JP2006501274A - オキシカルバゼピンおよびその誘導体の改良放出製剤 - Google Patents

Abstract

オキシカルバゼピンを含んで成る１日１回の経口投与形態を開示する。

Description

発明の詳細な説明

技術分野
本発明は、オキシカルバゼピン（以下に「本発明化合物」と称す）の製剤に関する。

背景技術
オキシカルバゼピン（本明細書においてＯＸＣとも称す）は抗痙攣薬である。オキシカルバゼピンおよびその医薬上許容される塩の製造は、たとえば、ドイツ特許第２０１１０８７号（出典明示により本願の一部とする。）に記載されている。オキシカルバゼピンを製造する工業的に有利な方法はヨーロッパ特許第２８０２８号に開示されており、そこでは５−カルバモイル−１０−アミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンを加水分解することによってオキシカルバゼピンを得ている。たとえば、５−シアノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンをニトロ化し、得られたニトロ誘導体を５−カルバモイル誘導体に加水分解し、ニトロ部分を還元し、還元生成物をオキシカルバゼピンに加水分解している。この特許を、出典明示により本願の一部とする。オキシカルバゼピンは、成人および６歳以上の小児における二次性全身性強直・間代発作を伴うかまたは伴わない部分発作兆候の治療用に、単一療法または補助療法として用いられている。本発明化合物は、たとえばＴｒｉｌｅｐｔａｌ（商標）の登録商標で、即時放出製剤として十年以上にわたって市販されている。広範囲な臨床経験により、本発明化合物は、単一療法への切り替えのための初期単一療法において、および補助療法として、部分発作兆候を有する成人および小児の治療用の有効な抗痙攣薬であることが示されている。

単一療法に関して、オキシカルバゼピンは１日に２回の分割量で投与して、６００ｍｇ／日（８〜１０ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で開始できる。治療効果は６００ｍｇ／日〜２４００ｍｇ／日の用量において見られる。抗痙攣薬（ＡＥＤ）で現在治療されていない患者における管理単一療法試験は、１２００ｍｇ／日が有効な用量であることを示したが、他のＡＥＤからオキシカルバゼピン単一療法に切り替えたより治療不応性の患者においては、２４００ｍｇ／日の用量が有効であることが示されている。

補助療法に関しては、オキシカルバゼピンは１日に２回の分割量で投与して、６００ｍｇ／日（８〜１０ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で開始できる。治療反応は６００ｍｇ／日〜２４００ｍｇ／日の用量において見られる。小児の場合、約３０ｍｇ／ｋｇ／日の維持用量の中央値において治療効果が見られる。

オキシカルバゼピンは、水に実質的に不溶性である。それは、完全に（＞９５％）吸収され、還元によって広範囲に代謝されて、医薬的に活性な代謝産物オキシカルバゼピンのモノヒドロキシ誘導体（１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド）（本明細書においてＭＨＤと称される）になる。ヒトにおける薬物動態調査は、オキシカルバゼピンのＭＨＤへの生体内変化がほぼ完了していることを基礎として、ＭＨＤの血漿濃度の測定に依存する。

ＯＸＣおよびＭＨＤがそれらの抗痙攣作用を発揮するメカニズムは充分に解明されていないが、ニューロン膜を横切って流れるイオンへの作用に部分的に起因すると考えられる。特に、ＯＸＣおよびＭＨＤは、脳における電位依存性ナトリウムチャンネルを調節することが示されている。

しかし、本発明化合物の薬物動態および吸収部位およびメカニズムは、詳しくは分かっていない。

本発明化合物の現在使用しうる経口投与形態、たとえば薄膜被覆錠剤および液体投与形態、たとえば６％経口懸濁剤は、長期治療期間にわたる反復投与によって、血中における本発明化合物の適正濃度を確保するのに好適である。

既知の経口投与形態の長所にもかかわらず、本発明化合物の既存経口投与形態を改良することが現在も必要とされている。生じうる問題の１つは、反復投与における、本発明化合物の血中濃度の変動であり、これは副作用を伴う場合がある。

徹底した試験後に、驚いたことに、有利な特性を有する、たとえば２４時間にわたってＭＨＤの定血漿濃度を生じる、本発明化合物の経口投与形態を我々は見出した。

発明の要旨
１つの態様において、本発明は、１日に１回投与するように適合させたオキシカルバゼピンを含んで成る経口投与形態（以下に「本発明の経口投与形態」と称す）を提供する。

本発明の経口投与形態は、患者が使用するのにより簡便および／またはより安全であり、治療に対する患者のコンプライアンスを高めるという点で、現在市販されている経口投与形態よりかなり有利である。患者は、１日に１回だけ本発明の経口投与形態を摂取するだけでよい。

他の態様において、本発明は、１日に１回投与した場合に、２４時間にわたって定ＭＨＤ血漿濃度を生じるように放出されるオキシカルバゼピンを含んで成る経口投与形態を提供する。

発明の詳細な説明
下記の態様は、特に関心の持たれる特性を有する。

本発明の１つの態様において、本発明の経口投与形態は錠剤コアおよび被覆物から成り、コアは、オキシカルバゼピン、所望により、増量剤、およびセルロースエーテル、スクロースまたはペンタエリスリトールのアルキルエーテルと架橋したアクリル酸のカルボキシビニルポリマーおよびポリメタクリレートから選択される少なくとも１つの他の賦形剤を含んで成る。

１つの態様（以下に、変形１）において、投与形態は、インビトロ溶解試験において標準で示した場合に、１時間以内にオキシカルバゼピン用量の８０％またはそれ以上の放出を示し、該試験は、たとえば、下記のように行われる：６００ｍｇの投与形態について、１％の濃度でドデシル硫酸ナトリウムを可溶化剤として使用し、水中で６０ｒｐｍの攪拌速度で、３７℃においてＵＳＰの装置２（Ｒｏｔａｒｙ Ｐａｄｄｌｅ）を使用して行い、６またはそれ以上、たとえば１０の投与形態の平均に基づく（以下に、「本発明のインビトロオキシカルバゼピン試験溶解条件」と称す）。

最小放出速度の例は、下記の通りである：
０．５時間以内に（試験の開始後）、
ａ） ６８％または
ｂ） ８０％。

最大放出速度の例は、下記の通りである：
１時間以内に（試験の開始後）、
ａ） ８４％または
ｂ） ９１％。

一般的な放出速度の例は、下記の通りである：
０．５時間 ７０〜８５％または
１時間 ８０〜９５％。

他の態様（以下に、変形２）において、投与形態は、たとえば本発明のインビトロオキシカルバゼピン試験溶解条件において、標準で示した場合に、４時間で４０％またはそれ以上の放出、または４時間で用量の８０％またはそれ以下の放出を示す。好ましくは、放出は８時間後に８０％以下である。

