CN1684687A - 奥卡西平及其衍生物的改性释放制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了含有奥卡西平的每日一次口服剂型。

Description

奥卡西平及其衍生物的改性释放制剂
发明领域
本发明涉及奥卡西平(此后称为“本发明化合物”)的制剂。
发明背景
奥卡西平(也称为OXC)是一种抗惊厥剂。在例如德国专利2,011,087中描述了奥卡西平及其药学上可接受的盐的制备，该专利在此处被并入作为参考。制备奥卡西平的商业上有利的方法在欧洲专利No.28 028中公开，其中通过水解5-氨甲酰基-10-氨基-5H-二苯并[b，f]氮杂得到奥卡西平。例如，将5-氰基-5H-二苯并[b，f]氮杂硝化，将所得硝基衍生物水解成5-氨甲酰基衍生物，将硝基部分还原并且将还原产物水解成奥卡西平。该专利在此处被并入作为参考。奥卡西平适应于在成人和6岁以上儿童中作为单一治疗和辅助治疗用于治疗伴有或不伴有继发全身性强直阵挛性发作的部分发作性癫痫发作(partial-onset seizure)。本发明的化合物作为速释制剂例如以注册商标TrileptalTM已经被市售10多年。大量临床经验已表明：本发明的化合物是有价值的抗癫痫药物，作为最初的单一治疗、用于转化成单一治疗和作为辅助治疗用于治疗患有部分发作性癫痫发作的成年人和儿童。
对于单一治疗，可以以每天分两剂施用的600mg/天的剂量(8-10mg/kg/天)开始奥卡西平治疗。在600mg/天至2400mg/天的剂量下观察到疗效。在当前没有用抗癫痫药物(AED)治疗的患者中进行的对照单一治疗试验显示1200mg/天为有效剂量；然而，在从其他AED转向奥卡西平单一治疗的更难治的患者中，2400mg/天的剂量已显示是有效的。
对于辅助治疗，可以以每天分两剂施用的600mg/天的剂量(8-10mg/kg/天)开始奥卡西平治疗。在600mg/天至2400mg/天的剂量下观察到治疗响应。在儿童中，在约30mg/kg/天的中间维持剂量下观察到疗效。
奥卡西平几乎不溶于水。其通过还原成药理学活性代谢物而被完全(＞95％)吸收和充分代谢，该药理学活性代谢物是此处称为MHD的奥卡西平单羟基衍生物(10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺)。人体中药物动力学研究依赖于在奥卡西平向MHD的生物转化几乎完全的基础上确定MHD血浆浓度。
OXC和MHD发挥其抗惊厥作用的机理尚未被完全了解，但是可能部分是由于对离子流通过神经元膜的影响。特别地，已经表明OXC和MHD可调节脑中电压依赖性钠通道。
然而，还没有详细了解本发明化合物的药物动力学和吸收位点以及机理。
本发明化合物的当前可利用的口服剂型如薄膜-包衣的片剂和液体剂型例如6％口服混悬剂，适于通过长期治疗时间内反复施用以确保血液中本发明化合物的适当浓度。
无论公知的口服剂型的优点如何，仍然需要改进本发明化合物的现有口服剂型。可能出现的一个问题是当反复施用时本发明化合物的血液水平的波动，该波动可能与副作用有关。
经充分试验后，我们现已令人惊讶地发明了具有有利性质、例如在24小时内产生恒定的MHD血浆水平的本发明化合物的口服剂型。
发明概述
本发明一方面提供了适于每日施用一次的含有奥卡西平的口服剂型(此后“本发明的口服剂型”)。
本发明的口服剂型较当前市售的口服剂型具有显著的优势，因为它们对于患者使用而言更方便和/或更安全并且可增加患者对治疗的依从性。患者只需每日一次服用本发明的口服剂型。
另一方面，本发明提供了含有奥卡西平的口服剂型，其当每日一次施用时，释放产生24小时内恒定的MHD血浆水平。
发明描述
以下实施方案具有特别令人关注的性质。
在本发明的一个实施方案中，本发明的口服剂型由片芯和包衣组成，其中片芯含有奥卡西平、任选地含有填充剂，以及至少一种其他赋形剂，该赋形剂选自纤维素醚、用蔗糖或季戊四醇的烷基醚交联的丙烯酸的羧乙烯基聚合物和聚甲基丙烯酸酯。
在一个实施方案(此后称为可变方案1)中，该剂型在1小时内释放80％或更多的奥卡西平剂量，该释放显示于标准体外溶出试验中，该试验例如对于600mg剂型使用USP的仪器2(旋转浆)、在37℃下、在水中、60rpm搅拌速度下、使用浓度为1％十二烷基硫酸钠作为增溶剂并且基于6个或更多个、例如10个剂型的平均来实现，此后称为“本发明的奥卡西平体外溶出试验条件”)。
最小释放速度的实例为：0.5小时内(实验开始后)
a)68％或
b)80％。
最大释放速度的实例为：1小时内(实验开始后)
a)84％或
b)91％。
典型释放速度的实例为：
0.5小时  70至85％或者
1小时    80至95％。
在另一实施方案(此后称为可变方案2)中，该剂型在4小时时释放40％或更多或者在4小时时释放80％或更少的剂量，如在标准体外溶出试验中所显示，例如本发明的奥卡西平体外溶出试验条件下所显示。优选地，8小时后释放不超过80％。
最小释放速度的实例为：4小时内(实验开始后)
a)30或
b)37％。
最大释放速度的实例为：8小时内(实验开始后)
a)75或
b)80％。
典型释放速度的实例为：
a)12小时 70至90％
b)8小时  60至70％。
在另一实施方案(此后称为可变方案3)中，该剂型以恒定速度释放奥卡西平达4小时或更长的时间，如在标准体外溶出试验、例如本发明的奥卡西平体外溶出试验条件下所显示，例如从口服渗透系统中释放。
优选地，8小时后释放约80％。
这种恒定释放可通常与口服渗透系统相关，例如在例如4小时内改变小于30％/小时。
典型释放速度的实例为：
a)12小时   80至90％
b)8小时    75至90％。
通过测量单剂量或者稳态曲线下面积(AUC)，可以定量本发明化合物即OXC和MHD的吸收谱(absorption profile)。
MHD的恒定血浆水平表明：MHD的血浆水平表现出低的波动指数。MHD的最小浓度(Cmin)和最大血浆浓度(Cmax)可保持在小范围内。为了测量Cmin和Cmax之间的波动，测量了稳态MHD水平并计算波动指数：(Cmax-Cmin)/Cav，其中Cmax是最大浓度，Cmin是最小浓度，Cav是一定时间段、例如稳态24小时内观察到的平均浓度。
通常，每天施用一次的600mg剂量的速释奥卡西平的波动指数为约40％。由此，对于600mg剂量的速释口服剂型而言，本发明的口服剂型可以例如具有约20％至约60％、优选30％至50％的波动指数值，并且这种值是“低波动指数”。
Cmin和Cmax的低波动可以避免MHD血浆水平的峰值，该峰值对于患者是有毒性的。较低的波动性可以为用奥卡西平治疗的患者提供更好的耐受性和安全性。
