DE102005019458A1

DE102005019458A1 - Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil

Info

Publication number: DE102005019458A1
Application number: DE102005019458A
Authority: DE
Inventors: Iris Dr. Ziegler; Andreas Dr. Fischer
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2005-04-25
Filing date: 2005-04-25
Publication date: 2006-10-26
Also published as: WO2006114277A2; EP1879555A2; US8747900B2; TW200719924A; US20080187594A1; WO2006114277A3

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Cefuroximaxetil und zumindest ein Carrageenan, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus lambda-Carrageenan, Ð-Carrageenan und kappa-Carrageenan. Ferner betrifft die Erfindung Pellets, eine multipartikuläre, pharmazeutische Darreichungsform und eine neue kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil.

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche Cefuroximaxetil enthält und eine verbesserte Freisetzung des Wirkstoffs aus Darreichungsformen gewährleistet. Ferner betrifft die Erfindung eine stabile kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil.

Cefuroximaxetil (ATC-Code J01DA45) ist ein Breitbandantibiotikum der Klasse der Cephalosporine, welches üblicherweise oral verabreicht wird. Eine Verabreichung von Cefuroximaxetil ist indiziert bei Infektionen der Atemwege, des Urogenitaltraktes und bei Infektionen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich. Bei Infektionen der Weichteilgewebe und bei Infektionen der Knochen und Gelenke kann ebenfalls eine Anwendung erfolgen (vgl. L.J. Scott et al., Drugs 2001, 61, 1455–1500).

Cefuroximaxetil ist der 1-Acetoxyethylester von Cefuroxim, d.h. von (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure (vgl. US 3,974,153 und US 4,267,320 ; ATC-Code J01DA06). Soweit für die pharmazeutische Anwendung zugelassen, handelt es sich bei Cefuroximaxetil üblicherweise um ein Gemisch zweier Diastereomere. Im Stand der Technik sind Verfahren zur Isolation der einzelnen Diastereomere beschrieben (vgl. DE-OS-27 06 413 und US 5,063,224 ).

Im Sinne der Beschreibung handelt es sich bei Cefuroximaxetil bevorzugt um das pharmazeutisch verwendbare Gemisch der Diastereomere, wie es beispielsweise in USP 23, Seiten 315/316 definiert ist. Dabei liegen die beiden Diastereomere in einem Verhältnis von etwa 1:1 vor. Gemäß USP 23 wird eine Probe des Gemisches der Diastereomere chromatographiert. Dem A-Isomer entspricht dann ein Peak r_A, dem B-Isomer ein Peak r_B. Das Verhältnis der Diastereomere wird dann gemäß USP 23, Seite 315, rechte Spalte, bestimmt nach der Formel r_A/(r_A + r_B). Dieses Verhältnis muss zwischen 0,48 und 0,55 liegen.

Die Herstellung von Darreichungsformen, welche zur Verabreichung von Cefuroximaxetil geeignet sind, ist mit verschiedenen Problemen behaftet. Einerseits sind diese Probleme auf die chemischen und physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs zurückzuführen, insbesondere auf seinen bitteren Geschmack und seine vergleichsweise schlechte Löslichkeit, welche in wässrigem Medium weitgehend vom pH-Wert unabhängig ist. Andererseits spielen aber auch die physikalischen Eigenschaften üblicher fester Arzneiformen eine wichtige Rolle, insbesondere ihre Zerfallsgeschwindigkeit unter physiologischen Bedingungen.

Ein wesentliches Problem, welches unmittelbar auf die Eigenschaften des Wirkstoffs als solchen zurückzuführen ist, ist die nur geringe Löslichkeit von Cefuroximaxetil in wässrigem Medium. Dabei ist es besonders ungünstig, dass diese geringe Löslichkeit nicht nur im Magensaft, sondern auch bei pH-Werten gegeben ist, welche den physiologischen pH-Werten des Dünndarmmilieus entsprechen. Grundsätzlich sollte Cefuroximaxetil gerade im Dünndarm möglichst schnell zur Verfügung stehen, da seine Resorption hauptsächlich dort stattfindet.

