一种奥卡西平缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及含有奥卡西平的缓释制剂及其制备方法,更具体的说是涉及含有奥卡西平的缓释片及其制备方法。
背景技术
药品名称:奥卡西平
化学名称:10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯[b,f]氮杂卓-5-羧胺
结构式:
分子式:C15H12N2O2分子量:252.27奥卡西平溶解性:在水或乙醇中几乎不溶,在甲醇、丙酮或二氯甲烷中微溶;在三氯甲烷中略溶,在0.1mol/L盐酸溶溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶。
奥卡西平的药理活性主要是通过其10-单羟基代谢产物(MHD)实现的。奥卡西平及其代谢产物MHD产生抗癫痫作用的精确机制目前还未知。然而,体外电生理学研究表明奥卡西平和MHD可以阻断电压敏感性钠通道,导致过度刺激神经膜的稳定,重复神经元点火的抑制作用,以及突出神经脉冲传播的减少。这些作用作为预防癫痫在未受损大脑中传播是及其重要的。此外,奥卡西平的抗癫痫作用可能还归因于钾气传导率的升高和高电压活化的钙通道调节。奥卡西平或MHD与大脑神经递质或调控受体间没有明显的相互作用。
奥卡西平属于苯二氮杂卓类药物,目前上市的固体制剂有速释片,商品名曲莱每天施用两次。有缓释片,商品名Oxtellar XR,每天施用一次。
中国专利申请,申请号200780021787.8(国际申请PCT/US2007/066643;国际公布WO2007/127630)公开了一种S型释放曲线的奥卡西平控释制剂,申请人:苏佩努斯制药公司,该控释制剂的制备过程中,使用了大量的表面活性剂以增加释放速度,从其专利实施例可以看出,用量大于2%的表面活性剂被使用,以达到整个配方能实现控释的目的。
中国专利申请201410162640.2(申请人:青岛市中心医药,公开日:2014-4-22)公开了一种奥卡西平控释片及其制备方法。说明书中提及该控释片中可以选择性使用表面活性剂,如十二烷基磺酸钠,油烯基硫酸钠等。其实施例制备得到的控释片,虽然没有使用表面活性剂,其实施例均使用简单的工艺,也未对原料进行处理,而奥卡西平原料溶解性差,经本发明人研究,如果不对奥卡西平原料进行处理,即使加入大量表面活性剂不能保证在不同PH介质中能够达到理想释放,中国专利申请201410162640.2在最后的生物活性测试取样时间点比较少,仅有2、4、8、12小时,且8小时已经达到90%以上,并没有达到其所述的恒速释放的目的,并且仅研究了一种释放介质,而且未和上市制剂进行对比研究,研究没有意义,而本发明解决了上市制剂的问题,并且进行了非常详细的研究。使用大量的表面活性剂对人体有一定的毒性影响,因此制备一种使用表面活性剂少甚至不添加表面活性剂的缓释制剂是非常必要的。
发明人通过选择合适的工艺,以及合适的辅料,经过不断的创新摸索,解决了上述问题,并且能够达到和上市参比制剂体外相似,甚至更优的释放效果。
而且本发明工艺简单,容易操作,工艺稳定,重复性好,适合规模化生产。
发明内容
本发明描述的是一种奥卡西平缓释制剂及其制备方法,通过工艺上及辅料的组合进行控制,不需要添加表面活性剂就能满足和参比制剂非常接近的要求,且工艺简单,非常适合规模化生产。
本发明所述的奥卡西平缓释片,片芯由奥卡西平、骨架材料、润滑剂、填充材料、粘合剂、助流剂组成。
其中,所述填充材料含有KG-802(特殊微晶纤维素);
其中,所述骨架材料为含有一种pH值依赖性聚合物和一种骨架形成性聚合物,pH值依赖性聚合物选择丙烯酸树脂系列聚合L100-55,骨架形成性聚合物选择粘度K4M~K20M羟丙甲纤维素中的一种或几种的混合物。其他填充材料为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖中的一种或者几种的组合物;其中,所述润滑剂为硬脂酸镁;所述助流剂为胶态二氧化硅;所述粘合剂为聚维酮。
本发明所述的奥卡西平缓释片,原料奥卡西平先和胶态二氧化硅按照比例混合后进行气流粉碎,再和处方中部分的微晶纤维素混合后继续进行气流粉碎,加入比例为奥卡西平:胶态二氧化硅:微晶纤维素(w/w)=60:1.5:10~60:0.8:6,粒径范围D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm;制备成原料混合物后,加入丙烯酸树脂系列聚合物L100-55,羟丙甲纤维素、微晶纤维素、聚维酮或者还有其他填充材料,进行湿法制粒,润湿剂为纯化水;制备成颗粒后加入硬脂酸镁、胶态二氧化硅、KG-802混合均匀后进行压片,由于原料奥卡西平对光的稳定性稍差,因此素片要用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
