CN1023765C - 持久释药的基质配方 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种持久释放药物的基质组合物，包括活性剂、亲水聚合物和肠溶聚合物。该肠溶聚合物不渗透于胃液，有助于药物在低pH区延迟释放，因此可采用较少量亲水聚合物。在肠液的pH范围内，这种聚合物可溶解，因而提高剂型的渗透性。该方法有利于使随pH增加而溶解度下降的许多活性剂即弱碱性药物延迟释放，尽管该配方制剂在胃肠的输送时间内的易变性，通过与生理pH变化相对应，这些缓释剂型具有令人满意的性能。
Description
本发明涉及持久释药的药物配方，特别是含有抗菌剂的持久释药的药物配方。
从理论上说，持久释药的剂型在整个胃肠道内应该以恒定的速率供给药物。至于目前通常应用的多种供给系统由于许多药物是弱酸性或弱碱性的其溶解度随着pH值的不同而变化，如果配方的渗透特征不相应地作出适当的变化，溶解度随着体内pH值的波动而降低则会导致释放率的减慢，因而使这种愿望不能实现。
使用亲水基质使药物持久地释放已为公众所知。Christenson等在美国专利3065143中介绍了将某些亲水性胶包括羟丙基甲基纤维素应用于持久释药药片的制备。Hill在美国专利3458622中介绍了将聚烯吡酮和聚羧乙烯相结合用于制备持久释药的药片。Weiss在美国专利4252786中介绍了含有片心的控制释药的药片，这种片剂与Hill所介绍的相同，都含有活性成份、聚烯吡酮和聚羧乙烯。应用由疏水聚合物和亲水聚合物组成的包衣可以防止与这种片剂相遇时药物释放的起始爆发。Schor等在美国专利4389393中介绍了以高分子羟丙基甲基纤维素为主要成份的持久释药的治疗组合物。
已知常规所用的水凝胶，如那些以高粘度的羟丙基甲基纤维素为主的水凝胶，可以恒定速率供给药物，而与涉及剂型的水合作用、凝胶粘稠度和相对渗透性的pH值无关。但是，这并不能确保由于pH值的作用引起溶解度显著改变的药物在整个胃肠pH范围内能够以恒定的速率释放。基于这种常规水凝胶的配方，药物释放的速率直接与药物的溶解度有关。如果作为许多弱碱性活性成份的一个特征，药物的溶解度在胃液内比在肠液内大，那么我们可以期望，在胃液内基质的释放速率快于当其转移到pH值较高的小肠内。就这些基质配方而言，如果剂型在胃内未滞留充分时间，那么在肠内所产生的药物释放速率的降低可以导致药物的生物利用度的不完全和对患者之间的较大
差异。
已知薄膜包衣一旦用于药物制品，就具有改变药物释放方式的能力。一类称为肠溶衣的薄膜包衣用来阻止药物在胃内环境影响下的释放，或保护药物不受胃内环境的影响。肠溶包衣用来延迟因胃液内含物而使之失去活性的药物或使肠兴奋的药物的释放。
本发明的基质组合物不同于现有配方，因为本发明的组合物已设计成能因pH提高而相应增强剂型的渗透性，这使剂型在整个胃肠道内以适当速率释放活性成分。
本发明提供了一种基质组合物，包括活性剂、亲水聚合物和导致对生理pH变化敏感的剂型的肠溶聚合物。更准确地说，本发明涉及片剂形式的持久释药的基质配方，包括0.1%至90%（重量）左右的活性剂、5%至29%（重量）左右的亲水聚合物和0.5%至25%（重量）左右的肠溶聚合物，并以亲水聚合物和肠溶聚合物的总重量少于该配方的30%（重量）为条件。这个配方能对pH值增高相应增强渗透性和侵蚀速率作出反应，因此改进了对多种化合物持久释药的机理，特别是随pH值升高而降低溶解度。
在本文中所述的量和百分比除非另有说明外，本文指的是重量单位。
本发明配方是以包括配方成分的基质形式。本文定义的基质指的是其成分经充分混合并通过压片而固定成型的组合物。当环境的pH值随着对需要延长释药的病人的施药而改变时;这种充分混合的成份使含于其中的活性成分持续地释放。
本发明配方中所需成分的百分比，即活性成分、亲水聚合物和肠溶聚合物的百分比以干重量为基准计算，不考虑任何水分/或本发明的其它组分。因此，这三种组分合在一起构成配方100%，以此计算各个组分的百分比。如果存在另外的成分，除薄膜包衣（若有的话）外，全部组分的总和构成本发明配方100%，以此计算各个组分的百分比。
该活性成分是适用于口服给药的任何化合物，尽管本发明配方特别有利于弱碱性药剂。本发明组合物中活性剂浓度范围在0.1%至90%（重量），以45%至85%（重量）左右为更好。得益于这类释放系统的典型药剂举例如下，但并不局限于此：β阻滞剂，例如心得安、甲氧乙心安、氨酰心安、柳胺心定、噻吗心安和吲哚心安;抗微生物药剂，例如头孢氨苄、头孢氯、头孢羟氨苄、头孢氨呋肟、头孢氨呋肟axetil、红霉素、青霉素、7-〔D-（氨基苯乙酰）氨基〕-3-氯-8-氧-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸、还称为Loracarbef、7-〔〔氨基〔3-〔（甲磺酰）氨基〕-苯基〕乙酰基〕氨基〕-3-氯-8-氧-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和7-〔D-〔氨基〔3-〔（乙磺酰）氨基〕苯基〕乙酰基〕氨基〕-3-氯-8-氧-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸;抗高血压药剂，例如可乐宁、甲基多巴和硝苯吡啶;抗阻胺药，例如右旋氯苯吡胺和溴苯吡胺;安定药，例如苯甲二氯