我们现已发现：每日施用两次的本发明化合物导致头三个小时内MHD血浆水平增加，然后降低，直到12小时后不得不再次施用奥卡西平。由于该波动，如果血浆水平降低直到达到治疗无效水平，则不能保持本发明化合物的抗惊厥作用并且发生严重副作用即癫痫发作。该波动可以通过本发明的口服剂型降低，通过每日一次施用药物实现24小时内MHD的恒定血浆水平。
本发明化合物的常规快速释放形式每当日施用一次时可能不适于在24小时内获得MHD的恒定血浆水平。本发明人现已发现了提供缓释的口服剂型。这些缓释形式当每日施用一次时能够提供24小时内恒定的血浆水平并且在治疗上是有效的。
盖仑制剂成分
许多缓释盖仑制剂成分可用于实现每日一次施用。缓释系统包括可实现药物在延长的时间内的延迟或者缓慢释放的任何药物递送系统。优选的缓释系统如下：
I)易蚀基质系统
II)包衣系统
III)渗透系统
在本发明的一方面，缓释系统可以是基质的形式。可将赋形剂制备于基质中，该基质可改变分散在所述基质中的本发明化合物的释放。
在另一实施方案中，本发明的化合物被聚合物包衣，其可改变本发明化合物的释放，并且在此处被称为包衣系统。本发明的化合物可以在包衣前与不同量的赋形剂混合。
在另一实施方案中，本发明的化合物被配制成口服渗透剂型，其为一种渗透系统，设计用于吸收水分并将本发明化合物以恒定速度释放到水性液体中。
如果希望，本发明化合物的速释系统可以与缓释系统混合。例如，可以配制崩解性和易蚀性片剂以减小食物影响。可以配制快速/缓慢片剂以获得恒定血浆水平而无AUC损失。速释系统和缓释系统的组合可以提供MHD的恒定血浆水平。
如果希望改变发明化合物的释放，可将该化合物与表面活性剂、优选与HLB值为10或更高的表面活性剂、特别是离子型表面活性剂例如十二烷基硫酸钠(SDS)或者下文提到的另一种表面活性剂混合。
可以使用改变该化合物释放的包衣材料，特别是甲基丙烯酸盐/酯如甲基丙烯酸三甲基铵和纤维素醚如乙基纤维素。
渗透系统可以包含含有本发明化合物、赋形剂的芯、包绕所述芯的水和胃肠液可渗透的半渗透性壁，和穿过所述半透性壁、连通所述芯和外部环境的孔。
速释系统，例如含有本发明化合物、优选细碎形式、中值粒径约2至12μm的本发明化合物和其他赋形剂的速释系统，可以与缓释制剂组合。
组合可以是双层片剂，其含有速释系统和基质系统，其中本发明化合物例如奥卡西平与表面活性剂例如十二烷基硫酸钠(SDS)(也称为硫酸单十二烷基酯钠盐)相混合。
双层片剂可以含有两剂量的本发明化合物例如奥卡西平，一部分适于提供缓释剂量，另一部分适于提供速释剂量。速释指的是在本发明的奥卡西平体外溶出试验条件下于0.5小时内释放至少90％剂量且在1.5小时内释放100％剂量。缓释指的是在本发明的奥卡西平体外溶出试验条件下于0.5小时内释放至少60％、优选至少75％且不超过85％的剂量，在1小时内释放至少80％且不超过95％的剂量，在3小时内释放至少95％的剂量。
双层片剂可以含有具有不同释放谱的分开层的片剂。内层可以含有包含芯的本发明化合物的制剂，适于提供本发明化合物的缓释剂量，外层可适于提供本发明化合物的速释。
本发明的另一实施方案包括速释系统和包衣系统的组合，其中本发明化合物被甲基丙烯酸盐/酯包衣。
使用常规压片方法，通过将本发明化合物与例如常规压片赋形剂形成片芯并随后包衣该片芯，可以便利地制备本发明的固体剂型。使用常规制粒方法、例如湿法或干法制粒，任选粉碎颗粒并随后压缩和包衣，可以制备片芯。制粒方法在例如R.Voigt，Lehrbuch der PharmazeutischenTechnologie，Verlag Chemie，第六版，156-169页中描述。可以以本身公知的方法、例如使用公知用于制备“聚集型(build-up)”颗粒或“粉碎型(broken-down)”颗粒的湿法制粒法制备颗粒。形成聚集型颗粒的方法可以包括例如通过喷雾-干燥或者喷雾-固化同时用制粒溶液喷雾制粒物质并干燥，例如在鼓式制粒机中、在盘型制粒机中、在圆盘制粒机上、于流化床中操作，或者不连续操作，例如在流化床中、在分批混合器中或者在喷雾干燥鼓中。
优选以下制备粉碎型颗粒的方法，该方法可以分批实施。制粒物质可以首先与制粒溶液形成湿聚集体，然后将该聚集体粉碎或者形成具有所需粒径的颗粒，然后将颗粒干燥。制粒步骤的适宜设备为行星式混合器、低和高剪切混合器、湿法制粒设备、包括挤压机和捏和机(spheroniser)。
制粒物质可包括粉碎的、优选磨碎的本发明化合物和赋形剂。
根据所用的方法，制粒物质可以是预混物形式或者例如可以通过将本发明的化合物与一种或多种赋形剂混合得到。优选例如以所描述的方式通过托盘式干燥或在流化床中干燥湿颗粒。
本发明的化合物在保存和包衣时表现出褪色倾向，例如单膜或双膜包衣可有益于掩蔽任何褪色。因此，本发明在其另一方面提供了对褪色稳定的固态口服剂型。优选地，对褪色稳定的口服剂型在25℃温度和60％相对湿度下保存时保持稳定至少3年。
在掩蔽褪色中，可有益地在本发明口服剂型中使用着色剂例如色素。对于片剂，可将着色剂与片芯中的本发明化合物和压片赋形剂混合，或者它们可以备选地仅被置于包衣组合物中，或者置于片芯和包衣组合物两者中。
在根据本发明的优选实施方案中，口服剂型可以是薄膜-包衣的片剂形式。优选地，该薄膜在胃液中是可溶的并且可以为约20mg/600mg本发明化合物的剂型。
除了本发明的化合物之外，根据本发明的口服剂型还可以含有常规赋形剂，这取决于制剂的确切性质。适宜的赋形剂种类包括填充剂、润滑剂、薄膜包衣剂、粘合剂、助流剂、增溶剂、表面活性物质和崩解剂。
文献中、例如Fiedler的“Lexikon der Hilfstoffe″”，第四版，ECVAulendorf和“药物赋形剂手册”，Wade和Weller，第三版(2000)(其内容在此处被并入作为参考)中公开的赋形剂可以用于根据本发明的药物组合物中。赋形剂优选占剂型重量的40％以下。
我们已发现：一些赋形剂在本发明的口服剂型中表现出特别令人关注的性质，例如，
a)纤维素醚，如
i)羟丙甲基纤维素，例如
优选粘度为80000至120000mPas的Methocel K 100和纤维素HPM100T，例如重量比为约1∶3至约1∶8。
Methocel HG，其2％水性粘度为约4000mPas，甲氧基含量为26至30％，羟丙基含量为7至12％。
CR级Methocel E-4M，其2％水性粘度为约4000mPas，数均分子量约90,000，甲氧基含量为28.0至30.0％，羟丙氧基含量为7.0至12.0％或者相当量，例如片剂的10-20％。