最小放出速度の例は、下記の通りである：
４時間以内に（試験の開始後）、
ａ） ３０％または
ｂ） ３７％。

最大放出速度の例は、下記の通りである：
８時間以内に（試験の開始後）、
ａ） ７５％または
ｂ） ８０％。

一般的な放出速度の例は、下記の通りである：
ａ） １２時間 ７５〜９０％
ｂ） ８時間 ６０〜７０％。

他の態様（以下に、変形３）において、投与形態は、たとえば本発明のインビトロオキシカルバゼピン試験溶解条件において、標準で示した場合に、たとえば経口浸透圧系から、４時間またはそれ以上にわたって定放出速度でオキシカルバゼピンを放出する。好ましくは、放出は８時間後に約８０％である。

そのような定放出は、経口浸透圧系に一般に関係し、たとえば４時間にわたって１時間につき３０％未満で変化する。

一般的な放出速度の例は、下記の通りである：
ａ） １２時間 ８０〜９０％
ｂ） ８時間 ７５〜９０％。

本発明化合物、すなわちＯＸＣおよびＭＨＤの吸収プロフィールは、単一用量または定常状態において、血中薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することによって定量化しうる。

ＭＨＤの定血漿濃度は、ＭＨＤの血漿濃度が低い変動示数を示すことを示す。ＭＨＤの最小濃度（Ｃｍｉｎ）および最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は狭い範囲に維持される。ＣｍｉｎとＣｍａｘとの変動を測定するために、ＭＨＤ濃度を定常状態で測定し、変動指数を計算する：（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖ［式中、Ｃｍａｘは最大濃度であり、Ｃｍｉｎは最小濃度であり、Ｃａｖは、特定の時間間隔、たとえば２４時間で、定常状態において観測した平均濃度である］。

一般に、１日に１回投与される即時放出オキシカルバゼピン６００ｍｇ用量の変動指数は、約４０％である。したがって、本発明の経口投与形態は、即時放出経口投与形態の６００ｍｇ用量の変動指数値として、たとえば、約２０％〜約６０％、好ましくは３０％〜５０％を有すると考えられ、そのような数値は「低変動指数」である。

ＣｍｉｎとＣｍａｘの低変動は、患者に毒性になりうるＭＨＤ血漿濃度のピーク値を避けることができる。低変動は、オキシカルバゼピンで治療されている患者に、より高い許容性および安全性を与えうる。

１日に２回投与された本発明化合物は、初めの３時間でＭＨＤ血漿濃度の増加を生じ、次に、１２時間後にオキシカルバゼピンを再投与するときまで減少することを我々は見出した。この変動により、治療的に有効な濃度に達するまでに血漿濃度が減少した場合、本発明化合物の抗痙攣作用が維持されず、重度副作用として発作が起こりうる。この変動は、薬剤を１日に１回投与した場合に２４時間にわたってＭＨＤの定血漿濃度を達成することによって、本発明の経口投与形態によって減少しうる。

本発明化合物の従来の急速放出形態は、１日に１回投与した場合に２４時間にわたってＭＨＤの定血漿濃度を達成するのに適していない。本願発明者らは、徐放性を与える経口投与形態を見出した。これらの徐放性形態は、１日に１回投与した場合に２４時間にわたって定血漿濃度を与えることができ、治療的に有効である。

ガレヌス成分
広範囲な徐放性ガレヌス成分を使用して、１日１回の投与を達成しうる。徐放系は、長期間にわたって薬剤の遅延または緩慢放出を達成するあらゆる薬剤輸送系を包含する。好ましい徐放系は下記のものである：
Ｉ） 侵食性（erodible）マトリックス系
ＩＩ） 被覆系
ＩＩＩ） 浸透圧系。

本発明の１つの局面において、徐放系はマトリックスの形態であってよい。該マトリックスに分散させた本発明化合物の放出を改質するマトリックスの形態に、賦形剤を形成しうる。

他の態様において、本発明化合物の放出を改質するポリマーで本発明化合物を被覆し、それは本明細書において被覆系と称される。被覆する前に、本発明化合物を種々の量の賦形剤と混合しうる。

他の態様において、使用中に水を吸収し、水性液に本発明化合物を定速で放出するように設計された経口浸透圧性投与形態（浸透圧系）として、本発明化合物を配合する。

必要であれば、本発明化合物の即時放出系を徐放系と混合しうる。たとえば、崩壊および侵食性錠剤を配合して、食物作用を減少しうる。急速／緩慢錠剤を配合して、ＡＵＣの損失なしに、定血漿濃度が得られる。即時放出系および放出系の組み合わせは、ＭＨＤの定血漿濃度を与えうる。

必要であれば、本発明化合物の放出を改質するために、該化合物を、１０またはそれ以上のＨＬＢ値を有するのが好ましい界面活性剤、特にイオン界面活性剤、たとえばドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、または下記の他の界面活性剤と混合しうる。

化合物の放出を改質する被覆材料、特にメタクリレート、たとえばトリメチルアンモニウムメタクリレートおよびセルロースエーテル、たとえばエチルセルロースを使用しうる。

浸透圧系は、本発明化合物および賦形剤を含有するコア、該コアのまわりの水および胃腸液透過性の半透過壁、および該コアを外部環境とつなぐ該半透過壁を貫通する穴を有して成る。

たとえば、約２〜１２μｍの平均粒度を有する微粉形態であるのが好ましい本発明化合物および賦形剤を含んで成る即時放出系を、徐放性製剤と組み合わせてもよい。

組み合わせは、即時放出系およびマトリックス系を含んで成る二層錠剤であってよく、該マトリックス系において、本発明化合物、たとえばオキシカルバゼピンを、界面活性剤、たとえば硫酸モノドデシルエステルナトリウム塩としても既知のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）と混合させる。

二層錠剤は、本発明化合物、たとえばオキシカルバゼピンの２用量を含んで成ってよく、１つの部分は徐放用量を与え、もう１つの部分は即時放出用量を与えるように適合させる。即時放出とは、本発明のインビトロオキシカルバゼピン試験溶解条件下に、０．５時間以内で用量の少なくとも９０％の放出、および１．５時間以内で用量の１００％の放出を意味する。徐放とは、本発明のインビトロオキシカルバゼピン試験溶解条件下に、０．５時間以内で用量の少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７５％、および８５％以下の放出、１時間以内で用量の少なくとも８０％、および９５％以下の放出、３時間以内で用量の少なくとも９５％の放出を意味する。

二層錠剤は、異なる放出プロフィールを有する分離層を有する錠剤を含みうる。１つの内層は、本発明化合物の徐放用量を与えるように適合させたコアを構成する本発明化合物の製剤を含み、外層は、本発明化合物の即時放出を与えるように適合させうる。

