MXPA05009113A - Procedimiento para la fabricacion de un compuesto farmaceutico bajo formas de comprimidos que contienen un fibrato y comprimidos obtenidos segun el procedimiento. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona a un metodo para producir una composicion farmaceutica que contiene una sustancia activa de fenofibrato o uno de los derivados de la misma, posiblemente asociada a una segunda sustancia activa, en la forma de tabletas. El metodo de la invencion se caracteriza porque consiste de una etapa para compactar la sustancia activa y los excipientes mediante granulacion en seco.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACIÓN DE UN COMPUESTO FARMACÉUTICO BAJO FORMAS DE COMPRIMIDOS QUE CONTIENEN UN FIBRATO Y COMPRIMIDOS OBTENIDOS SEGÚN EL PROCEDIMIENTO La presente invención se relaciona con el campo de la fabricación de nuevas fórmulas galénicas que contienen el principio activo fenofibrato o uno de sus derivados, eventualmente bajo la forma de una asociación con un segundo principio activo. El 2- [4- (4-clorobencil) fenoxi] -2-metilpropionato de isopropilo, cuya denominación común internacional (DCI) es fenofibrato, es un principio activo hipolipidemiante . El fenofibrato es el principio activo más utilizado en el mundo para el tratamiento de las hipercolesterolemias y las hipertrigliceridemias endógenas del adulto, aisladas o asociadas. Su eficacia en estas indicaciones terapéuticas ha sido ampliamente demostrada. De tal forma que administrado a largo plazo, a dosis terapéuticamente eficaces, el fenofibrato permite disminuir la colesterolemia de 20 a 25% y la trigliceridemia de 40 a 50% con resultados desde el primer mes de tratamiento. Con el fin de obtener un efecto hipocolesterolemiante satisfactorio, es deseable mantener una tasa plasmática (circulante) de ácido fenofibrico, que es el metabolito activo del fenofibrato, en una gama de concentraciones plasmáticas comprendidas entre alrededor de 6 y alrededor de 10 mg/1. Un tratamiento de larga duración con el fenofibrato, sin embargo, no está totalmente desprovisto de efectos indeseables.

Se han reportado especialmente efectos indeseables tales como radomiolisis, astenia, un aumento de la úrea sanguínea, un aumento de la creatinina, erupciones cutáneas, urticarias, náuseas, vómito, dolores abdominales, diarreas, aumento de transaminasas, toxicidad hepática, disminución de fosfatasas alcalinas, polimiosito, dolores musculares, cefaleas y vértigos . Es la razón por la cual se han realizado diversos trabajos con el fin de desarrollar fórmulas galénicas que permitan una biodisponibilidad aumentada del principio activo fenofibrato cuando este es absorbido por vía oral, de tal manera que se pueda disminuir la dosis de fenofibrato y de igual manera, y como consecuencia de lo anterior, disminuir los riesgos de efectos indeseables. El fenofibrato es un principio activo muy débilmente soluble en agua y cuya absorción a nivel del tracto digestivo es limitada. Las propiedades de escasa solubilidad en el agua del fenofibrato, han sido tomadas en cuenta para la concepción de la realización de diversas fórmulas farmacéuticas del estado de la técnica que contiene este principio activo. De tal forma que se han explorado diversas vías para aumentar la rapidez de solubilidad del fenofibrato y para obtener composiciones farmacéuticas fácilmente administrables con el fin de mejorar el bienestar del paciente tratado. Una primera solución técnica ha consistido en micronizar el fenofibrato en asociación con un agente tensoactivo, tal como se ha descrito en la solicitud de patente europea N° EP 330 532. La fabricación de cápsulas de gel que contienen los gránulos micronizados de fenofibrato con un excipiente, pero en ausencia de surfactante, también ha sido descrita en el estado de la técnica, como por ejemplo en la solicitud de patente europea N° EP 1 048.295. La principal forma farmacéutica bajo la cual han sido comercializadas las especialidades farmacéuticas a base de fenofibrato, ha consistido en cápsulas de. gel, en particular, cápsulas de gel de gelatina blanda o cápsulas de gel de gelatina dura que contienen gránulos de un soporte constituido por excipientes farmacéuticos en asociación con el fenofibrato. Un ejemplo de cápsula de gel que contiene gránulos constituidos por un soporte de excipiente farmacéutico en asociación con un micronizante de fenofibrato y con un agente tensoactivo, se describe en la patente americana N° US 4.895.726. Para la preparación de los gránulos contenidos en tales cápsulas de gel y con el fin de superar los problemas relacionados con la escasa solución en agua del fenofibrato, lo cual conlleva a una biodisponibilidad reducida de este principio activo, se han puesto en marcha procedimientos de preparación en los cuales el fenofibrato ha sido puesto en suspensión en una solución de polímero hidrófilo y luego la suspensión ha sido pulverizada sobre un soporte inerte de excipientes hidrodispersores tal como se ha descrito en la solicitud de patente francesa publicada bajo el N° 2.0758.459. Tal procedimiento ha sido mejorado mediante la incorporación de un derivado de celulosa utilizado como aglomerante y adyuvante de solubilización en la suspensión acuosa destinada a ser pulverizada sobre el soporte de excipientes inertes, tal como este se describe en la solicitud PCT publicada bajo el N° WO 01/03.693.