Methocel E-50 Premium，其2％水性粘度为约50mPas，数均分子量约20,000，甲氧基含量为28.0至30.0％，羟丙氧基含量为7.0至12.0％或者相当量(例如每片以重量计10-20％)。
总羟丙甲基纤维素与本发明化合物的重量比优选为约1∶10至约1∶20。
羟丙甲基纤维素(HPMC)聚合物可单独或者与其他物质组合用作改变药物释放的基质组分。含有HPMC的本发明口服剂型当暴露于胃的水性介质时通过形成凝胶状基质而延长药物释放，该基质防止或延迟了胃水性介质进入剂型，从而防止剂型的快速崩解。凝胶基质可因HPMC聚合物的水合作用而形成。含有奥卡西平、赋形剂与HPMC组合的本发明口服剂型在保存中可能发生的不稳定性问题无关紧要。
用作基质组分的优选赋形剂是纤维素醚产品，如甲基纤维素和羟丙甲基纤维素(hypromellose)。可以这样制备该羟丙甲基纤维素产品，其中除了甲基氯外还使用环氧丙烷以得到纤维素中脱水葡萄糖单位上的羟丙基取代。该取代基-OCH2CH(OH)-CH3在2号碳上含有仲羟基，并且也可以视为形成纤维素的丙二醇醚。这些产品具有不同比例的羟丙基和甲基取代，该因素影响水性溶液的有机溶解性和热胶凝温度。
粘度优选为1000至10000cps。
这种产品包括可获自美国Dow Chemical公司的Methocel产品。备选产品是乙基纤维素如可从FMC得到的Aquacoat，其是30wt.％乙基纤维素分散体。
纤维素醚产品与本发明化合物例如所述本发明化合物的重量比优选为约1∶1至约1∶20。
羟丙甲基纤维素(如上述)是优选的赋形剂，例如纤维素HPM 603，其粘度约3mPas，可例如以Pharmacoat603(Fiedler， loc.cit.，1172页)得到。其可作为粘合剂。纤维素衍生物如羟丙甲基纤维素的分子量优选为10000至1500000道尔顿。
ii)乙基纤维素，例如Ethocel Premium 7cps，其2％水性粘度约7cps，乙氧基含量为44.0至51.0％或相当量，例如7-10％。因此，本发明提供了本发明的口服剂型，其中使用的纤维素醚为乙基纤维素，总乙基纤维素与奥卡西平的重量比优选为约1∶10至约1∶20。
iii)羟丙基纤维素，例如Klucel LF，其5％粘度为约100cps，羟丙氧基含量约为54至77％或相当量(例如每片以重量计0.5-5％)，或者羟乙基纤维素(HEC)。
羟丙基纤维素可以是例如羟丙基含量以重量计为5至16％、分子量为80,000至1,150,000、更尤其140,000至850,000的羟丙基纤维素。
b)Carbomer(用蔗糖或季戊四醇的烷基醚交联的丙烯酸的羧乙烯基聚合物)，例如卡波姆934P，其0.5％水性粘度为约37,000mPas(例如每片以重量计0.01-1％)。
c)聚山梨醇酯80，例如吐温80，其是失水山梨醇、单-9-十八烷酸、聚(氧-1，2-乙烷二基)衍生物(例如每片以重量计1-5％)。
d)聚甲基丙烯酸盐/酯，如甲基丙烯酸三甲基铵，尤其是以商标EudragitTM市售的药用聚甲基丙烯酸盐/酯。
其他粘合剂的实例包括淀粉，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉，例如其分子量为30000至120000；聚乙烯吡咯烷酮，例如聚维酮，特别是平均分子量约1000并且聚合度约为500至2500的聚维酮；和分子量大于等于100000道尔顿的聚甲基丙烯酸盐/酯，例如已知为Eudragit RL 30D(药物赋形剂手册loc.cit.，402页)的丙烯酸或甲基丙烯酸酯的共聚物。
优选存在微晶纤维素。其可用作填充剂。实例包括Avicel型(FMCCorp.)，例如AVICEL PH101、102、105、RC581或RC591型(Fiedler loc.cit.，216页)、Emcocel型(Mendell Corp.)、Elcema型(Degussa)、Filtrak型、Heweten型或Pharmacel。
因此，本发明提供了含有微晶纤维素作为填充剂的本发明的口服剂型。
另一优选的填充剂为例如粉状填充剂，其特别任选具有流动-调节性质，包括碳水化合物，如糖、糖醇、淀粉或淀粉衍生物，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、稻米淀粉、小麦淀粉或支链淀粉、磷酸三钙或磷酸氢钙。
优选地，填充剂以微晶纤维素或者填充剂与本发明化合物例如奥卡西平的重量比约1∶10至约1∶30的比例存在。优选存在聚乙烯吡咯烷酮。其便利地作为崩解剂。一个优选实例是交联聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚维酮，例如PolyplasdoneXL(Fiedler loc.cit.，1245页)和KollidonCL崩解剂。
其他崩解剂的实例包括：(i)天然淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉等，直接可压缩的淀粉例如Sta-rx1500、改性淀粉例如羧甲基淀粉和羟乙酸淀粉钠，可以以Primojel、Explotab、Explosol得到，以及淀粉衍生物如直链淀粉；(ii)交联羧甲基纤维素钠，可以以例如Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX得到；(iii)海藻酸和藻酸钠；(iv)甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物盐，例如AmberliteIRP-88，和vi)硅酸镁铝、皂土、海藻酸和藻酸盐。
可优选存在胶体二氧化硅例如Aerosil 200(Fiedler，loc.cit.，117页)。它们可作为助流剂。其他助流剂的实例包括：二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和三代磷酸钙。
硬脂酸镁是优选的赋形剂。其可作为润滑剂。其他润滑剂的实例包括：硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、聚乙二醇、硬脂酸、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠(也称为硫酸单十二烷基酯钠盐，可作为Duponol C得到(Fiedler loc.cit.，517页))、矿物油和聚氧乙烯单硬脂酸酯。也可以使用润滑剂的组合。
