KR20070045247A

KR20070045247A - 드로스피렌온 및 에티닐에스트라디올을 포함하는 약제학적조성물

Info

Publication number: KR20070045247A
Application number: KR1020077003265A
Authority: KR
Inventors: 카를로스 아리엘 산드로네; 호세 마리오 사크손; 마리아 델 카르멘 카하르빌 바사이스테귀; 호세 다니엘 라로사 포미
Original assignee: 라보라토리오스 리콘사, 에스.에이.
Priority date: 2004-08-09
Filing date: 2005-08-02
Publication date: 2007-05-02
Also published as: MA28844B1; NO20071297L; JP2008509195A; BRPI0513938B1; ZA200702038B; ES2344356T3; CA2574997A1; EP1625849A1; IL180899A0; AU2005271206A1; EP1848441B1; RU2007108666A; HK1109579A1; AU2005271206B2; UA87513C2; CN101022811B; DE602005020694D1; BRPI0513938A; AR045576A1; WO2006015956A1

Abstract

개선된 용해율을 갖는 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 포함하는 약제학적 조성물. 그 용해 프로파일을 개선하기 위해 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 구성하는 약제학적 제형의 제조 방법. 상기 제형은 인간에게 올바로 투여됐을 때 배란을 억제하는 효과를 얻는데 사용될 수 있다.

무배란, 피임약, 드로스피렌온, 에티닐에스트라디올, 메틸렌 클로라이드, 폴리바이닐피롤리돈, 약물 용해율

Description

드로스피렌온 및 에티닐에스트라디올을 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING DROSPIRENONE AND ETHYNYLESTRADIOL}

본 발명은 개선된 용해율(dissolution rate)을 갖는 드로스피렌온(drospirenone)과 에티닐에스트라이올(ethynylestradiol)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 첨언하여, 본 발명은 그 용해 프로파일을 개선하기 위한 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 제형은 인체에 올바르게 투여될 때, 배란을 억제하는 효과를 얻는데 사용될 수 있다.

에스트로서겐성(estrogenic) 및 프로게스타겐성(progestagen) 성호르몬은 실제적으로 물에 용해되지 않거나, 혹은 매우 느리게 용해되며, 이러한 현상과 특성으로 인해 그 생약제학적 속성이 직접적으로 영향을 받는 것으로 알려져 있다.

특히, 합성 프로게스타겐성 드로스피렌온, 또는 특허 DE3022337 및 DE2652761로부터 알려진 6β, 7β, 15β, 16β-디메틸렌-3-옥소-17α-프레근-4-에네-21(16β-dimethylene-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21), 17-카르보락톤(17-carbolactone)은 결정 상태에서 "주걱"의 형상을 갖는데, 이는 50 마이크론 이상의 크기를 갖는 도 1의 200배 확대된 현미경 사진에서 볼 수 있다. 도 17에 도시된 바와 같이, 정제와 같은 경구 제약 제형에서 이러한 결정의 용해율이 매우 느린 것이 보여진다(LP01, LP02, LP03의 묶음 참조).

공개 출원 EP1216712A1은 물에 대한 드로스피렌온의 용해도를 높이기 위해, 싸이클로텍스트린(cyclodextrin)과 드로스피렌온 사이의 포접복합제의 제조를 개시한다.

약물의 생체이용율은 투여 직후 신체의 수성 유체, 특히 위액에서의 불충분한 용해로 인하여 제한될 수 있다. 용해율은 따라서, 치료학적으로 효과적인 약물 레벨에 빠르게 도달하는데에 있어서 매우 중요하고, 또한, 출원 WＯ01/15701(EP1214076B1의 대응특허)에서 기술된 바와 같이, 드로스피렌온의 경우, 매우 낮은 pH를 갖는 위액과의 지속적인 접촉으로 인하여, 그 생체이용율은 활성 성분의 분해에 의해 영향을 받을 수 있다.

서로 다른 입자 크기를 갖는 드로스피렌온의 샘플에 대하여(도 16 참조), 이러한 현상은 산성 매질(HCI 0.1 N)의 시험관 내에서 나타나게 된다. 입자의 크기와 상관없이, 용해 개시 이후, 산성 매질에서 약물이 급격히 감소하는 것이 관찰된다. 드로스피렌온의 생체이용율은 수성 매질에서의 느린 용해율과 낮은 pH를 갖는 위액과의 지속적인 접촉으로 인한 급격한 분해로 인해 두 배로 영향을 받는다.

공개된 특허 EP1214076B1은, 활성 물질의 입자가 10.000 ㎠/g이상의 외면 영역을 갖도록, 드로스피렌온이 마이크론 형태로 존재하며, 주어진 묶음에서 두 개 이하의 입자가 30 ㎛ 보다 큰 직경을 갖고 바람직하게는 20 개 이하의 입자가 10 ㎛와 30 ㎛ 사이의 직경을 갖는 현미경에서 판별되는 입자 크기의 분산으로, 특히 구강 피임 사용을 위한 용해율을 증가시키는, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다.

또한, EP1214076B1의 [0017]의 마지막 부분은 "마이크론 형태의 드로스피렌온을 제공하는 대신, 그것을 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올(methanol) 또는 에틸아세테이트(ethyl acetate)에서 용해한 후, 비활성 담체(inert carrier) 입자의 표면에 분사하여, 조성물의 표면에 드로스피렌온을 포함한 입자들을 도입하는 것이 가능하다"고 해석된다. 그러나, 이 단락은 EP1214076B1의 상세한 설명에서만 나타난다. 주요 독립항들과 모든 실시예들은 마이크론화된 제형에 대해 언급하고 있다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 물과 체액에서의 개선된 용해율과 개선된 생체이용율을 갖는 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은, 결정 상태가 존재하지 않는 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 약제학적 조성물로, 두 활성 성분의 용해도 프로파일을 개선하고, 그로 인해 생체이용율을 증가시키는 것을 제시한다.

또한, 본 발명은 휘발성 용매 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)의 사용, 특히 활성 용매 메틸렌 클로라이드와 메탄올을 혼합한 조합의 사용으로, 메탄올 단독 사용에 비하여 현저하게 개선된 용해율 결과를 얻을 수 있음을 제시한다. 보다 상세한 내용에 대하여, 예 4의 표 2와 예 5의 표 3을 참조한다. 메탄올의 단독 사용은 종래 기술 자료 EP1214076B1에서 이론적으로 제안된다(상술된 내용 참조).

상술된 바와 같이, 휘발성 용매 메틸렌 클로라이드는 약물을 용해시키기 위해 사용된다. 다음의 분해 단계에서, 용매의 잔여 레벨이 매우 낮아질 때까지 건조된다(예 1 참조). 그러나, 비록 레벨이 낮기는 하지만, 최종 약제학적 조성물에서, 적은 양의 휘발성 용매가 여전히 측정될 수 있다는 것은 당업자에게는 모두 알려진 사실이다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 이러한 측정은 예를 들면, 기체크로마토그래피(GC), 질량분석법(MS)에 의해 실행될 수 있다.

이로써, 본 발명의 제 1 관점은, 약제학적 기준에 적합한 부형제와 조합되고 치료학적으로 비활성인 고체 지지체 상에 흡착되는, 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 그 조성물은 소정량의 휘발성 용매 메틸렌 클로라이드를 포함하는 것을 특징으로 한다.

상술한 바와 같이, 메틸렌 클로라이드와 메탄올 용매를 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 실시예에서, 제 1 관점에 따른 조성물은 메틸렌 클로라이드과 메탄올 휘발성 용매의 소정량을 포함하는 것을 특징으로 한다.

약물을 용해하는데 필요한 에너지가 매우 낮아지도록, 그 결정 구조에 변화를 도입함으로써 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 용해율이 증가된다. 이 경우, 용해율이 상당히 증가되고, 그로 인해, 약물 흡착율도 증가된다. 상술한 바와 같이, 이런 방식으로 pH가 매우 낮은 위액과의 접촉 시간을 감소하여, 가수분해에 의한 민감한 약물의 점차적인 분해 반응을 피할 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 결정 상태가 아닌 무정형의 드로스피렌온와 에티닐에스트라디올을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것으로, 마이크론화 되지 않은 약물로 시작하고, 그 제조에 적당한 용해/분해 용매를 사용하는 것이 바람직하다.

메틸렌 클로라이드와 메탄올 용매의 혼합물과 이어지는 약제학적으로 적합한 부형제 상에 흡착이 적절한 조합으로, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 가용화함으로써 우수한 용해율을 획득하는 것이 제시된다.

