CN102949359A

CN102949359A - 一种头孢妥仑匹酯片及其制备方法

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Publication number: CN102949359A
Application number: CN2011102433704A
Authority: CN
Inventors: 吴欢欢; 陈素锐; 白敏�
Original assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2011-08-24
Filing date: 2011-08-24
Publication date: 2013-03-06
Anticipated expiration: 2031-08-24
Also published as: CN102949359B

Abstract

本发明涉及一种头孢妥仑匹酯片，包含片芯和包衣层，其中，所述片芯包含无定形的头孢妥仑匹酯、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂，所述填充剂为D-甘露醇与β-环糊精和/或低取代羟丙基纤维素的混合物。本发明的头孢妥仑匹酯片，避免了无定形头孢妥仑匹酯向结晶形转变，并且在四种溶出条件下崩解、溶出良好、与上市产品美爱克溶出曲线一致。

Description

一种头孢妥仑匹酯片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯片及其制备方法。

背景技术

头孢妥仑匹酯是第三代头孢类抗生素，为头孢托仑的前药，化学结构如式1所示：

头孢妥仑匹酯毒性低、抗菌谱广，可经口服吸收，用于治疗和预防细菌感染引起的疾病(美国专利4839350、欧洲专利EP175610)。

晶形头孢妥仑匹酯已知具有高纯度、高热稳定性以及即使在高湿度环境下还拥有令人满意的稳定性(WO9812200、美国专利6294669)。但是，晶形头孢妥仑匹酯在水中的溶解度低并且从而不适合口服施用。

为改善头孢妥仑匹酯的口服吸收性，国内外药物学家进行了大量研究工作。

WO9934832公开内容表明通过将头孢菌素无定形化能够改善口服吸收性。

美国专利No6342493和6486149披露了将晶形头孢妥仑匹酯转变成无定形形式。在这种转变中，晶形头孢妥仑匹酯被溶解在含有水溶性聚合物添加剂的酸性水溶液中，酸性水溶液被中和以使头孢妥仑匹酯和水溶性聚合物添加剂共沉淀，收集沉淀物，可获得含有无定形形式头孢妥仑匹酯的均一混合物的固体颗粒的黄色粉末组合物。该方法包括许多步骤，需要生产控制且生产周期长。

美国专利No20040115272披露了通过在药学上可接受的有机聚合物化合物的存在下研磨晶形头孢妥仑匹酯转变成无定形形式的方法。

EP0629404披露了一种含有头孢妥仑匹酯和水溶性聚合体类羟丙基纤维素的药物组合物，此制剂具有改善的可湿性、可分散性和可吸收性。一种在药学上可接受载体中含有头孢妥仑匹酯和β-环糊精以及离子表面活性剂的组合物也被披露具有改善可分散性和可吸收性(EP0339465)。

美国专利No2006005141披露了含有无定形头孢妥仑匹酯和脂肪酸糖酯的药学组合物，该组合物通过将无定形头孢妥仑匹酯与脂肪酸糖酯混合或者湿法制粒获得。

上述专利申请披露的具有改善的生物利用度无定形配方有一个缺点：无定形材料热力学不稳定，易由无定形形式转变结晶形式，成为结晶状形的头孢妥仑匹酯，溶出度降低，口服吸收性下降。此外，无定形头孢妥仑匹酯对热、湿不稳定，湿法制粒中由于溶剂的加入及其后来以高温下干燥颗粒的方式清除溶剂可能将无定形形式转变成结晶形式，应当避免使用。

美国专利No20030026843披露了一种涉及具有改善的溶解性的含无定形头孢妥仑匹酯和酪蛋白钠的组合物。在US5958915中加入水溶性的酪蛋白盐作为增强溶解性的方法被披露，这个方法包括制备片剂的制粒、干燥、过筛、压片等步骤，费时且冗长。此外，使用水溶性的酪蛋白的药用组合物或制剂对不耐受乳糖的个体可能造成困难。

WO9619239中公开了通过在聚合物基质和非离子表面活性剂存在下将溶解性差的药物无定形化制备固体分散体。这种药物制剂用喷雾干燥方法制备，需要用到二氯甲烷，除去溶剂残留困难且增加成本，污染环境，工业化生产困难。

CN101103965公开了一种含有无定形头孢妥仑匹酯的稳定固体制剂，是通过将该固体制剂用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。该专利固体制剂采用干法制粒或直接压片，抵抗了无定形形式向晶体形式的转变，但溶出不稳定。