本発明の他の態様は、即時放出系と、本発明化合物をメタクリレートで被覆した被覆系との組み合わせから成る。

都合のよいことに、本発明の固体投与形態は、従来の錠剤形成法を使用して、たとえば従来の錠剤形成賦形剤と共に、本発明化合物を圧縮し、次に、コアを被覆することによって製造しうる。錠剤コアは、従来の粒状化法、たとえば湿式または乾式粒状化によって、微粒を任意に微粉砕し、次に、圧縮し、被覆して製造することができる。粒状化法は、たとえば、Ｒ． Ｖｏｉｇｔ， Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ， Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ， 第６版， ｐ．１５６−１６９に記載されている。微粒は、それ自体で既知の方法、たとえば、「ビルドアップ」微粒または「ブロークンダウン」微粒の製造に関して既知の湿式粒状化法を使用して、製造しうる。ビルドアップ微粒の形成法は、たとえば、ドラムグラニュレーター、パングラニュレーター、ディスクグラニュレーター、流動床において、吹付乾燥または吹付凝固によって、同時に、粒状化素材に粒状化溶液を吹付けし乾燥することを含むか、または、たとえば、流動床、バッチミキサーまたは吹付乾燥ドラムにおいて、不連続的に行われる。

回分的に行えるブロークンダウン微粒製造法が好ましい。先ず、粒状化溶液を使用して粒状化素材を湿った凝集物にし、次に、該凝集物を所望の粒度の微粒に微粉砕するかまたは形成し、次に、微粒を乾燥する。粒状化工程に好適な装置は、遊星形ミキサー、低および高剪断ミキサー、押出機および球状化機（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓｅｒｓ）を包含する湿式粒状化装置である。

粒状化素材は、微粉砕した、好ましくは粉砕した本発明化合物および賦形剤を含有しうる。

使用する方法に依存して、粒状化素材は、プレミックスの形態であってもよく、または、たとえば、本発明化合物を１つまたはそれ以上の賦形剤と混合することによって得てもよい。湿った微粒を、たとえば、トレー乾燥（ｔｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ）によるかまたは流動床において前記の方法で乾燥するのが好ましい。

本発明化合物は、貯蔵および被覆の際に変色する傾向を示し、たとえば、一重または二重薄膜被覆物が、あらゆる変色を防止するのに有効であると考えられる。したがって、本発明は、他の局面において、変色に対して安定性の固体経口投与形態を提供する。好ましくは、変色に対して安定性の経口投与形態は、２５℃の温度および６０℃の相対湿度において少なくとも３年間にわたってそのような安定性を維持する。

本発明の経口投与形態において、着色剤、たとえば顔料を使用することが、変色を防止するのに有利な場合がある。錠剤の場合、コアにおいて着色剤を本発明化合物および錠剤形成賦形剤と混合するか、または着色剤を被覆組成物だけか、またはコアおよび被覆組成物の両方に存在させてよい。

本発明の好ましい態様において、経口投与形態は、薄膜被覆錠剤の形態であってよい。一般に、薄膜は胃液に可溶性であり、本発明化合物投与形態６００ｍｇにつき約２０ｍｇである。

本発明の経口投与形態は、本発明化合物の他に、製剤の正確な種類に依存して従来の賦形剤を含有しうる。好適な種類の賦形剤は、増量剤、滑沢剤、薄膜被覆剤、結合剤、流動促進剤（glidant）、可溶化剤、界面活性物質および崩壊剤を包含する。

文献、たとえば、Ｆｉｅｄｌｅｒの「Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｔｏｆｆｅ」、第４版、ＥＣＶ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆおよび「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、ＷａｄｅおよびＷｅｌｌｅｒ、第３版（２０００）（それらの内容を、出典明示により本願の一部とする）に記載されている賦形剤を、本発明の医薬組成物に使用しうる。賦形剤は、投与形態の重量の４０％未満であるのが簡便である。

特定の賦形剤が、本発明の経口投与形態において特に関心の持たれる特性を示すことを我々は見出し、そのような賦形剤の例は下記のものである：
ａ） セルロースエーテル、たとえば
ｉ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、たとえば
好ましくは、たとえば重量比約１：３〜約１：８の、粘度８００００〜１２００００ｍＰａｓのＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ １００およびＣｅｌｌｕｌｏｓｅ ＨＰＭ １００Ｔ；
約４０００ｍＰａｓの２％水性粘度、メトキシル分２６〜３０％およびヒドロキシプロピル分７〜１２％を有するＭｅｔｈｏｃｅｌ ＨＧ；
約４，０００ｍＰａｓの２％水性粘度、数平均分子量約９０，０００、メトキシル分２８．０〜３０．０％およびヒドロキシプロピル分７．０〜１２．０％または当量、たとえば１０〜２０％／錠剤を有するＣＲグレードＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ−４Ｍ；
約５０ｍＰａｓの２％水性粘度、数平均分子量約２０，０００、メトキシル分２８．０〜３０．０％およびヒドロキシプロピル分７．０〜１２．０％または当量（たとえば、１０〜２０ｗｔ％／錠剤）のＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ−５０ Ｐｒｅｍｉｕｍ。

全ヒドロキシプロピルメチルセルロース／本発明化合物の好ましい重量比は、約１：１０〜約１：２０である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ポリマーは、単独かまたは他の物質と組み合わせて、薬剤の放出を改質するマトリックス成分として使用しうる。ＨＰＭＣポリマーを含有する本発明の経口投与形態は、胃の水性媒質への曝露時にゼラチン状マトリックスを形成することによって薬剤放出を延長しうる（該ゼラチン状マトリックスは、胃の水性媒質の投与形態への滲入を妨げるかまたは遅らせ、それによってその急速な崩壊を妨げる）。ゲルマトリックスは、ＨＰＭＣポリマーの水和の結果として形成しうる。オキシカルバゼピン、ＨＰＭＣと組み合した賦形剤を含んで成る本発明の経口投与形態の貯蔵の間に、重大な不安定性の問題は生じないと考えられる。

マトリックス成分として使用するのに好ましい賦形剤は、セルロースエーテル生成物、たとえばメチルセルロースおよびヒプロメロースである。そのようなヒプロメロース生成物は製造でき、その製造において、塩化メチルに加えてプロピレンオキシドを使用して、セルロースのアンヒドログルコース単位上にヒドロキシプロピル置換を得る。この置換基−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３は、２番炭素上に第二ヒドロキシルを有し、セルロースのプロピレングリコールエーテルを形成することも考えられる。これらの生成物は、ヒドロキシプロピルおよびメチル置換の種々の比率を有し、それは、水性溶液の有機溶解性および熱ゲル化温度に影響を与える要因である。粘度は好ましくは１０００〜１００００ｃｐｓである。

そのような生成物は、米国のＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手できるＭｅｔｈｏｃｅｌ製品を包含する。代替物は、３０ｗｔ％エチルセルロース分散系としてＦＭＣ社から入手できるＡｑｕａｃｏａｔのようなエチルセルロースである。