优选存在烷基硫酸盐。其可作为表面活性剂。优选的实例为十二烷基硫酸、正十四烷基硫酸、正十六烷基硫酸或正十八烷基硫酸的例如钠、钾或镁盐，例如正十二烷基硫酸的钠、钾或镁盐。十二烷基硫酸钠(SDS)例如可作为Duponol C(Fiedler loc.cit.，517页)得到。
其他阴离子型表面活性剂包括烷基醚硫酸盐型，例如正十二烷氧乙基硫酸、正-十四烷氧乙基硫酸、正-十六烷氧乙基硫酸或正-十八烷氧乙基硫酸的钠、钾或镁盐，或者链烷磺酸盐型，例如正十二烷磺酸、正十四烷磺酸、正十六烷磺酸或正十八烷磺酸的钠、钾或镁盐。
如果希望，可以使用脂肪酸多羟基醇酯型的非离子表面活性剂，如失水山梨糖醇的单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯或单棕榈酸酯、失水山梨糖醇三硬脂酸酯或三油酸酯；脂肪酸多羟基醇酯的聚氧乙烯加合物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、三硬脂酸酯或三油酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙二醇2000硬脂酸酯，特别是Pluronics(BWC)或Synperonic(ICI)型环氧乙烷/环氧丙烷嵌段聚合物。
其他表面活性剂的实例包括：磷脂如卵磷脂、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、聚氧乙基化失水山梨糖醇单油酸酯和失水山梨糖醇的其他乙氧基化脂肪酸酯、聚氧乙基化脂肪、聚氧乙基化油酸甘油三酯(oleotriglyceride)、亚油酸化油酸甘油三酯、脂肪醇、烷基酚或脂肪酸或者还有1-甲基-3-(2-羟乙基)咪唑烷酮-(2)的聚环氧乙烷缩合产物。“聚氧乙基化”指的是所述物质含有聚氧乙烯链，其聚合度通常为2至40、尤其10至20。
表面活性剂与本发明化合物的重量比优选为约1∶50至约1∶500。
可将本发明化合物的颗粒包衣。优选的包衣材料为甲基丙烯酸盐/酯，如Eudragit RTM、RS和RL或乙基纤维素如Aqucoat。重量比优选为约1∶10至1∶20。
适宜的包衣材料包括通常用于包衣片剂、颗粒等的那些材料。在一组实施方案中，包衣是水溶性的。在另一组实施方案中，包衣是抗胃液的但是可溶于肠液中。包衣材料可以与包衣制剂中常规的其他赋形剂混合使用，这些形剂为例如二氧化硅，例如Syloid型(Grace)的合成无定型硅酸，例如SYLOID 244 FP，例如山梨酸盐/酯或增塑剂，例如柠檬酸三乙酯，例如Citroflex(Pfizer)、三醋精、各种邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯、Myvacet型(Eastman)的混合单-或二-甘油酯，例如MYVACET 9-40，聚乙二醇，例如分子量约6000至8000的聚乙二醇，以及Pluronic(BASF)或Synperonic(ICI)型环氧乙烷/环氧丙烷的嵌段共聚物，粉状脱模剂，例如三硅酸镁、淀粉或合成无定形硅酸。
具体地，适宜用于实施本发明的包衣材料包括但不限于聚合物包衣材料，如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素trimaletate、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸铵(ammoniomethacrylate)共聚物、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、polyvinyl acetaldiethylamino acetate、乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、虫胶；水凝胶和凝胶形成物质，如羧乙烯聚合物、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉和基于纤维素的交联聚合物，其中交联程度低从而方便水的吸收和聚合物基质的膨胀，羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、微晶纤维素、甲壳质、支链淀粉、胶原、酪蛋白、琼脂、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(平均分子量约10k-360k)、阴离子和阳离子水凝胶、具有低乙酸残基的聚乙烯醇、琼脂和羧甲基纤维素的可膨胀混合物、马来酸酐和苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯的共聚物、果胶、多糖如阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、西黄蓍胶、藻胶和瓜尔胶、聚丙烯酰胺、聚葡萄糖(polyglucan)的二酯、交联聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠(例如Explotab.RTM.；Edward Mandell C.Ltd.)；亲水性聚合物如多糖、羧甲基纤维素钠或钙、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、硝酸纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚、聚环氧乙烷(例如Polyoxe.RTM.，UnionCarbide)、甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、明胶、胶原、淀粉、麦芽糊精、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯、甘油脂肪酸酯、失水山梨糖醇酯、天然树胶、卵磷脂、果胶、藻酸盐、藻酸铵、藻酸钠、藻酸钙、藻酸钾、藻酸丙二醇酯，以及树胶如阿拉伯树胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、scleroglucan和它们的混合物和掺合物。本领域技术人员将理解，赋形剂如增塑剂、润滑剂等可以加入包衣中。适宜的增塑剂包括例如乙酰化甘油一酯、丁基邻苯二甲酰基羟乙酸丁酯(butyl phthalyl butyl glycolate)、酒石酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙基邻苯二甲酰基羟乙酸乙酯、甘油、丙二醇、三醋精、柠檬酸盐/酯、三丙酸甘油酯、二醋精、邻苯二甲酸二丁酯、乙酰基甘油单酸酯、聚乙二醇、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、多羟基醇、甘油、乙酸酯、甘油三乙酸酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、环氧化树脂酸盐、偏苯三酸三异辛酯、邻苯二甲酸二乙基己基酯、邻苯二甲酸二-正辛酯、邻苯二甲酸二-异辛基酯、邻苯二甲酸二-异癸基酯、邻苯二甲酸二-正十一烷基酯、邻苯二甲酸二-正十三烷基酯、偏苯三酸三-2-乙基己基酯、己二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、壬二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二丁酯。
