙芬实验制剂每12小时给药达11剂量对正常志愿者给药后的稳态右美沙芬药动学参数(治疗C，参照)
受治疗者 AUCss(hr-pg/mL) Cmin(pg/mL) Cmax(pg/mL) Tmax(hr) C平均(pg/mL) ％Ptf(％) ％Swipg(％) Lz(hr-1) T1/2(hr)
平均 175309 10978 17213 125 14609 74.0 129 0.112 7.84
中位值 37663 1855 4355 125 3139 73.4 126 0.113 6.12
标准偏差 369653 24713 33703 1.62 30804 23.2 56.3 0.042 5.71
标准误差 64348 4302 5967 0.282 5362 4.04 9.80 0.007 0.994
％CV 211 225 196 1.30 211 31.4 43.6 37.6 72.8
总之，实验片中的愈创甘油醚与参照Mucinex在Cmax和AUCss方面是生物等价的，因为90％置信区间完全被包含在80％至125％之内。实验片中的氢溴酸右美沙芬与每6小时30mg氢溴酸右美沙芬和每4小时20mg在Cmax和AUCss方面是生物等价的，因为90％置信区间被包含在80％至125％之内。
鉴于本文所公开的发明说明和实施，本发明的其他实施方式和应用对本领域技术人员而言将是显而易见的。说明和实施例应当被视为仅仅是示范性的，本发明的真正范围和精神是由下列权利要求所指示的。正如将为本领域技术人员所容易理解的，在由下列权利要求所限定的本发明范围内，可以容易地进行每种所公开的实施方式的变化和修改。

Claims (54)

1、药物递送系统，其中单元剂型包含持续释放部分和即时释放部分，所述持续释放部分包含愈创甘油醚，和可选的第二种药物和包含亲水性聚合物和水不溶性聚合物的释放延迟基质；所述即时释放部分包含愈创甘油醚；其中单剂量服药后愈创甘油醚在治疗有效水平下生物可利用达至少十二小时。
2、权利要求1的药物递送系统，其中所述可选的药物选自右美沙芬和伪麻黄碱。
3、权利要求2的药物递送系统，其中所述可选的药物仅仅位于持续释放部分中。
4、权利要求2的药物递送系统，其中所述可选的药物仅仅位于即时释放部分中。
5、权利要求2的药物递送系统，其中所述可选的药物既位于即时释放部分中也位于持续释放部分中。
6、权利要求2的系统，其中所述释放延迟基质包含亲水性聚合物和水不溶性聚合物，二者的重量比选自1∶1至约9∶1、3∶2至约6∶1和2∶1至约4∶1。
7、权利要求2的系统，其中愈创甘油醚的总量在500mg与1300mg之间。
8、权利要求7的药物递送系统，其中愈创甘油醚在所述单元剂型中的总量为约600mg至约1200mg。
9、权利要求8的系统，其中所述单元剂型的愈创甘油醚Cmax与FDA所指定的三分之一剂量强度即时愈创甘油醚释放片的Cmax是生物等价的。
10、权利要求9的系统，其中所述单元剂型含有1200mg愈创甘油醚。
11、权利要求10的系统，其中愈创甘油醚的Cmax选自1,000ng/mL与3,750ng/mL之间、1,200ng/mL与3,500ng/mL之间、1,350ng/mL与3,000ng/mL之间和1,450ng/mL与2,750ng/mL之间。
12、权利要求9的系统，其中所述单元剂型含有600mg愈创甘油醚。
13、权利要求12的系统，其中愈创甘油醚的Cmax选自320ng/mL与l,875ng/mL之间、400ng/mL与1,500ng/mL之间、500ng/mL与1,375ng/mL之间和625ng/mL与1,2 50ng/mL之间。
14、权利要求8的系统，其中所述治疗有效水平是根据Cmin测量的。
15、权利要求14的系统，其中单元剂型的愈创甘油醚Cmin与FDA所指定的含有400mg愈创甘油醚的即时释放愈创甘油醚片的Cmin是生物等价的。
16、权利要求14的系统，其中愈创甘油醚的Cmin选自35ng/mL与75ng/mL之间、40ng/mL与70ng/mL之间、45ng/mL与65ng/mL之间和50ng/mL与60ng/mL之间。
17、权利要求8的系统，其中所述治疗有效水平是根据AUCinf测量的。