本发明所述的奥卡西平缓释片,其特征在于片芯含奥卡西平45%~65%,骨架材料:骨架形成型聚合物含4.5%~12%,PH值依赖型聚合物:4%~8%,粘合剂:1.8%-3.0%,润滑剂:0.4%~3.0%,胶态二氧化硅:2.0%~3.0%,KG-802:1.0-1.5%其他填充材料:14.0~31.0%。
在本发明的一种实施方案中,奥卡西平缓释片,由如下组分组成:
奥卡西平:60g,
羟丙甲纤维素K15M:7g,
丙烯酸树脂系列聚合物L100-55:7.5g,
KG-802:1.3g
微晶纤维素:18g,
二氧化硅:2.1g,
硬脂酸镁:1.1g,
聚维酮:2.5g,
制成100片。
根据调研,现有的涉及奥卡西平缓释制剂的专利有原研专利,见专利申请号200780021787.8(国际申请PCT/US2007/066643 2007.4.13;国际公布:Wo2007/127630英2007.11.8申请人:苏佩努斯制药公司),名称为《具有S形释放曲线的奥卡西平控释制剂》,原研制剂为追求在体内的S型释放的效果,在制剂工艺中加入了高达4%的表面活性剂,用来增加奥卡西平药物的释放速度,尽管一般表面活性剂口服都有严格的限度,但是依然会对人体产生毒性;另外在工艺中其大量使用时,对环境也会造成污染。通过对参比制剂也就是原研制剂(Supernus公司商品名Oxtellar XR)的样品进行详细分析,并在不同溶出释放介质中进行了考察,发现其在四种不同pH值释放介质中的释放曲线自身进行比较并不是特别相似。因此克服原研产品的上述弊病是本发明的目的,是非常有意义的。
本发明避免了原研专利中使用到的表面活性剂,研究出一种缓释片,既不用加入大量表面活性剂,又能保证与上市的参比制剂相比在不同溶出介质释放曲线相似,保证生物等效;同时也可以使缓释制剂在不同pH值溶出介质之间的释放曲线较上市制剂更加相似;本发明人通过大量的试验研究,通过在工艺上进行以下改进:(1)对原料进行特殊化处理,根据奥卡西平原料溶解性差的特性,因此参比上市制剂为了提高生物利用度,[见专利:专利申请号200780021787.8(国际申请PCT/US2007/066643 2007.4.13;国际公布:Wo2007/127630英2007.11.8申请人苏佩努斯制药公司)]在制剂中加入了大量的十二烷基硫酸钠,这在参比上市制剂(Supernus公司商品名Oxtellar XR)的说明书中也有体现。十二烷基硫酸钠长期使用对人体会产生一定的毒性,在不使用十二烷基硫酸钠的原则上,发明人首先要解决原料溶解性的问题。但大量的实验数据表明:通过对奥卡西平原料气流粉碎进行常规的粒径控制,无法达到最终释放上跟上市制剂相近的释放效果,释放均不完全。因此发明人以不加入表面活性剂为前提进行大量的实验研究,通过将奥卡西平原料同胶态二氧化硅按一定比例进行混合后,再进行充分气流粉碎,此举的目的是避免原料聚集,既可以使奥卡西平原料外形成一层附着物,同时胶态二氧化硅本身也起到了助溶的作用;然后再加入一定量的微晶纤维素混合后继续进行气流粉碎,严格控制其粒径范围,避免了奥卡西平原料在制粒或者压片过程中聚集,可以使得奥卡西平在释放过程中充分溶解,极大提高了释放速度,最终在规定时间内达到和上市制剂类似的效果。
另外本发明在外加的辅料中加入了KG-802,目的是避免突释的同时可以使本品在不同pH值释放介质中能够达到相似的释放效果,这也是缓释制剂理想的释放效果。KG-802由日本旭化成公司(AsahikASEI)生产,其一般特性:外形比较特殊,似针样粒子形状的特殊微晶纤维素,一旦被压缩时,其弹性恢复较小,且会产生较多的粒子与粒子间的缠绕从而带来较大的片剂硬度。主要作用为减少辅料用量的作用。但是发明人经过大量实验发现其对释放速度也有一定的的影响,通过奥卡西平组合物和KG-802的结合,配合骨架材料使用,结合前面所述原料的处理方式,使本发明具有以下优势:(1)不同pH值溶出曲线间的释放曲线相似度高于上市制剂;(2)在相应溶出介质中的释放结果与上市制剂的释放曲线接近(根据相似度计算结果),而此作用并不是KG-802的一般特性。发明人通过大量的试验数据表明,KG-802的适量范围为:1.0-1.5%,超出此用量范围,不能达到相应的作用。
涉及奥卡西平的另外一篇专利(专利申请号:200680052018.x)《奥卡西平药物制剂极其制备方法》,目的仅为提供一种提高足够高的溶出速率和好的生物利用度的奥卡西平溶出速率的方法,采用的方法为奥卡西平具有宽且多锋的粒度分布,制备方法过于复杂,而且根据其实施例所得数据,最终释放也未超过50%,并不能达到缓释制剂的要求。本发明与该专利没有共同性,发明人并未参考其方法,所以并不是通过其得到启示。
通过对各个实施例进行四种不同pH值的释放介质中进行体外释放的测定结果,具体操作见实施例15和实施例16。根据附表1和附图1的曲线对比图结果显示:
(1)实施例1-6和实施例14按照本发明的方式制备片芯,能在不同溶出介质间的释放度自身对比后较参比制剂更加相似;(2)不同的溶出介质中的释放曲线与上市参比制剂相似;(3)实施例7-11使原料处理过程中胶态二氧化硅和微晶纤维素超出适用范围内,实施例12为原料处理时候辅料加入顺序不同,发现在不同pH值释放介质中释放不完全,释放均低于65%;(4)实施例12-13超出KG-802的适用范围(1.0-1.5%),发现在不同释放介质间的释放不相似,且还伴随有突释现象。
附图说明
图1为参比上市制剂四种释放介质释放自身对比曲线图;
图2为实施例1四种介质释放曲线自身对比图;
图3为实施例2四种介质释放曲线自身对比图;
图4为实施例3四种介质释放曲线自身对比图;
图5为实施例4四种介质释放曲线自身对比图;
图6为实施例5四种介质释放曲线自身对比图;
图7为实施例6四种介质释放曲线自身对比图;
图8为实施例7四种介质释放曲线自身对比图;
图9为实施例8四种介质释放曲线自身对比图;
图10为实施例9四种介质释放曲线自身对比图;
图11为实施例10四种介质释放曲线自身对比图;
图12为实施例11四种介质释放曲线自身对比图;
图13为实施例12四种介质释放曲线自身对比图;
图14为实施例13四种介质释放曲线自身对比图;
图15为实施例14四种介质释放曲线自身对比图。
具体实施方式
实施例1
按100片量,称取奥卡西平60g、加入胶态二氧化硅1.3g混合均匀后进行气流粉碎,后再加入9g微晶纤维素混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素10g、羟丙甲纤维素K4M12g、L100-55 4.5g,PVP3g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 1.2g、硬脂酸镁0.5g、胶态二氧化硅1.5g,混合均匀,再进行压片,理论片重1.03g,压片硬度控制在10~19kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例2
按100片量,称取奥卡西平60g、加入胶态二氧化硅1.0g混合均匀后进行气流粉碎,后再加入10g微晶纤维素混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素10g、羟丙甲纤维素K15M7g、L100-55 7.5g,PVP3g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 1.2g、硬脂酸镁3g、胶态二氧化硅1.5g,混合均匀,再进行压片,理论片重1.042g,压片硬度控制在10~19kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例3
按100片量,称取奥卡西平60g、加入胶态二氧化硅0.8g混合均匀后进行气流粉碎,后再加入6g微晶纤维素混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素8g、羟丙甲纤维素K15M7g、L100-55 7.5g,PVP2g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 1.3g、硬脂酸镁0.5g、胶态二氧化硅1.5g,混合均匀,再进行压片,理论片重0.946g,压片硬度控制在10~19kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例4
按100片量,称取奥卡西平60g、加入胶态二氧化硅0.8g混合均匀后进行气流粉碎,后再加入10g微晶纤维素混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素12g、羟丙甲纤维素K20M4.9g、L100-55 7.5g,PVP2g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 1.5g、硬脂酸镁0.5g、胶态二氧化硅1.5g,混合均匀,再进行压片,理论片重1.007g,压片硬度控制在10~19kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例5
按100片量,称取奥卡西平60g、加入胶态二氧化硅1.5g混合均匀后进行气流粉碎,后再加入10g微晶纤维素混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素8g、羟丙甲纤维素K15M7g、L100-55 7.5g,PVP2g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 1.2g、硬脂酸镁1.5g、胶态二氧化硅1.5g,混合均匀,再进行压片,理论片重1..002g,压片硬度控制在10~19kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例6