本发明的化合物及其制备方法是本领域熟知的。其制备和治疗用途在德国Auslegeschrift 2011087中描述，该文献在此处被并入作为参考。制备本发明化合物的商业上有利的方法在欧洲专利No.28028中公开，其中通过水解5-氨甲酰基-10-氨基-5H-二苯并[b，f]氮杂得到奥卡西平。例如，将5-氰基-5H-二苯并[b，f]氮杂硝化，将所得硝基衍生物水解成5-氨甲酰基衍生物，将硝基部分还原并且将还原产物水解成奥卡西平。该专利在此处被并入作为参考。便利地，制备方法在欧洲专利申请No.1915203.2中公开，其中通过水解5-氨甲酰基-10(C1-4，例如C1)烷氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂得到本发明化合物。例如，将10-烷氧基-5H-二苯并[b，f]氮杂(通过环化步骤得到)氨甲酰基化并将烷氧基部分水解得到奥卡西平。
可以理解，本发明包括含有任何单独或组合的上述赋形剂的本发明的固态口服剂型。
本发明在另一方面还提供了椭圆形的压制片剂。该片剂可以具有小尺寸，例如长10至20mm、优选15至19mm；宽5至10mm、优选6至8mm。
本发明的化合物、例如奥卡西平优选为细碎形式、特别是单模态(mono-modal)形式，粒径中值为约2至12μm、优选4至12μm、更优选4至10μm，在40μm筛上最大残留不超过5％、例如2％。
除非另外指出，所有百分比均为以重量计。
临床生物利用度试验可以以常规方式进行。例如，该试验可使用600mg剂量的本发明化合物进行7天或更多天。便利地，使用至少6名、例如10名受试者。
在头7天时间中，受试者将在禁食条件下被给予本发明的一种口服剂型，在第二阶段期间，受试者将在进食条件下被给予相同处理。在第一次给予本发明化合物(1期)前的晚上，受试者将禁食过夜最少10小时。
在例如早餐时间给药(例如600mg本发明化合物)后，可以在足够的时间间隔(例如施用后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、32和48小时)抽取药代动力学血样，并将其用于奥卡西平和MHD分析。
这些试验在下文中被分别称为方法A(单剂量)或方法B(稳态)。
我们已经发现奥卡西平与MHD血浆浓度的比为约90∶10。
在单剂量研究(禁食条件下给予一剂600mg奥卡西平并定量MHD水平)中，AUC(0至48小时)为700至800h*μM/L、优选约750h*μM/L，Cmax为10至30μM/L、优选20至25μM/L(表A)。禁食状态中AUC优选为500h*μM/L以上。
优选地，MHD水平的Cmax/C24h比(MHD水平的最大浓度对24小时后MHD水平的浓度)小于2.3、例如1至1.5(表B)。
待施用的确切的剂量和本发明的具体口服剂型依赖于许多因素，例如所治疗的病症、所需治疗持续时间和本发明化合物的释放速度。
根据本发明的优选给药方案对于单治疗包括例如600mg或例如1200mg每天一次。600至2400mg本发明化合物/天的剂量耐受良好。
本发明的口服剂型由于它们的抗惊厥作用而具有有用用途，可用作单一治疗或者作为辅助治疗以控制、预防或治疗发作，例如由癫痫症、癫痫持续状态、脑血管障碍、头损伤和酒精戒断引起的发作。本发明的口服剂型表现出优异的临床效能和耐受性，如在标准动物和临床试验中所表明。这些临床试验可以以常规方式、例如以单盲或双盲、随机化、交叉方式在成年人、儿童和老年人中进行。
通过与每天施用两次的相同剂量的本发明化合物例如Trileptal相比，特别是最初给药期间，由强直发作和强直-阵挛性发作的平均频率降低可以观察到临床效能。
可以以常规方式使用记分卡或者通过实验室监视记录副作用。
本发明的组合物表现出例如
a)较少或较低频繁的其他严重的药物相互作用如
例如在服用可以降低血清钠水平的药物(如利尿剂、口服避孕药或非类固醇抗炎药)的肾病患者中的hyponeutrapenia/低钠血症；
b)皮肤超敏反应降低，例如敏感受试者中药疹率降低，
c)中枢神经系统副作用(例如眩晕、头痛、复视、镇静、嗜睡、头痛和共济失调)较少，和
d)胃肠系统副作用(例如恶心和呕吐)较少，
e)月经周期对发作活动(经期癫痫)影响较少，和
f)妊娠期间药物动力学变化更少。
临床试验可表明：比本发明化合物的速释制剂相比，(例如从其他抗癫痫药物转变时的)引入期更快，例如对于单一治疗和辅助治疗，第一天150mg，然后每天300mg，每周增加300mg。
通常，试验可以在1或2个月内完成，并且本发明的组合物可以在例如早餐或傍晚时每日一次施用。
双盲、安慰剂对照、随机化的28-周试验可以评估作为本发明口服剂型的本发明化合物在患有不受控制的部分性发作的患者中以600、1200和2400mg剂量作为辅助治疗的效能和耐受性。
可以向妇女施用共同用药，其为含有孕激素和50微克雌二醇或相当剂量的乙炔基雌二醇或左炔诺孕酮的组合口服避孕药丸。突破出血和避孕失败的发生率可能较低。
儿童(例如2至12岁)试验可以评估本发明化合作为部分性发作的辅助治疗(剂量中值30mg/kg/d)的效能和毒性。
优选使用600mg奥卡西平剂量。
尽管本发明的口服剂型可以是固态口服剂型，例如胶囊剂、粉剂或混悬剂，但是口服剂型优选为片剂的形式。
根据本发明的口服剂型还可以用于治疗其他疾病，例如此处提到的那些。
另一方面，本发明提供了
a)奥卡西平在制备每日一次施用于患者、尤其用于治疗癫痫的口服剂型药物中的用途，其中奥卡西平的释放产生24小时内的恒定谱。
b)口服施用本发明化合物例如用于治疗癫痫的方法，所述方法包括向需要奥卡西平治疗的患者每日一次施用本发明的口服剂型。
c)在处于奥卡西平治疗中的患者中降低环孢菌素A的生物利用度水平的可变性的方法，所述方法包括向需要奥卡西平治疗的患者口服施用本发明的口服剂型。