好ましくは、セルロースエーテル生成物／本発明化合物の重量比は、たとえば約１：１〜約１：２０である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（前記）は好ましい賦形剤であり、たとえば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３（Ｆｉｅｄｌｅｒの前記文献ｐ．１１７２）として入手できる粘度約３ｍＰａｓを有するＣｅｌｌｕｌｏｓｅ ＨＰＭ ６０３の品質が好ましい。それは結合剤としても機能しうる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体は、分子量１０，０００〜１，５００，０００ダルトンを有するのが好ましい。

ｉｉ） エチルセルロース、たとえば、約７ｃｐｓの２％水性粘度、エトキシル分４４．０〜５１．０％または当量、たとえば７〜１０％を有するＥｔｈｏｃｅｌ Ｐｒｅｍｉｕｍ ７ｃｐｓ。したがって、本発明は、エチルセルロースであるセルロースエーテルを使用し、全エチルセルロースとオキシカルバゼピンの重量比が約１：１０〜約１：２０である本発明の経口投与形態を提供する。

ｉｉｉ） ヒドロキシプロピルセルロース、たとえば、約１００ｃｐｓの５％粘度、ヒドロキシプロポキシル分約５４〜７７％または当量（たとえば、０．５〜５ｗｔ％／錠剤）を有するＫｌｕｃｅｌ ＬＦ、またはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）。

ヒドロキシプロピルセルロースは、たとえば、ヒドロキシプロピル分５〜１６ｗｔ％、分子量８０，０００〜１，１５０，０００、特に１４０，０００〜８５０，０００を有するヒドロキシプロピルセルロースであってよい。

ｂ） カルボマー；スクロースまたはペンタエリスリトールのアルキルエーテルと架橋したアクリル酸のカルボキシビニルポリマー、たとえば、約３７，０００ｍＰａｓの０．５％水性粘度を有するＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐ（たとえば、０．０１〜１ｗｔ％／錠剤）。

ｃ） Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０、たとえば、ソルビタン、モノ−９−オクタデカノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体であるＴｗｅｅｎ ８０（たとえば、１〜５ｗｔ％／錠剤）。

ｄ） ポリメタクリレート、たとえばトリメチルアンモニウムメタクリレート、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）の銘柄で市販されている医薬用ポリメタクリレート。

他の結合剤の例は、下記のものである：
分子量３０，０００〜１２０，０００のデンプン、たとえば、馬鈴薯デンプン、小麦デンプン、トウモロコシデンプン；
平均分子量約１０００および重合度約５００〜２５００を特に有するポリビニルピロリドン、たとえばＰｏｖｉｄｏｎｅ；および
分子量≧１００，０００ダルトンを有するポリメチルアクリレート、たとえば、Ｅｕｒａｇｉｔ ＲＬ ３０Ｄ（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、前記文献ｐ．４０２）として既知のアクリルまたはメタクリル酸エステルの共重合体。

微結晶性セルロースが存在することが好ましい。それは増量剤として使用しうる。その例は、下記のものである：Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）型（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）、たとえば、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０１、１０２、１０５、ＲＣ５８１またはＲＣ５９１型（Ｆｉｅｄｌｅｒの前記文献ｐ．２１６）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）型（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｃｏｒｐ．）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）型（Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ｆｉｌｔｒａｋ（登録商標）型、Ｈｅｗｅｔｅｎ（登録商標）型またはＰｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）。

したがって、本発明は、微結晶性セルロースを増量剤として含んで成る本発明の経口投与形態を提供する。

他の好ましい増量剤は、たとえば、特に流動調節特性（ｆｌｏｗ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を所望により有していてもよい微粉増量剤であり、下記のものを包含する：炭水化物、たとえば、糖、糖アルコール、デンプンまたはデンプン誘導体、たとえば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、グルコース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、米デンプン、小麦デンプンまたはアミロペクチン、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム。

好ましくは、増量剤は、（微結晶性セルロースまたは増量剤）／（本発明化合物、たとえばオキシカルバゼピン）の重量比約１：１０〜約１：３０で存在する。ポリビニル−ポリピリリドンが存在するのが好ましい。それは崩壊剤として都合よく機能する。好ましい例は、架橋ポリビニルピロリドン、たとえばクロスポビドン、たとえば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ（Ｆｉｅｄｌｅｒの前記文献ｐ．１２４５）およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ崩壊剤である。他の崩壊剤の例は、下記のものである：（ｉ）天然デンプン、たとえば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン等、直接圧縮性デンプン、たとえばＳｔａ−ｒｘ（登録商標）１５００、改質デンプン、たとえば、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｅｘｐｌｏｓｏｌ（登録商標）として入手できるカルボキシメチルデンプンおよびナトリウムデンプングリコレート（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、およびデンプン誘導体、たとえばアミロース；（ｉｉ）たとえばＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）ＸＬ、Ｅｘｐｌｏｃｅｌ（登録商標）およびＮｙｍｃｅｌ（登録商標）ＺＳＸとして入手できる架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース；（ｉｉｉ）アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；（ｉｖ）メタクリル酸−ジビニルベンゼン共重合体塩、たとえばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＦ−８８；および、（ｖｉ）ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、アルギン酸およびアルギン酸塩。

コロイドシリカ、たとえばＡｅｒｏｓｉｌ ２００（Ｆｉｅｄｌｅｒの前記文献、ｐ．１１７）が存在することが好ましい場合がある。これらは、流動促進剤として機能しうる。他の流動促進剤の例は下記のものである：シリカ、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよび第三リン酸カルシウム。

ステアリン酸マグネシウムは好ましい賦形剤である。それは滑沢剤として機能しうる。他の滑沢剤の例は下記のものである：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、Ｄｕｐｏｎｏｌ Ｃ（Ｆｉｅｄｌｅｒの前記文献、ｐ．５１７）として入手できる硫酸モノドデシルエステルナトリウム塩としても既知のドデシル硫酸ナトリウム、鉱油、およびポリオキシエチレンモノステアレート。滑沢剤の組み合わせも使用しうる。

硫酸アルキルが存在することも好ましい。それは界面活性剤として機能しうる。好ましい例は、ドデシル硫酸ナトリウム（ｎ−テトラデシルスルフェート、ｎ−ヘキサデシルスルフェートまたはｎ−オクタデシルスルフェート、たとえば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムｎ−ドデシルスルフェート。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）は、たとえばＤｕｐｏｎｏｌ Ｃ（Ｆｉｅｄｌｅｒの前記文献、ｐ．５１７）として入手できる。