发明内容

为了弥补现有技术不足，本发明特提供了一种溶出度高、稳定性好的头孢妥仑匹酯口服制剂。

因此，本发明提供一种头孢妥仑匹酯片，包含片芯和包衣层，其中，所述片芯包含无定形的头孢妥仑匹酯填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂，其特征在于：所述填充剂为D-甘露醇与β-环糊精和/或低取代羟丙基纤维素的混合物。

其中，当所述填充剂为两者混合物时，D-甘露醇与β-环糊精或低取代羟丙基纤维素的重量比为1∶0.2～5，优选为1∶0.5～2；当所述填充剂为三者混合物时，D-甘露醇与β-环糊精及低取代羟丙基纤维素之和的重量比为1∶0.2～5，优选为1∶0.5～2，β-环糊精与低取代羟丙基纤维素可以任意比例混合。

所述头孢妥仑匹酯原料粒径为小于75μm。

优选地，本发明的头孢妥仑匹酯片，按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：

更优选地，本发明的头孢妥仑匹酯片，按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：

其中：

所述崩解剂选自但不限于交联聚乙烯吡烷酮、交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钙，低取代羟丙基纤维素一种或两种以上的混合物。

所述增溶剂为表面活性剂，合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂，优选为阴离子表面活性剂。所述阴离子表面活性剂包括但不仅限于烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、月桂酸钾、月桂酰硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、双磷脂酰甘油中的一种或两种以上的混合物，优选为十二烷基硫酸钠。

所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸，硬脂酸钙，氢化蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯，微晶蜡，黄蜡，白蜡中的一种或两种以上的混合物。

任选地，所述片芯中还可以包括粘合剂、助流剂、着色剂、调味剂或它们的混合物。所述粘合剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、预胶化淀粉、几阿胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、明胶、糖浆、淀粉浆中的一种或者两种以上的混合物；所述助流剂包括但不限于微粉硅胶、滑石粉、麦子淀粉中的一种或两种以上的混合物；所述着色剂和调味剂可选自任何适合口服使用的色素或香料。

所述包衣层所用薄膜衣材料为胃溶型包衣，所述薄膜衣材料包含但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛和色素。任选地，市售可得的以各种商品名销售的胃溶型包衣粉也可用于包衣，如

优选为欧巴代Y1-7000。

所述薄膜衣材料占片芯重量的2～5％，优选3～4％。

本发明另一方面还提供一种头孢妥仑匹酯片的制备方法，包括：将头孢妥仑匹酯粉碎，过200目筛，将填充剂、内加崩解剂烘干，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加崩解剂和润滑剂，混匀，压片，包衣，得头孢妥仑匹酯片。其中，包衣前片芯含水量为≤5％。

本发明的头孢妥仑匹酯片，在四种溶出介质条件下迅速崩解，溶出度高，生物利用度好；在30℃，相对湿度75％条件下储存6个月无定形状态稳定，没有发现有转化为结晶性头孢妥仑匹酯的现象，杂质也无明显增加；并且制备工艺简单，易于实现工业化。

附图说明

图1是本发明实施例3～6样品与上市产品在水中的溶出曲线。

图2是本发明实施例3～6样品与上市产品在pH1.2盐酸溶液中的溶出曲线。

图3是本发明实施例3～6样品与上市产品在pH3.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线。

图4是本发明实施例3～6样品与上市产品在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。

具体实施方式

以下的实施例仅在于更详细地说明本发明，而不是限制本发明。

实施例1：无定形头孢妥仑匹酯1

成分	用量
		头孢妥仑匹酯	40g
羟丙甲纤维素	1g
		0.1mol/L盐酸	800ml
0.1mol/L氢氧化钠	适量

制备过程：

将羟丙甲纤维素溶解于盐酸中，-5℃以下，加入处方量的头孢妥仑匹酯，搅拌溶解，用氢化氧化钠调节溶液pH约为7，抽滤，30℃真空干燥，即得无定形头孢妥仑匹酯。

实施例2：无定形头孢妥仑匹酯2

成分	用量
		头孢妥仑匹酯	40g
聚乙烯吡咯烷酮	1g
		0.1mol/L盐酸	800ml
1mol/L氨水	适量

制备过程：

将聚乙烯吡咯烷酮溶解于盐酸中，5℃以下，加入处方量的头孢妥仑匹酯，搅拌溶解，用氨水调节溶液pH约为7，抽滤，30℃真空干燥，即得无定形头孢妥仑匹酯。

实施例3：头孢妥仑匹酯片(以D-甘露醇和β-环糊精为填充剂)