Die Bioverfügbarkeit von Cefuroximaxetil ist eine Funktion seiner Löslichkeit. USP 23 beschreibt auf Seite 316 einen Test für die Bestimmung der Bioverfügbarkeit von Cefuroximaxetil. Hierzu wird die Löslichkeit des Wirkstoffes aus einer standardisierten Tablettenformulierung in Methanol bestimmt. Zugelassen sind solche Produkte, bei denen in 15 Minuten mindestens 60% des Wirkstoffs und innerhalb von 45 Minuten mindestens 75% des Wirkstoffs aufgelöst sind.

Es sind verschiedene feste Modifikationen von Cefuroximaxetil im Stand der Technik bekannt, welche sich u.a. durch eine unterschiedliche Löslichkeit auszeichnen.

Für die Herstellung oraler Darreichungsformen wird üblicherweise die amorphe Form von Cefuroximaxetil eingesetzt (vgl. DE-OS 34 27 828, EP-A 107 276 und US 4,562,181 ). Die Verwendung der amorphen Form bereitet jedoch Schwierigkeiten. So ist es bekannt, dass amorphes Cefuroximaxetil bei 37°C auf der äußeren Oberfläche der Partikel eine schlecht lösliche Gelschicht ausbildet, wenn es mit Wasser in Berührung kommt, was die Wirkstofffreisetzung erheblich verlangsamt.

Neben der amorphen Form von Cefuroximaxetil sind verschiedene kristalline Modifikationen von Cefuroximaxetil bekannt. Es wurde berichtet, dass diese kristallinen Modifikationen weniger zur Gelierung als die amorphe Form neigen. Im Vergleich zur amorphen Form weisen die bisher bekannten kristallinen Modifikationen jedoch eine geringere Löslichkeit und damit auch eine verminderte Bioverfügbarkeit auf.

So offenbart GB-A-15 71 683 eine Modifikation, welche im folgenden als "α-Modifikation" bezeichnet wird. Ein IR-Spektrum wird in GB-A-21 45 409 offenbart. Die α-Modifikation zeigt keine ausreichende Bioverfügbarkeit für die Anwendung als Arzneimittel; sie erreicht im Test gemäß USP 23 bei weitem nicht die vorgeschriebene Mindestlöslichkeit. EP-A-757 991 offenbart eine Modifikation, welche im folgenden als "β-Modifikation" bezeichnet wird. Die Löslichkeit des Wirkstoffs bestimmt nach dem Standardverfahren gemäß USP 23, Seite 316 erreicht jedoch nach 45 Minuten nur etwas mehr als 40%. EP-A-937 727 offenbart eine Modifikation, welche im folgenden als "γ-Modifikation" bezeichnet wird. Gemäß der Offenbarung der Druckschrift werden nach 45 Minuten 73,0% des Wirkstoffs gelöst (bestimmt nach dem Standardverfahren gemäß USP 23, Seite 316). Ferner offenbart EP-A-937 727 ein Hemihydrat, welches etwa zu 95% aus dem R-Isomer besteht.

Neben seiner geringen Löslichkeit spielt auch der bittere Geschmack von Cefuroximaxetil bei der Formulierung oraler Darreichungsformen eine Rolle.

So wird Cefuroximaxetil üblicherweise in Form von Filmtabletten vermarktet (Elobact^® und Zinnat^®), welche gemäß Herstellerangaben wegen des bitteren Geschmacks von Cefuroximaxetil nicht zerdrückt oder zerkaut werden sollen. Für Kinder unter 5 Jahren werden deshalb andere Darreichungsformen empfohlen. Beispielsweise wird Cefuroximaxetil auch als Trockensaft vermarktet, wobei der Wirkstoff als trockenes Granulat bereitgestellt wird. Kurz vor der ersten Einnahme wird daraus durch Zugabe von Wasser eine Suspension hergestellt, welche im Kühlschrank (+2°C bis +8°C) 10 Tage haltbar ist. Die gegenwärtig vermarkteten Trockensäfte enthalten ein Granulat aus amorphem Cefuroximaxetil, welches mit Stearinsäure beschichtet ist, um den bitteren Geschmack des Wirkstoffs zu maskieren (vgl. DE-OS-38 16 464). Wegen ihres trotz der Beschichtung immer noch unangenehmen, bitteren Geschmacks stößt diese Formulierung jedoch bei Kindern nicht immer auf uneingeschränkte Akzeptanz. Der Geschmack verschlechtert sich sogar noch während der Lagerung der Suspension, da die Beschichtung im Laufe der Zeit aufweicht. Darüber hinaus ist die Bioverfügbarkeit von Cefuroximaxetil aus dieser Darreichungsform um ca. 30% geringer als bei vergleichbaren Arzneiformen mit unbeschichteten Partikeln.