アニオン型の他の界面活性剤は、下記のものを包含する：アルキルエーテルスルフェート型、たとえば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムｎ−ドデシルオキシエチルスルフェート、ｎ−テトラデシルオキシエチルスルフェート、ｎ−ヘキサデシルオキシエチルスルフェートまたはｎ−オクタデシルオキシエチルスルフェート、またはアルカンスルホネート型、たとえば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムｎ−ドデカンスルホネート、ｎ−テトラデカンスルホネート、ｎ−ヘキサデカンスルホネートまたはｎ−オクタデカンスルホネート。

必要であれば、下記のような非イオン界面活性剤を使用してよい：脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステル型、たとえば、ソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレートまたはモノパルミテート、ソルビタントリステアレートまたはトリオレエート、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシエチレン付加物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレート、モノパルミテート、トリステアレートまたはトリオレエート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、たとえば、ポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコール４００ステアレート、ポリエチレングリコール２０００ステアレート、特に、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）（ＢＷＣ）またはＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＩＣＩ）型のエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックポリマー。他の界面活性剤の例は下記のものである：ホスファチド、たとえば、レシチン、アカシア、トラガカント、ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレエート、および他のソルビタンのエトキシル化脂肪酸エステル、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリド、リノリゼーテッド（ｌｉｎｏｌｉｚａｔｅｄ）オレオトリグリセリド、脂肪アルコール、アルキルフェノールまたは脂肪酸のポリエチレンオキシド縮合生成物、または１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリドン−（２）。「ポリオキシエチル化」は、重合度が一般に２〜４０、特に１０〜２０であるポリオキシエチレン鎖を該物質が含有することを意味する。

好ましくは、界面活性剤／本発明化合物の重量比は、約１：５０〜約１：５００である。

本発明化合物の微粒を被覆してもよい。好ましい被覆材料は、メタクリレート、たとえば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＴＭ， ＲＳおよびＲＬ、またはエチルセルロース、たとえばＡｑｕｃｏａｔである。好ましくは、重量比は約１：１０〜１：２０である。

好適な被覆材料は、錠剤、顆粒剤等を被覆するのに一般に使用される材料を包含する。１つ群の態様において、被覆物は水溶性である。他の群の態様において、被覆物は、耐胃液性であるが、腸液に可溶性である。被覆材料は、被覆製剤に一般的な他の賦形剤と混合して使用してよく、そのような賦形剤は、たとえば下記のものである：二酸化珪素、たとえば、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）型（Ｇｒａｃｅ）の合成非晶質ケイ酸、たとえばＳＹＬＯＩＤ ２４４ ＦＰ、ソルベートまたは可塑剤、たとえばクエン酸トリエチル、たとえばＣｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ）、トリアセチン、種々のフタル酸エステル、たとえば、ジエチルまたはジブチルフタレート、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）型（Ｅａｓｔｍａｎ）の混合モノ−またはジ−グリセリド、たとえばＭＹＶＡＣＥＴ ９−４０、分子量がたとえば約６０００〜８０００のポリエチレングリコール、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）またはＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＩＣＩ）型のエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロック共重合体、微粉離型剤、たとえば、三ケイ酸マグネシウム、デンプンまたは合成非晶質ケイ酸。

特に、本発明の実施に使用するのに好適な被覆材料は、下記のものを包含するが、それらに限定されない：ポリマー被覆材料、たとえば、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレテート（ｔｒｉｍａｌｅｔａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アミノメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸およびポリアクリレートおよびメタクリレート共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、シェラック；ヒドロゲルおよびゲル生成材料、たとえば、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルメロース、カルシウムカルメロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプン、およびセルロースに基づく架橋ポリマー（その架橋度は、水の吸着およびポリマーマトリックスの膨張を促進する程度に低い）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶性セルロース、キチン、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（分子量約１０ｋ〜３６０ｋ）、アニオンおよびカチオンヒドロゲル、低アセテート残留物を有するポリビニルアルコール、寒天およびカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとの共重合体、ペクチン、多糖類、たとえば、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアール、ポリアクリルアミド、ポリグルカン、架橋ポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドンのジエステル、ナトリウムデンプングルコレート（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｕｃｏｌａｔｅ）（たとえば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ．ＲＴＭ．；Ｅｄｗａｒｄ Ｍａｎｄｅｌｌ Ｃ． Ｌｔｄ．）；親水性ポリマー、たとえば、多糖類、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド（たとえば、Ｐｏｌｙｏｘｅ．ＲＴＭ．， Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキスチン（ｍａｌｔｏｄｅｘｔｉｎ）、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギン酸塩、アンモニアアルギネート、ナトリウム、カルシウム、カリウムアルギネート、プロピレングリコールアルギネート、およびガム、たとえば、アラビア、ローカストビーン、カラゲーン、グアール、キサンタン、スクレログルカンならびにそれらの混合物およびブレンド。当業者に理解されるように、可塑剤、滑沢剤等のような賦形剤を被覆材料に添加しうる。好適な可塑剤は、たとえば、下記のものである：アセチル化モノグリセリド；ブチルフタリルブチルグリコレート；ジブチルタルトレート；ジエチルフタレート；ジメチルフタレート；エチルフタリルエチルグリコレート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；シトレート；トリプロピオイン（ｔｒｉｐｒｏｐｉｏｉｎ）；ジアセチン；ジブチルフタレート；アセチルモノグリセリド；ポリエチレンゴリコール；ヒマシ油；トリエチルシトレート；多価アルコール、グリセロール、アセテートエステル、グリセロールトリアセテート、アセチルトリエチルシトレート、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソノニルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート、トリイソオクチルトリメリテート、ジエチルヘキシルフタレート、ジ−ｎ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−デシルフタレート、ジ−ｎ−ウンデシルフタレート、ジ−ｎ−トリデシルフタレート、トリ−２−エチルヘキシルトリメリテート、ジ−２−エチルヘキシルアジペート、ジ−２−エチルヘキシルセバケート、ジ−２−エチルヘキシルアゼレート、ジブチルセバケート。

本発明化合物およびその製造法は、当分野においてよく知られている。その製造および治療的使用は、ドイツ特許出願第２０１１０８７号（これを、出典明示により本願の一部とする。）に開示されている。本発明化合物の工業的に有利な製造法は、ヨーロッパ特許第２８０２８号に開示されており、そこでは、５−カルバモイル−１０−アミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンを加水分解することによって本発明化合物を得ている。たとえば、５−シアノー５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンをニトロ化し、得られたニトロ誘導体を５−カルバモイル誘導体に加水分解し、ニトロ成分を還元し、還元生成物を加水分解してオキシカルバゼピンを得ている。この特許を、出典明示により本願の一部とする。ヨーロッパ特許出願第１９１５２０３．２号に開示されている製造法を使用するのが簡便であり、そこでは、５−カルバモイル−１０−（Ｃ_１〜４、たとえばＣ_１）アルコキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンを加水分解することによって本発明化合物を得ている。たとえば、１０−アルコキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（環化工程によって得られる）をカルバモイル化し、アルコキシ成分を加水分解してオキシカルバゼピンを得る。