处方(1000片，规格：100mg)

备注：130g头孢妥仑匹酯相当于100g头孢托仑。

制备工艺：

将头孢妥仑匹酯粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，片重280mg，压力6～10kg/cm²，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，控制片芯增重约3～4％，干燥，得头孢妥仑匹酯包衣片。

实施例4：头孢妥仑匹酯片(以D-甘露醇和低取代羟丙基纤维素为填充剂)

处方(1000片，规格：100mg)

制备工艺：

同实施例3。

实施例5：头孢妥仑匹酯片(片芯中加入粘合剂、助流剂)

处方(1000片，规格：100mg)

制备工艺：

实施例6：头孢妥仑匹酯片(以D-甘露醇、β-环糊精以及低取代羟丙基纤维素为填充剂)

处方(1000片，规格：100mg)

制备工艺：

同实施例3。

实施例7：溶出度实验

对实施例3～6所得样品与上市产品“美爱克”在水、pH1.2盐酸溶液、pH3.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液四种介质中进行了溶出度测定，结果如下：

实施例3～6样品在四种介质中的溶出曲线测定结果

实施例3～6所得样品与上市产品“美爱克”在四种介质中的溶出曲线分别见附图1～4。可以看出，实施例3～6所得样品与上市产品“美爱克”在四种介质中的溶出曲线一致。

实施例8～12：头孢妥仑匹酯片(其它填充剂的考察)

处方(1000片，规格：100mg)

制备工艺：

将头孢妥仑匹酯粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，片重280mg，压力6～10kg/cm²，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，控制片芯增重约3～4％，干燥，得头孢妥仑匹酯包衣片。所得样品在水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH3.0醋酸盐缓冲液、pH1.2盐酸溶液四种介质中进行了溶出度测定，结果如下：

实施例8～12样品在四种介质中的溶出度

可以看出，实施例8～12所得样品在水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH3.0醋酸盐缓冲液中，溶出度明显低于上市样品。选择本发明之外的填充剂导致片剂在水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH3.0磷酸盐缓冲液中崩解变慢，润湿性降低，溶出度较上市产品偏慢。

实施例13～18：头孢妥仑匹酯片(填充剂投料比的考察)

参照实施例3处方组成和制备工艺，进行头孢妥仑匹酯片的制备，只是改变处方中D-甘露醇与β-环糊精的投料比，实验方法如下：

实施例13～18样品在四种介质中的溶出度

可以看出，当D-甘露醇与β-环糊精投料比在1∶0.2～5范围内时，所得头孢妥仑匹酯片样品溶出曲线与上市产品偏差较小；当D-甘露醇与β-环糊精投料比大于1∶0.1或小于1∶5时，所得样品在水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH3.0醋酸盐缓冲液中，溶出度明显低于上市样品。

实施例19：头孢妥仑匹酯片(不控制原料粒径)

处方(1000片，规格：100mg)

制备工艺：

将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将辅料和未经粉碎的头孢妥仑匹酯混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，片重280mg，压力6～10kg/cm²，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，控制片芯增重约3～4％，干燥，得头孢妥仑匹酯包衣片。所得样品在水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH3.0醋酸盐缓冲液、pH1.2盐酸溶液四种介质中进行了溶出度测定，结果如下：

实施例19样品在四种介质中的溶出度

由上表数据得出，未经粉碎制备的头孢妥仑匹酯片剂在水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH3.0醋酸盐缓冲液中溶出度均明显低于上市产品。

实施例20：头孢妥仑匹酯片(湿法制粒)

处方(1000片，规格：100mg)

制备工艺：

将头孢妥仑匹酯粉碎，过200目筛，将原辅料混匀，湿法混合制粒机制粒，流化床中40℃干燥1小时。加入外加交联羧甲基纤维素纳和硬脂酸镁，混匀后压片，片重280mg，压力6～10kg/cm²，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，控制片芯增重约3～4％，干燥，得头孢妥仑匹酯包衣片。所得样品在水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH3.0醋酸盐缓冲液、pH1.2盐酸溶液四种介质中进行了溶出度测定，结果如下：

实施例20样品在四种介质中的溶出度

由上表数据得出，湿法制粒所得头孢妥仑匹酯片剂在水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH3.0醋酸盐缓冲液中溶出度与上市产品相比降低明显。

实施例21：头孢妥仑匹酯片(不控制片芯水分)

处方(1000片，规格；100mg)

