CN111481521B - 一种奥卡西平缓释制剂、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体为一种奥卡西平缓释制剂及其制备方法，由40‑100份奥卡西平、4‑20份骨架材料、5‑50份填充剂、1‑50份粘合剂、0.05‑2份润滑剂组成，本发明采用常规缓释基质辅料为骨架，通过联合其他常规辅料，利用湿法制粒及压片工艺制备奥卡西平缓释片，本发明避免使用原研究制剂产品中的助溶剂十二烷基硫酸钠，降低了制剂成品引起的恶心、呕吐以及人体毒性；不使用原研究制剂产品中的pH依赖性辅料，避免了食物及胃液pH的影响，以及制剂产品进入人体后存在过早突释的风险；且通过制剂调整，本发明奥卡西平缓释片同上市的参比制剂相比，具有相似的体外释放曲线以及一致的体内生物等效性。

Description

一种奥卡西平缓释制剂、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥卡西平缓释制剂、制备方法及其应用。
技术背景
癫痫是一种脑部疾患，其特点是持续存在能产生癫痫发作的脑部持久改变，并出现相应的神经生物学、认知、心理学以及社会学等方面的后果。15％-25％的癫痫患者药物治疗不能控制其发作临床视为顽固性癫痫。顽固性癫痫有着不同的病因及临床表现，但大多数患者对常用的抗癫痫药无效，长期反复发作严重影响患者的生活质量，给社会及家庭带来沉重的负担。
奥卡西平是一种口服的抗癫痫药物，奥卡西平及其在体内的代谢物10-单羟基代谢产物(MHD)均具有抗惊活性，是一种神经性药物，可单独应用或与其他抗癫痫药合用于治疗局限性及全身性癫痫发作。目前，奥卡西平国内外已上市的剂型有速释片、混悬剂和缓释片。速释片和混悬剂均需每日服用两次，医药行业从事人员熟知，速释剂型会导致血浆药物浓度迅速上升，然后迅速下降，药物的有效血药浓度较窄，并引起副作用。目前，市场上仅有SUPERNUS公司2013年上市的奥卡西平缓释片，商品名为OXTELLAR XR，每天仅需服用一次。相比于速释剂型，患者需服用缓释片的次数少，体内血药浓度更加平稳，极大地提高了患者服用适用性和有效性。但文献报道，本品长期服用易产生呕吐、恶心等不良反应，造成有效药物成分的丢失，不利于患者病情的稳定治疗。
原研产品申请的专利，申请号200780021787.8，公开了一种“具有S型释放曲线的奥卡西平控释制剂”，该控释制剂的制备过程中，使用了增加奥卡西平溶解度的物质(表面活性剂)以及促释剂(pH依赖性辅料，如Eudragit L100-55等)，以达到整个配方的释放度-时间曲线的特征包含至少两个斜率：一个斜率是释药速率低下的迟滞相，在第二个斜率处释药较快。但是表面活性剂的使用，会导致患者呕吐、恶心等频繁不良反应的发生，该副反应在产品说明书中也有提示。pH依赖性辅料会因食物效应或患者胃中pH的变化，发生一定概率的药物突释，造成活性药理成分一定量的损失，致使疗效降低。
专利申请201410162640.2，公开了一种奥卡西平控释片及其制备方法。说明书中提及该控释片中可以选择性使用表面活性剂，如十二烷基磺酸钠，油烯基硫酸钠等。此外，实施例中显示，其工艺采用乙醇有机溶剂作为粘合剂进行湿法制粒，该工艺要求设备具有防爆功能，具制剂产品中有一定的溶剂残留等安全隐患，不符合现代绿色环保安全工艺的倡导和要求。
专利申请201510823709.6，公开了一种奥卡西平缓释片及其制备方法。其实施例中均要求将原辅料进行多次混合与气流粉碎，并需要对混合物的粒径作一定的控制(例如：D90为25μm，D50为15μm，D5为5μm)，该工艺对设备要求较高，且工艺繁杂，造成批间重现性差、成品收率低，产品成本高。
如果将原研药中的表面活性剂和pH依赖性辅料去除，制剂则会因为奥卡西平在体液中溶解度的降低、在胃肠道中的释放整体变慢，并因pH依赖性辅料的去除，将无法在胃肠道形成pH依赖性的释放，从而无法有效控释。
鉴于此，临床上缺少一种奥卡西平缓释制剂，既能避免加入某些特殊辅料，从而引起不必要副作用，又能简单制备，批次重现性好。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种奥卡西平缓释制剂，所述制剂优选片剂。
当奥卡西平缓释制剂为片剂时，组成如下，按重量份数计算，40-100份奥卡西平、4-20份骨架材料、5-50份填充剂、1-50份粘合剂、0.05-2份润滑剂。