약물을 용해함에도 불구하고, 심지어 열을 가한 에탄올과 같은 다른 용매의 사용은 약제학적으로 적절한 부형제 상에 적용될 수 없음이 관찰된다.

또한, 메틸렌 클로라이드의 사용과 특히 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 용매를 혼합한 조합을 사용하는 것은 메탄올만을 단독으로 사용하는 것에 비해 개선된 결과를 제시한다.

본 발명의 새로운 약제학적 조성물은 기준 용매로서 물에서의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 급속한 용해를 제공하기 위해 고안되었다.

좀 더 상세히, 본 발명은 치료학적으로 비활성인 지지체에 흡착되며, 물속에서 녹는 일부의 구성 성분과 물속에서 녹지 않는 다른 구성성분을 갖는 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 고체 미립자 조성물을 제공하는 것으로, 약제학적 제형의 빠른 붕해를 촉진하는 특징이 있다.

좀 더 상세하게, 본 발명의 부가적인 목적은, 약제학적 기준에 적합한 부형제와 조합되고 치료학적으로 비활성인 고체 지지체 상에 흡착된, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 적절한 구성으로 이루어진 고체 미립자 제형을 포함하며, 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 개선된 용해율을 제시하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

바람직한 실시예에서, 고체 미립자 조성물은, 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올로 덮여진 옥수수 전분, 프리젤라틴화 전분(pregelatinized starch), 락토스, 크로스카멜로스 소딕(croscarmellose sodic), 엘로우 산화철(yellow iron oxide), 및 포비돈(povidone)과 같은 물질 그룹 또는 그 적절한 혼합물로부터 선택된 입자를 포함한다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 결정 형태를 갖지 않는 무정형의 상기 활성 화합물이 발견되는 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 약제학적 조성물의 제조 공정이다.

따라서, 본 발명의 제 2 관점은 제 1 관점에서의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 새로운 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, i) 활성 용매 또는 활성 용매의 혼합물에서의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 용해하는 단계, ii)선택적 사항으로, 물에 용해되는 중합체를 첨가하는 단계, iii) 용해될 때까지 혼합하는 단계, iv) 생성된 용액을 고체의 치료학적으로 비활성인 지지체 입자에 적용하는 단계, 그리고 v) 생성된 흡착물질을 건조하는 단계를 포함한다. 단계(i)의 활성 용매 중 적어도 하나가 메틸렌 클로라이드이고, 단계(ii)에서 물에 용해되는 중합체를 첨가하는 것을 두는 것이 바람직하다.

본 발명의 약제학적 조성물 제조에 사용된 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 활성 화합물은 마이크론화 되지 않은 형태의 입자인 것이 바람직하며, 50㎛보다 작은 평균 직경과 BET 테크닉에 의한 측정으로 약 5000 ㎠/g보다 작은 특정 표면 영역을 갖는 것이 바람직하다.

마이크론화 되지 않은 형태를 사용하는 것은 마이크론화 공정과 같은 호르몬을 활용할 때의 추가적인 단계와 연관된 환경적인 불편함을 감소시키는 이점이 있다.

본 발명의 제 3 관점은 적어도 21일 동안 매일 복용하는 경구 투여의 복용량 단위를 포함하는 약제학적 제조에 관한 것으로, 상기 복용량 단위는 약 1 내지 4 ㎎의 드로스피렌온과 약 0.01 내지 0.05 ㎎의 에티닐에스트라디올을 포함하며, 제 1 관점 또는 실시예에서 상술한 바와 같이, 상기 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올은 무정형이고, 약제학적 기준에 적합한 부형제와 조합하고 치료학적으로 비활성인 고체 지지체 상에 흡착되는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 제 4 관점은, 제 1 관점 또는 실시예에서 상술한 바와 같은 포유류, 특히 인간의 배란 억제를 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 에티닐에스트라디올과 조합된 드로스피렌온의 사용에 관한 것으로, 조성물은 1 내지 4 ㎎의 하루 복용량에 상응하는 드로스피렌온 양과 0.01 내지 0.05 ㎎의 하루 복욕량에 상응하는 에티닐에스트라디올 양을 포함한다.

제 4 관점은 상술된 제 1 관점의 포유류, 특히 인간의 배란을 억제하기 위한 방법으로서, 약제학적 조성물의 투여와 매일 복용하는 경구 투여용 다수의 복용량 단위로 구성되는 방법으로 대안적으로 제시될 수 있으며, 상기 복용량 단위는 약 1 내지 4 ㎎의 드로스피렌온과 약 0.01 내지 0.05㎎의 에티닐에스트라디올을 포함하고, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올은 무정형이고, 약제학적 기준에 적합한 부형제와 조합하고 치료학적으로 비활성인 고체 지지체 상에 흡착되는 것을 특징으로 한다.

도 1은 결정 상태의 드로스피렌온을 도시하는 현미경 사진이다.(200 배 확대)

도 2A는 락토스 입자를 도시하는 현미경 사진이다;

도 2B는 락토스 입자 그룹을 도시하는 현미경 사진이다;

도 2C는 옥수수 전분을 도시하는 현미경 사진이다;

도 2D는 옥수수 전부 입자 그룹을 도시하는 현미경 사진이다;

도 2E는 프리젤라틴화 전분을 도시하는 현미경 사진이다;

도 2F는 프리젤라틴화 전분 입자 그룹을 도시하는 현미경 사진이다;

도 2G는 크로스카멜로스 소딕 입자를 도시하는 현미경 사진이다;

도 2H는 크로스카멜로스 소딕 입자 그룹을 도시하는 현미경 사진이다;

도 2I는 엘로우 산화철 입자를 도시하는 현미경 사진이다;

도 2J는 엘로우 산화철 입자 그룹을 도시하는 현미경 사진이다;

도 2K는 포비돈 입자를 도시하는 현미경 사진이다;

도 2L는 포비돈 입자 그룹을 도시하는 현미경 사진이다;

도 3은 두 개의 전혀 다른 흡착물질 구성요소의 물리적 혼합물을 도시하는 현미경 사진이다;

도 4A 및 4B는 정제를 얻기 위한 적절한 구성 요소 상에 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 흡착물질을 도시하는 현미경 사진이다;

도 5는 락토스 단독의 DSC를 도시하는 그래프이다;

도 6은 드로스피렌온의 DSC를 도시하는 그래프이다;

도 7은 스테아린산 마그네슘의 DSC를 도시하는 그래프이다;

도 8은 옥수수 전분의 DSC를 도시하는 그래프이다;

도 9는 프리젤라틴화 전분의 DSC를 도시하는 그래프이다;

도 10은 엘로우 산화철의 DSC를 도시하는 그래프이다;

도 11은 소딕 크로스카멜로스(Ac-Di-Sol)의 DSC를 도시하는 그래프이다;

도 12는 포비돈의 DSC를 도시하는 그래프이다;

도 13은 플라시보(에티닐에스트라디올과 드레스피렌이 존재하지 않는 부형제 구성요소의 혼합물)의 DSC를 도시하는 그래프이다;

도 14는 흡착물질 구성요소의 단순 혼합물 DSC를 도시하는 그래프이다;

도 15는 비활성 부형제 상에 흡착된 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 포함하는 제 1 과립의 예의 DSC를 도시하는 그래프이다;

도 16은 강력한 산성 수용 매질 HCI 01 N에서 드로스피렌온 정제에 대한 용해 프로파일을 도시하는 도면이다.

도 17은 다양한 크기의 드로스피렌온 결정 입자를 포함하는 조성물과 비교하여, 비활성 부형제 상에 흡착된 무정형의 드로스피렌온을 포함하는 본 발명의 정제 에 대한 용해 프로파일을 도시하는 도면이다.

도 18은 다양한 크기의 에티닐에스트라디올 결정 입자를 포함하는 조성물과 비교하여, 비활성 부형제 상에 흡착된 무정형의 에티닐에스트라디올을 포함하는 본 발명의 정제에 대한 용해 프로파일을 도시하는 도면이다.

드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 포함하는 약제학적 조성물과 그것을 제 조하기 위한 방법:

제 1 관점에 따른 본 발명은 약제학적 기준에 부합하고 치료학적으로 비활성인 지지체 상에 흡착되는 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 포함하는 고체 미립자 제형을 제공한다.