En otras fórmulas farmacéuticas bajo forma de cápsulas de gel, se han realizado otras soluciones técnicas destinadas a mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato, como: (i) la granulación del fenofibrato en presencia de un medio liquido que comprende un agente tensoactivo, agua y un alcohol hidromezclable como se describe en la solicitud de patente francesa publicada bajo el N° FR 2.783.421, (ii) la realización de un pre-concentrado capaz de formar espontáneamente una microemulsión de aceite en agua en contacto con un medio acuoso, y dicho pre-concentrado comprende una fase lipófila y un sistema emulsificante tal como esto se ha descrito en la solicitud de patente francesa publicada bajo el N° 2.803.203, (iii) la realización de una asociación entre el fenofibrato micronizado y un fosfolipido tal como se ha descrito en la solicitud de patente americana publicada bajo el N° US 2202/0119199, y (iv) la realización de una suspensión de fenofibrato en solución en éter monoetilico del dietilenglicol (EMDG) tal como se ha descrito en la solicitud de patente europea N° EP 0757 911. Se han realizado igualmente fórmulas europeas a base de fenofibrato bajo la forma de comprimidos. Las fórmulas farmacéuticas a base de fenofibrato bajo forma de comprimidos presentan la ventaja de ser más pequeñas, con igual peso que una cápsula de gel y permiten además una producción industrial de tales fórmulas farmacéuticas a cadencias superiores a las observadas para la fabricación de fórmulas bajo forma de cápsulas blandas o de cápsulas de gel. Para la fabricación de tales comprimidos, y teniendo en cuenta la débil hidrosolubilidad del fenofibrato, se ha preparado primero una suspensión de fenofibrato disperso en una solución acuosa de un polímero hidrófilo, tal como la polivinilpirrolidona (PVP) . En un segundo tiempo, bien sea (i) la solución acuosa de polímero hidrófilo que contiene el fenofibrato es pulverizada sobre un soporte inerte de excipientes, tal como se ha descrito en la solicitud de patente europea N° EP 1.273.293 o aún en la solicitud de patente francesa N° FR 2.758.461; o bien sea (ii) la suspensión de fenofibrato, eventualmente co-micronizado con un agente tensoactivo, es granulada por granulación líquida en una solución acuosa de polivinilpirrolidona antes de la incorporación de otros excipientes, anterior a una etapa de compresión por vía húmeda para la obtención final del comprimido, tal como se ha descrito en la solicitud de patente francesa N° FR 2 819 720. Como puede verse, en el estado de la técnica se ha buscado mejorar progresivamente las técnicas de solubilidad del principio .activo de fenofibrato con el fin de aumentar su biodisponibilidad frente a los puntos objetivo dentro del organismo, incluyendo la fabricación de fórmulas farmacéuticas bajo forma de comprimidos ya que estos últimos presentan numerosas ventajas técnicas a la vez desde el punto de vista de las condiciones de su producción industrial y desde el punto de vista de la comodidad para el paciente tratado . En el estado de la técnica existe la necesidad de mejorar aún más las características técnicas de un compuesto farmacéutico a base de un principio activo de tipo fibrato, en particular de fenofibrato, y aún es deseable hoy en día mejorar las condiciones industriales de producción de dichas fórmulas farmacéuticas; y (ii) fabricar tales fórmulas farmacéuticas que permiten la obtención de biodisponilidad del fibrato ín vivo' por lo menos igual a la de las composiciones conocidas con el fin de obtener una buena eficacia terapéutica del tratamiento e, igualmente, minimizar los efectos indeseables de este principio activo. Los objetivos mencionados han sido logrados según la presente invención. De manera sorpresiva, se ha demostrado según la invención que una fórmula farmacéutica a base de un principio activo del tipo fibrato, bajo la forma de comprimidos, puede ser obtenida sin necesidad de dispersión o de solubilidad del fibrato en una solución acuosa que contenga un polímero hidrófilo, con anterioridad a la presentación del soporte farmacéutico sólido des-tinado a ser comprimido bajo la forma de comprimidos. De esta forma, se ha demostrado según la invención, que un compuesto farmacéutico que contenga un fibrato, que es preparado sin etapa de solubilidad del fibrato en solución acuosa, presenta una biodisponibilidad in vivo del principio activo y de las propiedades farmacocinéticas por lo menos equivalentes a las que se han observado con los compuestos farmacéuticos bajo forma de comprimidos obtenidos por granulación húmeda, conocidos en el estado de la técnica. Por lo tanto se ha realizado según la invención, un procedimiento de fabricación de un compuesto farmacéutico de comprimidos a base de fibrato, que comprende exclusivamente las etapas de granulación o de compactación que se realizan por via seca. El invento tiene por objeto un procedimiento para la fabricación de un compuesto farmacéutico que contiene un principio activo fenofibrato o uno de sus derivados bajo forma de comprimidos, caracterizado por el hecho de que comprende las etapas siguientes: preparar una mezcla de fenofibrato o uno de sus derivados, eventualmente bajo forma de una asociación de fenofibrato o de su derivado con un segundo principio activo, y por lo menos un agente tensoactivo sólido, en una proporción de (i) 91% a 99% en peso de fenofibrato o de su derivado, o de la asociación con un segundo principio activo; y (ii) 1% a 9% en peso de dicho (s) agente(s) tensoactivo (s) sólido(s); micronizar la mezcla de fenofibrato o uno de sus derivados , eventualmente bajo forma de una asociación con un segundo principio activo y con agentes tensoactivos en la etapa (a) con el fin de obtener un micronizado del fenofibrato o de la asociación con el segundo principio activo, y de dicho (s) agente (s) tensoactivo ( s) ; agregar por lo menos un agente anti-estático al micronizado preparado en la etapa (b) ; adicionar a la mezcla obtenida en la etapa (c) por lo menos un agente diluyente, por lo menos un agente desintegrante y por lo menos un agente lubricante con el fin de obtener una mezcla sólida correspondiente a la fase interna del comprimido; compactar, según una etapa de granulación por via seca, la mezcla sólida obtenida en la etapa (d) con el fin de obtener la fase interna final del comprimido; mezclar la fase interna del comprimido preparado en la etapa (e) con una fase externa que comprenda por lo menos un agente lubricante, y luego efectuar una compresión de la composición con el fin de obtener la composición farmacéutica que contenga el fenofibrato bajo forma de comprimidos; Un derivado del fenofibrato según la invención engloba todo tipo de principio activo del tipo fibrato, distinto al fenofibrato, incluyendo el ácido 2- [4- (2, 2 diclorociclopropil) fenoxi] -2-metilpropiónico (Ciprofibrato) , el 2- (4-clorofenoxi] -2-metilpropionato de 3-dimetilcarbamopropil (Clofibrido) , 2bis- (4-clorofenoxi) -2-metilpropionato de hidroxialuminio (Clofibrato de aluminio) y el ácido 2, 2-dimetil-5- (2, 5-xililoxi) valérico (Gemfibrozil) . Todos los principios activos del tipo fibrato poseen en común una propiedad farmacológica de hipolipidemiante y una propiedad físico-química de escasa solubilidad en un medio acuoso . En un compuesto farmacéutico preparado de conformidad con la invención, el fenofibrato o uno de sus derivados puede ser contenido bajo forma de una asociación con un segundo principio activo, tal como la metformina, según se ha descrito en la solicitud PCT N° WO 99/40904, la cobalamina, el ácido fólico, la betaina o la N-acetilcisteina, tal como se ha descrito en la solicitud de patente alemana N° DE 1.991.0682, la vitamina E, tal como se ha descrito en la solicitud de patente francesa N° FR 19 95 000 126, un inhibidor de H G CoA Cistatina, tal como se ha descrito en la solicitud PCT N° WO 01 37 831 o aún en la solicitud PCT N° WO 02 34 359. El procedimiento mencionado anteriormente, que no comprende ninguna etapa de solubilidad del fenofibrato o su derivado en una solución acuosa de un polímero hidrófilo, ni, por via de consecuencia, de etapa de granulación húmeda anterior a la fabricación del comprimido final, es por lo tanto considerablemente simplificado en su realización frente a los procedimientos anteriormente conocidos. La realización a escala industrial del procedimiento según la invención permite por lo tanto (i) una economía de medios, por el hecho de la ausencia de una etapa de solubilidad del fenofibrato o de su derivado; y (ii) un mayor rendimiento por el hecho de su simplicidad de realización que permite aumentar la cadencia de producción industrial de los comprimidos con relación a los procedimientos conocidos en el estado de la técnica. Además, el procedimiento según la invención, por el hecho de que no comprende una etapa de solubilidad del fenofibrato o de su derivado en una suspensión acuosa, por ejemplo en una suspensión acuosa que contenga un polímero hidrófilo, y que en consecuencia el conjunto de las etapas de dicho procedimiento se realiza exclusivamente por vía seca, puede ser realizado de manera continua lo que aumenta el rendimiento y disminuye los costos. Además, tal como se ha ilustrado en los ejemplos, los comprimidos a base de fíbrato obtenidos según el procedimiento de la invención poseen propiedades farmacológicas por lo menos idénticas, con dosis igual de fibrato, con relación a los comprimidos o a las cápsulas de gel de fibrato conocidas anteriormente.

De preferencia, en la etapa (a) del procedimiento, se ha introducido el fenofibrato o su derivado y el agente tensoactivo en un dispositivo mezclador, por ejemplo en un dispositivo mezclador de tipo Turbula®, o equivalente y luego se procede a efectuar la mezcla del principio activo y del o de los tensoactivos . Ventajosamente, la mezcla de dos tipos de compuestos se realiza durante un lapso de diez minutos, por ejemplo a una velocidad de 50 vueltas/minuto.