Neben diesen wirkstoffbedingten Schwierigkeiten treten mitunter auch Probleme auf, welche nicht nur durch den Wirkstoff, sondern auch durch die Darreichungsform bedingt sind.

So ist es selbst bei Verwendung des vergleichsweise gut löslichen, amorphen Cefuroximaxetils zur Gewährleistung einer hinreichenden Bioverfügbarkeit erforderlich, dass die Darreichungsform, z.B. eine beschichtete Filmtablette, bei Berührung mit dem Darmsaft quasi spontan zerfällt, so dass die darin enthaltenen Wirkstoffpartikel dispergieren können und den Wirkstoff schnell freisetzen, ohne dass es dabei zu einer nennenswerten Gelierung kommt. Zu diesem Zweck werden üblicherweise Partikel mit geringem Durchmesser und großer spezifischer Oberfläche zur Herstellung der Filmtabletten verwendet.

Die grundsätzlich angestrebte zweimal tägliche Verabreichung von Cefuroximaxetil macht eine vergleichsweise hohe Wirkstoffbeladung der Darreichungsformen notwendig. Bekanntermaßen gelingt eine hohe Wirkstoffbeladung insbesondere mit Extrusionspellets, welche außerdem die gewünschte glatte, vorzugsweise sphärische Form aufweisen. Nachteilig bei diesen Darreichungsformen ist jedoch, dass sie meist eine sehr kompakte Struktur haben, wofür vor allem Hilfsstoffe wie mikrokristalline Cellulose (MCC) verantwortlich sind. Infolge ihrer kompakten Struktur zerfallen diese Darreichungsformen in wässrigem Medium nicht oder allenfalls nur sehr langsam, was zu einer unerwünschten, stark retardierten Freisetzung von Cefuroximaxetil führen kann.

Infolgedessen ist es möglich, dass eine Freisetzung in beträchtlichem Ausmaß erst im unteren Darmabschnitt stattfindet, was eine ausreichende Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs verhindert.

Diese geringe Auflösungsgeschwindigkeit der Darreichungsform und die damit einhergehende verzögerte Freisetzung des Cefuroximaxetils wird insbesondere beim Einsatz der bekannten Sphäronisierungsmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose beobachtet, die zwar zu Pellets in der gewünschten Form und einer engen Teilchengrößenverteilung führen, aber eine retardierte Freisetzung des Wirkstoffes verursachen. Insbesondere wird dies bei Extrusionspellets, welche mit Hilfe der genannten Sphäronisierungsmittel hergestellt wurden, nach Auflösung eines vorhandenen Überzugs beobachtet, welcher Speichel resistent und/oder Magensaft resistent sein kann und auch zur Geschmacksneutralisation dient. Nach der pH-abhängigen Auflösung des Überzugs im Dünndarmmilieu zerfallen derartige Pellets nur sehr langsam, selbst bei Anwesenheit von Sprengmitteln und Tensiden, wodurch die Freisetzung des Cefuroximaxetils verzögert und die Bioverfügbarkeit eingeschränkt wird.

Neben der ohnehin vergleichsweise nur schlechten Zerfallseigenschaften solcher Pellets kommt bei Cefuroximaxetil erschwerend hinzu, dass bei Verwendung der amorphen Form des Wirkstoffs die Freisetzung durch die Gelierung erschwert wird und bei Verwendung der bekannten kristallinen Modifikationen die Freisetzung infolge der geringeren Löslichkeit herabgesetzt wird. Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs aus solchen Pellets ist nicht zufriedenstellend; es sind beispielsweise Pellets bekannt, welche den Wirkstoff nach 60 min zu lediglich 20–30% freisetzen.

Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche Cefuroximaxetil enthält und Vorteile gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik aufweist. Die pharmazeutische Zusammensetzung sollte sich gut zu pharmazeutischen Darreichungsformen, insbesondere zu Extrusionspellets, verarbeiten lassen. Ferner sollte die Freisetzung von Cefuroximaxetil aus den Darreichungsformen in einem wässrigen Medium mit einem pH-Wert entsprechend den physiologischen pH-Werten des Dünndarms möglichst schnell erfolgen, um eine hohe Bioverfügbarkeit innerhalb des sogenannten Resorptionsfensters zu gewährleisten.

Es wurde überraschend gefunden, dass diese Aufgabe gelöst werden kann durch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Cefuroximaxetil und zumindest ein Carrageenan ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus λ-Carrageenan, ι-Carrageenan und κ-Carrageenan, vorzugsweise κ-Carrageenan.

Carrageenane sind sulfatisierte Polysaccharide, die als Strukturkomponenten in den Zellwänden bestimmter Rotalgen-Gattungen vorkommen. κ-Carrageenan kann beispielsweise aus Kappaphycus alverezii, Chondrus crispus und Sarcothalia crispata gewonnen werden.

λ-Carrageenan, ι-Carrageenan und κ-Carrageenan sind Polysaccharide, die sich insbesondere in Anzahl und Position von Sulfatestergruppen unterscheiden. Wenn nicht anderweitig spezifiziert, bedeutet der Begriff "Carrageenan" im Sinne der Beschreibung zumindest ein Carrageenan ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus λ-Carrageenan, ι-Carrageenan und κ-Carrageenan.

Im Sinne der Beschreibung umfasst κ-Carrageenan bevorzugt sulfatisierte Polygalaktosid-Substrukturen, welche sich von D-Galaktose und 3,6-anhydro-D-Galaktose ableiten. Beispiele solcher Substrukturen sind:

Im Stand der Technik sind noch weitere Carrageenane bekannt, beispielsweise α-Carrageenan, β-Carrageenan, γ-Carrageenan und ε-Carrageenan.

Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein Carrageenan, das durchschnittlich pro Pyranoseeinheit weniger als 1,5 Sulfatäquivalente, bevorzugter weniger als 1,0 Sulfatäquivalente und insbesondere 0,6 ± 0,1 Sulfatäquivalente aufweist.

Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung κ-Carrageenan, bevorzugt als Natrium-, Kalium oder Calciumsalz. κ-Carrageenan bzw. seine Salze sind kommerziell erhältlich, beispielsweise unter der Bezeichnung Gelcarin^®.

Hinsichtlich Einzelheiten zu κ-Carrageenan kann beispielsweise verwiesen werden auf T.H.M. Snoeren, Kappa-carrageenan: A study on its physico-chemical properties, sol-gel transition and interaction with milk proteins (N.I.Z.O.-verslagen), H. Veenman and Zonen B.V (1976).

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthält sie wenigstens 5,5 Gew.-%, bevorzugter wenigstens 6,0 Gew.-%, noch bevorzugter wenigstens 6,5 Gew.-%, am bevorzugtesten wenigstens 7,0 Gew.-% und insbesondere wenigstens 7,5 Gew.-% Carrageenan, vorzugsweise κ-Carrageenan. Besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung 7,5 bis 50 Gew.-%, bevorzugter 10 bis 40 Gew.-% und insbesondere 20 bis 30 Gew.-% Carrageenan, vorzugsweise κ-Carrageenan, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Bevorzugt liegt das Gewichtsverhältnis von Cefuroximaxetil zu Carrageenan im Bereich von 0,5:1 bis 5,0:1, bevorzugter 1,0:1 bis 4,0:1, noch bevorzugter 1,5:1 bis 3,5:1, am bevorzugtesten 2,0:1 bis 3,0:1 und insbesondere 2,2:1 bis 2,6:1.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung Tricalciumphosphat und/oder wenigstens einen Sucroseester. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung sowohl Tricalciumphosphat als auch zumindest einen Sucroseester.

Bevorzugte Sucroseester weisen einen Hydrophilie-Lipohilie-Balance (HLB) Wert von 10 bis 17, bevorzugter 11 bis 16, insbesondere 13 bis 15 auf.

Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung den Sucroseester in einer Menge von 1,0 bis 10 Gew.-%, bevorzugter 2,0 bis 8,0 Gew.-% und insbesondere 4,0 bis 6,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Erfindungsgemäß bevorzugt handelt es sich bei dem Sucroseester um Sucrose Stearat, Sucrose Palmitat, Sucrose Laurat, Sucrose Behenat, Sucrose Oleat, Sucrose Erucat oder deren Mischungen. Besonders bevorzugt handelt es sich um Sucrose Palmitat, welches einen HLB von ca. 15 aufweist und beispielsweise unter der Typenbezeichnung "S-1570" bei der Firma Mitsubishi kommerziell erhältlich ist.

Enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung Tricalciumphosphat und Carrageenan, so beträgt das Gewichtsverhältnis von Tricalciumphosphat zu Carrageenan bevorzugt 1:1 bis 1:10, insbesondere 1:2 bis 1:6.

Als Tricalciumphosphat wird bevorzugt ein fein verteiltes Pulver mit einer mittleren Teilchengröße < 50 μm eingesetzt.

Weiterhin kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung übliche Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Füllmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Antioxidationsmittel, Farbstoffe oder Konservierungsstoffe. Derartige Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise vollumfänglich verwiesen werden auf H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2 Bde., Editio Cantor, Aulendorff, 2002.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung keine mikrokristalline Cellulose oder andere Sphäronisierungshilfsstoffe, wie z.B. niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Pulvercellulose, Natrium Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, sofern sie noch nicht als Darreichungsform mit einem Überzug versehen wurde.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zu einer multipartikulären, pharmazeutischen Darreichungsform weiterverarbeitet werden, vorzugsweise in Form von Extrusionspellets, welche das Cefuroximaxetil bei einem pH-Wert von 6 bis 7 innerhalb von 30 Minuten bevorzugt mindestens zu 85% freisetzen, nachdem sich zunächst ein gegebenenfalls vorhandener Überzug aufgelöst hat.

Die Auflösungsgeschwindigkeit und damit praktisch nicht retardierte Freisetzung des Wirkstoffes wird bevorzugt bestimmt gemäß der Methode beschrieben im „Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms based on a Biopharmaceutics Classification System., Seiten 1–3/7, Herausgeber U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000, BP".

Eine derart hohe Auflösungsgeschwindigkeit wird mit Hilfe der im Stand der Technik bekannten, unter Einsatz von mikrokristalliner Cellulose hergestellten, Extrusionspellets selbst dann nicht erreicht, wenn man diese Magensaft resistent und/oder geschmacksneutral ausrüstet. Nach Auflösen des Filmüberzugs zeigen solche Darreichungsformen nämlich weiterhin einen verzögerten Zerfall, wodurch die Freisetzung im Dünndarm – wie bei entsprechenden, nicht überzogenen Pellets – verzögert und dadurch deren Bioverfügbarkeit beeinträchtigt ist.

Es ist daher umso erstaunlicher, dass die Darreichungsformen, welche aus den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hergestellt werden, selbst wenn sie mit einem Magensaft resistenten Überzug, z.B. zur Geschmackneutralisierung ausgerüstet sind, bei einem physiologischen pH-Wert des Dünndarms von 6 bis 7, nach Auflösung eines solchen Überzuges, eine rasche Auflösung zeigen und damit innerhalb von 30 Minuten zu einer Freisetzung von bevorzugt wenigstens 85% Cefuroximaxetil führen. Besonders bevorzugt wird eine Freisetzung von wenigstens 85% bereits innerhalb von 15 Minuten erreicht (rapid release).

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann daher insbesondere zur Herstellung von Extrudaten verwendet werden, welche dann durch Sphäronisierung in gerundete Pellets überführt werden können. Daher sind multipartikuläre, durch Extrusion erhaltene Darreichungsformen, die Cefuroximaxetil, Carrageenan, ggf. Tricalciumphosphat und ggf. zumindest einen Sucroseester enthalten, wegen der möglichen, hohen Wirkstoffbeladung, den geringeren Anforderungen an Geschmacksneutralisierung und der raschen Auflösungsgeschwindigkeit bei einem pH-Wert von 6 bis 7 besonders zur Verabreichung von Cefuroximaxetil geeignet.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pellets aus einer vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Schritte

