CN101612135A - 一种用于直接压片的左乙拉西坦组合物及其制备方法 - Google Patents

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沈立新
邹济高
刘福双
陈天花
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Wuxi Dingfu Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种用于直接压片的左乙拉西坦组合物及其制备方法，该制剂为直接压制左乙拉西坦和药学上可接受的辅料而成的片剂，其中左乙拉西晶体的平均粒径为100μm～400μm，占总片重的40～90％，其它药学可接受辅料占总片重5％～50％，所述片剂符合药剂学要求。

Description

一种用于直接压片的左乙拉西坦组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及左乙拉西坦制剂，更具体地，是一种含有左乙拉西坦的直接压制片剂及其制备方法。
背景技术
左乙拉西坦(LEV)是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，作用靶点已被证明是中枢神经的突触囊泡蛋白2(SV2)A，具有全新的抗癫痫机制。左乙拉西坦具有起效迅速、不受食物影响、生物利用度接近100％、蛋白结合率＜10％、无药物间相互作用、不良反应较轻、耐受性好等特点，是目前报道的唯一具有预防癫痫发作的独特性能的抗癫痫药物，临床上将其作为广谱抗癫痫药物。
CN101068534A公开了一种包括左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法，该发明采用干法造粒技术制备左乙拉西坦片。本发明与之相比采用直接粉末压片，使用左乙拉西坦一定粒径的结晶与适宜的可压辅料直接压片，减少了工艺步骤，节约了工时。
发明内容
本发明目的是提供一种用于直接压片的左乙拉西坦组合物及其制备方法，该制剂为直接压制左乙拉西坦结晶和药学上可接受的辅料而成的片剂，所述片剂符合药剂学要求。该片剂具有制备工艺简单、节省工时等优点。
所述的左乙拉西坦直接压制片剂由片芯和外层薄膜包衣组成。
片芯采用直接压制左乙拉西坦结晶和药学上可接受的辅料而成。
所述的片芯按照重量比可以包括以下组分：40-90％左乙拉西坦结晶、5-50％药学可接受辅料。
所述的药学可接受辅料选自适用于直接压片的辅助材料，包括微晶纤维素类、纤维素类、淀粉类、糖类、无机盐类等起到崩解，粘合作用的辅料以及作为润滑、助流作用的辅料。
所述的可用于直接压片的微晶纤维素类辅助材料包括但不限于微晶纤维素102，微晶纤维素12，微晶纤维素212，微粉硅胶化微晶纤维素90。
所述的可用于直接压片的纤维素类辅料包括但不限于羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素。
所述的可用于直接压片的淀粉类辅助材料包括但不限于预胶化淀粉。
所述的可用于直接压片的糖类辅助材料包括但不限于甘露醇、山梨醇、木糖醇、卡波普(卡波姆)或乳糖。
所述的可用于直接压片的无机盐类辅助材料包括但不限于磷酸钙，碳酸钙。
所述约润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、氢化蓖麻油、聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁中的一种或多种组合，其占片重的0-5％。
所述的助流剂实例为微粉硅胶，其占片重的0-5％。
左乙拉西坦片剂的制备过程包括：
1)左乙拉西坦结晶和药学上可接受的辅料混合均匀
2)通过压片机直接压制成片剂
其中左乙拉西坦的平均粒度为100～400um。
该结晶的制备方法是在原料制备的最后步骤中使用摇摆式颗粒机将所得的湿结晶挤压粉碎后干燥而得。该方法可以使结晶的粒径更均匀并可加快原料结晶的干燥，节约能耗，同时所制的结晶适用于直接压片。具体步骤包括：
1)将左乙拉西坦制备的最后步骤所得的左乙拉西坦粗品加热溶解于乙醇中
2)将所得的溶液冷却得到左乙拉西坦结晶
3)通过离心或抽滤得到含有一定量乙醇的左乙拉西坦湿结晶
4)将该湿结晶经过摇摆式颗粒剂粉碎后所得细结晶
5)将步骤4得到的细结晶室温晾干或低温干燥即得到左乙拉西坦均匀的结晶。
本发明涉及通过将左乙拉西坦与适宜的赋形剂混合而生产直接压片的左乙拉西坦制剂的改善方法，以及涉及相应获得的制剂。
直接压片是经常用于生产片剂的方法，该方法简单并且更经济，因此直接压片变得越来越重要。
左乙拉西坦的常用规格为500mg。因为希望确保没有吞咽问题，所以在左乙拉西坦片剂中的左乙拉西坦含量通常非常高。在左乙拉西坦制剂中的高左乙拉西坦含量使得压片混合物的性质几乎由左乙拉西坦的性质决定。一定粒度大小的左乙拉西坦使直接压片成为可能。
本发明的左乙拉西坦的片剂采用直接压制而成，和湿法混合造粒以及干法造粒相比均减少了工艺步骤，节约了工艺成本和提高了工效。
本发明中的原料左乙拉西坦结晶是在左乙拉西坦原料制备的重结晶后使用摇摆式颗粒剂将所得到的含有部分重结晶有机溶剂的左乙拉西坦结晶粉碎得到具有一定粒径分布的左乙拉西坦小结晶，该步骤可以减速左乙拉西坦的干燥过程，节约了能耗，同时提高了工作效率。
CN 101068534A公开了包括左乙拉西坦的药物组合及其制备方法，将活性成分左乙拉西坦与助流剂、崩解剂、粘合剂与润滑剂经过干法制粒再压成片，该方法需要特殊的压实设备，并且工艺较复杂。
包含本发明的左乙拉西坦制剂的药物剂型可以通过常规方式混入适宜的赋形剂，其脆碎度及溶出度符合《中国药典》的要求。如果需要，也可将片剂进行非功能性包衣。
具体实施方式
以下描述本发明的几个优选实施方式，但并非用以限定本发明。
实施例1：左乙拉西坦直压片(压制1000片)
按照如下配方备料
左乙拉西坦(药物活性成分，30)              500g
PROSOLV