En un modo de realización particular del la etapa (a) el fenofibrato o su derivado se presenta bajo forma de una asociación con un segundo principio activo y se introduce la mezcla de fenofibrato o de su derivado con el segundo principio activo y el agente tensoactivo en el dispositivo mezclador. La etapa (b) del procedimiento puede ser realizada de conformidad con las enseñanzas de la solicitud de patente europea N° EP 0330 532. De preferencia, la etapa (b) del procedimiento se realiza mediante una micronizacion del fenofibrato o de su derivado, eventualmente bajo forma de una asociación con un segundo principio activo, y de o de los agentes tensoactivos, con el método convencional de chorro de aire, por ejemplo utilizando un aparato de micronizacion de chorro de aire de tipo ALPINE o JET MILL, según las recomendaciones del fabricante. Los parámetros preferidos para una micronizacion sobre un aparato neutralizador GALETTE ALPINE 200 AS son los siguientes : - inyector: 7 a 8 bars; - corona: 4 a 6 bars; - caudal de aire: 180 m3/H; y - velocidad: 25 kg/h. Las condiciones mencionadas en la etapa (b) de micronizacion del fibrato, eventualmente bajo forma de una asociación con un segundo principio activo, y del o los agente (s) tensoactivo (s) permite la obtención de un micronizante que comprende partículas que poseen un tamaño comprendido entre 0.1 µp? y 20 µ?a. En general, alrededor de 90% de las partículas del micronizado tienen un tamaño comprendido entre alrededor de 0.8 µ?? y alrededor de 7 µ?a. Según las pruebas, el tamaño promedio de las partículas del micronizado está comprendido entre 2.5 µp? y 7 µ?t?. El tamaño promedio de los gránulos o partículas del micronizado puede ser medido por cualquiera de las técnicas convencionales conocidas. Especialmente, el hombre del oficio puede recurrir a una medida de la granulometría con láser con un dispositivo de tipo Beckman Coulter o Malvern, tal como esto se ha descrito en los ejemplos. Ventajosamente, la etapa (c) del procedimiento se realiza introduciendo el micronizado obtenido en la etapa (b) y el o los agente (s) antiestático (s) en un contenedor, se efectúa la mezcla y luego se tamiza esta mezcla, por ejemplo con ayuda de un tamiz que tenga un tamaño de malla de 500 µp\. Luego, la mezcla tamizada así obtenida se introduce en la cuba de un mezclador, por ejemplo del tipo Bohle®. Luego, en la etapa (d) del procedimiento, se agrega a la mezcla obtenida en la etapa (c) por lo menos un agente diluyente y por lo menos un agente desintegrante y luego se procede a una mezcla con ayuda de dicho dispositivo mezclador, por ejemplo durante un lapso de alrededor de veinte minutos. Posteriormente, se introduce la cantidad adecuada por lo menos de un agente lubricante, eventualmente tamizado, por ejemplo con un tamiz que tenga un tamaño de malla de alrededor de 500 µp?, y luego se procede a un nueva mezcla en el mismo dispositivo mezclador, por ejemplo durante un lapso de alrededor de tres minutos. En la etapa (e) del procedimiento, se realiza la compactación de la mezcla sólida obtenida en la etapa (d) con ayuda de los dispositivos de compactación convencional, como por ejemplo el dispositivo de compactacion Alexanderwerck®, , que puede ser equipado con una parrilla inoxidable de apertura de malla de 1.25 mm. La etapa (e) de compactacion confiere características farmacotécnicas ventajosas para la mezcla antes de su compresión, especialmente en lo que tiene que ver con las propiedades de derramamiento sin que los perfiles de disolución in vitro e in vivo del comprimido producto terminado sean modificados con relación a los perfiles de disolución de un comprimido comparativo obtenido por un procedimiento que no conlleve la etapa (e) de compactacion. La etapa de compactacion tiene por fin aumentar la densidad de la mezcla sólida obtenida en la etapa (d) que es por lo tanto fácilmente utilizable por gravedad en el momento de la compresión en la etapa (f) del procedimiento. Las etapas (a) y (e) del procedimiento permiten la fabricación de la fase interna del comprimido. En la etapa (f) del procedimiento, se mezcla la fase interna final del comprimido preparado en la etapa (e) con una fase externa que comprende por lo menos un agente lubricante. De preferencia, la etapa (f) se realiza agregando la cantidad adecuada de o de los agentes lubricantes, eventualmente tamizados con anterioridad, y se mezcla la fase interna preparada en la etapa (e) con dicho o dichos agentes lubricantes sobre un dispositivo mezclador clásico, por ejemplo un mezclador de tipo Bolhe®, por ejemplo durante un lapso de alrededor de tres minutos. En la etapa (f) , el recubrimiento de la superficie de la fase interna final del comprimido obtenido en la etapa (e) con uno o varios agentes lubricantes, permite evitar el fenómeno de gripado en el momento de la etapa posterior de compresión del compuesto bajo forma de comprimidos, es decir de frotamientos de las piezas del dispositivo de compactacion y el polvo que se va a compactar, susceptible de provocar un bloqueo de la etapa de compactacion que se observa rápidamente en ausencia del revestimiento de la fase interna final por parte de dicho agente lubricante. En la etapa (f) la compresión se lleva a cabo sobre cualquier dispositivo convencional. Por ejemplo, el especialista puede recurrir a una máquina para comprimir, rotativa, de tipo Kilian®. Para la compresión, se puede especialmente utilizar los punzones planos, redondos u oblongos, incluyendo punzones de tipo 16R16, o aún punzones curvos, redondos incluyendo punzones tipo 9.5 R8 o aún punzones de formato oblongo 18 x 8R8. Según un primer aspecto preferido de la etapa (a) del procedimiento de la invención, la mezcla de fenofibrato o de su derivado y de agente (s) tensoactivo (s) comprende una proporción de (i) 95% a 98% en peso de fenofibrato o de su derivado y (ii) 2% a 5% en peso de agente(s) tensoactivo (s) . En el modo de realización particular del procedimiento en el cual el fenofibrato y su derivado se encuentra bajo forma de asociación con un segundo principio activo, la mezcla comprende una proporción de (i) 95% a 98% en peso de la asociación entre el fenofibrato o su derivado y el segundo principio activo y (ii) 2% a 5% en peso de agente (s) tensoactivo (s) . De manera totalmente preferida, la mezcla de fenofibrato o de su derivado, eventualmente bajo forma de asociación con un segundo principio activo, y de agente (s) tensoactivo (s) comprende una proporción de 96.6% en peso de fenofibrato o de su derivado o de la asociación, y 3.4% en peso del mencionado o de los mencionados agente (s) tensoactivo (s) . El o los agente (s) tensoactivo (s) se seleccionan preferiblemente entre los agentes tensoactivos siguientes: sodio laurilsulfato, un éster de polisorbitano polioxietileno, tal como los ésteres monooleato, monolaureato, monopalmitato, monoestearato, dioctilsulfo-succinato de sodio (DOSS) y lecitina. De manera totalmente preferida, el agente tensoactivo es el laurilsulfato de sodio. Según un aspecto preferido de la etapa (b) del procedimiento, el micronizado comprende partículas que poseen un tamaño comprendido entre 0.1 y 20 pm. De preferencia, el tamaño medio de los gránulos o partículas de micronizado está comprendido entre 2 pm y 7 pm. Según un primer aspecto preferido de la etapa (c) del procedimiento, el o los agente (s) antiestático (s) se agrega (n) a razón de 0.1% a 5% en peso, de preferencia 0.2% a 2% en peso, con relación al peso total del compuesto. El o los agente (s) antiestático (s) aumentan las propiedades de derrame del polvo favoreciendo en consecuencia la dispersión de los diferentes constituyentes incluyendo el fenofibrato o su derivado, eventualmente bajo la forma de una asociación con un segundo principio activo, de manera homogénea en la mezcla, con el fin de obtener al final del procedimiento los comprimidos que contienen todos la cantidad deseada del o de los principio (s) activo (s) y de los diferentes excipientes. Preferentemente, el o los agente (s) antiestático (s) es (son) agregado (s) a razón de 0.4% a 0.7% en peso, con relación al peso total del compuesto.

De manera totalmente preferida, el o los agente (s) antiestático (s) es (son) agregados a razón de 0.49% en peso o de 0.50% en peso, con relación al peso total del compuesto. Preferencialmente, el o los agente (s) antiestático (s) están (son) escogidos entre el sílice coloidal, el silicato de magnesio, el talco, el silicato de calcio y el fosfato de calcio tribásico solo o en asociación. De manera totalmente preferida se utiliza un solo agente antiestático, que es sílice coloidal anhidro. Según un primer aspecto preferido de la etapa (d) del procedimiento, el o los agente (s) diluyente(s) es (son) agregado (s) a razón de 40% a 80% en peso, de preferencia entre 50% y 75% en peso, con relación al peso total del compuesto . Por agente diluyente, se entiende según la invención un agente utilizado para completar la composición farmacéutica preparada según el procedimiento, hasta la obtención de un volumen total predeterminado que contenga la cantidad seleccionada de fenofibrato o de su derivado, o de la asociación de fenofibrato o de su derivado con un segundo principio activo, puesto que el volumen de fenofibrato o de la asociación es insuficiente para la realización de un compuesto farmacéutico final cuyo volumen deseado comprende la cantidad adaptada de este principio activo. De preferencia, por lo menos uno de los agentes diluyentes ejerce también la función de un agente aglomerante, como por ejemplo la celulosa microcristalina . De manera totalmente preferida, el o los agente (s) diluyente (s) es (son) agregado (s) a razón de 66% a 72% en peso, y aún mejor a razón de 68.5%' a 70.5% en peso, con relación al peso total del compuesto. Los agentes diluyentes preferentemente utilizados para la puesta en marcha de procedimiento según la invención, se seleccionan entre el carbonato o bicarbonato de calcio o de sodio, la sucrosa, el manitol, el xilitol, el sorbitol, la lactosa, el maltitol, la glucosa, el polvo de celulosa o la celulosa microcristalina, el almidón y sus derivados, el fosfato de calcio dibásico, el fosfato de calcio tribásico, el sulfato de calcio, los dextratos, las dextrinas, los excipientes de dextrosa, la fructosa, el caolín, el lactitol. De manera totalmente preferida se utiliza una combinación de dos agentes diluyentes, respectivamente la celulosa microcristalina y la lactosa monohidratada . Según un segundo un aspecto preferido de la etapa (d) del procedimiento, el o los agente (s) desintegrante (s) se agrega (n) a razón de 1% a 20% en peso, de preferencia de 3 a 6% en peso, con relación al peso total del compuesto. De manera totalmente preferida, el o los agente (s) desintegrante (s) se agrega (n) a razón de 4.5% a 5.5% en peso, y aún mejor de 4.8% a 5.1% en peso, con relación al peso total del compuesto. Preferentemente, los agentes desintegrantes se seleccionan entre el glicolato de almidón sódico, la croscarmelosa sódica, la polivinilpirrolidona reticulada, la carboximetil-celulosa de sodio y la carboximetil-celulosa de calcio y la hidroxipropil-celulosa débilmente sustituida. De manera totalmente preferida, se utiliza en tanto que agente desintegrante, la croscarmelosa sódica. Según un tercer aspecto preferido de la etapa (d) del procedimiento, el o los agente (s) lubricante (s) se agregan a razón de 0.1% a 2% en peso, de preferencia de 0.2% a 1% en peso, con relación al peso total del compuesto.