以下仅实例性描述了本发明的组合物和方法。在所有实施例中，本发明的化合物是如上定义的非常精细的单模态形式。
实施例A(可变方案1-更快基质系统)
        制剂                         (mg)
        片芯：
        本发明化合物                 600.0
        Avicel PH 102                131.2
        纤维素HPM 603                16.8
        Methocel 60 HG 4000 CP       45.0
        聚乙烯吡咯烷酮XL             30.0
        Aerosil 200                  3.0
        硬脂酸镁                     8.0
        片芯重量                     834.0
        包衣：
        氧化铁黄                     0.84
        TiO2                        1.25
        PEG4000                      1.67
        纤维素HPM 603                16.70
        滑石                         2.93
        片剂重量                     857.385
a)制备了含有本发明化合物、Avicel PH 102和纤维素HPM 603的预混合物。
b)使用高-剪切混合器(例如Aeromatic GP65)、通过湿法制粒将预混合物制粒。
c)使用例如Quadracomill将所得颗粒过筛，并且
d)用流化床干燥器(例如Aeromatic MP3/4)干燥。
e)使用装备1mm筛目的磨机(例如Frewitt)将聚乙烯吡咯烷酮XL、剩余的Avicel PH 102、Methocel 60HG 4000 CP和Aerosil 200与干燥颗粒过筛。
f)使用箱式搅拌机(例如Turbula)混合。
g)将硬脂酸镁过手动筛(0.8mm筛目)并加入。
h)用箱式搅拌机(例如Turbula)混合终混物。
使用例如Killian LX18压片机压缩终混物。然后使用例如包衣锅(pancoater)Glatt GC750将片剂包膜。
在本发明的奥卡西平体外溶出试验条件下，典型释放率的实例为
1小时    90至95％，例如95％
实施例B(可变方案1-具有更快包囊颗粒系统的崩解片剂)
        制剂
                                              (mg)
        片芯：
        本发明化合物                          600.0
        Aquacoat ECD30                        90.0
        Avicel PH 102                         150.0
        交联羧甲基纤维素钠(Na-CMC XL)         75.0
        Aerosil 200                           2.8
        硬脂酸镁                              4.5
        片芯重量                              922.3
        包衣：
        氧化铁黄                              0.86
        TiO2                                 1.30
        PEG4000                               1.73
        纤维素HPM 603                         17.25
        滑石                                  3.02
        片剂重量                              946.46
a)将本发明化合物用高-剪切混合器(例如Aeromatic GP65)以30％Aquacoat ECD30分散体制粒。
b)使用磨机(例如Quadracomill)将湿颗粒过筛。
c)用流化床干燥器(例如Aeromatic MP3/4)干燥，并
d)使用例如Frewitt过筛。
将制粒、过筛和干燥步骤重复两次，以得到被Aquacoat ECD30包衣的干物质。
e)使用装备1mm筛目的磨机(例如Frewitt)，将Avicel PH102、交联羧甲基纤维素钠和Aerosil 200与干燥颗粒过筛，并且
f)用箱式搅拌机(例如Turbula)混合。
g)将硬脂酸镁过手动筛(0.8mm筛目)并加入。
h)用箱式搅拌机(例如Turbula)混合终混物。
使用例如Killian LX18压片机压缩终混物。然后使用包衣锅例如GlattGC750将片剂包膜。
在本发明的奥卡西平体外溶出试验条件下，典型释放率的实例为
2小时    92至96％，例如94％
实施例C(可变方案1-具有包囊颗粒系统的崩解片剂)
        制剂                                   (mg)
        片芯：
        本发明化合物                           600.0
        甲基丙烯酸三甲基铵，Eudragit RL30D     90.0
        Avicel PH 102                          150.0
        交联羧甲基纤维素钠(Na-CMC XL)          75.0
        Aerosil 200                            2.8
        硬脂酸镁                               4.5
        片芯重量                               922.3
        包衣：
        氧化铁黄                               0.86
        TiO2                                  1.30