본 명세서에서, "치료학적으로 비활성인 고체 지지체 상에 흡착되는"이란 용어는 "치료학적으로 비활성인 고체 베이스 상에 흡착되는"으로 사용될 수 있고, 이 용어들은 서로 교환적으로 사용될 수 있다.

고체 미립자 제형은 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올로 덮여있고, 일정한 약제학적 제형으로 압축될 수 있는 약제학적 기준에 적합한 부형제 입자를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 i) 활성 용매의 혼합물에서 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 용해하는 단계, ii) 물, 활성 용매, 또는 활성 용매의 혼합물에서 녹는 중합체를 첨가하는 단계, iii) 용해될 때까지 혼합하는 단계, iv) 생성된 용액을 약제학적 기준에 부합하고 치료학적으로 비활성인 고체 입자에 적용하는 단계, 그 리고 v) 생성된 흡착물질을 건조하는 단계들에 의해 획득된다.

활성 용매는 메탄올이 될 수 있다. 그러나, 활성 용매가 메틸렌 클로라이드인 것이 바람직하고, 약물 제조 공정에서 사용하기 위해 기준에 적합한 메틸렌 클로라이드과 메탄올의 혼합물인 것이 더욱 바람직하다.

활성 용매가 메틸렌 클로라이드/메탄올의 혼합이 [9 내지 4]:[3 내지 0.5] v/v 인 것이 바람직하다. 혼합 범위 내에서, 활성 용매 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합이 6:1 v/v 또는 5:2 v/v 인 것이 바람직하다.

드로스피렌온은 예를 들면, US 4,129,564에서 상술된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 제조에서 사용되는 드로스피렌온 약물은, BET 테크닉에 의해 획득된, 50㎛보다 작은 평균 직경과 약 5000㎠/g보다 작은 특정 표면 영역을 갖는 마이크론화 되지 않은 입자 형태인 것이 바람직하다.

에스트로겐 에티닐에스트라디올은 GB 516,444, US 2,243,887, US 2,251,939, US 2,265,976, US 2,267,257에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 제조에 사용되는 에티닐에스트라디올 약물은 ET 테크닉에 의해 획득된, 50㎛보다 작은 평균 직경과 약 5000㎠/g보다 작은 특정 표면 영역을 갖는 마이크론화 되지 않은 입자 형태인 것이 바람직하다.

바인더 용액의 제조용 기준에 적합한 물에 용해되는 중합체는 본 발명의 방법에서 선호된 폴리바이닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidones)으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 폴리바이닐피롤리돈 포비돈 K30(BASF 또는 ISP에 의해 제공되는 것과 같은)인 것이 더욱 바람직하다.

물에 용해되는 다른 적당한 중합체의 예는 알긴산(alginic acid), 카보머(carbomer), 카르복시메틸셀룰로스 소디움(carboxyMethycellulose sodium), 카라기난(carrageenan), 덱스트린(dextrin), 하이드록시프로필(hydroxyprophyl), 메틸셀루로오스(methylcelullose), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylates), 폴리비닐 알콜(POLYVINIL ALCOHOL), 및 포비돈 K90을 포함하는 그룹에서 선택된다.

생성된 용액은 약제학적 기준에 적합하고 치료학적으로 비활성인 고체 미립자에 적용된다. 이러한 적용에 포니 혼합기(Pony mixer)와 같은 혼합기/과립기를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 플루이드 베드 베이스드 분사(fluid bed based spraying)와 같은 다른 기술로 수행될 수도 있다.

본 발명의 베이스를 만드는데 사용되는 적절한 미립자 물질은 전분, 프리젤라틴화 전분, 락토스, 소딕 크로스카멜로스, 또는 엘로우 산화물 및 그 혼합물 중에서 선택하는 것이 바람직하다.

락토스는 부형제 및 희석제로서 약제학 산업에서 일반적으로 사용되는 모노하이드레이트(monohydrate) 락토스인 것이 바람직하다. 락토스는 메글(MEGGLE), 퀘스트(QUEST) 인터내셔널, 또는 보쿨로 웨이 프로덕츠(BORCULO Whey Products)와 같은 제조사에 의해 제공될 수 있다.

전분은 옥수수 또는 감자로부터 가공된 것으로, 약제 산업에서 희석제로서 일반적으로 사용된다. 전분은 오르콘(ORCON), 오아베베(OAVEBE), 세레스타 인터내셔널 세일즈(CERESTAR INT. SALES), 그레인 프로세싱 코포레이션(GRAIN PROCESSING CORP.), (주)파티클 다이나믹스(PARTICLE DYNAMICs INC.), 글루탈(GLUTAL) 등에 의해 제공될 수 있다.

프리젤라틴화 전분은 옥수수 또는 감자로부터 가공된 것으로, 약제 산업에서 희석제 및 점착제(agglutinant)로서 일반적으로 사용된다. 프리젤라틴화 전분은 칼라콘(COLORCON), 오아베베(OAVEBE), 세레스타 인터내셔널 세일즈(CERESTAR INT. SALES), 그레인 프로세싱 코포레이션(GRAIN PROCESSING CORP.), (주)파티클 다이나믹스(PARTICLE DYNAMICs INC.), 글루탈(GLUTAL) 등에 의해 제공될 수 있다.

소딕 크로스카멜로스는 약제 산업에서 초붕해제로서 일반적으로 사용되며, 칼라콘(COLORCON)사, 알쳄 인터내셔널(ALLCHEM INTERNATIONAL), (주)멧사 스페셜리티 케미컬(METSA SPECIALITY CHEMICAL LTD), 아베베(AVEBE) 등에 의해 제공될 수 있다.

약제 산업에서 색료로서 일반적으로 사용되는 엘로우 산화철은 칼라콘으로부터 제공될 수 있다.

약제 산업에서 윤활제로서 일반적으로 사용되는 스테아린산 마그네슘은 레 스타 퀴미카(LE STAR QUIMICA)에 의해 제공될 수 있다.

획득된 과립은 업계에 알려진 건조 방법 중 하나를 사용하여 건조시킬 수 있고, 스태틱 베드 드라이어(static bed dryer)에서 실행되는 것이 바람직하다.

인터내셔널 하모나이제이션 컨퍼런스(International Harmonizaton Conference)에 의해 가이드 Q3C에 제시된, 인체 사용을 위한 약제 생산품 등록에 대한 기술적 요구에 대한 허용치의 100배 이하의 잔여 레벨을 갖는 과립을 얻을 때 까지 건조가 수행된다.

과립을 건조시킴으로써, 드로스피렌온과 에티닐에스트라이올 용액의 폴리바이닐피롤리돈이 3 차원의 중합체 구조의 제형에 의해 작용하면서, 약물이 비결정 상태의 부형제 입자로 증착되고, 이러한 방식으로 드로스피렌온과 에티닐에스트라이올의 결정 성장을 방지한다. 따라서, 혼합물은 그것을 압축하고 복용량 단위를 제공하는 약제 제형을 얻기 위하여 윤활되어야 한다.

본 발명의 개별적 관점은, 상술된 본 발명 및 실시예의 제 2 관점의 약제학적 조성물의 제조를 위한 방법에 의해 획득된, 약제학적 기준에 적합한 부형제와 조합하고 치료학적으로 비활성인 지지체 상에 흡착되는 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

제조의 특정한 예가 이하 제시된다. 이러한 예는 단지 제시일뿐, 청구항에 의해 판별되는 발명의 범위와 요지를 국한하는 것은 아니다.

약제학적 제조 :

본 발명의 제 3 관점의 약제학적 제조는, 옥수수 전분, 프리젤라틴화 전분, 락토스, 소딕 크로스카멜로스, 엘로우 산화물 또는 폴리바이닐피롤리돈 및 그 중 하나 이상의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 입자로부터 선택되고, 약제학적 기준에 부합하는 부형제와 조합된 고체 베이스 상에 흡착되는, 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라이올을 포함하는 특징을 갖는 것이 바람직하다.

또한, 약제학적 제조는 미국 약전(U.S. Pharmacopoeia), Edition number 27, Apparatus 2에 따른 용해 장치에서, 37℃의 증류수 900㎖에 50rmp으로 저어서 수행한 테스트에서, 드로스피렌온의 적어도 80%가 상기 복용량 단위로부터 20분 이내에 용해되는 특징을 갖는 것이 바람직하다.