、利眠宁和氯羟氧二氮
;抗惊厥药;止恶心药;肌肉松弛花;消炎药;精神治疗药，抗躁狂药;兴奋药;减充血剂;抗心绞痛药;血管抗张剂;抗心律失常药，血管收缩剂;偏头痛治疗剂;止吐药;利尿药;解痉药;平喘药;抗震颤麻痹药剂;祛痰药;镇咳药;溶粘蛋白剂;维生素和矿物掺和剂及营养掺和剂。
特别适用于本发明配方的药剂的例子是头孢苄和头孢氯。这两种化合物是两性离子，即具有酸性官能团和碱性宫能团，两者在低pH的胃液（pH1～3）中溶解度比在正常pH值的肠液（pH5～7）中要高。将这些化合物置于常规水凝胶中，本发明配方制剂在模拟胃液中释放率比在模拟的肠液中快。
本发明的组合物还含亲水聚合物，在本发明组合物中亲水聚合物浓度为5%（重量）至29%左右，以5%（重量）至20%（重量）为更好。适用于本发明的亲水聚合物是水溶性的或水胀性的，包括一种或多种天然的或者部分合成或全部合成的阴离子亲水树胶或非离子亲
水树胶、改性纤维素物质或蛋白物质，例如阿拉伯胶、黄蓍树胶、刺槐豆胶、瓜耳胶、刺梧桐树胶、琼脂、果胶、角叉菜、可溶和不可溶藻酸盐、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羧基聚亚甲基、明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、膨润土、硅酸铝镁等。可以使用的其它亲水性聚合物包括多糖和改性淀粉衍生物，例如Amazio721A（美国玉米产品）和出芽短梗孢糖（Pullulan）（Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.）。
最佳亲水聚合物是由Dow Chemical制造的通称Methcel醚类的羟丙基甲基纤维素，最佳Methocel醚类包括MethocelE系列树胶（E5，E15，E50，E4M，E10M等）。Methocel E系列树胶的水合作用速率一般比Methocel K系列树胶要慢。将Methocel E系列树胶用来制备水凝胶片剂时，会得到较薄的凝胶层。因此，当这些片剂露置于pH较高的介质时，这些片剂的反应比采用提供厚粘性凝胶层的聚合物更快。还有另一种更好的聚合物是出芽短梗孢糖（Pullulan），即由淀粉衍生的水溶性多糖，出芽短梗孢糖（Pullulan）类似于Methocel E系列树胶，在此水凝胶片剂中含一般的出芽短梗孢糖（Pullulan）型薄凝胶层。当出芽短梗孢糖（Pullulan）用于常规水凝胶片剂时，只能适中地延迟药物释类。
本发明的配方也含肠溶聚合物，在本发明组合物中这些聚合物的浓度为0.5%至25%（重量）左右，以1.5%至15%（重量）左右为最佳。这些聚合物开始溶解的pH范围为5.0至7.4左右，当pH低于5.0时，这些聚合物不溶解。因为这些聚合物在相当于胃液的低pH值下是不溶的，所以在这些部位内就有助于延迟药物释放，而需置于较高pH液体即类似于小肠中的液体时，这些聚合物会溶解，因而提高本发明片剂的渗透性和侵蚀率。适宜的聚合物实例包括丙烯酸树脂，例如Eudragit L、Eudragit S、Eudragit L-100-55-Rohm Pharma、丙烯酸乳胶分散体如Eudragit L30D-Rohm Pharma、以及其它聚合物，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯
酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。最佳肠溶聚合物是Eudragit L-100-55。这种树脂作为细粉或水分散体EudragitL30D都有效。这种树脂在pH约5.5以上开始溶解，因此有助于增进药物在大部分小肠内释放。亲水性聚合物和肠溶性聚合物的总浓度小于整个配方制剂的30%（重量）。
本发明配方含药物上可接受的粘合剂，其浓度范围约2.0%至10.0%（重量），以2.0%至6.0%（重量）左右为最佳。适用于本发明配方的药物上可接受的粘合剂选自配方药剂师常规所用的粘合剂，包括蔗糖、乳糖、明胶、淀粉糊剂、阿拉伯胶、黄蓍胶和其他树脂，纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素;微晶纤维素;聚烯吡酮;聚乙二醇;玉米糖浆和其它众所周知的药物配方的那些已知的粘合剂。最佳粘合剂是出芽短梗孢糖（Pullulan）和羟丙基纤维素。