        PEG4000                                1.73
        纤维素HPM 603                          17.25
        滑石                                   3.02
        片剂重量                               946.46
a)用高-剪切混合器(例如Aeromatic GP65)将本发明化合物以30％Eudragit RL30D分散体制粒。
b)使用例如Quadracomill将湿颗粒过筛。
c)用流化床干燥器(例如Aeromatic MP3/4)干燥，并
d)使用例如Frewitt过筛。
将制粒、过筛和干燥步骤重复两次，以得到被Eudragit RL30D包衣的干物质。
e)使用装备1mm筛目的磨机(例如Frewitt)，将Avicel PH 102、交联羧甲基纤维素钠和Aerosil 200与干燥颗粒过筛，并用箱式搅拌机(例如Turbula)混合。
f)将硬脂酸镁4.5mg过手动筛(0.8mm筛目)并加入。
g)用箱式搅拌机(例如Turbula)混合终混物。
使用例如Killian LX18压片机压缩终混物。使用包衣锅例如GlattGC750将片剂包膜。
在本发明的奥卡西平体外溶出试验条件下，典型释放率的实例为
2小时    91至98％，例如95％
实施例D(可变方案2-具有300mg速释(IR)层的300mg基质(MR)层)
        制剂
                                (mg)      (mg)
        片芯：                  MR层      IR-层
        本发明化合物            300.0     300.0
        Duponol C               3.0
        Avicel PH 102           62.6      65.6
        纤维素HPM 603           8.4       8.4
        纤维素HPM 100T          36.9
        Aerosil 200             1.5       1.6
        硬脂酸镁                4.0       4.4
        交联聚维酮                        20.0
        片芯重量                416.4     400.0
        包衣：
        氧化铁黄             0.53
        TiO2                0.79
        PEG4000              1.05
        纤维素HPM 603        10.50
        滑石                 1.84
        片剂重量             431.1
制备了双层片剂(300mg外层速释层与300mg基质层)。备选地，制备单独的片剂并封装在硬明胶片剂中。
在旋转多层压片机上通过向冲模逐步填入这两层的内含物并随后压成片剂，制备双层片剂变体。用其中一层的内含物填充冲模后，压片冲稍微压制粉末床，然后再将冲模用后一层的内含物填充，最后一次压制得到双层片剂。
在本发明的奥卡西平体外溶出试验条件下，典型释放率的实例为
4小时    37至57％，例如49％
8小时    66至80％，例如73％
实施例E(可变方案1-含有速释颗粒和改性释放颗粒的崩解片剂)
        制剂                              (mg)
        片芯：
        本发明化合物                      600.0
        Eudragit RL30D                    45.0
        Avicel PH 102                     188.6
        纤维素HPM 603                     8.4
        交联羧甲基纤维素钠(Na-CMC XL)     75.0
        Aerosil 200                       2.8
        硬脂酸镁                          4.8
        片芯重量                          924.6
        包衣：
        氧化铁黄                          0.87
        TiO2                             1.30
        PEG4000                          1.74
        纤维素HPM 603                    17.36
        滑石                             3.04
        片剂重量                         948.92
a)制备了300mg本发明化合物、干物质Eudragit RL30D、Avicel PH 102和纤维素HPM 603的预混合物。
b)制备了300mg本发明化合物、Avicel和纤维素HPM 603的预混合物。
c)将Avicel PH 102、交联羧甲基纤维素钠和Aerosil 200过筛并用箱式搅拌机(例如Turbula)混合并与预混合物a)和预混合物b)混合。
d)将硬脂酸镁过手动筛(0.8mm筛目)并加入。
e)用箱式搅拌机(例如Turbula)混合终混物。
使用例如Killian LX18压片机压缩终混物。使用包衣锅例如GlattGC750将片剂包膜。
在本发明的奥卡西平体外溶出试验条件下，典型释放率的实例为
2小时    93至98％，例如95％
实施例F(可变方案2；含有表面活性剂的缓释变体；7-8小时后释放80％)
        制剂                                    (mg)
        片芯：
        本发明化合物                            600.0