所述片剂也可以为包衣片，所述包衣片中包衣为常规片剂包衣，主要作用为矫味、隔绝空气、避光、防潮、提高药物的稳定性，与本发明无关，因此不再赘述。
由于本缓释片需要去除原研药中的助溶剂和pH依赖性辅料，这一改变必然会带来制剂缓释效果的改变。因此本发明对于相应的药物辅料进行了调整。筛选实验见具体实施例。
本发明进一步提供了一种奥卡西平缓释制剂，其中，所述奥卡西平缓释制剂组成如下，按重量份，50-80份奥卡西平、5-15份骨架材料、8-40份填充剂、2-30份粘合剂、0.08-1.5份润滑剂。
本发明进一步提供了一种奥卡西平缓释制剂，其中，按重量份数计算，60份奥卡西平、6-12份骨架材料、10-30份填充剂、2-20份粘合剂、0.1-1份润滑剂。
优选地，片剂由以下重量份数组分组成：60份奥卡西平、7-10份骨架材料、25-30份填充剂、3-8份粘合剂、0.2-0.5份润滑剂。
经过筛选，所述骨架材料为羟丙甲纤维素、卡波姆或聚氧乙烯的一种或一种以上的混合物。优选HPMC K4M、PEO 301等。
优选地，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯比咯烷酮或羧甲基纤维素钠的一种或一种以上的混合物。优选羟丙甲纤维素或聚乙烯比咯烷酮的一种或一种以上的混合物，进一步优选HPMC E3，PVP K30等。
本发明中，单独使用常规骨架材料和粘合剂组合并不能有效实现奥卡西平缓释剂的pH依赖性释放。因此发明人在增加了填充剂时，研究发现，填充剂的种类影响该缓释剂的pH依赖性释放。(见考察试验)
骨架材料和粘合剂联合使用，可以调整释放的曲线，且填充剂不能选用单一的填充剂，必须同时含有疏水性填充剂和亲水性填充剂，所述疏水性填充剂和亲水性填充剂比例为1:1-1:3。
所述疏水性填充剂为微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或两种的混合物；所述亲水性填充剂为乳糖、甘露醇中的一种或两种的混合物。
在上述的奥卡西平缓释制剂中，所述润滑剂为硬脂酸镁、或疏水性二氧化硅。所述润滑剂采用常规用量。
本发明提供了上述奥卡西平缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
将原料药、粘合剂、全部的可溶性填充剂、20-60％重量的不溶性填充剂、缓释材料混合均匀，加入纯化水进行湿法制粒，烘干，整粒，加入润滑剂以及剩余量的不溶性填充剂，混合均匀，进行压片，得到所述奥卡西平缓释制剂。
具体，纯化水可以为湿法制粒重量的18-28％，依据生产规模和设备而变化。整粒后所得干燥颗粒，大于35目颗粒占比20-35％。
流化床烘干至颗粒含水量(LOD)<1.0％，含水量高，影响颗粒的可压性，以及产品的稳定性。
采用1016μm筛进行整粒，将烘干后的颗粒进一步整粒，得到一定分布范围的颗粒，其中，大于35目颗粒占比20-35％，以便于和剩余的辅料混合，方便进一步压片。该整粒保证，内外相的颗粒粒径均匀一致，不会发生分层，方便长时间压片，并保证了产品的均匀性。
具体为：
采用湿法制粒压片，具体制备方法为：将原料药、粘合剂、全部的可溶性填充剂、50％量的不溶性填充剂、缓释材料混合均匀，加入适量纯化水进行湿法制粒，加水量为总量的22％，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm整粒，加入润滑剂以及剩余量的不溶性填充剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在150-200N。
本发明进一步提供一种上述奥卡西平缓释制剂在制备治疗癫痫的药物中的应用。
本发明的创新点：所述奥卡西平缓释制剂采用一定比例的不溶性填充剂/可溶性填充剂组合，配合常规的缓释骨架和粘合剂，使释放行为意外达到了pH依赖性，这也是研究中预想不到的制剂效果；另一方面，本发明所得缓释制剂与市售产品相比具有相同的稳定性及生物等效性；同时，该处方与参比制剂处方相比，无需对原料药进行微粉化或复合化等特殊处理，降低了工艺复杂程度，避免了原料处理过程中的晶型转变。处方中未采用原研制剂产品中的助溶剂十二烷基硫酸钠，降低了患者在服用制剂成品时恶心、呕吐症状等副反应的发生；且处方中不使用原研制剂产品中的pH依赖性辅料，避免了制剂产品在进入体内后因食物效应及胃液pH变化带来的突释风险，且因为该功能性辅料的去除极大降低了产品成本，增大了患者对本品的耐受性和可接受性。