18、权利要求17的系统，其中所述单元剂型含有1200mg愈创甘油醚。
19、权利要求18的系统，其中愈创甘油醚的AUCinf选自4,000hr-ng/mL与  12,500hr-ng/mL之间、5,000hr-ng/mL与10,000hr-ng/mL之间、5,500hr-ng/mL与9,500hr-ng/mL之间和6,000hr-ng/mL与9,000hr-ng/mL之间。
20、权利要求8的系统，其中所述单元剂型含有600mg愈创甘油醚。
21、权利要求20的系统，其中愈创甘油醚的AUCinf选自2,000hr-ng/mL与6,250hr-ng/mL之间、2,500hr-ng/mL与5,000hr-ng/mL之间、2,250hr-ng/mL与4,750hr-ng/mL之间和3,000hr-ng/mL与4,500hr-ng/mL之间。
22、权利要求2的药物递送系统，其中所述即时释放部分进一步包含微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。
23、权利要求2的药物递送系统，其中愈创甘油醚与右美沙芬的总量之比为约1∶1至约30∶1，按重量计。
24、权利要求2的药物递送系统，其中愈创甘油醚与右美沙芬的总量之比为约8∶1至约12∶1，按重量计。
25、权利要求2的药物递送系统，其中愈创甘油醚与伪麻黄碱的总量之比为约1∶1至约30∶1，按重量计。
26、权利要求2的药物递送系统，其中愈创甘油醚与伪麻黄碱的总量之比为约8∶1至约12∶1，按重量计。
27、权利要求1的药物递送系统，其中愈创甘油醚的即时释放量与愈创甘油醚的持续释放量之比为约1∶1至约1∶15，按重量计。
28、权利要求1的药物递送系统，其中愈创甘油醚的即时释放量与愈创甘油醚的持续释放量之比为约2∶3至约1∶11，按重量计。
29、权利要求1的药物递送系统，其中用于制备所述单元剂型的愈创甘油醚颗粒至少有约60％的粒径在约150μm至2.0mm范围内。
30、权利要求1的药物递送系统，其中单元剂型的愈创甘油醚Cmax为至少约1900ng/ml，愈创甘油醚AUCinf为至少7000hr-ng/ml。
31、权利要求1的药物递送系统，其中单元剂型的愈创甘油醚Cmax为至少约1000ng/ml，愈创甘油醚AUCinf为至少3500hr-ng/ml。
32、权利要求1的药物递送系统，其中根据血清分析的测定，单元剂型的半衰期为至少3小时。
33、权利要求1的药物递送系统，其中所述持续释放部分包含约75％至约95％愈创甘油醚、约1％至约15％右美沙芬、约0.5％至约10％亲水性聚合物和约0.5％至约2.5％水不溶性聚合物，按重量计。
34、权利要求1的药物递送系统，其中所述单元剂型包含即时释放和持续释放部分，各自包含基本上邻接的平面层，构成双层片。
35、权利要求1的药物递送系统，其中单剂量给药后右美沙芬在治疗有效水平下生物可利用达至少十二小时。
36、权利要求1的药物递送系统，其中所述持续释放部分包含约75％至80％愈创甘油醚、约5％至约10％右美沙芬、约3％至约6％羟丙基纤维素和约1％至约1.5％丙烯酸树脂，按重量计。
37、权利要求1的药物递送系统，其中单元剂型的愈创甘油醚Cmax为约1600至2500ng/ml，愈创甘油醚AUCinf为约5600至8750hr-ng/ml。
38、权利要求1的药物递送系统，其中单元剂型的愈创甘油醚Cmax为约800至1250ng/ml，愈创甘油醚AUCinf为约2800至4375hr-ng/ml。
39、权利要求1的药物递送系统，其中所述单元剂型包含胶囊，该胶囊含有离散的或缔合的即时释放和持续释放部分。
40、权利要求7的药物递送系统，在对空腹或饱腹患者给药时是大约同样有效的。
41、权利要求7的药物递送系统，其中所述单元剂型具有图10的愈创甘油醚血清浓度曲线。
42、药物产品，包含即时释放部分和持续释放部分，所述即时释放部分包含愈创甘油醚和可选的第二种药物，其中愈创甘油醚在受治疗者胃中为可生物利用的；所述持续释放部分包含愈创甘油醚和第二种药物，