制备工艺：

将头孢妥仑匹酯粉碎，过200目筛，将处方量原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，片重280mg，压力6～10kg/cm²，测定片芯的水分7.2％，然后进行包衣，控制片芯增重约3～4％，干燥，得头孢妥仑匹酯包衣片。对所得样品在30℃下进行加速试验考察，结果如下：

实施例21样品30℃条件下加速试验结果

备注：溶出度(％)是指片剂在pH1.2盐酸溶液的30min溶出度。

实验结果表明，片芯中水分控制对产品杂质有影响，水分＞5％时，杂质增长较快。

实施例22：头孢妥仑匹酯片(参照日本上市处方)

处方(1000片，规格：100mg)

制备工艺：

将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将辅料和经粉碎的头孢妥仑匹酯混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，片重280mg，压力6～10kg/cm²，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，控制片芯增重约3～4％，干燥，得头孢妥仑匹酯包衣片。所得样品在水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH3.0醋酸盐缓冲液、pH1.2盐酸溶液四种介质中进行了溶出度测定，结果如下：

实施例22样品在四种介质中的溶出度

上述实施例参照的是日本上市产品处方，只是日本上市产品原料采用的是结晶性的头孢妥仑匹酯，经过特殊的制剂工艺制备成无定形头孢妥仑匹酯，然后制备成头孢妥仑匹酯片剂，耗费时间，工艺复杂。本实施例采用与本发明相同的原料无定形头孢妥仑匹酯，所得样品溶出度较上市产品慢。

实施例23：加速试验

对实施例3～6所得样品进行铝塑，并外加复合膜袋包装。在30℃条件下进行加速试验，结果如下：

实施3～6样品30℃加速试验

备注：溶出度(％)是指片剂在pH1.2盐酸溶液的30min溶出度。

加速试验结果表明，本发明的头孢妥仑匹酯片稳定性良好。

综上，本发明的头孢妥仑匹酯片与上市产品“美爱克”在四种介质中的溶出曲线一致、稳定性良好，且制备工艺简单，实现了工业化生产。

Claims

1.一种头孢妥仑匹酯片，包含片芯和包衣层，其中，所述片芯包含无定形的头孢妥仑匹酯、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂，其特征在于：所述填充剂为D-甘露醇与β-环糊精和/或低取代羟丙基纤维素的混合物。

2.如权利要求1所述的头孢妥仑匹酯片，其特征在于：D-甘露醇与β-环糊精或低取代羟丙基纤维素的重量比，或D-甘露醇与β-环糊精及低取代羟丙基纤维素之和的重量比，为1∶0.2～5。

3.如权利要求2所述的头孢妥仑匹酯片，其特征在于：所述重量比为1∶0.5～2。

4.如权利要求1所述的头孢妥仑匹酯片，其特征在于：头孢妥仑匹酯粒径小于75μm。

5.如权利要求1所述的头孢妥仑匹酯片，其特征在于：按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：

6.如权利要求5所述的头孢妥仑匹酯片，其特征在于：按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：

7.如权利要求1～6任一所述的头孢妥仑匹酯片，其特征在于：所述崩解剂选自但不限于交联聚乙烯吡烷酮、交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钙，低取代羟丙基纤维素一种或两种以上的混合物；所述增溶剂选自但不仅限于烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、月桂酸钾、月桂酰硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、双磷脂酰甘油中的一种或两种以上的混合物；所述润滑剂选自但不限于硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸，硬脂酸钙，氢化蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯，微晶蜡，黄蜡，白蜡中的一种或两种以上的混合物。

8.如权利要求1所述的头孢妥仑匹酯片，其特征在于：所述片芯还包括粘合剂、助流剂、着色剂、调味剂或它们的混合物。

9.如权利要求8所述的头孢妥仑匹酯片，其特征在于：所述粘合剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、预胶化淀粉、几阿胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、明胶、糖浆、淀粉浆中的一种或者两种以上的混合物；所述助流剂包括但不限于微粉硅胶、滑石粉、麦子淀粉中的一种或两种以上的混合物；所述着色剂和调味剂可选自任何适合口服使用的色素或香料。

10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述包衣层所用薄膜衣材料包含羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛和色素。

11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于：所述薄膜衣材料占片芯重量的2～5％。

12.一种权利要求1所述组合物的制备方法，包括：将头孢妥仑匹酯粉碎，过200目筛，将填充剂、内加崩解剂烘干，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加崩解剂和润滑剂，混匀，压片，包衣，得头孢妥仑匹酯片。

13.一种权利要求12所述的方法，其特征在于：包衣前片芯含水量≤5％。