다음 실시예에서 약제학적 제조는, 미국 약전(U.S. Pharmacopoeia), Edition number 27, Apparatus 2에 따른 용해 장치에서, 37℃의 증류수 900㎖에 50rmp으로 저어서 수행한 테스트에서, 에티닐에스트라이올의 상기 복용량 단위의 적어도 80%가 20분 이내에 용해되는 특징을 갖는 것이 바람직하다.

경구 투여용으로 특히 적절한 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 파우더 묶음과 같은 단일 복용량 제형이다. 이러한 복용량 단위는 대개 약 1 ㎎ 내지 약 4 ㎎ 범위의 드로스피렌온 양 및 대개 1.01 내지 0.05 ㎎의 에티닐에스트라이올 양을 포함하고, 3㎎의 드로스피렌온 양과 0.02 내지 0.03 ㎎의 에티닐에스트라이올 양을 포함하는 것이 바람직하다.

포유류의 배란 억제 방법

제 4 관점은 상술된 제 1 관점의 포유류, 특히 인간의 배란을 억제하기 위한 방법으로서, 약제학적 조성물의 투여와 매일 복용하는 경구 투여용 다수의 복용량 단위로 구성되는 방법으로 대안적으로 제시될 수 있으며, 상기 복용량 단위는 약 1 내지 4 ㎎의 드로스피렌온과 약 0.01 내지 0.05㎎의 에티닐에스트라디올을 포함하고, 상기 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올은 무정형이고, 약제학적 기준에 적합한 부형제와 조합하고 치료학적으로 비활성인 고체 지지체 상에 흡착되는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 제 4 관점의 포유류, 특히 인간의 배란 억제와 관련하여, 경구 투 여는 적어도 21일의 연속적인 기간 동안 매일 지속되는 것이 바람직하다.

또한, 어떤 활성제도 포함하지 않는 7일 이하의 매일 투약 단위가 있을 수 있다.

대안적으로, 투약 방법에 있어서, 어떤 투약 단위도 섭취되지 않는 7일 이하의 기간을 포함하는 것이 가능하다.

적합한 실시예에서, 경우에 따라, 드로스피렌온과 에티닐에스트라이올의 조합을 포함하는 매일 투약 단위의 갯수는 21, 22, 23 또는 24가 될 수 있고, 어떤 활성제도 포함하지 않는 매일 투약 단위의 갯수는 7, 6, 5, 또는 4가 될 수 있다.

대안적으로, 상술한 본 발명 또는 실시예의 제 1 관점의 약제학적 조성물은 호르몬대체요법(HRT:hormone replacement therapy)용으로 사용될 수 있다. 호르몬대체요법과 관련하여 복용량과 투여를 최적화하는 방법은 당업자에게 알려져 있다.

약제학적 기준에 적합한 부형제

"약제학적 기준에 적합한 부형제"는 바인더(binders), 정제 붕해제, 희석제, 윤활제, 정제 유동화제(glidants), 정제와 캡슐의 유백제(opacifiers), 착색(colorings), 감미료, 가미(flavoring), 항산화제, 완충제(buffer agent)등을 포함하는 약제학적 기준에 적합한 종래의 부형약(vehicle)으로서 이해되어야 한다.

여기서 사용된 "바인더"란 표현은 정제 과립의 분말 입자의 점착력을 유발하기 위해 사용되는 물질을 의미하고, 예로 소딕 카르복시메틸셀루로즈, 폴리바이닐피롤리돈, 설탕, 에틸셀루로즈(ethylcelluose), 젤라틴, 구아검(guar gum), 폴리에틸렌 글루콜 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 또는 이런 물질들과 당업 자에게 알려진 유사 물질의 조합을 포함하고, 이러한 예에만 국한되는 것은 아니다.

여기서 사용된 "정제 붕해제"란 표현은 고체 덩어리를 작은 입자로 파열시키는 것을 유발하기 위해 고체 조제 제형에 사용되는 화합물을 의미한다. 붕해제의 예는 전분, 프리젤라틴화 전분, 벤토나이트(bentonote), 미세결정성 셀룰로오스와 그 에스터(esters) 및 소금, 칼슘 또는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose) 및 그 변형물, 알기네이트(alginates), 망상 포비돈(reticulated povidone), 구아(guar), 아가(agar), 펙틴(pectin)과 같은 검(gum), 그리고 당업자에게 알려진 기타 유사 물질이 포함될 수 있고, 이 예에만 국한되지는 않는다.

여기서 사용된, "정제 희석제 또는 필러(filler)"는 정제 및 캡슐의 제조에서 원하는 양을 생성하기 위한 충진재로서 사용되는 비활성 물질을 의미하고, 그 예로 이염기산 칼슘 포스페이트(dibasic calcium phosphate), 카올린(kaolin), 락토스, 삭카로스(saccharose), 만니톨, 미세결정 셀룰로오스, 솔비톨(sorbitol), 전분과 설탕(모노 및 폴리사카라이드) 그리고 당업자에게 알려진 다른 기타 유사물질이 포함될 수 있고, 이러한 예에만 국한된 것은 아니다.

여기서 사용된, "윤활제"란 표현은 정제를 압축하는 동안에 마찰을 감소시키기 위해 정제의 제형에 사용되는 물질을 의미하고, 예로서, 스테아린산 칼슘(calcium stearate), 스테아린산 마스네슘, 미네랄 오일, 스테아르산(stearic acid), 아이-류신(i-Leucine), 스테아린산 아연(Zinc stearate), 탈크(talc), 그리 고 당업자에게 알려진 기타 유사물질을 포함할 수 있고, 이러한 예에만 국한된 것은 아니다.

여기서 사용된, "정제 유동화제" 또는 "유동 촉진제(flow promoter)"란 표현은 캡슐 및 정제의 제형에서, 과립화의 유동성을 촉진하기 위해서 사용되는 에이전트를 의미하고, 그 예로서, 콜로이달 실리카(colloidal silica), 옥수수 전분, 탈크 칼슘 실리케이트(talc calcium silicate), 마그네슘 실리케이트, 그리고 당업자에게 알려진 기타 유사물질을 포함할 수 있고, 이러한 예에만 국한된 것은 아니다.

여기서 사용된, "정제 및 캡슐의 유백제"란 표현은 착색과 조합되어 혹은 착색 없이 불투명한 덮임으로 코팅하기 위해 사용되는 화합물을 의미하고, 그 예로, 산화티탄(titanum dioxide), 탄산마그네슘(magnesium carbonate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 그리고 당업자에게 알려진 기타 유사 물질을 포함하고, 이러한 예에만 국한되지 않는다.

여기서 사용된 "착색"은 약제학적 조성물에서 색상을 입히기 위해 사용되는 화합물을 의미하고, 그 예로서, 캐러멜, 산화 제 2 철(ferric oxide), 베타 카로틴(beta carotene), 카민(carmine), 쿠르쿠민(curcumin), 컬러링 베이스(coloring bases)와 이러한 것들의 분사, 그리고 당업자에게 알려진 기타 유사물질을 포함하고, 이러한 예에만 국한되지 않는다.

여기서 사용된, "감미제"란 표현은 제조에 단맛을 가미하기 위해 사용되는 화합물로, 그 예로서, 사카로오스(saccharose), 덱스트로즈(dextrose), 아스파테임(aspartame), 만니톨, 사카린나트륨 (Sodium Saccharin), 소르비톨, 그리고 당업자 에게 알려진 기타 유사물질을 포함하고, 이러한 예에만 국한되지 않는다.

여기서 사용된 "가미"는 약제학적 제조에 맛 및/또는 좋은 향을 첨가하기 위해 사용된 화합물을 의미하고, 맛첨가 및 향첨가 오일, 인공 조미료 및/또는 천연 오일, 식물 추출물, 나뭇잎, 꽃, 과일, 그리고 이러한 것들의 조합을 포함하고, 이러한 예에만 국한되지 않는다.

여기서 사용된 "산화방지제"는 산화와 산화 공정에 의해 활성제 및 다른 구성요소들이 변질되는 것을 위해 방지하기 위해 사용되는 에이전트를 의미하고, 그 예로, 아스코르브산(ascorbic acid), 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 황산수소나트륨(sodium bisulfate), 그리고 당업자에게 알려진 기타 유사물질을 포함하고, 이러한 예에만 국한되지 않는다.

여기서 사용된 "완충제"는 조성물에 용해가 일어나거나 혹은 산성 및 알카리성이 첨가될 때, pH 변화에 방어하기 위해 사용되는 화합물을 의미하고, 그 예로, 메타인산칼륨(Potassium Metaphosphate), 인산칼륨(potassium phosphate), 제1 염기의 아세트산나트륨 (monobasic sodium acetate), 구연산나트륨(sdium ctrate), 그리고 당업자에게 알려진 기타 유사물질을 포함하고, 이러한 예에만 국한되지 않는다.