(a) Mischen von – Cefuroximaxetil, vorzugsweise eines Gemisches aus amorphem Cefuroximaxetil und kristallinem Cefuroximaxetil, bevorzugt der α-Modifikation, – zumindest einem Carrageenan ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus λ-Carrageenan, ι-Carrageenan und κ-Carrageenan, und – ggf. weiteren Inhaltsstoffen, vorzugsweise Tricalciumphosphat und/oder zumindest einem Sucroseester;
(b) Granulieren der in Schritt (a) erhaltenen Mischung;
(c) Extrudieren des in Schritt (b) erhaltenen Granulats, und vorzugsweise anschließendes Zerteilen des so erhaltenen Extrudats;
(d) ggf. Sphäronisieren des in Schritt (c) erhaltenen Extrudats, und vorzugsweise anschließendes Klassieren der so erhaltenen Pellets; und
(e) ggf. Überziehen der in Schritt (d) erhaltenen Pellets mit einem Magensaft resistenten und/oder Speichel resistenten Überzug.

Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens, wie z.B. bevorzugte Mengenverhältnisse der eingesetzten Komponenten, sind vorstehend im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung beschrieben.

Die Schritte (d) und (e) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind optional. Vorzugsweise umfasst das erfindungsgemäße Verfahren alle Schritte (a) bis (e), so dass durch das Verfahren beschichtete Extrusionspellets erhalten werden. Diese Pellets können mit den üblichen Magensaft resistenten und/oder Speichel resistenten Überzügen versehen sein. Cefuroximaxetil, welches eine weitgehend vom pH-Wert unabhängige Löslichkeit von ca. 0,5 mg/ml aufweist, wird vorzugsweise mit Magensaft resistenten Überzügen geschützt. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Pellets jedoch nicht mit einem Lipid oder einer Mischung mehrerer Lipide überzogen, welche in Wasser unlöslich sind, jedoch bei Kontakt mit der gastrointestinalen Flüssigkeit in Lösung gehen. Demnach sind die erfindungsgemäßen Pellets bevorzugt z.B. nicht mit Stearinsäure beschichtet.

Dem Fachmann ist bekannt, dass die Komponenten gleichzeitig oder nacheinander der Mischung zugesetzt werden können. Ebenfalls kann die Mischung in einem bekannten Mischer oder Granulierer erfolgen, so dass gegebenenfalls die Mischung, die Granulierung und Extrusion gleichzeitig erfolgen können.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt Schritt (b) als Feuchtgranulierung. Die Feuchtgranulierung kann vorzugsweise mit Wasser oder wässrigem Lösungsmittel erfolgen.

Die Sphäronisierung, Extrusion und das Überziehen können jeweils in den dem Fachmann bekannten Apparaturen erfolgen. Für das Überziehen kann vorzugsweise eine Wirbelschicht-Apparatur eingesetzt werden.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird bevorzugt eine Kombination aus amorphem Cefuroximaxetil und kristallinem Cefuroximaxetil eingesetzt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem kristallinen Cefuroximaxetil um die α-Modifikation. Dabei liegt das relative Gewichtsverhältnis von Cefuroximaxetil in amorpher Form zu Cefuroximaxetil in kristalliner Form bevorzugt im Bereich von 10:90 bis 90:10, bevorzugter 20:80 bis 80:20, noch bevorzugter 30:70 bis 70:30 und am bevorzugtesten 40:60 bis 60:40. Insbesondere bevorzugt beträgt das relative Gewichtsverhältnis 50:50. Die Aspekt der Erfindung betrifft eine solche Mischung umfassend amorphes Cefuroximaxetil und Cefuroximaxetil in der α-Modifikation, vorzugsweise in einem der vorstehend genannten relativen Gewichtsverhältnisse.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Pellets, vorzugsweise Extrusionspellets, welche nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhältlich sind. Die erfindungsgemäßen Pellets zeichnen sich durch hervorragende Zerfallseigenschaften in wässrigem Medium aus. Darüber hinaus ermöglichen sie eine vergleichsweise hohe Wirkstoffbeladung. Die Freisetzung und damit einhergehend auch die Bioverfügbarkeit von Cefuroximaxetil aus Darreichungsformen, welche die erfindungsgemäßen Pellets enthalten, ist im Vergleich zu den Darreichungsformen des Standes der Technik deutlich verbessert. So kann bevorzugt eine Freisetzung von wenigstens 85% nach bereits 30 Minuten erreicht werden, nachdem sich zunächst ein gegebenenfalls vorhandener Überzug aufgelöst hat.