本发明配方还可含2.0%至25.0%（重量）左右的药物上可接受的赋形剂，最佳含量约5%至20%（重量）。这些赋形剂可以是水溶性的，并且对其它成份应具有化学惰性，最佳赋形剂包括乳糖和甘露醇。此外，可使用其它各种已知赋形剂，例如葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、山梨糖醇，以及其它药物上可接受的单糖和双糖。其它适宜的赋形剂包括无机化合物，例如钾、钠、镁以及钙的氯化物、硫酸盐和磷酸盐类和柠檬酸盐、磷酸盐、乳酸盐和葡萄糖酸盐的琥珀酸盐类。
本发明配方还可含药片润滑剂，在配方中其浓度范围为0.5%至4.0%（重量）左右，以1.0%至2.5%（重量）左右为最佳。最优润滑剂是硬脂酸粉和硬脂酸镁，其它适宜的片剂润滑剂是硬脂酸钙或硬脂酸锌、氢化植物油、滑石粉、聚乙二醇、矿物油或其它药物上可接受的模壁润滑剂。
如有需要，本发明配方可包括另外的常用药片配合剂，例如防腐剂、稳定剂、助流剂、药物上可接受的表面活性剂和FD&C色素。
这些配合剂的总重量一般约占配方重量的0.1%至2.0%。可接受的助流剂或增流剂包括胶体二氧化硅和滑石粉。可接受的表面活性剂包括月桂基硫酸钠、二辛基硫代琥珀酸钠（DSS）、三乙醇胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐和poloxalkol衍生物、季铵盐类或其它药物上可接受的表面活性剂。此外，润滑剂和表面活性剂可以结合使用，并可作为单独的配合剂掺入本发明配方。
如有需要，片剂可用多种市售包衣系统之一种来包衣，药片的包衣是用来掩盖药味，使药片容易吞服，在某些情况下包衣用来改进剂型的外观。根据本领域已知方法，片剂可包糖衣或配方药剂师常常采用的许多聚合膜包衣剂之一种来包衣。这种薄膜包衣剂的代表性例子包括羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维、丙烯酸树脂、聚烯吡酮、聚二乙胺乙酸乙烯酯、乙酸钛酸纤维素、聚乙酸钛酸乙烯酯、甲基纤维素钛酸羟丙酯、丙烯酸乳胶乳浊液、乙基纤维素乳胶乳浊液或其它市售制剂，例如由Shin-Etsu Chemical Co·，Ltd·和Opadry制造，及由Colorcon，InC·制造的药物包衣。
本发明配方可由配方药剂师所熟知的方法配制，制造方法可影响制成的片剂的释药特性。本发明配方采用的肠溶聚合物可用许多方法掺入，该聚合物以极细粉末与全部亲水聚合物或部分亲水聚合物一道加入活性剂中。这些配合剂与水或亲水聚合物的水溶液，或者与其他粘合剂充分混合和粒化，这种颗粒经干燥制成一定尺寸，得到的颗粒与添加的亲水聚合物和片剂润滑剂混合，然后压制成片剂。这种特殊的制造方法需要较大百分率的肠溶聚合物，以在模拟胃液和模拟肠液中得到所要求的适当释放平衡，但在制造片剂过程中，排除对有机溶剂的需要。
另外，肠溶聚合物以极细粉末可任选地与全部亲水聚合物或部分亲水聚合物一道加入活性剂中。这些配合剂充分混合。接着，在成粒作用的期间，不用含水配合剂，而可采用有机溶剂如异丙醇、乙醇等
加水或不加水进行粒化。如有需要，可将适宜的亲水聚合物溶于溶剂，使用这类成粒液时，在成粒作用期间，极细的肠溶聚合物活化或部分溶解，在此状态，在低pH值时迟延药物释放更有效，然后如上所述进行粒化。这种掺和方法可导致减少对肠溶聚合物和亲水聚合物的需要量，当活性剂可溶性极好或高剂量应用时特别有利。
上述方法略为改变，就可以将肠溶聚合物溶于异丙醇、乙醇等加水或不加水的适宜溶剂系统，得到的肠溶聚合物溶液用以粒化任选地含有一部分亲水聚合物的活性剂，这种掺和方法使肠溶聚合物在低pH值时延迟药物释放更有效，然后如上所述进行粒化。这种加工方法还可再减少对肠溶聚合物和亲水聚合物的需要量。
将肠溶聚合物掺入本发明组合物的第三种方法，需要用聚合物的含水乳胶分散体作为成粒液。在些情况下，活性剂和全部亲水聚合物或部分亲水聚合物充分混合，然后加入肠溶聚合物分散体以完成粒化。得到的片剂具有许多上述溶剂成粒作用的片剂的特性，但这种方法并不需要使用这些溶剂。然而水分散体的粘合性不太好，以及用这种方法得到适宜颗粒所需要的亲水聚合物可以生产用其它制备方法在高pH和低pH下可以达到的不具所要求释药型的片剂。
亲水聚合物的掺和方法也影响片剂的释放速率，精通水凝胶技术的专业人员对此很熟悉。应注意到在用水溶液湿式成粒前，将粘性较高的亲水聚合物加入本发明配方，当生成的片剂露置于足以溶解肠溶聚合物的高pH值介质时，这些片剂会具有兼顾的释药型。
如上所述，特别适于本发明试剂的实例是头孢氨苄和头孢氯，当这些化合物放入常规水凝胶组合物时，在模拟胃液中的释药率比本发明配方制剂露置于模拟肠液中要快。由下述实施例说明该特性。
实施例A
下述实施例是用常规水凝胶技术制备头孢氨苄一水合物持久释药的片剂：
每片单位配方： 重量（mg）
头孢氨苄 1074.5