약제학적 제형 기술에 사용되는 화합물은 일반적으로 다양한 기능 및 목적에 기여하며, 이는 언급된 에이전트들이 특정한 기능에 사용되거나 국한되지 않는다는 것을 의미함이 이해되어야 한다.

본 발명의 개별적 독립 관점

작동 예(예 4의 표 2와 예 5의 표3 참조)에서 설명되고 제시된 바와 같이, 상술된 약제학적 조성물은 우수한 용해 프로파일을 제시하는 특징을 보인다. 더욱 상세하게, 승인된 표준 용해 장치에서 수행된 테스트에서, 조성물의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 적어도 80%가 20 분 이내에 용해되는 특징을 보인다.

이는 그러한 바람직한 용해 프로파일을 갖는 약제학적 조성물에 대하여 최초로 기술되는 것이며, 당업계에 상당한 기여를 하는 것이다. 상술된 바와 같이, 그러한 약제학적 조성물은 활성 용매의 하나인 메틸렌 클로라이드의 사용에 의해 획득되는 것이 바람직하다. 그러나 이제 당업자에게 그러한 약제학적 조성물을 획득하는 것이 가능함이 알려지면, 이러한 문제에 대한 연구가 더욱 활발해져, 메틸렌 클로라이드 외에 적절한 약제학적 조성물을 만드는데 사용되는 다른 용매를 발견할 수 있을 것이다.

따라서, 본 발명의 개별적 독립 관점은, 약제학적 기준에 적합한 부형제와 조합하고 치료학적으로 비활성인 고체 지지체 상에 흡착되는, 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 미국 약전(U.S. Pharmacopoeia), Edition number 27, Apparatus 2에 따른 용해 장치에서, 37℃의 증류수 900㎖에 50rmp으로 저어서 수행한 테스트에서, 드로스피렌온의 적어도 80%가 상기 복용량 단위로부터 20분 이내에 용해되는 특징을 갖는다.

검토된 바와 같이, 본 발명에 대한 개별적 독립 관점의 약제학적 조성물은 활성 용매인 메틸렌 클로라이드의 사용에 의해 만들어질 수 있다. 그러나, 이는 메틸렌 클로라이드가 아닌 다른 활성 용매의 사용에 의해서도 만들어질 수 있다.

본 발명의 또 다른 개별적 독립 관점은, 상술한 개별적 독립 관점의 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, i) 활성 용매 또는 활성 용매의 혼합물에 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 용해하는 단계, ii) 선택사항으로, 물에 용해되는 중합체를 첨가하는 단계, iii) 용해될 때까지 혼합하는 단계, iv) 생성된 용액을 치료학적으로 비활성인 고체 입자의 베이스에 적용하는 단계, 그리고 v) 생성된 과립형 흡착물질을 건조하는 단계를 포함한다.

물에 용해되는 중합체를 첨가하는 단계 ii)가 있는 것이 바람직하다.

여기에서, 작동 예는 다른 적절한 활성 용매(메틸렌 클로라이드가 아닌)를 알아내기 위한 가이드를 제공한다. 예들 들면, 비교 예 2B는 16㎖의 메탄올만으로 3.06g의 드로스피렌온을 완전히 용해하는데 충분하지 않음을 제시한다. 이는 적당한 용매를 알아내기 위한 토대로서 사용될 수 있다. 작동 예 1에서 기술된 것과 같이 용해 프로토콜을 반복할 수도 있으나, 다른 적당한 활성 용매 후보군 중 하나를 사용할 수도 있다. 드로스피렌온을 완전히 용해할 수 있는 것이 바람직한 용매이다.

따라서, 상술한 개별적 독립 관점의 방법에서의 바람직한 실시예에서, 단계 i)의 활성 용매 또는 활성 용매의 혼합물은 다음의 용해 검사에서 드로스피렌온을 완전히 용해하는 용매이다. 용해 검사는 다음과 같이 시행된다:

16.0 ㎖의 활성 용매 또는 활성 용매 혼합물을 스테인리스강 교반 장치에 두고, 계속 저어주면서, 0.0306 g의 에티닐에스트라디올(50 ㎛보다 적은 마이크론화 되지 않은 입자)을 첨가한다. 혼합물이 완전히 용해될 때까지 흔든다/젓는다. 다음 으로, 3.06 g의 드로스피렌온을 완전히 용해될 때까지 계속 저어주면서 첨가한다.

본 발명의 관점과 관련된 상술된 모든 실시예는 설명된 본 발명의 개별적 독립 관점과 관련되는 것이 바람직하다.

예

참조를 위한 예

산성 매질에서 결정화된 드레스피렌온의 용해 프로파일

미국 약전(U.S. Pharmacopoeia), Edition number 27, Apparatus 2에 따른 용해 장치에서, 강한 산성 매질 HCL 0.1 N에서 37℃의 0.07%의 라우릴황산(Lauryl Sulfate) 900㎖에 50rmp으로 저어서 수행한 테스트에서, 서로 다른 크기의 입자를 갖는 결정 상태의 드로스피렌온을 포함하는 정제로부터 드로스피렌온의 용해 프로파일을 획득하였다.

다음의 표에 서로 다른 시간-지점에서의 용해된 약물 양의 결과가 요약된다.

	용해된 드로스피렌온(%)
시간(분)	0	10	20	30	45	60
LP01	0	50.1%	47.9%	37.6%	33.8%	26.7%
LP02	0	38.1%	33.5%	29.7%	23.8%	20.5%
LP04	0	85.3%	76.5%	64.6	51.1%	42.2%

샘플:

LP01: 평균 입자 크기가 100㎛보다 크고 마이크론화 되지 않은 결정화된 드로스피렌온 정제의 묶음.

LP02: 평균 입자 크기가 100㎛이고 마이크론화 되지 않은 결정화된 드로스피렌온 정제의 묶음.

LO04: 평균 입자 크기가 10㎛이고 마이크론화 되지 않은 결정화된 드로스피렌온 정제의 묶음.

표 1에 제시된 결과의 이해를 도모하기 위해, 도 16에 결과가 제시되어 있다. 이러한 도면으로부터, 입자의 크기에 상관없이 산성 매질에서의 드로스피렌온의 비안정성을 알 수 있다.

예 1

1000 정제를 생산하는데 필요한 양

과립:

드로스피렌온(공정 동안 손실에 대한 + 2% 초과) 3.0600 g

에티닐에스트라디올(공정 동안 손실에 대한 + 2% 초과) 0.0306 g

옥수수 전분 12.7800 g

프리젤라틴화 전분 15.4400 g

모노하이드레이트 락토스 44.0000 g

소딕 크로스카멜로스 0.4000 g

엘로우 산화물 0.0900 g

포비돈 3.4000 g

메틸렌 클로라이드/메탄올(6:1) 16.0000 ㎖

윤활 및 최종 혼합:

소딕 크로스카멜로스 0.4000 g

스테아린산 마그네슘 0.4000 g

카버링 /코팅:

수성 클리어 레이크(aqueous clear lake) 5% 0.0060 g

(OPADRY YS-1-7006 5%)

Ⅱ. 제조 기술

Ⅱ.1 활성 성분 및 바인더의 개시

6:1 비율의 디클로로메탄(dichloromethane)/메탄올 용액 16.00 ㎖을 스테인리스강 교반장치에 둔다. 다음으로, 계속 젓는 상태에서, 50 ㎛보다 작은 입자 크기를 갖는 마이크론화 되지 않은 에티닐에스트라디올 0.0306 g을(공정 동안의 손실을 보존하기 위해 2% 초과분 첨가가 확인됨)첨가한다. 혼합물이 완전히 용해될 때까지 흔든다/젓는다. 계속 젓는 상태에서, 50 ㎛보다 작은 입자 크기를 갖는 마이크론화 되지 않은 드로스피렌온 3.0600 g을(공정 동안의 손실을 보존하기 위해 2% 초과분 첨가가 확인됨)첨가한다. 용해되면, 폴리바이닐피롤리돈 K-30 3.4000 g을 완전히 용해될 때까지 계속 저으면서 첨가한다.