De manera totalmente preferencial el o los agente (s) lubricante (s) se agrega (n) a razón de 0.2% a 0.8% en peso, y aún mejor a razón de 0.5% en peso, con relación al peso total del compuesto. Según el procedimiento, el o los agente (s) lubricante (s ) se selecciona (n) entre el estearato de magnesio, el estearato de calcio y el talco. De manera totalmente preferencial, se utiliza como agente lubricante, el estearato de magnesio. Preferentemente, se utiliza una cantidad de fenofibrato o de su derivado, eventualmente bajo forma de una asociación con un segundo principio activo, en la etapa (a) del procedimiento, tal como el fenofibrato o de su derivado o la asociación de fenofibrato y su derivado con el segundo principio activo, que está presente a razón de 20% a 50% en peso, con relación al peso total de su composición farmacéutica final obtenida en la etapa (f) . Preferentemente, se utilizan el fenofibrato o su derivado eventualmente bajo forma de una asociación con un segundo principio activo en cantidades tales que el fenofibrato o su derivado o la asociación con el segundo principio activo está presente a razón de 20 a 25% en peso, y aún mejor de 22% a 24% en peso, con relación al peso total del compuesto final obtenido en la etapa (f) del procedimiento. Según un modo de realización particular del procedimiento según la invención, dicho procedimiento comprende una etapa suplementaria (g) de recubrimiento del comprimido con una película, que fue obtenido en la etapa (f) , película que recubre la totalidad de la superficie de la fase externa del comprimido obtenido al finalizar la etapa (f) y que permite proteger el compuesto de comprimidos del medio ambiente exterior para una mejor conservación. Además, la película permite disimular la amargura característica del principio activo fenofibrato o de sus derivados . Los resultados presentados en los ejemplos muestran que la película del comprimido tal como- ha sido obtenido al finalizar la etapa (f) del procedimiento no conlleva modificación detectable del perfil de liberación del fenofibrato . Sin embargo, esta película no es indispensable, pues la buena conservación del comprimido puede garantizarse por otros medios, tales como por ejemplo el acondicionamiento limitante de los intercambios de vapor de agua con el exterior. La película puede ser realizada de manera clásica según procedimientos conocidos de la persona del arte, por ejemplo por pulverización de una solución de polímero de película sobre los comprimidos colocados en una turbina. Esta película permite igualmente, dado el caso, colorear los comprimidos agregando un pigmento colorante a la solución de polímero de película . Por el recubrimiento de la película del comprimido obtenido al final de la etapa (a) del procedimiento, la persona del arte puede especialmente utilizar un derivado de celulosa como hidroxipropilmetil-celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetil-celulosa comercializada bajo la denominación de Opadryl®, que puede ponerse en suspensión a la concentración de 15% en peso con relación al peso de la solución acuosa utilizada para la película. La película preferida según la invención comprende (i) un agente de película tal como el hidroxipropilmetil-celulosa, (ii) un agente plastificante tal como el polietilenglicol, (iii) un agente diluyente tal como la lactosa y (iv) un agente de carga que puede tener la función de opacar, tal como el dióxido de titanio. Se ha demostrado según la invención que el procedimiento tal como se ha descrito anteriormente, permite la obtención fácilmente y a menor costo de comprimidos de fenofibrato o de uno de sus derivados, eventualmente en asociación con un segundo principio activo, los cuales poseen un perfil farmacocinético in vivo por lo menos idéntico a lo observado con los comprimidos de fenofibrato preparados con un procedimiento que incluye una etapa de granulación húmeda como en el estado de la técnica. Los valores de concentración plasmática máxima (Cmax) , de tiempo necesario para la obtención de concentración plasmática máxima (Tmax) y de aire bajo la curva de concentración plasmática (ASC) han sido calculados a partir de perfiles farmacocinéticos para comprimidos preparados según la invención y por cápsulas de gel preparadas con un procedimiento que incluye una etapa de granulación húmeda como en el estado de la técnica. El conjunto de estos valores han sido comparados en los ejemplos 3 y 4. El invento tiene igualmente por objeto un comprimido de fenofibrato o uno de sus derivados, caracterizado porque posee una concentración plasmática máxima equivalente a la de un comprimido preparado con un procedimiento que incluye una etapa de granulación húmeda. . El invento tiene aún por objeto un comprimido de fenofibrato o de uno de sus derivados, caracterizado en que posee un área bajo la curva de concentración plasmática (ASC) equivalente a la que puede medirse para un comprimido preparado con un procedimiento que incluye una etapa de granulación húmeda, o por una cápsulas de gel.

Por el término "equivalente", la persona encargada del arte comprenderá valores medios estadísticamente diferentes. El procedimiento de la invención se adapta especialmente a la fabricación de comprimidos que comprenden una concentración en fenofibrato comprendida entre 30 mg y 300 mg. De preferencia, el comprimido de la invención se dosifica a 200 mg y posee un perfil farmacocinético caracterizado por un área bajo la curva de concentración plasmática medida in vivo (ASC) , del orden de 220000 ng.h/ral. De preferencia, el contenido de la invención se dosifica a 200 mg y posee un perfil farmacocinético caracterizado por un valor de concentración plasmática máximos (Cmax) del orden de 10600 ng/ml. De preferencia, el comprimido de la invención se dosifica a 200 mg y posee un perfil farmacocinético caracterizado por un valor de Tmax comprendido entre 2.00 y 3.75 ng/ml. Por "valor de Tmax", la persona del arte comprenderá el tiempo necesario para la obtención de la concentración plasmática máxima . La invención tiene aún por objeto un comprimido de fenofibrato o de uno de sus derivados caracterizado porque: (a) una fase interna está constituida por: (i) de 20% a 50% en peso de fenofibrato o de su derivado eventualmente bajo forma de una asociación con un segundo principio activo, bajo la forma de un micronizante con por lo menos un agente tensoactivo sólido, y dicho micronizado comprende (i) de 91% a 99% en peso de fenofibrato o de su derivado, eventualmente bajo forma de una asociación con un segundo principio activo y (ii) de 1% a 9% en peso de dicho o dichos agente (s) tensoactivo (s) sólidos; (ii) de 0.2% a 2% en peso de por lo menos un agente antiestético; (iii) de 40% a 80% en peso de por lo menos un agente diluyente; (iv) de 1% a 20% en peso de por lo menos un agente desintegrante; y (v) de 0.1% a 1% de por lo menos un agente lubricante; con relación al peso total de dicho comprimido; y (b) una fase externa que comprende 0.1% a 2% por lo menos de un agente lubricante, con relación al peso total de dicho comprimido. Según una forma de realización ventajosa, dicho comprimido se caracteriza porque la fase externa está recubierta de un barniz protector, de preferencia un barniz protector a base de un polímero hidrodispersable . Tal como se ilustra en los ejemplos, se han efectuado diversas formulaciones farmacéuticas bajo forma de comprimidos que contienen el principio activo fenofibrato o uno de sus derivados y preparados de conformidad con el procedimiento de la invención. Estas composiciones farmacéuticas específicas hacen igualmente parte de la invención. La invención tiene también por objeto un comprimido de fenofibrato o de uno de sus derivados, caracterizado porque comprende : - 23.09% en peso de fenofibrato o uno de sus derivados micronizado; - 0.82% de laurilsulfato de sodio micronizado; - 0.49% de sílice coloidal anhidro; - 29.4% en peso de celulosa microcristalina y 38.81% en peso de lactosa monohidratada; - 4.9% de peso de croscarmelosa sódica; - 0.5% en peso de estearato de magnesio; - 2% en peso de un agente para efectuar la película; los porcentajes en peso arriba mencionados se expresan con relación al peso total del comprimido. El comprimido mencionado se adapta a una fórmula farmacéutica de fenofibrato o de uno de sus derivados dosificada a 160 mg por comprimido . La invención se relaciona igualmente con un comprimido de fenofibrato o de uno de sus derivados caracterizada porque comprende : - 23.56% en peso de fenofibrato o de uno de sus derivados micronizado; - 0.84% en peso de laurilsulfato de sodio; - 0.5% de sílice coloidal anhidra; - 30% en peso de celulosa microcristalina y 39.6% en peso de lactosa monohidratada; - 5% en peso de croscarmelosa sódica; - 0.5% en peso de estearato de magnesio; y los porcentajes en peso mencionados se expresan con relación al peso total del comprimido. El comprimido tal como se ha definido anteriormente se adapta a la realización de una fórmula farmacéutica de fenofibrato o de uno de sus derivados, dosificada a 67 mg por comprimido. La invención se relaciona también con un comprimido de fenofibrato o de uno de sus derivados caracterizado porque comprende : - 23.56% en peso de fenofibrato o de uno de sus derivados micronizado; - 0.84% en peso de laurilsulfato de sodio micronizado; - 0.5% en peso de sílice coloidal anhidra; - 30% en peso de celulosa microcristalina y 39.6% en peso de lactosa monohidratada; - 5% en peso de croscarmelosa sódica; y - 0.5% en peso de estearato de magnesio; los porcentajes en peso arriba mencionados se expresan con relación al peso total del compuesto final. El comprimido tal como se ha definido anteriormente, está adaptado a la realización de una fórmula farmacéutica a base de fenofibrato o de uno de sus derivados, dosificada a 200 mg por comprimido. La presente invención se ilustra, sin que ello signifique una limitación, por medio de las figuras y de los ejemplos siguientes : FIGURAS La Figura 1 ilustra un estudio comparativo del perfil de disolución in vitro de los comprimidos de fenofibrato a 67 mg según la invención, y las cápsulas de gel de fenofibrato a 67 mg comercializadas bajo la marca Lipanthyl®. La Figura 2 ilustra un estudio comparativo del perfil de disolución in vitro de los comprimidos de fenofibrato a 200 mg según la invención y de las cápsulas de gel de fenofibrato a 200 mg comercializadas bajo la marca Lipanthyl®. La Figura 3 ilustra un estudio comparativo del perfil de farmacocinética in vivo entre los comprimidos de fenofibrato a 200 mg según la invención y de las cápsulas de gel de fenofibrato a 200 mg comercializadas bajo la marca Lipanthyl®.