聚烯吡酮-90 24.0
高级Methocel E4M 161.3
硬脂酸粉 15.1
硬脂酸镁 15.1
用两种溶解方法评价这些片剂的释放趋势，其一称为“胃释法”，另一种方法是“模拟胃肠法”。根据胃释法，以0.1N盐酸作为模拟胃液评价这些片剂，设计模拟胃肠（GI）法模拟胃肠传送。根据模拟GI法，把这些片剂露置在750ml0.1N盐酸1小时，在些期间，通过添加250ml0，2M磷酸三钠，使溶解锅内的pH值增至6.8。这些片剂的溶解结果列于下表：
头孢氨苄的溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟胃肠法
（分钟）
30 17 17
60 28 28
90 38 33
120 48 34
180 65 39
240 79 44
300 90 49
360 98 55
420 105 59
这些片剂置于10网目篮内，在上述介质中以100rpm速度旋转。
溶解数据说明一个潜在问题;使用常规水凝胶技术，化合物的溶解度随着pH增加而下降。用上述配方，当这些片剂露置于模拟GI法中高pH介质时，配方中的头孢氨苄释放率显著下降。当临床使用时，如果剂型不在胃内保持，则这种配方不能按预定的意图实行，片剂过早进入小肠，而导致pH增加，会导致头孢氨苄释放率和生物利用度降低。如果这些条件连续发生，会导致潜在问题，例如在治疗某些类型的感染中造成治疗上的失败。
下述实施例说明本发明配方及其制剂的制备方法。这些实施例在任何方面都无意限制本发明的范围，也不应作出这种解释。
实施例1
Hobart混合器装有2149g头孢氨苄一水合物，得到的混合物用1000ml 15%W/V Eudragit L-100-55的异丙醇∶水（9∶1，V∶V）混合物粒化，全部粒化时间为5至7分钟，湿粒通过4号筛置于衬有滤纸的盘上，
在35℃干燥5分钟至半小时，在室温下连续干燥过夜，干粒通过14目网筛进入适当容器。
在V-掺和器中装入575g这种颗粒和62.5g羟丙基甲基纤维素E-50，以制备500片药片。将这种混合物搅拌约30分钟，通过30目网筛将硬脂酸粉（7.5g）和硬脂酸镁（3.25g）加到该混合物中，混合5分钟后放入适当的容器中。得到的混合物在使用常规仪器的Stokes F-压片机上压片。
每片单位配方 重量 重量
（mg） （%）
头孢氨苄一水合物 1074.5 82.91
Eudragit L-100-55 75.0 5.79
羟丙基甲基纤维素E-50 125.0 9.65
硬脂酸粉 15.0 1.15
硬脂酸镁 6.5 0.50
用上述方法计算这些片剂的溶解作用，结果如下：
头孢氨苄溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟GI法
（分钟）
30 22 20
60 35 32
90 45 40
120 53 50
180 66 69
240 77 84
300 85 92
360 94 93
420 100 93
实施例2
在Hobart混合器中装入通过适当筛子的1612g头孢氨苄一水合物、300g Eudragit L-100-55和225g羟丙基甲基纤维素E-5。该混合物与含于异丙醇和水（3∶7，V∶V）混合物中的750ml 8% W/V羟丙基甲基纤维素E-5溶液充分混合和粒化，全部粒化时间为5至10分钟。湿粒通过4目筛置于衬有滤纸的盘上，在45℃干燥半小时，室温下连续干燥48小时，干粒通过14目网筛放入适当容器。
在V-掺和器中装入732g这种颗粒，接着通过30号目网筛加入11g硬脂酸粉和7.77g硬脂酸镁，混合5分钟后放入适当容器中，得到的混合物在常规仪器的Stokes F-压片机上压片。
得到的片剂在常规包衣盘中，用由羟丙基甲基纤维素E-50（1.581%（重量））和甘油（0.552%（重量））组成的薄膜包衣混合物的溶剂进行薄膜包衣。然后把这些片剂置于衬有滤纸的盘上，干燥得到大约1000片药片。
每片单位配方 重量 重量
（mg） （%）
头孢氨苄一水合物 537.23 71.54
Eudragit L-100-55 100.00 13.32
羟丙基甲基纤维素E-5 95.00 12.65
硬脂酸粉 11.00 1.46
硬脂酸镁 7.77 1.03
透明薄膜包衣（理论） 15.88
用上述方法计算这些片剂的溶解作用，结果如下：
头孢氨苄溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟GI法
（分钟）
30 28 27
60 48 46
90 65 60
120 82 73
180 100 93
240 100 99
实施例3
一种小型混合器装有通过适当筛子的3224g头孢氨苄一水合物、300g Eudragit L-100-55和93g羟丙基纤维素L.F.，该混合物与1200ml6%W/V羟丙基纤维素L.F.水溶液充分混合和粒化。加入在数量上足以生成令人满意的颗粒的纯化水。全部粒化时间为5至10分钟。湿粒通过4号目筛置于衬有滤纸的盘上，在35℃干燥20.5小时，干粒通过12目网筛放入适当容器。