Figure G2009101815460D00041
90(成型剂)                            125g
硬脂酸镁(润滑剂)                  3.12g
Figure G2009101815460D00042
(薄膜包衣材料)                        12.8g
将处方量的左乙拉西坦结晶、微晶纤维素PROSOLV90、硬脂酸镁均匀混合，压片。将Opadry用适当水进行分散制得薄膜包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到左乙拉西坦包衣片。
图1为本实施例的左乙拉西坦直压片在45分钟内的累积药物释放百分量曲线。
实施例2：左乙拉西坦直压片(压制1000片)
按照如下配方备料
左乙拉西坦(药物活性成分，30目)            500g
PROSOLV
Figure G2009101815460D00051
90(成型剂)                            133.3g
Figure G2009101815460D00052
80                                    33.3
硬脂酸镁(润滑剂)                          3.1g
Figure G2009101815460D00053
(薄膜包衣材料)                        13.4g
将处方量的左乙拉西坦结晶、微晶纤维素PROSOLV
Figure G2009101815460D00054
90、乳糖
Figure G2009101815460D00055
80、硬脂酸镁均匀混合，压片。将Opadry用适当水进行分散制得薄膜包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到左乙拉西坦包衣片。
图2为本实施例的左乙拉西坦直压片在45分钟内的累积药物释放百分量曲线。
实施例3：左乙拉西坦直压片(压制1000片)
按照如下配方备料
左乙拉西坦(药物活性成分，60目)                500g
PROSOLV
Figure G2009101815460D00056
90(成型剂)                                    125g
硬脂酸镁(润滑剂)                              3.12g
Figure G2009101815460D00057
(薄膜包衣材料)                                12.8g
将处方量的左乙拉西坦结晶、微晶纤维素PROSOLV
Figure G2009101815460D00058
90、硬脂酸镁均匀混合，压片。将Opadry用适当水进行分散制得薄膜包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到左乙拉西坦包衣片。
图3为本实施例的左乙拉西坦直压片在45分钟内的累积药物释放百分量曲线。
实施例4：左乙拉西坦直压片(压制1000片)
按照如下配方备料
左乙拉西坦(药物活性成分，30目)       500g
微晶纤维素212(成型剂)                125g
微粉硅胶(助流剂)                     12.5g
Figure G2009101815460D00061
(薄膜包衣材料)                    12.8g
将处方量的左乙拉西坦结晶、微晶纤维素212、微粉硅胶、硬脂酸镁均匀混合，压片。将Opadry用适当水进行分散制得薄膜包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到左乙拉西坦包衣片。
图4为本实施例的左乙拉西坦直压片在45分钟内的累积药物释放百分量曲线。
实施例5：左乙拉西坦直压片(压制1000片)
按照如下配方备料
左乙拉西坦(药物活性成分，30目)            750g
PROSOLV
Figure G2009101815460D00062
90(成型剂)                            187.5g
硬脂酸镁(润滑剂)                          4.69g
Figure G2009101815460D00063
(薄膜包衣材料)                        18.8g
将处方量的左乙拉西坦结晶、微晶纤维素PROSOLV
Figure G2009101815460D00064
90、硬脂酸镁均匀混合，压片。将Opadry用适当水进行分散制得薄膜包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到左乙拉西坦包衣片。
图5为本实施例的左乙拉西坦直压片在45分钟内的累积药物释放百分量曲线。
实施例6：左乙拉西坦直压片(压制1000片)
按照如下配方备料
左乙拉西坦(药物活性成分，30目)            1000g
PROSOLV
Figure G2009101815460D00071
90(成型剂)                                250g
硬脂酸镁(润滑剂)                          6.25g
Figure G2009101815460D00072
(薄膜包衣材料)                            25g
将处方量的左乙拉西坦结晶、微晶纤维素PROSOLV
Figure G2009101815460D00073
90、硬脂酸镁均匀混合，压片。将Opadry用适当水进行分散制得薄膜包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到左乙拉西坦包衣片。
图6为本实施例的左乙拉西坦直压片在45分钟内的累积药物释放百分量曲线。