附图说明
图1：参比制剂在不同介质中的溶出；
图2：参比制剂两步溶出；
图3：处方3-1、3-2、3-3两步溶出结果。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体的实施例进一步阐述本发明。
发明人测定了市售参比制剂(生产厂家：Supernus Pharmaceuticals,Inc.,批号：ZZSZ)在不同pH中的溶出行为。结果参比制剂在强酸性环境中(pH1.0+1％SLS)SLS(十二烷基磺酸钠)溶出行为较慢，在中性及弱酸性环境条件(water+1％SLS、pH4.5+1％SLS、pH6.8+1％SLS)下溶出行为一致且较快，溶出曲线详见图1。结合参比制剂产品标签说明，其仅在空腹状态下服用，因此，发明人拟定了先在pH1.0+1％SLS介质中溶出2h，然后在pH6.8+1％SLS介质中持续溶出12h的两步溶出方法，参比制剂的两步溶出结果见图2。
图2市售参比制剂在两个溶出介质中具有明显差异的溶出速度，表现为在介质pH1.0+1％SLS中的释放速度明显慢于pH6.8+1％SLS介质，证明该溶出方法能够模拟市售参比制剂在体内的实际释放行为，具有一定的药效区分力及体内外相关性。
接下来，发明人对于奥卡西平缓释剂、制备方法进行考察，初步试验选用HPMC K4M作为缓释剂，聚维酮K30作为初始粘合剂。
进一步地，发明人详细考察了处方中HPMC的黏度规格和比例：
表1：不同黏度规格和不同比例的HPMC对处方释放的影响
Figure BDA0002449593440000051
由表1可知，常规缓释剂和粘合剂的组合并不能产生pH依赖性溶出，无法有效控释。
此外，预实验中，发明人意外发现，本品内相颗粒(原辅料中一部分物料需要通过加水或其他适当的粘合剂进行制粒，所得颗粒即被称为“内相颗粒”，然后将其与剩余的物料混合后即可进行压片操作)粒径越大时药物释放越快，粒径越小释放越慢，该结果出乎意料，与常规经验相反。通过调节处方中不溶性填充剂和可溶性填充剂比例并在适当内相颗粒粒径下，发明人可不使用pH依赖性辅料，但获得的缓释制剂的释放具有pH依赖性。而如果仅采用单一的不溶性辅料(如微晶纤维素、磷酸氢钙等)或者单一的可溶性辅料(如甘露醇、乳糖等)均不能够使得处方的释放具有pH依赖性，请参见表2所示。
表2：单一类型的填充剂对处方释放的影响
Figure BDA0002449593440000061
由上述实验中可知，当处方中填充剂类型只有不溶性辅料时(如处方2-1、2-2)，处方在不同pH介质中释放没有明显差异，且释放速度均较慢。当处方中填充剂类型只有可溶性辅料时(如处方2-3、1-2)，在不同pH介质中释放没有明显差异，且释放速度均较快。选用单一成分的填充剂，不能使制得的片剂溶出行为具有pH依赖性。
故进一步地，发明人结合内相颗粒粒径大小以及不同类型填充剂的组合比例，详细考察了其对药物释放的影响。
表3：不同类型填充剂组合及粒径对处方释放的影响
Figure BDA0002449593440000062
Figure BDA0002449593440000071
实验目的是获得前期释放快后期释放慢、具有pH依赖性释放的缓释处方。
通过上述实验，
当控制内相颗粒粒径大于35目占比30％-35％(简称“粒径一”)，亲水性辅料和疏水性辅料比例为1:1-1:2时，释放结果具有pH依赖性且能够与参比制剂体外溶出结果拟合；
当控制内相颗粒粒径大于35目占比25％-30％(简称“粒径二”)，亲水性辅料和疏水性辅料比例为1:1-1:3时，释放结果具有pH依赖性且能够与参比制剂体外溶出结果拟合；
当控制内相颗粒粒径大于35目占比20％-25％(简称“粒径三”)，亲水性辅料和疏水性辅料比例为1:2-1:3时，释放结果具有pH依赖性且能够与参比制剂体外溶出结果拟合；
对于该异常结果，发明人推测，微晶纤维素在亲水性填充剂的存在下和缓释剂形成交联结构，溶出早期，因为微晶纤维素的疏水作用，药物释放缓慢，后期因为水溶性填充剂的逐渐溶解，形成孔洞，药物溶出释放速度加快。而如果片剂中全部采用疏水性填充剂，因为无法形成孔洞，致使片剂溶出缓慢；如果全部采用亲水性填充剂，则致使片剂形成大量孔洞，早期药物释放过快。