为制备1000片片剂，在V-掺和器中装入1230g这种颗粒，通过30目网筛加入100g Methocel E4M CR级。将这种混合物约混合20分钟后，通过30g目网筛加入15g硬脂酸粉和10.5g硬脂酸镁，再混合5分钟，放入适当容器中，得到的混合物在常规的Stokes F-压片机上压片。
得到的片剂在常规包衣盘中，用由羟丙基甲基纤维素E-50（1.581%（重量））和甘油（0.552%（重量））组成的薄膜包衣混合物的溶剂进行薄膜包衣。这些片剂置于衬有滤纸的盘上干燥。
每片单位配方：重量 重量
（mg） （%）
头孢氨苄一水合物 1074.50 79.30
Eudragit L-100-55 100.00 7.38
羟丙基纤维素L.F. 55.00 4.06
Methocel E4M CR级 100.00 7.38
硬脂酸粉 15.00 1.11
硬脂酸镁 10.50 0.77
透明薄膜包衣（理论） 50.54
用上述方法计算这些片剂的溶解作用，结果如下：
头孢氨苄溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟GI法
（分钟）
30 12 12
60 31 30
90 47 37
120 60 41
180 80 58
240 93 72
300 99 82
360 103 89
420 105 93
实施例4
在Hobart混合器中装入通过适当筛子的1612g头孢氨苄一水合物和45g羟丙基纤维素L.F.，用500ml水分散体Eudragit L30D（相当于150g Eudragit L-100-55）充分混合该混合物并粒化，加入在数量上足以产生
令人满意颗粒的纯化水，全部粒化时间为5至10分钟。湿粒通过4目筛置于衬有滤纸的盘上，在35℃干燥20小时，干粒通过14目网筛放入适当容器。
为制备500片片剂，在V-掺和器中装入602g这种颗粒，通过30目网筛加入50g Methocel E4M CR级。这种混合物约混合20分钟后，通过30目网筛加入7.5g硬脂酸粉和5.25g硬脂酸镁，再混合5分钟并放入适当容器中，得到的混合物在使用常规仪器的Stokes F-压片机上压片。
每片单位配方：重量 重量
（mg） （%）
头孢氨苄一水合物 1074.50 80.79
Eudragit L30D（固体） 100.00 7.52
羟丙基纤维素L.F. 30.00 2.26
Methocel E4M CR级 100.00 7.52
硬脂酸粉 15.00 1.13
硬脂酸镁 10.50 0.78
用上述方法计算这些片剂的溶解作用，结果如下：
头孢氨苄溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟GI法
（分钟）
30 22 21
60 33 32
90 42 37
120 50 39
180 63 49
240 75 67
300 85 79
360 93 85
420 97 88
实施例5
在Hobart混合器中装入2149g头孢氨苄一水合物，用1000ml 10% Eudragit L-100-55的异丙醇和水（9∶1，V∶V）混合物粒化，全部粒化时间约7分钟，湿粒通过4目筛置于衬有滤纸的盘上，在35℃干燥2小时，在室温下连续干燥过夜，干粒通过14目网筛放入适当容器。
为制备300片片剂，在V-掺和器中装入337g这种颗粒和45g羟丙基甲基纤维素E-50，该混合物约混合30分钟，将硬脂酸粉（4.5g）和硬脂酸镁（1.95g）通过30目网筛加到该混合物中，混合5分钟后放入适当容器，得到的混合物在常规的Stokes F-压片机上压片。
每片单位配方：重量 重量
（mg） （%）
头孢氨苄一水合物 1074.5 82.91
Eudragit L-100-55 50.0 3.86
羟丙基甲基纤维素E-50 150.0 11.57
硬脂酸粉 15.0 1.16
硬脂酸镁 6.5 0.05
用上述方法计算这些片剂的溶解作用，结果如下：
头孢氨苄溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟GI法
（分钟）
30 24 24
60 38 37
90 47 46
120 54 55
180 73 76
240 94 89
300 99 94
实施例6
在Hobart混合器中装入通过适当筛子的500g头孢氯一水合物、65g乳糖和100g羟丙基甲基纤维素E-5。该混合物用350ml 5%W/V Eudragit L-100-55于异丙醇和水（19∶1，V/V）混合的溶液中充分混合和粒化，全部粒化时间为5至10分钟。湿粒通过4目筛置于衬有滤纸的盘上，在50℃干燥1小时，在室温下连续干燥48小时，干粒通过16目网筛放入适当容器。