        Duponol C                               6.0
        Avicel PH 102                           125.2
        纤维素HPM 603                           16.8
        纤维素HPM 100T                          73.8
        Aerosil 200                             3.0
        硬脂酸镁                                8.0
        片芯重量                                823.8
        包衣：
        氧化铁黄                                0.82
        TiO2                                   1.23
        PEG4000                                 1.64
        纤维素HPM 603                  16.41
        滑石                           2.88
        片重                           855.785
a)制备本发明化合物、Avicel PH、纤维素HPM 603和6mg Duponol C(硫酸单十二烷基酯钠盐)的预混合物。
b)将纯化水加入预混合物中并用高-剪切混合器(例如Aeromatic GP65)制粒。
c)将所得颗粒用Quadracomill过筛，并且
d)用流化床干燥器(例如Aeromatic MP3/4)干燥。
e)将Avicel PH102、HPM-纤维素100 T和Aerosil 200与干燥颗粒一起用装备1mm筛目的磨(例如Frewitt)过筛，并用箱式搅拌机(例如Turbula)混合。
f)将硬脂酸镁过手动筛(0.8mm筛目)并加入。
g)用箱式搅拌机(例如Turbula)混合终混物。
使用例如Killian LX18压片机压缩终混物。使用包衣锅例如GlattGC750将片剂包膜。
在本发明的奥卡西平体外溶出试验条件下，典型的释放率为
4小时    30至52％，例如40％
8小时    47至75％，例如61％
释放率   12小时内80％。
表A MHD水平
    AUC 0-48 比值     Tmax   比值     Cmax   比值     C24h   比值
 处理编号ABCDEFGH     禁食(h*μM/L)740539437681548410749675     进食(h*μM/L)698459771771  禁食/进食(％)0.940.851.131.41     禁食(h)20.486.86.24.425.65.2     进食(h)6.65.456.8 禁食/进食(％)0.320.680.811.55     禁食(μM/L)23.119.915.924.326.913.931.8     进食(μM/L)34.32235.737.6     禁食/进食(％)1.491.111.471.40     禁食(μM/L)22.413.910.917.211.913.522.913.7    进食(μM/L)15.99.4418.016.1   禁食/进食(％)0.710.681.041.35
G＝薄膜包衣速释片剂(Trileptal)300mg bid
H＝薄膜包衣速释片剂(Trileptal)600mg，作为单剂
表B(基于表A的结果)
    Cmax     C24h     比值
处理编号     禁食(μM/L)     进食(μM/L)     Cmax/C24h
ABCDEFGH     23.119.915.924.326.913.931.8     22.413.910.917.211.913.522.913.7     1.031.431.461.412.261.032.32

Claims (17)

1.适于每日一次施用的含有奥卡西平的口服剂型。
2.根据权利要求1的含有奥卡西平的口服剂型，当每日一次施用时，其被释放产生24小时内恒定的MHD血浆水平。
3.根据权利要求1或2的口服剂型，由片芯和包衣组成，其中的片芯含有奥卡西平、任选地含有填充剂，以及至少一种选自以下的其他赋形剂：纤维素醚、用蔗糖或季戊四醇的烷基醚交联的丙烯酸的羧乙烯基聚合物和聚甲基丙烯酸盐/酯。
4.根据权利要求3的口服剂型，其中所用的纤维素醚是羟丙甲基纤维素。
5.根据权利要求4的口服剂型，其中总的羟丙甲基纤维素与奥卡西平的重量比为约1∶10至约1∶20。
6.根据权利要求3的口服剂型，其中所用的纤维素醚是乙基纤维素。
7.根据权利要求6的口服剂型，其中总的乙基纤维素与奥卡西平的重量比为约1∶10至约1∶20。
8.根据权利要求3的口服剂型，其所含聚甲基丙烯酸盐/酯为甲基丙烯酸三甲基铵。
9.根据权利要求3至8任一项的口服剂型，其含有微晶纤维素作为填充剂。
10.根据权利要求1至9任一项的口服剂型，对于600mg剂型而言，其在1小时内释放80％或更多的奥卡西平剂量，如在标准体外溶出试验中所示，所述体外溶出试验在37℃下、在水中、使用浓度为1％的十二烷基硫酸钠作为增溶剂进行。
11.根据权利要求1至10任一项的口服剂型，对于600mg剂型而言，其以恒定释放率速度释放奥卡西平达4小时或更长时间，如在标准体外溶出试验中所示，所述体外溶出试验在37℃下、在水中、使用浓度为1％的十二烷基硫酸钠作为增溶剂进行。
12.根据权利要求11的口服剂型，其在8小时内释放约80％的奥卡西平。
13.含有奥卡西平的口服剂型，当每日一次施用时，其释放产生24小时内恒定的MHD血浆水平。
14.奥卡西平在制备每日一次施用于患者以治疗癫痫的口服剂型药物中的用途，其中奥卡西平的释放在24小时内产生恒定谱。
15.奥卡西平在制备用于治疗癫痫的根据权利要求1至13任一项的口服剂型药物中的用途。
16.口服施用奥卡西平例如用于治疗癫痫的方法，所述方法包括向需要奥卡西平治疗的患者每日一次口服施用权利要求1至13任一项的口服剂型。
17.降低处于奥卡西平治疗过程中的患者的环孢菌素A生物利用度可变性的方法，所述方法包括向需要奥卡西平治疗的患者口服施用权利要求1至13任一项的口服剂型。
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