EJEMPLOS MATERIAL UTILIZADO EN LOS EJEMPLOS 1. DESCRIPCIÓN DEL MATERIAL Y DEL PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN Material Todos los materiales se han puesto a disposición según los procedimientos vigentes en el sitio de fabricación de conformidad con las Buenas Prácticas de Fabricación: - Mezclador BÓHLE (o su equivalente) - Micronizador ALPINE 200 AS (o su equivalente) - Granulador ALEXANDER WERK (o su equivalente) - Calibrador FREWITT MG 333 (o su equivalente) - Máquina rotativa para comprimir KILLIAN TX26 (o su equivalente) - Punzones de formato 18x8R8 con barra de confort - Turbina para aplicar película WALTHER TROWAL (o su equivalente) - Acondicionador KLÓCKNER HANSEL (O su equivalente) Descripción del procedimiento de fabricación Todas las etapas que intervienen en el curso de la fabricación se llevan a cabo de conformidad con las Buenas Prácticas de Fabricación.

ETAPA 0: PESAJE Efectuar los pesajes.

ETAPA 1; MEZCLA A Introducir en la cuba del mezclador el fenofibrato y el laurilsulfato de sodio exactamente pesados, y si fuere necesario tamizados con anterioridad bajo tamiz inox de apertura de malla 1.0 nm. Mezclar alrededor de 6 tr/min durante cerca de 30 minutos.

ETAPA 2: MICRONIZACIÓN Micronizar la mezcla A durante 40 minutos. Los parámetros de micronización son: - Presión de aire 6 bars - Caudal de aire 180 m3/h - Velocidad 25 kg/h ETAPA 3: MEZCLA B Introducir en la cuba del mezclador el co-micronizado, la lactosa monohidratada, el sílice coloidal anhidro, la celulosa microcristalina tipo 102 y la croscarmelosa sódica si fuera necesario tamizados con anterioridad en tamiz inox de apertura de malla 1.0 mm. Mezclar alrededor de 20 minutos a 6 tr/min. Agregar la primera fracción de estearato de magnesio. Mezclar alrededor de 5 minutos a 6 tr/min.

ETAPA 4: GRANULACIÓN SECA Compactar la mezcla B utilizando los siguientes parámetros: - Fuerza de compactación 55 KN - Espesor de los compactos 1.25 mm ETAPA 5: CALIBRACIÓN Calibrar el gránulo obtenido en la etapa anterior con una grilla de apertura de malla 1.25 mm con ayuda del calibrador. Introducir en la mezcla final el gránulo calibrado para homogenización, mezclar durante alrededor de 5 minutos a 6 tr/min .

ETAPA 6: MEZCLA FINAL Después de haber tamizado en la grilla de diámetro 1.0 mm, introducir en el mezclador el saldo de estearato de magnesio exactamente pesado. Mezclar alrededor de 6 tr/rain durante 3 minutos.

ETAPA 7: COMPRESIÓN Equipar la máquina de compresión con los punzones adecuados. Proceder a la sincronización de la máquina de tal manera que se obtengan comprimidos conforme a las especificaciones siguientes : TABLA 1 ETAPAS 8 Y 9: APLICACIÓN DE LA PELÍCULA En un recipiente de volumen adecuado, introducir la cantidad necesaria de agua purificada por la preparación de una suspensión de película dosificada a 15% (m/m) . Agregar OPADRY® OYL 28900 blanco exactamente pesado con agua purificada bajo agitación. Dejar reposar la suspensión por lo menos una hora bajo agitación mínima. La cantidad de solución de película puede ser ajustada en función del equipo utilizado para aplicar la película. Introducir los comprimidos desnudos en la turbina y comenzar la operación de aplicar la película: - Temperatura producto: 38°C - 40°C - Caudal de aire: 28 g/min - Presión de pulverización: 2.5 bar - Velocidad de la turbina: 25 rpm de manera que se obtengan comprimidos conforme a las especificaciones siguientes: TABLA 2 ETAPA 10: ACONDICIONAMIENTO Acondicionar los comprimidos en blister PVC/PVDC/Alu. 2. CONTROL DE LAS ETAPAS CRÍTICAS E INTERMEDIAS ETAPA 1: MEZCLA A Verificar los pesos y los números de control de las materias primas. - Verificar la velocidad de rotación: alrededor de 6 tr/min.

- Verificar la duración de la mezcla: alrededor de 30 minutos . - Verificar el aspecto de la mezcla.

ETAPA 2: MICRONIZACION Verificar los parámetros de micronizacion - Verificar la distribución granulométrica del co- micronizado : · 75% de las partículas tienen un tamaño3 1.75 pm + - 0.17 pm • 25% de las partículas tienen un tamaño3 4.7 \i ± -0.47 ] . • 90% de las partículas tienen un tamaño comprendido entre 0.824 p í -0.8 y 6.5 p • d(0.5) = 3.143 pm ± 0.31 pm ETAPA 3: MEZCLA B Verificar los pesos y los números de controles de materias primas . - Verificar la velocidad de rotación: alrededor de 6 tr/min.

- Verificar la duración de la mezcla: alrededor de 20 minutos. Verificar el aspecto.de la mezcla. Después de agregar el estearato de magnesio: - Verificar la velocidad de rotación: alrededor de 6 tr/min.

- Verificar la duración de la mezcla: alrededor de 5 minutos. Verificar el aspecto de la mezcla.

ETAPA 4: GRANULACIÓN SECA - Verificar los parámetros de compactacion. - Verificar el aspecto del grano.

ETAPA 5: CALIBRACIÓN - Verificar la conformidad de las grillas de calibración (1.25 ittm) . - Verificar la velocidad de rotación después de la omogenización: alrededor de 6 tr/min. - Verificar la duración de la homogenización: alrededor de 5 minutos .

ETAPA 6: MEZCLA FINAL Verificar la duración y la velocidad: alrededor de 3 minutos a 6 tr/min. Verificar el aspecto. - Controlar la humedad residual [3 g - 70°C - 15 min] : < 10.0 por ciento.

ETAPA 7 : COMPRESIÓN - Verificar el formato y los punzones: 18x8R8 con la barra de confort - Verificar periódicamente los parámetros de compresión. Registrar las sincronizaciones de la máquina.

ETAPAS 8 Y 9: APLICACIÓN DE LA PELÍCULA - Verificar la velocidad, la duración de la preparación y el aspecto (liso y con pocas burbujas de aire) de la solución para la película. Verificar y registrar los parámetros del equipo para la película. - Verificar la conformidad de los comprimidos para la película.