为制备500片片剂，在V-掺和器中装入268g这种颗粒，通过30目网
筛加入3.75g硬脂酸粉和2.5g硬脂酸镁，将得到的混合物混合5分钟后放入适当容器，并在常规的Stokes F-压片机上压片。
每片单位配方：重量 重量
（mg） （%）
头孢氨苄一水合物 392.30 71.60
乳糖 50.98 9.30
Eudragit L-100-55 13.71 2.50
羟丙基甲基纤维素E-5 78.45 14.32
硬脂酸粉 7.50 1.37
硬脂酸镁 5.00 0.91
用上述方法计算这些片剂的溶解作用，结果如下：
头孢氨苄溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟GI法
（分钟）
30 22 23
60 33 32
90 41 54
120 47 97
180 61 112
240 75
300 85
360 92
420 97
实施例7
在Hobart混合器中装入通过适当筛子的500g头孢氯一水合物、40g Eudragit L-100-55、50g乳糖和75g出芽短梗孢糖（Pullulan）PI-20，
将该混合物在用200ml 5%W/V羟丙基纤维素L.F.与异丙醇和水（19∶1，V∶V）的混合溶液中充分混合和粒化，全部粒化时间为5至10分钟，湿粒通过4目筛置于衬有滤纸的盘上，然后在50℃下干燥2小时，在室温连续干燥24小时。干粒通过14目网筛放入适当容器。
在V-掺和器中装入266g这种颗粒，通过30目网将3.75g硬脂酸粉和2.5g硬脂酸镁加到掺和器中，混合5分钟后放入适当容器，得到的混合物在常规的Stokes F-压片机上压成500片片剂。
每片单位配方：重量 重量
（mg） （%）
头孢氨苄一水合物 392.30 73.43
乳糖 39.23 7.34
Eudragit L-100-55 31.36 5.87
出芽短梗孢糖（Pullulan）PI-20 58.85 11.02
硬脂酸粉 7.50 1.40
硬脂酸镁 5.00 0.94
用上述方法计算这些片剂的溶解作用，结果如下：
头孢氨苄溶解度（累积百分比）
时间 胃释法
（分钟）
30 18
60 24
90 30
120 34
180 44
240 50
300 56
360 61
420 66
实施例8
在Hobart混合器中装入通过适当筛子的1177g头孢氯一水合物、212g甘露醇和176g羟丙基甲基纤维素E-5。将该混合物在用720ml 5% W/V Eudragit L-100-55与异丙醇和水（9∶1，V∶V）的混合溶液中充分混合和粒化，全部粒化时间为5分钟。湿粒通过4目筛置于衬有滤纸的盘上，在40℃干燥3小时，室温下连续干燥过夜，干粒通过16目网筛放入适当容器。
为制备1500片片剂，在V-掺和器中装入800g这种颗粒，通过30目网筛将硬脂酸粉（11.25g）和硬脂酸镁（7.5g）加入掺和器中，再将得到的物料混合5分钟后放入适当的容器中，所得到的混合物在常规的Stokes F-压片机上压片。
每片单位配方：
（mg）/片 % W/W
头孢氨苄一水合物 392.30 71.83
甘露醇 70.70 12.95
羟丙基甲基纤维素E-5 58.50 10.71
Eudragit L-100-55 12.00 2.20
硬脂酸粉 7.50 1.37
硬脂酸镁 5.00 0.94
用上述方法计算这些片剂的溶解，结果如下：
头孢氨苄溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟GI法
（分钟）
30 20 21
60 31 30
90 38 61
120 46 111
180 63
240 79
300 91
360 98
420 103
实施例9
在Hobart混合器中装入通过适当筛子的1177g头孢氯一水合物、212g甘露醇和176g羟丙基甲基纤维素E-5。将该混合物与720ml 5% W/V Eudragit L-100-55于异丙醇和水（9∶1，V/V）的混合溶液中充分混合然后粒化，全部粒化时间约5分钟。湿粒通过4目筛置于衬有滤纸的盘上，
在40℃干燥3小时，室温下连续干燥过夜，干粒通过16目网筛放入适当容器。
为制备1100片片剂，在V-掺和器内装入587克这种颗粒和26.4g甘露醇，混合30分钟在右后，与通过30目网筛的硬脂酸粉（8.25g）和硬脂酸镁（5.5g）合并，混合5分钟后放入适当容器，得到的混合物在常规的Stokes F-压片机上压片。生成的片剂在常规包衣盘中，用由羟丙基甲基纤维素E-50（1.55%（重量））、甘油（0.54%（重量））和Opaspray Blue（固体0.75%（重量））组成的薄膜包衣混合物的溶剂进行薄膜包衣。然后把这些片剂置于衬有滤纸的盘上干燥。