本発明は、単独かまた組み合した任意の前記賦形剤を使用した本発明の固体経口形態を含むものと理解される。

他の局面において、本発明は、楕円状の圧縮錠剤を提供する。その錠剤は小さく、長さ１０〜２０ｍｍ、好ましくは１５〜１９ｍｍ、幅５〜１０ｍｍ、好ましくは６〜８ｍｍの寸法であってよい。

好ましくは、本発明化合物、たとえばオキシカルバゼピンは、微粉形態、特にモノモード（ｍｏｎｏ−ｍｏｄａｌ）形態であり、平均粒度約２〜１２μｍ、好ましくは４〜１２μｍ、より好ましくは４〜１０μｍを有し、４０μｍ篩における最大残存量（ｍａｘｉｍｕｍ ｒｅｓｉｄｕｅ）が５％まで、たとえば２％である。

他に指定されなければ、全てのパーセントはｗｔ％である。

臨床的生物学的利用能試験を、従来法で実施しうる。たとえば、該試験を、６００ｍｇ用量の本発明化合物を使用して、７日間またはそれ以上にわたって行う。少なくとも６人、たとえば１０人の患者を使用するのが簡便である。

最初の７日間に、患者は絶食状態で本発明の経口投与形態の１つを投与され、第二期間中に、患者は摂食状態で同じ治療を受ける。患者は、本発明化合物の最初の投与の前夜に、最低１０時間にわたって一晩絶食する（期間１）。

たとえば朝食時に、投与した後（たとえば、本発明化合物６００ｍｇ）、薬物動態血液試料を採取し、適切な時間間隔（たとえば、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、３２および４８時間）でオキシカルバゼピンおよびＭＨＤアッセイに使用する。

そのような試験は、以下に、それぞれ方法Ａ（単一投与）または方法Ｂ（定常状態）と称す。

オキシカルバゼピン／ＭＨＤ血漿濃度の比率が約９０：１０であることを我々は見出した。

単一投与試験（絶食状態で６００ｍｇオキシカルバゼピン１用量、および定量化ＭＨＤ濃度）において、ＡＵＣ（０〜４８時間）は、７００〜８００ｈ^＊マイクロモル／Ｌ、好ましくは約７５０ｈ^＊マイクロモル／Ｌ、Ｃｍａｘは、１０〜３０マイクロモル／Ｌ、好ましくは２０〜２５マイクロモル／Ｌである（表Ａ）。絶食状態におけるＡＵＣは５００ｈ^＊マイクロモル／Ｌより大であることが簡便である。

好ましくは、ＭＨＤ濃度のＣｍａｘ／Ｃ_２４ｈ（ＭＨＤの最大濃度／２４時間後のＭＨＤの濃度）の比率は、２．３未満、たとえば１〜１．５である（表Ｂ）。

投与すべき正確な用量および本発明の特定投与形態は、種々の要因、たとえば、治療すべき状態、所望の治療期間および本発明化合物の放出速度に依存する。

好ましい本発明の治療プログラムは、単一療法に関して、１日に１回、たとえば６００ｍｇまたはたとえば１２００ｍｇを包含する。本発明化合物６００〜２４００ｍｇ／日の用量は、充分に許容される。

本発明の経口投与形態は、抗痙攣作用に有効であり、たとえばてんかん、てんかん重積持続状態、脳血管障害、頭部損傷およびアルコール離脱症状の開始によって生じる痙攣の、抑制、予防または治療における単一療法または補助療法として有効である。本発明の経口投与形態は、標準動物および臨床試験において示されるように、優れた臨床有効性および許容性を示す。そのような臨床試験は、従来法、たとえば、単純または二重盲検、無作為化、クロスオーバー（ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ）法によって、成人、小児および高齢者に対して行える。

臨床有効性は、特に初期投与期間の間に、たとえばトリレプタール（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）として、１日２回投与される同用量の本発明化合物と比較した場合の、硬直発作および硬直−間代発作の平均頻度の減少によって観測しうる。

副作用は、スコアカードを使用するか、または検査室モニタリングによって、従来法で記録しうる。本発明組成物は、たとえば、下記のことを示す：
ａ） より少ないかまたは頻繁な、および他の重度の薬物間相互作用、たとえば、腎臓病に罹患している患者、血清ナトリウム濃度を低下しうる薬剤（たとえば、利尿薬、経口避妊薬または非ステロイド性抗炎症薬）を摂取している患者における、好中球減少症／低ナトリウム血症；
ｂ） 減少した皮膚過敏性反応、たとえば、過敏性患者における薬剤発疹率；
ｃ） より少ない中枢神経系副作用（たとえば、めまい感、頭痛、複視、鎮静、傾眠、頭痛および運動失調）；
ｄ） より少ない胃腸系副作用（たとえば、吐き気および嘔吐）；
ｅ） より少ない、発作活性における月経周期作用（月経周期性てんかん）；および
ｆ） より少ない、妊娠中の薬物動態変化。

臨床試験は、本発明化合物の即時放出より速い導入（たとえば、他の抗てんかん薬からの切替えの際）を指示することを示唆し、たとえば、単一療法および補助療法の療法において、第一日に１５０ｍｇ投与し、次に毎日３００ｍｇを投与し、毎週３００ｍｇずつ増加させる。

一般的な試験は１〜２ヶ月にわたって行われ、本発明組成物は１日１回、たとえば朝食時または晩に、投与しうる。

二重盲検、プラシーボ対照、無作為化法の２８週間の試験は、非抑制部分発作を有する患者における補助療法において、用量６００ｍｇ、１２００ｍｇおよび２４００ｍｇの本発明経口投与形態の本発明化合物の有効性および許容性を評価しうる。

プロゲストゲンを包含する混合型経口避妊丸剤において、補助薬剤を、５０μｇエストラジオールまたは等用量のエチニルエストラジオールまたはレボノルゲストレルとして女性に投与しうる。非生理期子宮出血および避妊障害（ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ ｆａｉｌｕｒｅ）が生じることは少ない。

小児（たとえば２〜１２才）における試験は、部分発作の補助療法としての本発明化合物の有効性および毒性を評価しうる（中央用量（ｍｅｄｉａｎ ｄｏｓｅ）、３０ｍｇ／ｋｇ／日）。好ましくは、６００ｍｇのオキシカルバゼピン用量を使用する。