Ⅱ.2. 과립화 -건조

유성형(planetary-type) 혼합기에, 30 메쉬 네트(mesh net)로 사전에 적절하게 크기가 조절된, 모노하이드레이트 락토스 44.000 g, 옥수수 전분 12.7800 g, 프리젤라틴화 전분 15.4400 g, 소딕 크로스카멜로스 0.4000 g, 엘로우 산화철 0.0900 g을 첨가한다. 15 내지 20분 동안 혼합한다.

다음으로, 사전에 제조된 활성 성분을 포함한 바인더 용액을 첨가한다. 과립화를 위한 적절한 농도가 될 때까지 반죽한다. 필요하면, 추가적인 용매를 첨가하는 것도 가능하다(6:1의 디클로로메탄/메탄올 혼합물).

젖은 덩어리는 10 메쉬 네트를 통과함으로써 과립형화 된다. 24시간 동안 40℃ 열에서 건조시킨다. 인터내셔널 하모나이제이션 컨퍼런스에 의해 가이드 Q3C에 제시된, 인간 사용을 위한 약제 생산품 등록을 위한 기술적 요구에 대한 허용치의 100배 이하의 잔여 레벨을 갖는 과립을 얻을 때까지 건조가 수행된다.

개별적 실험에서, 바인더 용액이 분사를 통해 고체 입자의 베이스에 적용되었고, 그 방식은 다음과 같다. 플루이드 베드 드라이어/과립기에, 30 메쉬에 의해 사전에 크기가 조절된, 모노하이드레이트 락토스 44.0 g, 옥수수 전분 12.780 g, 프리젤라틴화 전분 15.44 g, 소딕 크로스카멜로스 0.400 g, 엘로우 산화철 0.0900 g을 첨가한다. 15 내지 20분 동안 혼합한 후, 활성 성분을 포함한 사전에 제조된 바인더 용액을 분사한다. 젖은 덩어리를 40℃에서 건조한다.

Ⅱ.3. 최종 혼합-압축-커버링

건조된 과립을 네트 18에 통과시키고, 소딕 크로스카멜로스 0.4000 g, 스테아린산 마스네슘 0.4000 g을 첨가한 후, 15분 동안 혼합한다. 13/64" 직경의 평평한 양오목 펀처 세트가 장착된 회전 기계를 사용하여, 생성된 과립을 80 ㎎/tablet의 무게와 6 내지 12 스트론 코브 유니트(Stron Cobb units)의 힘으로 압축하고 정제화한다. 압축된 정제를 수성 클리어 레이크 5%로 코팅한다. 유성형 혼합기에서 과립화된 묶음의 명칭은 LPDIVuru이고, 플루이드 베드 드라이어에서 과립화된 묶음의 명칭은 LPDISray이다. 각 공정 단계에서의 구성요소의 형태는 전자현미경에서 분석된다. 200배 확대된 도 1의 현미경사진은 드로스피렌온의 결정을 도시하며, 50㎛ 보다 큰 크기에서 "주걱" 형태를 갖는 특징이 있다. 도 2A 내지 2L은 활성제에 대한 베이스로서 사용되는, 치료학적으로 비활성인 물질의 현미경사진을 도시한다. 특히, 도 2A와 2B는 락토스 입자 및 락토스 입자 그룹의 현미경사진을 각각 도시한다. 도 2C와 2D는 옥수수 전분 입자 및 옥수수 전분 입자 그룹의 현미경사진을 각각 도시한다. 도 2E와 2F는 프리젤라틴화 전분 입자 및 프리젤라틴화 전분 입자 그룹의 현미경사진을 각각 도시한다. 도 2G와 2H는 소딕 크로스카멜로스 입자 및 소딕 크로스카멜로스 입자 그룹의 현미경사진을 각각 도시한다. 도 2I와 2J는 엘로우 산화철 입자 및 엘로우 산화철 입자 그룹의 현미경사진을 각각 도시한다. 도 2K와 2L는 포비돈 입자 및 포비돈 입자 그룹의 현미경사진을 각각 도시한다. 도 3은 서로 다른 구성 요소의 물리적인 혼합물의 현미경사진을 도시한다. 도 4A와 4B는 비활성 구성요소 상의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 흡착물질 입자의 현미경사진을 두 가지 뷰(view)에서 도시한다.

예 2

예 1에서 기술된 것과 같은 유사한 공정을 사용하여, 1000 정제의 묶음이 제조되며, 활성 용매 메틸렌 클로라이드/메탄올의 혼합이 5:2의 비율로 적용되었다. 예 1에서 기술된 것과 유사한 결과가 획득되었다.

예 2B

이것은 비교예로서, 메탄올만이 용매로서 사용되었다. 예 1과 비교한 차이점은 아래에 기술되는 바와 같고, 그외는 예 1과 모두 동일하다.

제 1 예에서, 오직 메탄올 16 ㎖가 사용된다. 메탄올 16 ㎖은 예 1에서 사용된 메틸렌 클로라이드/메탄올(6:1) 16 ㎖와 동일한 양이다. "Ⅱ.1. 활성 성분 및 바인더의 개시" 단계에서, 메탄올 용해도가 매우 낮기 때문에, 16 ㎖의 메탄올 양은 드로스피렌온 전체를 용해하는데 충분하지 않음을 주목할 필요가 있다. 예 1에서, 드로스피렌온이 완전히 용해되지 않음을 상기한다. 그러나, "Ⅱ.2. 과립화-건조" 단계에서, 유성형 혼합기가 사용되고 반죽되는 예 1에 따라서 공정이 계속되지만, 과립형의 최종 묶음의 명칭은 LPDIMet-16㎖이다.

상술한 내용을 고려하여, "Ⅱ.1 활성 성분 및 바인더의 개시" 단계에서, 완전히 용해될 때까지 메탄올을 첨가하는 가외의 실험이 있었다. 필요한 메탄올의 양은 154.3 ㎖이다. 이러한 다량의 메탄올은 관련 산업의 과립화 공정용으로 대개 초과되는 양이다. 공정은 "Ⅱ.2. 과립화-건조" 단계에서 플루이드 베드 드라이가 사용되고 분사되는 예 1에 따라서 계속된다. 과립형의 최종 묶음의 명칭은 LPDIMet-154㎖이다.

예 3

시차주사 열량계( DSC : Differential Scanning Calorimetry )

10℃/min에서, 퍼지가스(purge gas)로서 30 ㎖/min의 질소 흐름을 갖는 시마즈(Shimadzu) DSC-60을 사용하는 DSC는 예 1에 따라서 획득된 흡착물질의 드로스피렌온결정 상태의 융합 특성에서 흡열 신호가 없음을 제시한다.

예 1에 따라서, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 흡착물질을 제조하기 이전에, 서로 다른 비활성 구성 요소와 드로스피렌온이 분석된다. 도 5는 락토스 모노하이드레이트 단독의 DSC의 그래프를 도시한다. 도 6은 결정 상태의 드로스피렌온의 DSC(흡열의 시작 온도 To = 198.9 ±0.8℃)의 그래프를 도시한다. 도 7은 스테아린산 마그네슘의 DSC, 도 8은 옥수수 전분의 DSC, 도 9는 프리젤라틴화 전분의 DSC, 도 10은 엘로우 산화철의 DSC, 도 11은 소딕 크로스카멜로스(AC-Di-Sol)의 DSC, 도 12는 포비돈 K30의 DSC의 그래프를 각각 도시한다.

도 13은 비활성 부형제 구성요소 또는 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올이 없는 플라시보의 혼합물의 DSC의 그래프를 도시한다.

도 14는 결정 상태의 드로스피렌온의 융합 신호가 표시될 때(융합 흡열온도 197℃에서), 단순 혼합 상태에서의 흡착물질 구성요소 혼합물의 DSC의 그래프를 도시한다.

도 15는 비활성 부형제 상에 흡착된 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 포함하는 예 1에서 획득된 과립의 DSC를 도시하며, 이때 결정 상태의 드로스피렌온의 융합의 피크(peak)가 결여되어 있다.

이러한 피크의 결여는, 과립을 건조시킴으로써, 드로스피렌온과 에티닐에스트라이올 용액의 폴리바이닐피롤리돈이 3 차원의 중합체 구조의 제형을 통해 작용하면서 드로스피렌온과 에티닐에스트라이올의 결정 성장을 방지하고, 약물이 비결정 상태의 부형제 입자로 증착되도록 하는 예 1에 적용된 공정의 결과로서, 드로스피렌온 결정 상태의 손실을 지시한다.