上述考察中所采用工艺为以下：
将原料药、粘合剂、全部的可溶性填充剂、50％量的不溶性填充剂、缓释材料混合均匀，加入适量纯化水进行湿法制粒，加水量18-28％，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm整粒，加入润滑剂以及剩余量的不溶性填充剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在150-200N。
考察四：溶出度对比试验
将本发明处方3-1(粒径一)、处方3-2(粒径二)、处方3-3(粒径三)与市售奥卡西平缓释片(Oxtellar XR)进行溶出度的对比试验。按照拟定两步溶出方法进行体外溶出度考察，先在pH1.0 HCl+1％SLS介质中释放2h，然后在含有50mM pH6.8+1％SLS缓冲溶液中释放12h，温度为37℃，转速为75rpm，每个待测样品中的药物量为600mg，采用HPLC分析方法分别于各个时间点取样进行溶出度的测定，结果见图3。
根据结果可见，自制样品与市售对照品的释放度行为相似，且制备过程中无需对原料药进行微粉化或复合化等特殊处理，降低了工艺复杂程度，避免了原料处理过程中的晶型转变。处方中未采用原研制剂产品中的助溶剂十二烷基硫酸钠，降低了患者在服用制剂成品时恶心呕吐症状等副反应的发生；且处方中不使用pH依赖性辅料，避免了食物效应及胃液pH变化引起的突释风险。
考察五：本发明缓释片的稳定性数据
将本发明处方3-2(粒径二)制得的奥卡西平缓释片，并以市售的奥卡西平缓释片(Oxtellar XR)为对照，考察自制的奥卡西平缓释片的稳定性，如下所示。
表4：长期条件下处方3-2和参比制剂的稳定性结果对比
Figure BDA0002449593440000081
表5：加速条件下处方3-2和参比制剂的稳定性结果对比
Figure BDA0002449593440000091
由上述稳定性数据可知，处方3-2的样品经过加速实验(条件为40℃/75％RH)6个月、长期实验(条件为25℃/60％RH)12个月各项质量标准变化均不明显，且与市售参比制剂相比，各稳定性指标均不低于市售参比制剂。
考察六：本发明缓释片的体内药代动力学数据
为了进一步验证本发明的生物等效性，我们招募了12名健康男性受试者，考察了在空腹状态下口服奥卡西平缓释片受试制剂(处方3-2,粒径二)/参比制剂的随机、开放、单剂量、双周期交叉预生物等效性试验。
Figure BDA0002449593440000092
结果表明，处方3-2(粒径二)在空腹状态下的药动学参数与上市奥卡西平缓释片相比，本发明组血药(包括原型药OXC以及活性代谢产物MHD)的峰值浓度Cmax、药时曲线下面积AUC0-f的几何平均值均在90％置信区间内，此外达峰时间、半衰期也与市售参比制剂保持一致，这表明本发明缓释片生物利用度与参比制剂等效。
并且按照处方3-2的填充剂比例(粒径二)，发明人分别对其他缓释剂和粘合剂进行筛选，发现均具有pH依赖型释放，证明该填充剂组合通过其工艺控制和内相颗粒粒径筛选可以有效调节奥卡西平缓释制剂的pH依赖型释放和相似的稳定性及生物利用度。
以下为具体处方，其中内相颗粒根据具体需求进行相关调整。本实验中所述奥卡西平、HPMC K4M、E15、硬脂酸镁、聚维酮等，均为本领域通用的药学辅料，所提供厂家仅为举例说明，实际应用中，不需限定指出厂商型号，仅需根据其黏度和分子量，本领域技术人员可以合理得到相关参数以及需找到相关的替代品，均为本发明所保护的技术范围。各处方单位均为g。
实施例1：
处方1
组分 作用 处方1
奥卡西平(CTX Lifesciences Pvt.Ltd.,美国药典级别) 原料药 600
HPMC E15(陶氏化学公司) 粘合剂 100
磷酸氢钙(湖南九典制药股份有限公司) 填充剂 115
乳糖(德国美剂乐集团) 填充剂 120
卡波姆71G(路博润先进材料公司) 缓释剂 60
硬脂酸镁(上海运宏化工制剂辅料技术有限公司) 润滑剂 5
总计 1000