其中所述即时释放愈创甘油醚与所述持续释放愈创甘油醚之比为约1∶1至约1∶15，该产品提供在人类受治疗者中的愈创甘油醚Cmax等于当给予具有三分之一量愈创甘油醚的FDA指定的即时释放制剂、每四小时给药一次共12小时、在三个剂量的第一个剂量时所获得的Cmax，并且根据血清分析，人类受治疗者单次剂量后该产品提供治疗上有效的可生物利用的愈创甘油醚达至少十二小时。
43、权利要求42的药物产品，其中所述第二种药物选自右美沙芬和伪麻黄碱。
44、根据权利要求43的药物产品，其中所述即时释放和持续释放部分各自包含基本上邻接的平面层，构成双层片。
45、根据权利要求43的药物产品，其中所述持续释放部分被即时释放部分层包裹。
46、根据权利要求43的药物产品，其中所述产品包含胶囊，该胶囊含有即时释放和持续释放部分。
47、治疗需要暂时缓解支气管粘液蓄积的受治疗者的方法，该方法包含对所述受治疗者给以治疗有效量的一种根据权利要求2的药物递送系统。
48、根据权利要求47的方法，其中该药物递送系统是口服给药的。
49、治疗需要暂时缓解支气管粘液和咳嗽的受治疗者的方法，该方法包含对所述受治疗者给以治疗有效量的改性释放药物产品，所述产品在即时释放制剂中包含愈创甘油醚和右美沙芬，其中愈创甘油醚在受治疗者胃中为可生物利用的；所述产品还包括持续释放部分，所述持续释放部分包含愈创甘油醚、右美沙芬和释放延迟基质，
其中该释放延迟基质包含亲水性聚合物和水不溶性聚合物，亲水性聚合物与水不溶性聚合物的重量比为约1∶1至约9∶1，
其中愈创甘油醚在人类受治疗者中的Cmax等于当给予具有三分之一量愈创甘油醚的FDA指定的即时释放制剂、每四小时给药一次共12小时、在三个剂量的第一个剂量时所获得的Cmax，并且根据血清分析，人类受治疗者单次剂量后释放治疗上有效的可生物利用的愈创甘油醚剂量达至少十二小时。
50、治疗需要暂时缓解支气管粘液和鼻充血的受治疗者的方法，该方法包含对所述受治疗者给以治疗有效量的改性释放药物产品，所述产品在即时释放制剂中包含愈创甘油醚，其中愈创甘油醚在受治疗者胃中为可生物利用的；所述产品还包括持续释放部分，所述持续释放部分包含愈创甘油醚、伪麻黄碱和释放延迟基质，
其中该释放延迟基质包含亲水性聚合物和水不溶性聚合物，亲水性聚合物与水不溶性聚合物的重量比为约1∶1至约9∶1，
其中愈创甘油醚在人类受治疗者中的Cmax等于当给予具有三分之一量愈创甘油醚的FDA指定的即时释放制剂、每四小时给药一次共12小时、在三个剂量的第一个剂量时所获得的Cmax，并且根据血清分析，人类受治疗者单次剂量后释放治疗上有效的生物可利用的愈创甘油醚剂量达至少十二小时。
51、药物递送系统，包含持续释放部分和即时释放部分，所述持续释放部分包含愈创甘油醚、右美沙芬和包含亲水性聚合物和水不溶性聚合物的释放延迟基质；所述即时释放部分包含愈创甘油醚和右美沙芬；其中根据血清分析，单次剂量后愈创甘油醚在治疗有效水平下可生物利用达至少十二小时，其中单元剂型证明在人类受治疗者中的Cmax在640ng/ml以上，Tmax在0.8小时以内，并且维持Cmin在80ng/ml以上达12小时或以上。
52、药物递送系统，包含持续释放部分和即时释放部分，所述持续释放部分包含愈创甘油醚、伪麻黄碱和包含亲水性聚合物和水不溶性聚合物的释放延迟基质；所述即时释放部分包含愈创甘油醚；其中根据血清分析，单次剂量后愈创甘油醚在治疗有效水平下可生物利用达至少十二小时，其中单元剂型证明在人类受治疗者中的Cmax在640ng/ml以上，Tmax在0.8小时以内，并且维持Cmin在80ng/ml以上达12小时或以上。
53、药物递送系统，其中单元剂型包含持续释放部分和即时释放部分，所述持续释放部分包含愈创甘油醚、伪麻黄碱和包含亲水性聚合物和水不溶性聚合物的释放延迟基质；所述即时释放部分包含愈创甘油醚；其中单次剂量后愈创甘油醚在治疗有效水平下可生物利用达至少十二小时。
54、药物递送系统，其中单元剂型包含持续释放部分和即时释放部分，所述持续释放部分包含愈创甘油醚、右美沙芬和包含亲水性聚合物和水不溶性聚合物的释放延迟基质；所述即时释放部分包含愈创甘油醚和右美沙芬；其中单次剂量后愈创甘油醚在治疗有效水平下可生物利用达至少十二小时。
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