每片单位配方：重量 重量
（mg） （%）
头孢氨苄一水合物 392.30 68.82
甘露醇 94.70 16.61
羟丙基甲基纤维素E-5 58.50 10.26
Eudragit L-100-55 12.00 2.11
硬脂酸粉 7.50 1.32
硬脂酸镁 5.00 0.88
有色薄膜包衣（理论） 13.01
用上述方法计算这些片剂的溶解作用，结果如下：
头孢氨苄溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟GI法
（分钟）
30 18 18
60 28 28
90 36 53
120 46 95
180 66
240 83
300 93
360 97
实施例10
在Hobart混合器中装入通过适当筛子的1569g头孢氯一水合物、201g甘露醇和264g羟丙基甲基纤维素E-5。将该混合物与960ml 5%W/V Eudragit L-100-55于异丙醇和水（9∶1，V∶V）的混合溶液中充分混合然后粒化，全部粒化间约6分钟。将湿粒通过4目筛置于衬有滤纸的盘上，在28℃干燥6小时，室温下连续过滤过夜，干粒通过16目网筛放入适当容器中。
为制备1500片片剂，在V-掺和器中装入781g这种颗粒、11.25g硬脂酸粉和7.5g硬脂酸镁，通过30目网筛加入润滑剂，混合5分钟后放入适当容器中。得到的混合物在常规的Stokes F-压片机上压片，生成的片剂在常规包衣盘上，用由羟丙基甲基纤维素E-50（1.55%（重量））、甘油（0.54%（重量））和Opaspray Blue（固体0.75%（重量））组成的薄膜包衣混合物的溶剂进行薄膜包衣。然后把这些片剂置于衬有滤纸的盘上干燥。
每片单位配方：重量 重量
（mg） （%）
头孢氯一水合物 392.30 73.60
甘露醇 50.20 9.42
羟丙基甲基纤维素E-5 66.00 12.38
Eudragit L-100-55 12.00 2.25
硬脂酸粉 7.50 1.41
硬脂酸镁 5.00 0.94
有色薄膜包衣（理论） 12.87
用上述方法计算这些片剂的溶解作用，结果如下：
头孢氨溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟GI法
（分钟）
30 17 17
60 26 26
90 33 45
120 38 82
180 49
240 58
300 67
360 76
420 83
实施例11
在Hobart混合器中装入通过适当筛子的1046g头孢氯一水合物、80g甘露醇和70g羟丙基甲基纤维素E-5。该混合物用500ml 3% W/V Eudragit L-100-55和2.6%W/V羟丙基纤维素EF于异丙醇和水（90∶10）
的混合溶液中充分混合然后粒化，全部粒化时间为3至4分钟。将湿粒通过4目筛置于衬有滤纸的盘上，然后在40℃干燥5小时，室温下连续干燥24小时，干粒通过16目网筛放到衬有滤纸的盘上，在40℃干燥2.5小时除去残余溶剂。
为制备900片片剂，在V-掺和器中装入550.8g这种颗粒，加入通过30目网筛的61.2g羟丙基甲基纤维素E-50。将该混合物在V-掺和器中拌合20分钟，将通过30目网筛的润滑剂硬脂酸粉（6.3g）和硬脂酸镁（2.7g）加入该混合物中，混合5分钟并放入适当容器。然后，得到的混合物在常规的Stokes F-压片机上压片。
这些片剂在常规包衣盘中，用由羟丙基甲基纤维素E-50（1.581%（重量））、甘油0.552%（重量）和Opaspray Blue（1.961%（重量））组成的薄膜包衣混合物的溶剂进行薄膜包衣，然后置于衬有滤纸的盘上风干。
每片单位配方 重量 重量
（mg） （%）
头孢氯一水合物 523.0 75.80
甘露醇 40.20 5.80
羟丙基甲基纤维素E-5 35.00 5.07
Eudragit L-100-55 7.50 1.09
羟丙基纤维素EF 6.50 0.94
羟丙基甲基纤维素E-50 68.00 9.86
硬脂酸粉 7.00 1.01
硬脂酸镁 3.00 0.43
蓝色薄膜包衣（理论） 12.50
用上述方法计算这些片剂的溶解作用，结果如下：
头孢氯溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟GI法
（分钟）
30 16 17
60 30 34
90 44 56
120 57 71
180 81 88
240 101 100
实施例12
为制备40片片剂，将下述成份通过30目网筛与8.44g 7-〔D-（氨基苯乙酰）氨基〕-3-氯-8-氧-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸一水合物、0.84g Eudragit L-100-55和2.56g羟丙基甲基纤维素E-50在研钵中用杵混合。将0.104g硬脂酸镁和0.216g滑石粉加入该混合物中充分混合，将得到的混合物在常规的Stokes F-压片机上压片。