按100片量,称取奥卡西平60g、加入胶态二氧化硅1g混合均匀后进行气流粉碎,后再加入8g微晶纤维素混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素10g、羟丙甲纤维素K15M7g、L100-55 7.5g,PVP2.5g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 1.3g、硬脂酸镁1.1g、胶态二氧化硅1.1g,混合均匀,再进行压片,理论片重0.995g,压片硬度控制在10~19kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例7
按100片量,称取奥卡西平60g、加入胶态二氧化硅0.75g混合均匀后进行气流粉碎,后再加入10g微晶纤维素混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素8g、羟丙甲纤维素K15M7g、L100-55 7.5g,PVP2g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 1.3g、硬脂酸镁0.5g、胶态二氧化硅1.5g,混合均匀,再进行压片,理论片重0.9855g,压片硬度控制在10~19kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例8
按100片量,称取奥卡西平60g、加入胶态二氧化硅1.55g混合均匀后进行气流粉碎,后再加入10g微晶纤维素混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素8g、羟丙甲纤维素K15M7g、L100-55 7.5g,PVP2g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 1.3g、硬脂酸镁0.5g、胶态二氧化硅1.5g,混合均匀,再进行压片,理论片重0.9935g,压片硬度控制在10~19kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例9
按100片量,称取奥卡西平60g、加入胶态二氧化硅1g混合均匀后进行气流粉碎,后再加入10.5g微晶纤维素混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素8g、羟丙甲纤维素K15M7g、L100-55 7.5g,PVP2g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 1.3g、硬脂酸镁0.5g、胶态二氧化硅1.5g,混合均匀,再进行压片,理论片重0.993g,压片硬度控制在10~19kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例10
按100片量,称取奥卡西平60g、加入胶态二氧化硅1g混合均匀后进行气流粉碎,后再加入5.9g微晶纤维素混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素12g、羟丙甲纤维素K15M7g、L100-55 7.5g,PVP2g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 1.3g、硬脂酸镁0.5g、胶态二氧化硅1.5g,混合均匀,再进行压片,理论片重0.987g,压片硬度控制在10~19kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例11
按100片量,称取奥卡西平60g、微晶纤维素10g加入混合均匀后进行气流粉碎,后再加入胶态二氧化硅1g混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素8g、羟丙甲纤维素K15M7g、L100-55 7.5g,PVP2g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 1.3g、硬脂酸镁0.5g、胶态二氧化硅1.5g,混合均匀,再进行压片,理论片重0.988g,压片硬度控制在10~19kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例12