Claims (14)

1、一种适用于直接压制片剂的左乙拉西坦组合物，该组合物包括左乙拉西坦和其他药学可接受的适用于直接压片的辅助材料，其中左乙拉西坦晶体的平均粒度为100um～400um，占总片重的40～90％，其它药学可接受辅料占总片重5％～50％。
2、根据权利要求1的直接压制片剂的左乙拉西坦组合物，其药学可接受辅料包括微晶维素类、纤维素、淀粉类、糖类、无机盐类等可用于直接压片的材料以及其他赋形剂。
3、权利要求2的可用于直接压片的微晶纤维素类辅助材料包括但不限于微晶纤维素102，微晶纤维素12，微晶纤维素212，微粉硅胶化微晶纤维素90。
4、权利要求2的可用于直接压片的纤维素包括但不限于羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素等。
5、权利要求2的可用于直接压片的淀粉类辅助材料包括但不限于预胶化淀粉。
6、权利要求2的可用于直接压片的糖类辅助材料包括但不限于甘露醇、山梨醇、木糖醇、卡波普(卡波姆)或乳糖。
7、权利要求2的可用于直接压片的无机盐类辅助材料包括但不限于磷酸钙、碳酸钙。
8、根据上述任一权利要求，其他赋形剂包括润滑剂和助流剂。
9、根据权利要求8其润滑剂为硬脂酸镁、滑石、，氢化蓖麻油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁、十八烷基富马酸钠中的一种或多种组合。
10、权利要求9中的润滑剂占片重的0-5％。
11、根据上述任一权利要求，其助流剂为微粉硅胶。
12、权利要求11中的助流剂占片重的0-5％。
13、根据权利要求1的左乙拉西坦组合物，其中左乙拉西坦晶体的平均粒度为100～400um。制备此左乙拉西坦结晶的方法如下：
1)加热含有左乙拉西坦的乙醇溶液
2)冷却至左乙拉西坦结晶
3)离心或过滤左乙拉西坦结晶。
14、权利要求13步骤III所得到的结晶经过摇摆式颗粒机粉碎后干燥得到粒径分布均匀的左乙拉西坦结晶。
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