ETAPA 10: ACONDICIONAMIENTO ¡ Verificar la conformidad de los materiales de acondicionamiento . - ¡ Verificar que esté totalmente sellado. ¡ Verificar la presencia de informaciones reglamentarias (número de lote, fecha de vencimiento) . 1.0 EJEMPLO 1 : Preparación de comprimidos dosificados a 67 mg de fenofibrato. 1.1. Composición cuantitativa y cualitativa de los comprimidos La composición cuantitativa y cualitativa de los comprimidos dosificados a 67 mg de fenofibrato se presenta en la Tabla 3, al final de la presente descripción. 1.2 Procedimiento de fabricación y análisis .

Descripción del procedimiento de fabricación Todas las etapas que intervienen en el curso de la fabricación se llevan a cabo de conformidad con las Buenas Prácticas de Fabricación. Verificar la limpieza del material y de la zona de trabajo.

ETAPA 0: PESAJE Efectuar los pesajes.

ETAPA 1: MEZCLA A Introducir en la cuba del mezclador el fenofibrato y el laurilsulfato de sodio exactamente pesados, y si fuere necesario tamizados con anterioridad bajo tamiz inox de apertura de malla 1.0 nm. Mezclar alrededor de ,6 tr/min durante cerca de 30 minutos.

ETAPA 2: MICRONIZACIÓN Micronizar la mezcla A durante 40 minutos. Los parámetros de micronización son: - Presión de aire 6 bars - Caudal de aire 180 m3/h - Velocidad 25 kg/h ETAPA 3: MEZCLA B Introducir en la cuba del mezclador el co-micronizado, la lactosa monohidratada, la sílice coloidal anhidra, la celulosa microcristalina tipo 102 y la croscarmelosa sódica si fuera necesario tamizados con anterioridad en tamiz inox de apertura de malla 1.0 mm. Mezclar alrededor de 20 minutos a 6 tr/min. Agregar la primera fracción de estearato de magnesio. Mezclar alrededor de 5 minutos a 6 tr/min.

ETAPA 4: GRANULACIÓN SECA Compactar la mezcla B utilizando los siguientes parámetros: - Fuerza de compactación 55 KN - Espesor de los compactos 1.25 mm ETAPA 5: CALIBRACIÓN Calibrar el gránulo obtenido en la etapa anterior con una grilla de apertura de malla 1.25 mm con ayuda del calibrador. Introducir en la mezcla final el grano calibrado para homogenización, mezclar durante alrededor de 5 minutos a 6 tr/min.

ETAPA 6: MEZCLA FINAL Después de haber tamizado en la grilla de diámetro 1.0 mm, introducir en el mezclador el saldo de estearato de magnesio exactamente pesado. Mezclar · alrededor de 6 tr/min durante 3 minutos.

ETAPA 7: COMPRESIÓN Equipar la máquina a comprimir con los punzones adecuados. Proceder a la sincronización de la máquina de tal manera que se obtengan comprimidos conforme a las especificaciones presentadas en la Tabla 4 que sigue: TABLA 4 ETAPA 10: ACOITOICIONA IENTO Acondicionar los comprimidos en blister PVC/PVDC/Alu Resultados sobre el Fenofibrato micronizado con SLS Distribución granulométrica Coulter Especificaciones granulométricas de co-micronización : 100% < 20 um 50% < 6 um 20% < 4 m Distribución granulométrica por tamiz superpuesto del grano La distribución granulométrica de la composición se representada en la Tabla 5 que sigue.

TABLA 5 Características farmacotécnicas - Mezcla final antes de la compactación Las características farmacotécnicas de la composición se representan en la Tabla 6 que sigue.

TABLA 6 Distribución granulométrica sobre tamices superpuestos La distribución granulométrica del compuesto se da en la Tabla 7 que sigue.

TABLA 7 Características Farmacotécnicas - Mezcla final antes de la Compresión Las características farmacotécnicas de la mezcla final antes de la compresión se representan en la Tabla 8 que sigue.

TABLA 8 *: El tiempo de derrame transcurrido en un embudo de vidrio (Cf.Ph.Eur. vigente) permite la aparición de los fenómenos electroestáticos a nivel del polvo que desaparecen a nivel industrial alimentación INOX) . Este fenómeno no refleja una realidad operativa.

Las características de granulometría de la mezcla final antes de la compresión se representan en la Tabla 9 que sigue.

TABLA 9 Resultados de las pruebas farmacotécnicas Los resultados de las pruebas farmacotécnicas se representan en la Tabla 10, al final de la presente descripción.

Disolución in vitro comparada Se han comparado los perfiles de liberación de fenofibrato in vitro entre los comprimidos dosificados a 67 mg de fenofibrato, de los lotes N° 01 y N° 02, y preparados de conformidad con el procedimiento según la invención con las cápsulas de gel en las mismas dosis comercializadas bajo la marca Lipanthyl®. Los resultados se presentan en la Figura 1. Los comprimidos de los. lotes N° 01 y N° 02, preparados de conformidad con el procedimiento según la invención poseen un perfil de disolución in vitro del fenofibrato muy similar, sino idéntico, al de las cápsulas de gel de Lipanthyl® 67 mg.

Ejemplo 2: Preparación de comprimidos dosificados a 200 mg de fenofibrato 2.1 composición cualitativa y cuantitativa de los comprimidos La composición cualitativa y cuantitativa de los comprimidos se representa en la Tabla 11 que sigue.

TABLA 11 2.2. Procedimiento de fabricación y análisis Descripción de un procedimiento de fabricación Todas las etapas que intervienen en el curso de la fabricación se llevan a cabo de conformidad con las Buenas Prácticas de Fabricación. Verificar la limpieza del material y de la zona de trabajo.

ETAPA 0: PESAJE Efectuar los pesajes.

ETAPA 1: MEZCLA A Introducir en la cuba del mezclador el fenofibrato y el laurilsulfato de sodio exactamente pesados, y si fuere necesario tamizados con anterioridad bajo tamiz Inox de apertura de malla 1.0 nm. Mezclar alrededor de 6 tr/min durante cerca de 30 minutos.

ETAPA 2: MICRONIZACION Micronizar la mezcla A durante 40 minutos. Los parámetros de micronización son: - Presión de aire 6 bars - Caudal' de aire 180 m3/h - Velocidad 25 kg/h ETAPA 3: MEZCLA B Introducir en la cuba del mezclador el co-micronizado, la lactosa monohidratada, la sílice coloidal anhidra, la celulosa microcristalina tipo 102 y la croscarmelosa sódica si fuera necesario tamizados con anterioridad en tamiz Inox de apertura de malla 1.0 mm. Mezclar alrededor de 20 minutos a 6 tr/min. Agregar la primera fracción de estearato de magnesio. Mezclar alrededor de 5 minutos a 6 tr/min.

ETAPA 4: GRANULACION SECA Compactar la mezcla B utilizando los siguientes parámetros: - Fuerza de compactación 55 KN - Espesor de los compactos 1.25 mm ETAPA 5: CALIBRACION Calibrar el grano obtenido en la etapa anterior con una grilla de apertura de malla 1.25 mm con ayuda del calibrador. Introducir en el mezclador mezcla final el grano calibrado para homogenización. Mezclar durante alrededor de 5 minutos a 6 tr/min.

ETAPA 6: MEZCLA FINAL Después de haber tamizado en la grilla de diámetro 1.0 mm, introducir en el mezclador el saldo de estearato de magnesio exactamente pesado. Mezclar alrededor de 6 tr/min durante 3 minutos.

ETAPA 7: COMPRESION Equipar la máquina de comprimir con los punzones adecuados. Proceder a la sincronización de la máquina de tal manera que se obtengan comprimidos conformes a las especificaciones presentadas en la Tabla 12 que sigue: TABLA 12 ETAPA 9: ACONDICIONAMIENTO Acondicionar los comprimidos en blister PVC/PVDC/Alu.

RESULTADOS SOBRE EL FENOFIBRATO Características farmacotécnicas del grano Las carácteristicas farmacotécnicas del grano se representan en la Tabla 13 que sigue.

TABLA 13 Distribución granulométrica sobre tamices superpuestos del grano La distribución granulométrica de la composición se representa en la Tabla 14 que sigue.

TABLA 14 Características farmacotécnicas - Mezcla final antes de la compactación Las características farmacotécnicas de la mezcla final se representan en la Tabla 15 que sigue.

TABLA 15 Distribución granulométrica sobre tamices superpuestos . La distribución granulométrica de la composición se representa en la Tabla 16 que sigue. TABLA 16 Características farmacotécnicas - Mezcla final antes de la compresión Las características farmacotécnicas de la mezcla final antes de la compresión se representan en la Tabla 17 que sigue.

TABLA 17 *: El tiempo de derrame transcurrido en un embudo de vidrio (Cf.Ph.Eur. vigente) permite la aparición de los fenómenos- electroestáticos a nivel del polvo que desaparecen a nivel industrial (alimentación INOX) . Este fenómeno no refleja una realidad operativa.