制备方法：1)将原料药、粘合剂、全部的可溶性填充剂、20％量的不溶性填充剂、缓释材料混合均匀，加入适量纯化水进行湿法制粒，加水量18％，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm Comil整粒并控制大于35目的内相颗粒占比为30％-35％，加入润滑剂以及全部的不溶性填充剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在150N。
实施例2：
处方2
Figure BDA0002449593440000101
Figure BDA0002449593440000111
制备方法同实施例1。
实施例3：
处方3
组分 作用 处方3
奥卡西平(CTX Lifesciences Pvt.Ltd.,美国药典级别) 原料药 600
HPMC E15(陶氏化学公司) 粘合剂 50
微晶纤维素PH101(富曼实(上海)商贸有限公司) 填充剂 90
乳糖(德国美剂乐集团) 填充剂 175
卡波姆71G(路博润先进材料公司) 缓释剂 80
硬脂酸镁(上海运宏化工制剂辅料技术有限公司) 润滑剂 5
总计 1000
制备方法同实施例1。
实施例4：
处方4
组分 作用 处方4
奥卡西平(湖北葛店人福药业有限责任公司，中国药典级别) 原料药 600
聚维酮K30(巴斯夫新材料有限公司) 粘合剂 100
微晶纤维素PH101(富曼实(上海)商贸有限公司) 填充剂 115
乳糖(德国美剂乐集团) 填充剂 120
HPMC K4M(陶氏化学公司) 缓释剂 60
硬脂酸镁(上海运宏化工制剂辅料技术有限公司) 润滑剂 5
总计 1000
制备方法：1)将原料药、粘合剂、填充剂、40％量的不溶性填充剂、缓释材料混合均匀，加入适量纯化水进行湿法制粒，加水量22％，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μmComil整粒并控制大于35目的内相颗粒占比为25％-30％，加入润滑剂以及剩余量的不溶性填充剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在175N。
实施例5：
处方5
组分 作用 处方5
奥卡西平(湖北葛店人福药业有限责任公司，中国药典级别) 原料药 600
聚维酮K30(巴斯夫新材料有限公司) 粘合剂 50
微晶纤维素PH101(富曼实(上海)商贸有限公司) 填充剂 95
甘露醇200SD(罗盖特管理(上海)有限公司) 填充剂 170
HPMC K4M(陶氏化学公司) 缓释剂 80
硬脂酸镁(上海运宏化工制剂辅料技术有限公司) 润滑剂 5
总计 1000
制备方法：1)将原料药、粘合剂、填充剂、50％量的不溶性填充剂、缓释材料混合均匀，加入适量纯化水进行湿法制粒，加水量22％，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μmComil整粒并控制大于35目的内相颗粒占比为25％-30％，加入润滑剂以及剩余量的不溶性填充剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在175N。
实施例6：
处方6
组分 作用 处方6
奥卡西平(湖北葛店人福药业有限责任公司，中国药典级别) 原料药 600
聚维酮K30(巴斯夫新材料有限公司) 粘合剂 50
微晶纤维素PH101(富曼实(上海)商贸有限公司) 填充剂 145
甘露醇200SD(罗盖特管理(上海)有限公司) 填充剂 145
HPMC K4M(陶氏化学公司) 缓释剂 80
硬脂酸镁(上海运宏化工制剂辅料技术有限公司) 润滑剂 5
总计 1000
制备方法同实施例4。
实施例7：
处方7
Figure BDA0002449593440000121
Figure BDA0002449593440000131
制备方法同实施例4。
实施例8：
处方8
组分 作用 处方8
奥卡西平(湖北葛店人福药业有限责任公司，中国药典级别) 原料药 600
聚维酮K30(巴斯夫新材料有限公司) 粘合剂 80
微晶纤维素PH101(富曼实(上海)商贸有限公司) 填充剂 145
甘露醇200SD(罗盖特管理(上海)有限公司) 填充剂 145
HPMC K4M(陶氏化学公司) 缓释剂 100
硬脂酸镁(上海运宏化工制剂辅料技术有限公司) 润滑剂 5
总计 1000
制备方法同实施例4。
实施例9：
处方9
组分 作用 处方9