예 4

비교를 위한 드로스피렌온의 용해 프로파일

37℃의 증류수 900㎖에 50rmp으로 저어서 수행하는, 미국 약전(U.S. Pharmacopoeia), Edition number 27, Apparatus 2에 따른 용해 장치를 사용하여, 예 1과 "메탄올 단독" 비교 예 2B에 따라 획득된 압축된 정제로부터 드로스피렌온 용해 프로파일이 획득되었다. 유사한 방식으로, 서로 다른 크기의 입자를 갖는 결정 상태의 드로스피렌온을 포함하는 정제로부터 드로스피렌온의 용해 프로파일이 획득되었다. 서로 다른 시간에서 용해된 약물 양의 결과가 다음의 표에 요약된다.

	용해된 드로스피렌온(%)
시간(분)	0	10	20	30	45	60
LP01	0	31.2%	48.0%	59.9%	69.9%	77.8%
LP02	0	26.7%	48.6%	61.0%	72.7%	71.7%
LP03	0	32.6%	56.2%	70.7%	74.3%	80.5%
LPDIVuru	0	80.5%	97.0%	101.0%	102.0%	102.0%
LPDISpray	0	92%	96%	95%	95%	95%
LPDIMet-16㎖	0	22%	29%	33%	38%	42%
LPDIMet-154㎖	0	56%	73%	80%	86%	88%

샘플:

LP01: 평균 입자 크기가 100 ㎛보다 크고, 마이크론화 되지 않은 결정화된 드로스피렌온 정제의 묶음.

LP02: 평균 입자 크기가 100 ㎛이고, 마이크론화 되지 않은 결정화된 드로스피렌온 정제의 묶음.

LO03: 평균 입자 크기가 70 ㎛이고, 마이크론화 되지 않은 결정화된 드로스피렌온 정제의 묶음.

LPDIVuru와 LPDISpray: 예 1에 따라 획득된 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 흡착물질(즉, 메틸렌 클로라이드과 메탄올 혼합물의 사용)을 갖는 정제의 묶음. LPDIVuru에 대하여, 과립화는 유성형 혼합기와 반죽으로 시행되고, LPDISpray에 대하여, 과립화는 플루이드 베드 드라이어와 분사에 의해 시행되었다.

LPDIMet-16㎖과 LPDIMet-154㎖: 비교예 2B에 따라 획득된 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 흡착물질을 갖는 정제의 묶음(즉, 매타놀 단독 사용). 전자는 메탄올 16㎖가 사용되고(예 1과 동일한 양, 드로스피렌온이 완전히 용해되지 않음, 예 2B 참조), 후자는 메탄올 154㎖가 드로스피렌온을 완전히 용해하기 위해 사용된다.

표 2에 제시된 결과의 이해를 도모하기 위해, 도 17에 결과가 제시되어 있다. 이러한 도면으로부터 서로 다른 입자 크기를 갖는 결정 상태의 드로스피렌온의 정제 묶음은 용해율이 매우 느린 것이 관찰된다. 그러나, 본 발명에 따른 LPDIVuru 묶음은 적어도 80%의 드로스피렌온이 20분 이내에 용해되는 용해율을 제시한다.

또한, 표 2로부터, 용매로서 메틸렌 클로라이드의 사용은, 용매로서 메탄올만을 사용하는 것에 비교하여 상당히 우수한 결과를 얻을 수 있음을 알 수 있다.

예 5

비교를 위한 에티닐에스트라디올의 용해 프로파일

37℃의 증류수 900㎖에 50rmp으로 저어서 수행하는, 미국 약전(U.S. Pharmacopoeia), Edition number 27, Apparatus 2에 따른 용해 장치를 사용하여, 예 1과 "메탄올 단독" 비교 예 2B에 의해 획득된 압축된 정제로부터 드로스피렌온 용해 프로파일이 획득되었다. 유사한 방식으로, 서로 다른 크기의 입자를 갖는 결정 상태의 드로스피렌온을 포함하는 정제로부터 드로스피렌온의 용해 프로파일이 획득되었다. 서로 다른 시간에서 용해된 약물 양의 결과가 다음의 표에 요약된다.

	용해된 드레스피렌온 %
시간(분)	0	10	20	30	45	60
LP01	0	10.0%	14.5%	21.0%	32.0%	45.0%
LP02	0	25.0%	35.4%	45.6%	52.0%	60.5%
LP03	0	33.1%	42.0%	55.5%	63.0%	72.5%
LPDIVuru	0	75.9%	86.0%	92.0%	100.1%	101.8%
LPDISpray	0	85%	89.5%	92.3%	95.3%	102.3%
LPDIMet-16㎖	0	70%	75.3%	81%	95%	99%
LPDIMet-154㎖	0	65%	72.3%	80.5%	90.1%	100.3%

샘플

LP01: 평균 입자 크기가 100㎛보다 크고, 마이크론화 되지 않은 결정화된 에티닐에스트라디올 정제의 묶음.

LP02: 평균 입자 크기가 90㎛이고, 마이크론화 되지 않은 결정화된 에티닐에스트라디올 정제의 묶음.

LO03: 평균 입자 크기가 80㎛이고, 마이크론화 되지 않은 결정화된 에티닐에스트라디올 정제의 묶음.

LPDIVuru와 LPDISpray: 예 1에 따라 획득된 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 흡착물질(즉, 메틸렌 클로라이드과 메탄올 혼합물의 사용)을 갖는 정제의 묶음. LPDIVuru에 대해, 과립화는 유성형 혼합기와 반죽으로 시행되고, LPDISpray에 대해, 과립화는 플루이드 베드 드라이어와 분사에 의해 시행되었다.

LPDIMet-16㎖과 LPDIMet-154㎖: 비교예 2B에 따라 획득된 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 흡착물질을 갖는 정제의 묶음(즉, 매타놀 단독 사용). 전자는 메탄올 16 ㎖가 사용되고(예 1과 동일한 양, 드로스피렌온이 완전히 용해되지 않음), 후자는 메탄올 154 ㎖가 드로스피렌온을 완전히 용해하기 위해 사용된다.

표 3에 제시된 결과의 이해를 돕기 위해, 도 18에 결과가 제시되어 있다. 이러한 도면으로부터, 서로 다른 입자 크기를 갖는 결정 상태의 드로스피렌온의 정제 묶음의 용해율이 매우 느린 것이 관찰된다. 그러나, 본 발명에 따른 LPDIVuru 묶음은 적어도 80%의 에티닐에스트라디올이 20분 이내에 용해되는 용해율을 제시한다.

또한, 표 3으로부터, 용매로서 메틸렌 클로라이드의 사용은, 용매로서 메탄올만을 사용하는 것에 비교하여 상당히 우수한 결과를 얻을 수 있음을 알 수 있다.

예 6

낮은 수성 용해성으로 인해, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올은 종종 느린 용해율을 보인다. 물에서 잘 녹지 않는 약물의 용해율의 개선은 약물 생산품 발전의 가장 어려운 양상 중 하나로 남아있다.

물에 용해되는 표면-활성 담체에 물에서 잘 용해되지 않는 약물을 고체 분산하는 것은 약물 용해와 생체이용율을 개선한다.

폴리바이닐피롤리돈 K-30의 매트릭스에 분산된 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 성질이 연구되었다.

비교예에서 예 1이 반복되지만 용해 단계에서 포비돈(폴리바이닐피롤리돈 K-30)을 사용하지 않고 만들어졌다. 전자 현미경사용에 의한 현미경사진이 획득되었다. 현미경사진을 얻기 위하여 UNLP(Univeridad Nacional de La Plata-Argentina)의 전자 현미경 속성이 사용되었다.

폴리바이닐피롤리돈 K-30을 제외하고, 예 1과 동일한 방식으로 획득된 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올 결정의 현미경사진 영상은 부형제 상에 침전된 마이크로-결정을 보여준다. 반대로, 예 1(폴리바이닐피롤리돈 K-30을 갖는:고체 분산의 매트릭스)에서처럼 습식 과립화에 의해 획득된 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 갖는 과립의 현미경사진에 대한 영상은 부형제 상에 침전된 마이크로-결정을 보이지 않는다.

또한, 상술된 USP의 장치로 시행된 용해 테스트의 결과는, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올 고제 분산이 순수 결정화된 약물에서부터(폴리바이닐피롤리돈 K-30이 없는)보다 고체 분산(폴리바이닐피롤리돈 K-30을 갖는)에서부터 더욱 빨리 해제되는 것을 지시한다.