Distribución granulométrica sobre tamices superpuestos La distribución granulométrica se representa en la Tabla 18 que sigue. TABLA 18 Los resultados de los controles de los comprimidos de fenofibrato se representan en la Tabla 19, al final de la presente descripción.

Disolución in vitro comparada Se han comparado los perfiles de liberación de fenofibrato in vitro entre los comprimidos dosificados a 200 mg de fenofibrato, de los lotes N° 01 y N° 02, y preparados de conformidad con el procedimiento según la invención con las cápsulas de gel en las mismas dosis comercializadas bajo la marca Lipanthyl®. Los resultados se representan en la Figura 2. Los comprimidos de los lotes N° 01 y N° 02, preparados de conformidad con el procedimiento según la invención poseen un perfil de disolución in vitro del fenofibrato muy similar, sino idéntico, al de las cápsulas gel de Lipanthyl® 200 mg.

EJEMPLO 3: Análisis comparativo de farmacocinética in vivo entre los comprimidos de fenofibrato dosificados a 200 mg según la invención y de cápsulas de gel de fenofibrato comercializadas bajo la marca Lipanthyl® 200 M, con las mismas dosis Un grupo de 23 individuos, respectivamente 17 hombres y 6 mujeres, en edades de 18 a 40 años, fueron seleccionados para el estudio y fueron divididos en dos subgrupos, respectivamente, un grupo tratado con comprimidos de fenofibrato dosificados a 200 mg según la invención y un segundo grupo tratado con las cápsulas de gel de fenofibrato dosificadas a 200 mg y comercializadas bajo la marca Lipanthyl®. Después del desayuno, cada individuo tomó por vía oral un comprimido de 200 mg según la invención o una cápsula de gel de 200 mg de Lipanthyl® con 240 mi de agua.

Después, las muestras de volumen de 10 mi de sangre venosa fueron recogidas para cada individuo en los tubos de vidrio con anticoagulante, respectivamente antes de la toma oral del comprimido o de la cápsulas de gel de fenofibrato y en los tiempos 1, 2, 3, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24, 48, 72 y 96 horas después de la toma oral del comprimido o de la cápsula de gel de fenofibrato. La concentración de ácido fenofibrico,- expresada en ng/ml fue medida en cada una de las muestras de sangre tomada. La media de la concentración de ácido fenofíbrico para el conjunto de los individuos de cada uno de los grupos fue calculada. Los resultados se representan en la figura 3.' Los resultados de la figura 3 muestran que el perfil de farmacocinética in vivo del fenofibrato para los individuos que fueron tratados con comprimidos de fenofibrato a 200 mg según la invención es idéntico al perfil fármacocinético del fenofibrato para los individuos tratados con las cápsulas de gel de Lipanthyl® dosificadas a 200 mg.

EJEMPLO 4 : Análisis comparativo de farmacocinética in vivo entre los comprimidos de fenofibrato dosificados a 200 mg según la invención y de cápsulas de gel de fenofibrato comercializadas bajo la marca Lipanthyl® 200 M, con las mismas dosis Un grupo de 26 individuos, respectivamente 12 hombres y 14 mujeres, en edades de 18 a 55 años fueron seleccionados para el estudio que comprendió dos fases de tratamiento de 96 horas cada una, a saber una fase de tratamiento con comprimidos de fenofibrato dosificados a200 mg segú la invención y una fase de. tratamiento con las cápsulas de gel de fenofibrato dosificadas a 200 mg y comercializadas bajo la denominación de especialidades farmacéuticas Lipanthyl® 200 mg. Las dos fases de tratamiento fueron separadas por un periodo de 14 días que tuvo en cuenta la vida media del ácido fenofibrico . ' La secuencia de tratamiento de cada paciente fue hecha al azar. Cada paciente consumió un desayuno grasoso y energético y tomó por vía oral 5 minutos después de finalizar el desayuno un comprimido de 200 mg según la invención y una cápsulas de gel de 200 mg de Lipanthyl® con 180 mi de agua. Las muestras de volumen de 10 mi de sangre venosa fueron recogidas para cada individuo en los tubos de vidrio con anticoagulante, respectivamente antes de la toma oral del comprimido o de la cápsulas de gel de fenofibrato y en los tiempos 1, 2, 3, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 16 y 24 horas después de la toma oral del comprimido o de la cápsulas de gel de fenofibrato. La concentración de ácido fenofibrico expresada en ng/ml fue medida en cada una de las muestras de sangre recolectadas. El promedio aritmético de la concentración de ácido fenofibrico en el curso del tiempo, para el conjunto de los individuos, fue igualmente calculado después de la fase de tratamiento por comprimidos de fenofibrato dosificados a 200 mg según la invención y después de la fase de tratamiento por las cápsulas de gel de 200 mg de Lipanthyl®. La curva de evolución del promedio aritmético de la concentración plasmático en ácido fenofibrico en función del tiempo fue trazada. La concentración plasmática máxima (Cmax) r el tiempo necesario para la obtención de la concentración plasmática máxima (Tmax) y el área bajo la curva de concentración plasmática (ASC) fueron medidas para cada tratamiento. Los valores de estas variables, su promedio y su intervalo fueron calculados para cada fase de tratamiento y reagrupados en la Tabla 20 que sigue.

TABLA 20 ASCo-t: área bajo la curva de concentración plasmática medida entre 0 y 24 horas · SCo-a·· área bajo la curva de concentración plasmática calculada para extrapolación hasta el infinito. Las variables de la Tabla 20 fueron comparadas en la Tabla 21 que sigue. TABLA 21 ·* IC 90: Intervalo de confianza a 90% * NS: Valores no estadísticamente diferentes Los resultados combinados de la Tabla 21 que sigue muestran que el perfil farmacocinético in vivo del fenofibrato para los individuos que han estado sometidos a la fase de tratamiento con los» comprimidos de fenofibrato a 200 mg según la invención es idéntico al perfil farmacocinético de los individuos que han estado sometidos a la fase de tratamiento con las cápsulas de gel de Lipanthyl® dosificadas a 200 mg.

Tabla 3. Composición cualitativa y cuantitativa de los comprimidos a 67mg NUMERO DE FORMULA FUNCION REFERENCIA A LAS COMPUESTOS Centésima Unitaria NORMAS Principio Activo - Fenofibrato 23.5o 67.00 Activo Ph. Eur. (micronizado) Monografía 1322 Otros compuestos - Sodio laurilsufalto 0.84 2.39 Humectante Ph. Eur. Monografía 0098 - Lactosa 112.61 Agente de Rodado Ph. Eur. monohidratada 39.60 Monografía 0187 - Sílice coloidal 1.42 Agente de Rodado Ph. Eur. anhidro 0.50 Monografía 0434 Croscamelosa sódica 5.00 14.22 Desintegrante Ph. Eur. Monografía 0985 - Celulosa 30.00 85.31 Diluyente/Ligante Ph. Eur. microcristalina Monografía 0316 - Estearato de 0,50 1.42 Lubricante Ph. Eur. magnesio Monografía 0229 en vigor Masa Unitaria (mg/comprimido) 284.38 Tabla 10. Resultados de las pruebas fármacotécnicas para los comprimidos de fenofibrato dosis a 67mg Resultados Controles Normas Lote 01 Lote 02 Inicio Medio Fin Inicio Medio Fin Características - Apariencia Compuesto conforme conforme conforme conforme conforme Conforme - Color Blanco conforme conforme conforme conforme conforme Conforme - Olor Inodoro conforme conforme conforme conforme conforme Conforme Pruebas -Uniformidad de masas - comprimido conforme conforme conforme conforme conforme conforme Conforme - CV(%) 2.60 2.43 2.28 2.43 2.13 1.90 -Masa promedio (mg) - comprimido 270-298,6 285,05 286,23 280,30 286,36 286,40 284,35 -Desagregación (min) <5 min 1 min 37 1 min 06 1 min 05 41s 47s 4s - Dureza (N) 60 ± 20N 77,60 55,20 46,80 512.40 45,60 49,50 -Uniformidad de contenido conforme conforme conforme conforme conforme Conforme - medio 61,78 65,40 66,47 66.99 66.36 69.15 - CV(%) CV < 1'% 4.83 2.35 2,82 6.22 2.66 3.31 -Disolución in vitro a 30 min Liberación en SLS 2% > 75% conforme conforme conforme conforme conforme conforme Identificación y dosis -Identificación del Fenofibrato Tr testigo =tr conforme conforme conforme conforme conforme conforme prueba -Dosificación del 63,65 a 70.35 64.59 66,90 Fenofibrato (mg/cpe) Pruebas complementarias - Humedad residual (%) <5 2.67 2.37 2.34 2.75 2.55 2.47 - Fragilidad (%) <0.5 0.16 0.16 0.095 0.34 0.26 0.43 Tabla 19. Resultados de las controles de comprimidos de fenofibrato según la invención dosificados a 200mg Resultados Controles Normas Lote 01 Lote 02 Inicio Medio Fin Inicio Medio Fin Caracteres - Apariencia Compuesto conforme conforme conforme conforme conforme conforme - Color Blanco conforme conforme conforme conforme conforme conforme - Olor Inodoro conforme conforme conforme conforme conforme conforme Pruebas -Uniformidad de masas - comprimido conforme conforme conforme conforme conforme conforme Conforme - CV(%) 1.17 0.73 1.25 0.61 0.73 0.76 -Masa promedio (mg) - comprimido 806.891 843.48 854.89 861.42 848.18 849.63 849.41 - Desagregación (min) <3 min 1 min 16 1 min 20 1 min 20 1 min 06 1 min 09 1 min 22 - Dureza (N) 70 + 30N 48.70 60.90 63.20 79.20 86.10 83.00 -Uniformidad de contenido conforme conforme conforme conforme conforme conforme - medio 201.79 192.55 187.79 198.07 188.59 191.95 - CV(%) CV < 10% 5.09 1.80 6.79 5.81 6.00 6.78 -Disolución in vitro a 30 > 75% conforme conforme conforme conforme conforme conforme min Liberación en SLS 2% Identificación y dosis -Identificación del Fenofibrato Tr testigo =tr conforme conforme conforme conforme conforme conforme prueba -Dosificación del 190,0 a 210,0 193.9 199.1 Fenofibrato (mg/cpe) Pruebas complementarias - Humedad residual (%) <5 2.97 3.07 2.70 2.54 2.50 2.58 - Fragilidad (%) <0.5 0.12 0.23 0.11 0.34 0.28 0.24