按100片量,称取奥卡西平60g、加入胶态二氧化硅1g混合均匀后进行气流粉碎,后再加入10g微晶纤维素混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素8g、羟丙甲纤维素K15M7g、L100-55 7.5g,PVP2g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 0.9g、硬脂酸镁0.5g、胶态二氧化硅1.5g,混合均匀,再进行压片,理论片重0.984g,压片硬度控制在10~19kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例13
按100片量,称取奥卡西平60g、加入胶态二氧化硅1g混合均匀后进行气流粉碎,后再加入10g微晶纤维素混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素8g、羟丙甲纤维素K15M 7g、L100-55 7.5g,PVP2g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 1.55g、硬脂酸镁0.5g、胶态二氧化硅1.5g,混合均匀,再进行压片,理论片重0.991g,压片硬度控制在10~19kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例14
按200片量,称取奥卡西平60g、加入胶态二氧化硅1g混合均匀后进行气流粉碎,后再加入10g微晶纤维素混合后再进行气流粉碎,混合物粒径控制在D90为25μm.,D50为15μm,D5为5μm,再加入微晶纤维素28g、羟丙甲纤维素K15M 8g、L100-55 8.5g,PVP3g混合均匀,加入纯化水适量24目湿法制粒,50-55℃干燥至水分3%,后24目整粒,加入KG-802 1.3g、硬脂酸镁1.5g、胶态二氧化硅2.5g,混合均匀,再进行压片,理论片重0.619g,压片硬度控制在6~12kg,后用含有遮光剂的胃溶型包衣粉配成成混合液进行包衣,理论增重2-4%。
实施例15
照溶出度释放度测定法(中国药典2015年版四部附录0931第二法)进行释放度测定,分别以1.0%十二烷基硫酸钠(以下简称SLS)溶液、0.1mol/L盐酸溶液(pH1.2)(含1.0%SLS)、pH4.5的磷酸盐缓冲液(含1.0%SLS)、pH6.8的磷酸盐缓冲液(含1.0%SLS)900ml为溶出介质,转速75转/分钟,依法测定,于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、18h和24h,分别取样。照紫外分光光度法(中国药典2015年版四部附录0401),在256nm处测定紫外吸收,用外标法计算各实施例中各片在不同释放介质中不同时间点的释放度,并将其释放度结果分别绘制成释放曲线对比图,见附图一。考察释放速度同上市参比制剂是否能够达到相似,结果见附表一。(1)实施例1-6和实施例14按照本发明的方式制备片芯,在不同释放介质间的释放度自身对比后较参比制剂更加相似;(2)不同的溶出介质中的释放情况与上市参比制剂相似;(3)实施例7-11使原料处理过程中二氧化硅和微晶纤维素超出适用范围内,实施例12为原料处理时候辅料顺序不同,发现其在不同pH值释放介质中释放不完全,释放均低于65%;(4)实施例12-13超出KG-802适用范围(1~1.5%),发现在不同释放介质中释放不相似,且还伴随有突释现象。
实施例16
在实施例1-14的制备过程中考察压片过程中的压片情况,出片难易程度用以评价压片过程中的粘冲现象,片芯外观用以评价可压性,可以看出实施例1-6和实施例14压片情况均比较好,其他实施例也能满足压片要求。
附表:
表1 0.1mol/L盐酸溶液(pH1.2)(含1.0%SLS)中释放度结果
注:实施例7~实施例11释放未完全,因此未进行相似度计算
表2 1.0%SDS溶液中释放度结果
注:实施例7~实施例11释放未完全,因此未进行相似度计算
表3 pH4.5磷酸盐缓冲液(含1.0%SDS)中释放度结果
注:实施例7~实施例11释放未完全,因此未进行相似度计算
表4 pH6.8磷酸盐缓冲液(含1.0%SDS)中释放度结果
注:实施例7~实施例11释放未完全,因此未进行相似度计算
表5 各实施例压片情况
实施例1 |
出片较容易,片面较光洁 |
实施例2 |
出片较容易,片面较光洁 |
实施例3 |
出片较容易,片面较光洁 |
实施例4 |
出片较容易,片面较光洁 |
实施例5 |
出片容易,片面光洁 |
实施例6 |
出片容易,片面光洁 |
实施例7 |
出片较容易,片面较光洁 |
实施例8 |
出片容易,片面光洁 |
实施例9 |
出片容易,片面光洁 |
实施例10 |
出片较容易,片面较光洁 |
实施例11 |
出片较容易,片面较光洁 |
实施例12 |
出片较容易,片面较光洁 |
实施例13 |
出片较容易,片面较光洁 |
实施例14 |
出片容易,片面光洁 |