따라서, 상술된 방식으로, 폴리바이닐피롤리돈 K-30(포비돈)과 같은 물에 용해되는 중합체를 첨가함으로써, 개선된 생산품을 획득할 수 있다.

본 발명의 기술 영역 및 요지의 범위를 벗어나지 않는 한, 다양한 실시예 및 변형이 만들어질 수 있다. 상술된 실시예의 의도는 본 발명을 도시하는 것이지 본 발명의 범위를 국한하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 요지는 실시예보다는 첨부된 청구항에 의해 제시된다. 본 발명의 청구항 및 청구항과 동일한 의미의 범주에서 만들어진 다양한 변형들은 본 발명의 범위 내에 속한 것으로 간주된다.

Claims

약제학적 기준에 적합한 부형제와 조합하고 치료학적으로 비활성인 고체 지지체 상에 흡착되는, 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 포함하고, 소정량의 활성 용매 메틸렌 클로라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 조성물은 소정량의 상기 활성 용매 메틸렌 클로라이드와 메탄올 모두를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 비활성 고체 지지체는 옥수수 전분, 프리젤라틴화 전분, 락토스, 소딕 크로스카멜로스, 엘로우 산화철 및 폴리바이닐피롤리돈 또는 이러한 것들 중 하나 이상의 혼합물을 포함하는 그룹에서부터 선택된 입자 중에서 선택되고, 약제학적 기준에 적합한 부형제와의 조합으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,

상기 드로스피렌온의 적어도 80%와 상기 에티닐에스트라디올의 적어도 80% 가, 미국 약전(U.S. Pharmacopoeia), Edition number 27, Apparatus 2에 따른 용해 장치에서, 37℃의 증류수 900㎖에 50rmp으로 저어서 수행한 테스트에서, 상기 조성물로부터 20분 이내에 용해되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
i) 적어도 하나가 메틸렌 클로라이드인 활성 용매 또는 활성 용매의 혼합물에서 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 용해하는 단계,

ii) 선택사항으로, 물에 용해되는 중합체를 첨가하는 단계,

iii) 용해될 때까지 혼합하는 단계,

iv) 생성된 용액을 치료학적으로 비활성인 고체 입자의 베이스에 적용하는 단계, 그리고

v) 상기 획득된 과립형의 흡착물질을 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 제조방법.
제 5 항에 있어서,

상기 활성 용매는 메틸렌 클로라이드과 메탄올의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
제 6 항에 있어서,

상기 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합은 [9 내지 4]:[3 내지 5] v/v의 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 방 법.
제 7 항에 있어서,

상기 메틸렌 클로라이드 혼합은 6:1 v/v 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
제 5 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,

물에 용해되는 중합체가 첨가되는 청구항 5의 단계ii)가 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
제 9 항에 있어서,

상기 물에 용해되는 중합체는 폴리바이닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
제 5 항 내지 10 항중 어느 한 항에 있어서,

치료학적으로 비활성인 상기 고체 지지체는 옥수수 전분, 프리젤라틴화 전분, 락토스, 소딕 크로스카멜로스, 엘로우 산화철 및 폴리바이닐피롤리돈 또는 이러한 것들 중 하나 이상의 혼합물의 입자 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
제 5 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서,

상기 건조된 과립형의 흡착물질은 상기 정제의 압축을 위해 약제학적 기준에 적합한 부형제와 조합되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
적어도 21일의 연속적인 기간 동안 매일 복용하는 경구 투여용의 다수의 복용량 단위를 포함하고, 상기 복용량 단위는 약 1 내지 4 ㎎의 드로스피렌온과 약 0.01 내지 0.05 ㎎의 에티닐에스트라디올을 포함하고, 상기 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올은 무정형이고, 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항의 약제학적 기준에 적합한 부형제와 조합하고 치료학적으로 비활성인 고체 지지체 상에 흡착되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제조물.
제 13 항에 있어서,

옥수수 전분, 프리젤라틴화 전분, 락토스, 소딕 크로스카멜로스, 엘로우 산화물 또는 폴리바이닐피롤리돈 및 그 중 하나 이상의 혼합물의 입자 중에서 선택된 고체 베이시스 그룹으로부터 선택된 입자로부터 선택되고, 약제학적 기준에 적합한 부형제와 조합된 고체 베이시스 상에 흡착되는, 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라이올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제조물.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,

미국 약전(U.S. Pharmacopoeia), Edition number 27, Apparatus 2에 따른 용 해 장치에서, 37℃의 증류수 900㎖에 50rmp으로 저어서 수행한 테스트에서, 드로스피렌온의 적어도 80%가 상기 복용량 단위로부터 20분 이내에 용해되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제조물.
제 13 항 또는 제 15 항에 있어서,

미국 약전(U.S. Pharmacopoeia), Edition number 27, Apparatus 2에 따른 용해 장치에서, 37℃의 증류수 900㎖에 50rmp으로 저어서 수행한 테스트에서, 에티닐에스트라디올의 적어도 80%가 상기 복용량 단위로부터 20분 이내에 용해되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제조물.
포유류, 특히 인간의 배란 억제를 위한 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 제조물에 대한 조성물 투여에 있어서, 약 1 내지 4 ㎎의 매일 복욕량에 상응하는 드로스피렌온 양과 약 0.01 내지 0.05㎎의 매일 복욕량에 상응하는 에티닐에스트라디올 양으로 구성되는 에티닐에스트라디올과 조합된 드로스피렌온의 용도.
제 16 항에 있어서,

상기 복용량 단위는, 옥수수 전분, 프리젤라틴화 전분, 락토스, 소딕 크로스카멜로스, 엘로우 산화철 및 폴리바이닐피롤리돈 또는 이러한 것들 중 하나 이상의 혼합물의 입자 중에서 선택되고 약제학적 기준에 적합한 부형제와 조합된 고체 지 지체 상에 흡착되는, 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,

미국 약전(U.S. Pharmacopoeia), Edition number 27, Apparatus 2에 따른 용해 장치에서, 37℃의 증류수 900㎖에 50rmp으로 저어서 수행한 테스트에서, 드로스피렌온의 적어도 80%가 상기 복용량 단위로부터 20분 이내에 용해되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
제 17 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,

미국 약전(U.S. Pharmacopoeia), Edition number 27, Apparatus 2에 따른 용해 장치에서, 37℃의 증류수 900㎖에 50rmp으로 저어서 수행한 테스트에서, 에티닐에스트라디올의 적어도 80%가 상기 복용량 단위로부터 20분 이내에 용해되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
제 17 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,

상기 매일 경구 투여는 적어도 21일의 연속적인 기간 동안인 것이 바람직한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
약제학적 기준에 적합한 부형제와 조합하며 치료학적으로 비활성인 고체 지 지체 상에 흡착되는 무정형의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 포함하고, 미국 약전(U.S. Pharmacopoeia), Edition number 27, Apparatus 2에 따른 용해 장치에서, 37℃의 증류수 900㎖에 50rmp으로 저어서 수행한 테스트에서, 상기 드로스피렌온의 적어도 80%와 상기 에티닐에스트라디올의 적어도 80%가 상기 조성물로부터 20분 이내에 용해되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
i) 활성 용매 또는 활성 용매의 혼합물에 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 용해하는 단계,

ii) 선택사항으로, 물에 용해되는 중합체를 첨가하는 단계,

iii) 용해될 때까지 혼합하는 단계,

iv) 생성된 용액을 치료학적으로 비활성인 고체 입자의 베이스에 적용하는 단계, 그리고

v) 상기 획득된 과립형의 흡착물질을 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 22 항의 약제학적 조성물의 제조 방법.
제 23 항에 있어서,

단계 i)의 상기 활성 용매 또는 활성 용매의 혼합물은 다음의 용해 검사에서 드로스피렌온을 완전히 용해할 수 있는 용매로서, 상기 용해 검사는:

16.0 ㎖의 상기 활성 용매 또는 활성 용매 혼합물을 스테인리스강 교반 장치에 두고, 계속 저어주면서 0.0306 g의 에티닐에스트라디올(50㎛보다 적은 입자를 갖으며 마이크론화 되지 않은)을 첨가하고, 혼합물이 완전히 용해될 때까지 흔들고/저은 후에, 3.06 g의 드로스피렌온(50㎛보다 적은 입자를 갖으며 마이크론화 되지 않은)을 완전히 용해될 때까지 계속 저어주면서 첨가하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 방법.