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Procedimiento para la fabricación de un compuesto farmacéutico que contiene el principio activo fenofibrato o uno de sus derivados, eventualmente bajo forma de una asociación de fenofibrato o de su derivado con un segundo principio activo, bajo la forma de comprimidos, caracterizada porque comprende las etapas siguientes: (a) preparar una mezcla de fenofibrato o de uno de sus derivados o de la asociación con un segundo principio activo o por lo menos un agente tensoactivo sólido en una proporción de (i) 91% a 99% en peso de fenofibrato o de su derivado y (ii) 1% a 9% en peso del dicho o los dicho (s) agente (s) tensoactivo (s) sólido (s) ; (b) - micronizar la mezcla de fenofibrato o de uno de sus derivados eventualmente bajo forma de una asociación con un segundo principio activo y de agente (s) tensoactivo (s ) obtenido en la etapa (a) con el fin de obtener un micronizado de fenofibrato o de la asociación con el segundo principio activo o de o los agente (s) tensoactivo (s) ; (c) agregar por lo menos un agente antiestático al co- micronizado preparado en la etapa (b) (d) agregar a la mezcla obtenida en la etapa (c) por lo menos un agente diluyente, por lo menos un agente desintegrante y por lo menos un agente lubricante con el fin de obtener una mezcla sólida correspondiente a la fase interna del comprimido; (e) compactar, según una etapa de granulación por vía seca de la mezcla sólida obtenida en la etapa (d) con el fin de obtener la fase interna final del comprimido; (f) mezclar la fase interna del comprimido preparado en la etapa (e) con una fase externa que comprenda por lo menos un agente lubricante y luego efectuar una compresión del compuesto con el fin de obtener el compuesto farmacéutico que contenga el fenofibrato o de uno de sus derivados bajo la forma de comprimidos. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa (a) , la mezcla de fenofibrato o de uno de sus derivados, eventualmente bajo forma de una asociación con un segundo principio activo, y de agente (s) tensoactivo (s) que comprenda una proporción de (i) 95% a 98% en peso de fenofibrato o de la asociación y (ii) 2% a 5% en peso de agente (s) tensoactivo (s) . Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque en la etapa (b9, el co-micronizado comprende las partículas que poseen un tamaño comprendido entre 0'.1 y 20 µp?. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en la etapa (c) el o los agente (s) antiestático (s)- se agregan a razón de 0.1% a 5% en peso, de preferencia de 0.2% a 2% en peso, con relación al peso total del compuesto. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en la etapa (d) el o los agente (s) diluyente(s) se agregan a razón de 40% a 80% en peso, de preferencia entre 50% y 75% en peso, con relación al peso total del compuesto. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en la etapa (d) el o los agente (s) desintegrante (s) se agregan a razón de 1% a 20% en peso, de preferencia de 3% a 6% en peso, con relación al peso total del compuesto. 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones l a 6, caracterizado porque en la etapa (d) el o los agente (s) lubricante (s) se agregan a razón de 0.1% a 2% en peso, de preferencia de 0.2% a 1% en peso, con relación al peso total del compuesto. 8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el fenofibrato o su derivado está presente a razón de 20% a 50% en peso con relación al peso total del compuesto. 9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el fenofibrato o su derivado se encuentra en asociación con un segundo principio activo. 10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el segundo principio activo se selecciona entre metformina, cobalamina, ácido fólico, betaína, n- acetilcisteina, vitamina E y un inhibidor de HGMCoA. 11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el o los agente (s) tensoactivo (s) se seleccionan entre los agentes tensoactivos siguientes: sodio laurilsulf to, un éster de polisorbitano polioxietileno, tal como los ésteres monooleato, monolaurato, monopalmitato, monoestearato, dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS) y lecitina. 12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el o los agente (s) antiestático (s) se seleccionan entre sílice coloidal, silicato de magnesio, talco, silicato de calcio y fosfato de calcio tribásico . Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el o los agente (s) diluyente(s) se seleccionan entre el carbonato o bicarbonato de calcio o de sodio, sucrosa, manitol, xilitol, sorbitol, lactosa, maltitol, glucosa, polvo de celulosa o celulosa microcristalina, almidón y sus derivados, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, dextrato, dextrina, excipientes de dextrosa, fructosa, caolín, lactitol. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el o los agente (s) desintegrante (s) se seleccionan entre el glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, la polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio y carboximetilcelulosa de calcio y hidroxipropilcelulosa débilmente sustituida. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el o los agente (s) lubricante (s) se seleccionan entre el estearato de magnesio, el estearato de calcio o el talco. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque comprende una etapa suplementaria (g) de aplicación de una película al comprimido obtenido en la etapa (f) . El comprimido de fenofibrato o de uno de sus derivados, eventualmente en asociación con un segundo principio activo caracterizado porque comprende: (a) una fase interna constituida por: (i) de 20% a 50% en peso de fenofibrato o de uno de sus derivados y eventualmente un segundo principio activo bajo forma de micronizado con por lo menos un agente tensoactivo sólido, y dicho micronizado comprende (i) 91% a 99% en peso de fenofibrato o de sus derivados eventualmente en asociación con el segundo principio activo y (ii) de 1% a 9% en peso del dicho o de los dichos agente (s) tensoactivo ( s ) sólido (s) ; (ii) de 0.2% a 2% en peso de por lo menos un agente antiestático; (iii) de 40% a 80% en peso de por lo menos un agente diluyente; (iv) de 1 % a 20% en peso de por lo menos un agente desintegrante; y (v) de 0.1% a 1% de por lo menos un agente lubricante; con relación al peso total de dicho comprimido; y (b) una fase externa que comprende de 0.1% a 2% de por lo menos un agente lubricante con relación al peso total de dicho comprimido. Comprimido según la reivindicación 17, caracterizado porque la fase externa está recubierta de un barniz protector, de preferencia un barniz protector a base de un polímero hidrodispersable . Comprimido según una de las reivindicaciones 17 o 18, en el cual el fenofibrato o su derivado está asociado con un segundo principio activo. Comprimido según la reivindicación 19, caracterizado porque el segundo principio activo se selecciona entre metformina, cobalamina, ácido fólico, betaína, N- acetilcisteina, vitamina E y un inhibidor HGMCoA. Comprimido según una de las reivindicaciones 17 a 20, dosificado a 200 mg cuyo perfil farmacocinético se caracteriza por un área bajo la curva de concentración plasmática medida in vivo (ASC) del orden de 220000 ng.h/ml. Comprimido según una de las reivindicaciones 17 a 21, dosificado a 200 mg cuyo perfil farmacocinético se caracteriza por un valor de concentración plasmático máximo (Cmax) del orden de 10600 ng.h/ml. Comprimido según una de las reivindicaciones 17 a 21, dosificado a 200 mg cuyo perfil farmacocinético se caracteriza por un valor de Tmax comprendido entre 2.00 y 3.75 ng.h/ml.