奥卡西平(湖北葛店人福药业有限责任公司，中国药典级别) 原料药 600
聚维酮K30(巴斯夫新材料有限公司) 粘合剂 25
磷酸氢钙(湖南九典制药股份有限公司) 填充剂 70
甘露醇200SD(罗盖特管理(上海)有限公司) 填充剂 210
HPMC K4M(陶氏化学公司) 缓释剂 90
硬脂酸镁(上海运宏化工制剂辅料技术有限公司) 润滑剂 5
总计 1000
制备方法同实施例4。
实施例10：
处方10
组分 作用 处方10
奥卡西平(CTX Lifesciences Pvt.Ltd.,美国药典级别) 原料药 600
聚维酮K30(巴斯夫新材料有限公司) 粘合剂 100
微晶纤维素PH101(富曼实(上海)商贸有限公司) 填充剂 75
甘露醇200SD(罗盖特管理(上海)有限公司) 填充剂 160
聚氧乙烯301(上海卡乐康包衣技术有限公司) 缓释剂 60
硬脂酸镁(上海运宏化工制剂辅料技术有限公司) 润滑剂 5
总计 1000
制备方法：1)将原料药、粘合剂、全部的可溶性填充剂、60％量的不溶性填充剂、缓释材料混合均匀，加入适量纯化水进行湿法制粒，加水量28％，采用流化床烘干至LOD<1.0％，经1016μm Comil整粒并控制大于35目的内相颗粒占比为20％-25％，加入润滑剂以及剩余量的不溶性填充剂，混合均匀，进行压片，理论片重1000mg；片剂硬度控制在175N。
实施例11：
处方11
组分 作用 处方11
奥卡西平(CTX Lifesciences Pvt.Ltd.,美国药典级别) 原料药 600
聚维酮K30(巴斯夫新材料有限公司) 粘合剂 50
磷酸氢钙(湖南九典制药股份有限公司) 填充剂 100
乳糖(德国美剂乐集团) 填充剂 165
聚氧乙烯301(上海卡乐康包衣技术有限公司) 缓释剂 80
硬脂酸镁(上海运宏化工制剂辅料技术有限公司) 润滑剂 5
总计 1000
制备方法同实施例10。
实施例12：
处方12
Figure BDA0002449593440000141
Figure BDA0002449593440000151
制备方法同实施例10。

Claims (6)

1.一种奥卡西平缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂为片剂，组成如下，按重量份数计算，40-100份奥卡西平、4-20份骨架材料、5-50份填充剂、1-50份粘合剂、0.05-2份润滑剂；所述骨架材料为羟丙甲纤维素、卡波姆或聚氧乙烯的一种或一种以上的混合物；所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯比咯烷酮或羧甲基纤维素钠的一种或一种以上的混合物；所述填充剂为疏水性填充剂和亲水性填充剂混合物，所述疏水性填充剂和亲水性填充剂比例为1:1-1:3；所述疏水性填充剂为微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或两种的混合物；所述亲水性填充剂为乳糖、甘露醇中的一种或两种的混合物。
2.如权利要求1所述奥卡西平缓释制剂，其特征在于，所述片剂组成如下，按重量份计算，50-80份奥卡西平、5-15份骨架材料、8-40份填充剂、2-30份粘合剂、0.08-1.5份润滑剂。
3.如权利要求2所述奥卡西平缓释制剂，其特征在于，所述片剂组成如下，按重量份计算，60份奥卡西平、6-12份骨架材料、10-30份填充剂、2-10份粘合剂、0.1-1份润滑剂。
4.如权利要求2所述奥卡西平缓释制剂，其特征在于，所述片剂组成如下，按重量份计算，60份奥卡西平、7-10份骨架材料、25-30份填充剂、2-10份粘合剂、0.2-0.5份润滑剂。
5.一种权利要求1所述奥卡西平缓释制剂的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：
将原料药、粘合剂、全部的亲水性填充剂、20-60％重量的疏水性填充剂、骨架材料混合均匀，加入纯化水进行湿法制粒，烘干，整粒，加入润滑剂以及剩余量的疏水性填充剂，混合均匀，进行压片，得到所述奥卡西平缓释制剂。
6.一种权利要求1所述奥卡西平缓释制剂在制备治疗癫痫的药物中的应用。
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