本発明の経口投与形態は、固体経口投与形態、たとえば、カプセル、散剤または懸濁剤の形態であってよいが、経口投与形態が錠剤の形態であるのが好ましい。

本発明の経口投与形態は、他の疾患、たとえば本明細書に示す疾患の治療にも使用しうる。

他の局面において、本発明は下記のものを提供する：
ａ） 特にてんかんの治療用に、２４時間にわたって一定したプロフィールを生じるようにオキシカルバゼピンを放出する１日に１回患者に投与される経口投与形態薬剤の製造における、オキシカルバゼピンの使用；
ｂ） たとえばてんかんの治療用の本発明化合物の経口投与法であって、オキシカルバゼピン療法を必要とする患者に本発明経口投与形態を１日に１回経口投与することを含んで成る方法；
ｃ） オキシカルバゼピン療法の間に、患者のシクロスポリンＡの生物学的利用能レベルの変動を減少させる方法であって、オキシカルバゼピン療法を必要とする患者に本発明経口投与形態を経口投与することを含んで成る方法。

以下の記載は、本発明の組成物および方法を、単に例として示すものである。全ての実施例において、本発明化合物は、前記のように極微細モノモード形態（ｅｘｔｒａ ｆｉｎｅ ｍｏｎｏ ｍｏｄａｌ ｆｏｒｍ）である。

実施例Ａ
（変形１−より速いマトリックス系）

ａ） 本発明化合物、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２およびＣｅｌｌｕｌｏｓｅ ＨＰＭ ６０３を含有するプレミックスを製造し；
ｂ） 高剪断ミキサー（たとえば、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ＧＰ６５）を使用して、湿式粒状化によって、プレミックスを粒状化し；
ｃ） 得られた粒質物を、たとえばＱｕａｄｒａｃｏｍｉｌｌを使用して篩にかけ；
ｄ） 流動床乾燥機（たとえば、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ＭＰ３／４）を使用して乾燥し；
ｅ） １ｍｍメッシュを取り付けたミル（たとえばＦｒｅｗｉｔｔ）を使用して、Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ｐｏｌｙｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ ＸＬ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２の残り、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ６０ＨＧ ４０００ ＣＰおよびＡｅｒｏｓｉｌ ２００を、乾燥粒質物と共に篩にかけ；
ｆ） ビンブレンダー（たとえばＴｕｒｂｕｌａ）を使用して混合し；
ｇ） ステアリン酸マグネシウムを、ハンドスクリーン（０．８ｍｍメッシュ）で篩にかけて添加し；
ｈ） ビンブレンダー（たとえばＴｕｒｂｕｌａ）を使用して、最終ブレンドを混合した。

たとえばＫｉｌｌｉａｎ ＬＸ１８タブレット成形プレスを使用して、最終ブレンドを圧縮した。次に、たとえばパンコーターＧｌａｔｔ ＧＣ７５０を使用して、錠剤を薄膜被覆した。

典型的な放出速度の例は、本発明のインビトロオキシカルバゼピン試験溶解条件下に１時間で９０〜９５％、たとえば９５％である。

実施例Ｂ
（変形１−より速いカプセル封入粒質系を使用した崩壊錠剤）

ａ） 高剪断ミキサー（たとえば、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ＧＰ６５）を使用して、Ａｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ３０の３０％分散系と共に、本発明化合物を粒状化し；
ｂ） 湿った粒質物を、ミル（たとえばＱｕａｄｒｏｃｏｍｉｌｌ）で篩にかけ；
ｃ） 流動床乾燥機（たとえば、Ａｅｒｏｎｍａｔｉｃ ＭＰ３／４）を使用して乾燥し；
ｄ） たとえばＦｒｅｗｉｔｔを使用して、篩にかけ；
該粒状化、篩分けおよび乾燥工程を２回繰り返して、Ａｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ３０で被覆された乾燥物質を得；
ｅ） １ｍｍメッシュを取り付けたミル（たとえばＦｒｅｗｉｔｔ）を使用して、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２、クロスカルメロースナトリウムおよびＡｅｒｏｓｉｌ ２００を、乾燥粒質物と共に篩にかけ；
ｆ） ビンブレンダー（たとえばＴｕｒｂｕｌａ）を使用して混合し；
ｇ） ステアリン酸マグネシウムを、ハンドスクリーン（０．８ｍｍメッシュ）で篩にかけて添加し；
ｈ） ビンブレンダー（たとえばＴｕｒｂｕｌａ）を使用して、最終ブレンドを混合した。

たとえばＫｉｌｌｉａｎ ＬＸ１８タブレット成形プレスを使用して、最終ブレンドを圧縮した。次に、パンコーター（たとえば、Ｇｌａｔｔ ＧＣ７５０）を使用して、錠剤を薄膜被覆した。

典型的な放出速度の例は、本発明のインビトロオキシカルバゼピン試験溶解条件下に２時間で９２〜９６％、たとえば９４％である。

実施例Ｃ
（変形１−カプセル封入粒質系を使用した崩壊錠剤）

ａ） 高剪断ミキサー（たとえば、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ＧＰ６５）を使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄの３０％分散系と共に、本発明化合物を粒状化し；
ｂ） 湿った粒質物を、たとえばＱｕａｄｒｏｃｏｍｉｌｌを使用して篩にかけ；
ｃ） 流動床乾燥機（たとえば、Ａｅｒｏｎｍａｔｉｃ ＭＰ３／４）を使用して乾燥し；
ｄ） たとえばＦｒｅｗｉｔｔを使用して、篩にかけ；
該粒状化、篩分けおよび乾燥工程を２回繰り返して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄで被覆された乾燥物質を得；
ｅ） １ｍｍメッシュを取り付けたミル（たとえばＦｒｅｗｉｔｔ）を使用して、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２、クロスカルメロースナトリウムおよびＡｅｒｏｓｉｌ ２００を、乾燥粒質物と共に篩にかけ、ビンブレンダー（たとえばＴｕｒｂｕｌａ）を使用して混合し；
ｆ） ステアリン酸マグネシウム４．５ｍｇを、ハンドスクリーン（０．８ｍｍメッシュ）で篩にかけて添加し；
ｇ） ビンブレンダー（たとえばＴｕｒｂｕｌａ）を使用して、最終ブレンドを混合した。

たとえばＫｉｌｌｉａｎ ＬＸ１８タブレット成形プレスを使用して、最終ブレンドを圧縮した。パンコーター（たとえば、Ｇｌａｔｔ ＧＣ７５０）を使用して、錠剤を薄膜被覆した。

典型的な放出速度の例は、本発明のインビトロオキシカルバゼピン試験溶解条件下に２時間で９１〜９８％、たとえば９５％である。

（変形２−３００ｍｇマトリックス（ＭＲ）層および３００ｍｇ即時放出（ＩＲ）層）
実施例Ｄ

二層錠剤（３００ｍｇ即時放出外層および３００ｍｇマトリックス内層）を製造する。または、分離した錠剤を製造し、ハードゼラチン錠剤に封入する。

二層錠剤変形は、回転多層タブレットプレスにおいて、２つの層の含有物をダイに段階的に装填し、次に、圧縮して錠剤にすることによって製造しうる。１つの層の含有物をダイに装填した後、次の層の含有物をダイにさらに装填する少し前に、粉末床をタブレット成形パンチで圧縮し、最終圧縮して二層錠剤を得る。