每片单位配方 重量 重量
（mg） （%）
7-〔D-（氨基苯乙酰基）氨基〕
-3-氯-8-氧-1-氮杂双环-
〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧
酸一水合物 211.00 69.41
Eudragit L-100-55 21.00 6.91
羟丙基甲基纤维素E-50 64.00 21.05
硬脂酸镁 2.60 0.86
滑石粉 5.40 1.78
用上述方法计算这些片剂的溶解作用，结果如下：
活性剂溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟GI法
（分钟）
30 23 24
60 43 44
90 65 59
120 80 68
150 92 79
180 100 87
240 105 99
300 104 105
实施例13
为制备40片片剂，将下述成份过30目网筛与8.0g7-〔〔氨基〔3-〔（甲磺酰）氨基〕苯基〕乙酰基〕氨基〕-3-氯-8-氧-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸、0.8g Eudragit L-100-55、1.6g羟丙基甲基纤维素E-50和0.69g Mithocel E4M CR级在研钵中用杵混合。将0.120g硬脂酸镁和0.200g滑石粉加入该混合物中充分混合，得到的混合物在常规的Stokes F-压片机上压片。
每片单位配方 重量 重量
（mg） （%）
7-〔〔氨基〔3-〔（甲基磺酰）-
氨基〕苯基〕乙酰基〕氨基〕
-3-氯-8-氧-1-氮杂双环
〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸 200.00 68.49
Eudragit L-100-55 20.00 6.85
羟丙基甲基纤维素E-50 40.00 13.70
Methocel E4M CR级 24.00 8.22
硬脂酸镁 3.00 1.03
滑石粉 5.00 1.71
用上述方法计算这些片剂的溶解作用，结果如下：
活性剂溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟GI法
（分钟）
30 19 18
60 29 28
90 40 36
120 50 40
150 58 43
180 65 48
240 78 58
300 89 69
360 97 78
420 100 84
实施例14
为制备40片片剂，将下述成份通过30目网筛与8.0g 7-〔D-〔氨基〔3-〔（乙磺酰）氨基〕苯基〕乙酰基〕氨基〕-3-氯-8-氧-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸、0.8g Eudragit L-100-55、1.6g羟丙基甲基纤维素E-50和1.0g Methocel E4M CR级在研钵中用杵混合。将0.20g硬脂酸镁和0.200g滑石粉加入该混合物中充分混合，然后将得到的混合物在常规的Stokes F-压片机上压片。
每片单位配方 重量 重量
（mg） （%）
7-〔D-〔氨基〔3-（乙磺酰）-
氨基〕苯基〕乙酰基〕氨基〕
-3-氯-8-氧-1-氮杂双环
〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸 200.00 67.80
Eudragit L-100-55 20.00 6.78
羟丙基甲基纤维素E-50 40.00 13.56
Methocel E4M CR级 25.00 8.47
硬脂酸镁 5.00 1.69
滑石粉 5.00 1.69
用上述方法计算这些片剂的溶解作用，结果如下：
活性剂溶解度（累积百分比）
时间 胃释法 模拟GI法
（分钟）
30 18 17
60 27 28
90 34 35
120 43 39
150 50 42
180 56 47
240 67 56
300 76 65
360 86 75
420 92 84
Claims (1)
1、一种制备含有持久释药基质的药片的方法，该基质含有0.1%(重量)至90%(重量)左右的头孢氯、5%(重量)至29%(重量)左右的亲水聚合物和0.5%(重量)至25%(重量)左右的丙烯酸聚合物，但以在配方中亲水聚合物和丙烯酸聚合物的总重量少于30%为条件，该方法包括将头孢氯、亲水聚合物和丙烯酸聚合物与水或有机溶剂体系充分地混合后制成颗粒，将此颗粒干燥后与一种药片润滑剂放入一掺和器中掺和，从掺和器中取出所得到的产物并制成药片。
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