典型的な放出速度の例は、本発明のインビトロオキシカルバゼピン試験溶解条件下に、４時間で３７〜５７％、たとえば４９％、８時間で６６〜８０％、たとえば７３％である。

実施例Ｅ
（変形１−即時放出粒質物および改良放出粒質物を使用した崩壊錠剤）

ａ） 本発明化合物３００ｍｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄの乾燥物質、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２およびＣｅｌｌｕｌｏｓｅ ＨＰＭ ６０３のプレミックスを製造し；
ｂ） 本発明化合物３００ｍｇ、Ａｖｉｃｅｌ、およびＣｅｌｌｕｌｏｓｅ ＨＰＭ ６０３のプレミックスを製造し；
ｃ） Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２、クロスカルメロースナトリウムおよびＡｅｒｏｓｉｌ ２００を篩にかけ、ビンブレンダー（たとえばＴｕｒｂｕｌａ）で混合し、プレミックスａ）およびプレミックスｂ）と混合し；
ｄ） ステアリン酸マグネシウムを、ハンドスクリーン（０．８ｍｍメッシュ）で篩にかけて添加し；
ｅ） ビンブレンダー（たとえばＴｕｒｂｕｌａ）を使用して、最終ブレンドを混合した。

たとえばＫｉｌｌｉａｎ ＬＸ１８タブレット成形プレスを使用して、最終ブレンドを圧縮しうる。パンコーター（たとえば、Ｇｌａｔｔ ＧＣ７５０）を使用して、錠剤を薄膜被覆しうる。

典型的な放出速度の例は、本発明のインビトロオキシカルバゼピン試験溶解条件下に２時間で９３〜９８％、たとえば９５％である。

実施例Ｆ
（変形２−界面活性剤を使用した徐放変形；７〜８時間後に８０％放出）

ａ） 本発明化合物、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＨＰＭ ６０３、および６ｍｇのＤｕｐｏｎｏｌ Ｃ（硫酸モノドデシルエステルナトリウム塩）のプレミックスを製造し；
ｂ） 精製水をプレミックスに添加し、高剪断ミキサー（たとえば、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ＧＰ６５）を使用して粒状化し；
ｃ） 得られた粒質物を、Ｑｕａｎｄｒａｃｏｍｉｌｌを使用して篩にかけ；
ｄ） 流動床乾燥機（たとえば、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ＭＰ３／４）を使用して乾燥し；
ｅ） １ｍｍメッシュを取り付けたミル（たとえばＦｒｅｗｉｔｔ）を使用して、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、ＨＰＭ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ １００ＴおよびＡｅｒｏｓｉｌ ２００を、乾燥粒質物と共に篩にかけ、ビンブレンダー（たとえばＴｕｒｂｕｌａ）を使用して混合し；
ｆ） ステアリン酸マグネシウムを、ハンドスクリーン（０．８ｍｍメッシュ）で篩にかけて添加し；
ｇ） ビンブレンダー（たとえばＴｕｒｂｕｌａ）を使用して、最終ブレンドを混合した。

たとえばＫｉｌｌｉａｎ ＬＸ１８タブレット成形プレスを使用して、最終ブレンドを圧縮しうる。パンコーター（たとえば、Ｇｌａｔｔ ＧＣ７５０）を使用して、錠剤を薄膜被覆しうる。

典型的な放出速度の例は、本発明のインビトロオキシカルバゼピン試験溶解条件下に、４時間で３０〜５２％、たとえば４０％、８時間で４７〜７５％、たとえば６１％である。１２時間での放出速度は８０％である。

Claims (17)

1. １日に１回投与されるように適合させた、オキシカルバゼピンを含んで成る経口投与形態。
2. １日に１回投与した場合に、２４時間にわたって一定したＭＨＤ血漿濃度を生じるように放出される、請求項１に記載のオキシカルバゼピンを含んで成る経口投与形態。
3. 錠剤コアおよび被覆物から成り、該コアが、オキシカルバゼピン、所望により、増量剤、およびセルロースエーテル、スクロースまたはペンタエリスリトールのアルキルエーテルと架橋したアクリル酸のカルボキシビニルポリマーおよびポリメタクリレートから選択される少なくとも１つの他の賦形剤を含んで成る、請求項１または２に記載の経口投与形態。
4. ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるセルロースエーテルを使用した請求項３に記載の経口投与形態。
5. 全ヒドロキシプロピルメチルセルロースとオキシカルバゼピンの重量比が約１：１０〜約１：２０である請求項４に記載の経口投与形態。
6. エチルセルロースであるセルロースエーテルを使用した請求項３に記載の経口投与形態。
7. 全エチルセルロースとオキシカルバゼピンの重量比が約１：１０〜約１：２０である請求項６に記載の経口投与形態。
8. トリメチルアンモニウムメタクリレートであるポリメタクリレートを含んで成る請求項３に記載の経口投与形態。
9. 微結晶性セルロースを増量剤として含んで成る請求項３〜８のいずれか１項に記載の経口投与形態。
10. ６００ｍｇの投与形態について、１％の濃度でドデシル硫酸ナトリウムを可溶化剤として使用した水中で３７℃でのインビトロ溶解試験において標準で示した場合に、１時間以内にオキシカルバゼピン用量の８０％またはそれ以上の放出を示す請求項１〜９のいずれか１項に記載の経口投与形態。
11. ６００ｍｇの投与形態について、１％の濃度でドデシル硫酸ナトリウムを可溶化剤として使用した水中で３７℃でのインビトロ溶解試験において標準で示した場合に、４時間またはそれ以上にわたって定放出速度でオキシカルバゼピンを放出する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経口投与形態。
12. ８時間以内に約８０％のオキシカルバゼピンを放出する請求項１１に記載の経口投与形態。
13. １日に１回投与した場合に、２４時間にわたって一定したＭＨＤ血漿濃度を生じるように放出されるオキシカルバゼピンを含んで成る経口投与形態。
14. てんかん治療のために、２４時間にわたって一定したプロフィールを生じるようにオキシカルバゼピンが放出される、１日に１回患者に投与される経口投与形態薬剤の製造における、オキシカルバゼピンの使用。
15. てんかん治療用の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口投与形態薬剤の製造における、オキシカルバゼピンの使用。
16. たとえばてんかん治療のために、オキシカルバゼピンを経口投与する方法であって、オキシカルバゼピン療法を必要とする患者に、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口投与形態を１日１回経口投与することを含んで成る方法。
17. オキシカルバゼピン療法の間に、患者のシクロスポリンＡの生物学的利用能レベルの変動を減少させる方法であって、オキシカルバゼピン療法を必要とする患者に、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口投与形態を経口投与することを含んで成る方法。