Ferner betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung eine multipartikuläre, pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine vorstehend beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise vorstehend beschriebene Pellets.

Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Darreichungsform, wie z.B. bevorzugte Mengenverhältnisse der eingesetzten Komponenten, sind vorstehend im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bzw. den erfindungsgemäßen Pellets beschrieben.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist bevorzugt zur oralen Verabreichung bestimmt. Sie ist multipartikulär. Bevorzugt umfasst sie Granulate, Pellets, vorzugsweise Extrusionspellets, Mikrogranulate oder Mikropellets. Besonders bevorzugt liegt die erfindungsgemäße Darreichungsform in Form von Extrusionspellets, vorzugsweise in sphärischer Form, vor. Diese können ggf. in Gelatinekapseln gefüllt werden.

Die Partikel der erfindungsgemäßen multipartikulären Darreichungsform weisen bevorzugt einen mittleren Durchmesser (Größe) < 1000 μm, bevorzugter < 900 μm, noch bevorzugter < 800 μm, am bevorzugtesten < 700 μm und insbesondere zwischen 250 und 700 μm auf.

In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße Darreichungsform als Tablette, insbesondere als Filmtablette vor. Dabei sind die Tabletten besonders bevorzugt durch Tablettierung der erfindungsgemäßen Pellets, vorzugsweise Extrusionspellets, unter Zusatz der üblichen Tablettierungshilfsstoffe erhältlich.

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Darreichungsform weist sie einen Magensaft resistenten und/oder Speichel resistenten Überzug auf. Vorzugsweise wird vor dem Aufbringen dieses Überzugs zusätzlich ein Schutzüberzug aufgebracht, welcher den Kern isoliert.

Diese Überzüge werden je nach Art und Funktion des Überzuges bevorzugt in einer Menge von 1,0 bis 50 Gew.-%, bevorzugter 2,0 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsformen, aufgetragen.

Als Materialien für einen Magensaft resistenten Überzug eignen sich vorzugsweise Methacrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymere, vorzugsweise Copolymerisate von Methacrylsäure/Methylmethacrylat mit einem molaren Verhältnis der Monomeren von 1:1 bis 1:2, wie Eudragit L^®, Eudragit S^® oder Eudragit L30D-55^®, oder Ethylmethacrylat, die sich bei einem pH-Wert von ≥ pH 6 schnell auflösen. Weiterhin können als Magensaft resistente Überzüge solche auf Basis von Cellulosen, die dem Fachmann bekannt sind, aufgetragen werden. Die Auftragung der Überzüge kann mit entsprechenden Lösungen oder Dispersionen in organischem oder wässrigem Medium erfolgen, wobei ein wässriges Medium bevorzugt ist. Als Speichel resistente Überzüge eignen sich Überzüge auf Basis von Endragit E, Endragit EP0.

Dem Fachmann ist es bekannt, dass den bekannten Überzugsmaterialien übliche Weichmacher, Farbstoffe, Gleitmittel, wie Talkum und/oder Magnesiumstearat, zugesetzt werden sollen bzw. können.

Erfindungsgemäß wird unter „Magensaft" sowohl die natürliche Komposition des Magensafts als auch die dem Fachmann bekannten künstlichen Magensaft ähnlichen Zubereitungen (pH 1,2 bis 2,0) verstanden. Ebenso werden unter „Freisetzung in Dünndarm" sowohl die Freisetzung im natürlichen Dünndarmsaft als auch die Freisetzung in Dünndarmsaft ähnlichen Zubereitungen bei pH-Werten von 6 bis 7, vorzugsweise pH 6,4 bis 6,8 verstanden.

Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen zeichnen sich dadurch aus, dass sie eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit aufweisen und das Cefuroximaxetil bevorzugt innerhalb von 30 Minuten zu mindestens 85% freigesetzt wird, nachdem sich zunächst ein gegebenenfalls vorhandener Überzug aufgelöst hat. Die pH-abhängige Auflösungsdauer eines solchen Überzugs kann durch einfache Vorversuche in entsprechenden Standardpufferlösungen bestimmt werden.

Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemäßen Darreichungsform ist bevorzugt an eine einmal oder zweimal tägliche Verabreichung an einen Erwachsenen oder einen pädiatrischen Patienten angepasst. Bei Erwachsenen liegt die tägliche Dosis üblicherweise im Bereich von 250 bis 1000 mg pro Tag, bei Kindern abhängig von Alter und Gewicht, üblicherweise im Bereich von 80 bis 500 mg pro Tag. Bevorzugt umfasst die erfindungsgemäße Darreichungsform pro Dosiseinheit eine Äquivalentmenge bezogen auf 125, 250 oder 500 mg Cefuroxim.

Im Vergleich zu den Darreichungsformen des Standes der Technik weist die erfindungsgemäße Darreichungsform ein verbessertes Freisetzungsprofil von Cefuroximaxetil auf. In einer bevorzugten Ausführungsform setzt die erfindungsgemäße Darreichungsform Cefuroximaxetil, nachdem sich zunächst ein gegebenenfalls vorhandener Überzug aufgelöst hat, bei einem pH-Wert von 6 bis 7 innerhalb von 30 Minuten in einer Menge von wenigstens 75%, bevorzugt wenigstens 80%, bevorzugter wenigstens 85%, am bevorzugtesten wenigstens 90% und insbesondere wenigstens 95% frei, bestimmt gemäß der Methode beschrieben im „Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms based on a Biopharmaceutics Classification System., Seiten 1–3/7, Herausgeber U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000, BP".

In einer besonders bevorzugten, erfindungsgemäßen Darreichungsform liegt die multipartikuläre Darreichungsform in Form von sphärischen Extrusionspellets vor. Diese können vorzugsweise als Einmaldosis gemäß einem Darreichungssystem umfassend einen Trinkhalm mit vorzugsweise beweglicher Sperrvorrichtung, wie sie in WO 03/079957, WO 2004/000202, WO2004/000264 beschrieben ist, vorliegen. Bevorzugt erfolgt eine Verabreichung an den Patienten mit einer Transportflüssigkeit. Die Beschreibungen der Darreichungssysteme in den genannten Veröffentlichungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der vorliegenden Offenbarung.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Darreichungssystem umfassend eine erfindungsgemäße Darreichungsform, vorzugsweise als Einmaldosis, angeordnet in einem Trinkhalm mit wenigstens einer vorzugsweise beweglichen Sperrvorrichtung zur Verabreichung mit Hilfe einer Transportflüssigkeit an einen menschlichen Patienten.

Als Transportflüssigkeiten eignen sich partikelfreie Getränke, vorzugsweise wässrige Flüssigkeiten, wie z. B. Wasser, Tee, Fruchtsäfte, Coca-Cola, Limonaden, wobei Transportflüssigkeiten mit einem sauren pH-Wert bei Einsatz von Magensaft resistent ausgerüsteten, d. h. überzogenen, multipartikulären Darreichungsformen, wie z. B. Extrusionspellets, bevorzugt sind.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine neue kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil.

Es wurde überraschend gefunden, dass im Zuge des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Pellets, vorzugsweise Extrusionspellets, aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine neue kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil entsteht. Dies konnte röntgendiffraktometrisch bestätigt werden.

Bei der Formulierung von amorphem Cefuroximaxetil, von kristallinem Cefuroximaxetil einer der bekannten kristallinen Modifikation oder von Mischungen der amorphen Form und einer bekannten kristallinen Modifikation, vorzugsweise der α-Modifikation, in Anwesenheit von Carrageenan, vorzugsweise κ-Carrageenan, entsteht eine neue kristalline Modifikation. Praktisch vollständige Umwandlung der eingesetzten Formen/Modifikationen in die neue kristalline Modifikation kann beobachtet werden, wenn die amorphe Form von Cefuroximaxetil und kristallines Cefuroximaxetil der α-Modifikation im Gewichtsverhältnis 50:50 in Gegenwart von κ-Carrageenan durch das erfindungsgemäße Verfahren zu Extrusionspellets formuliert werden.

Erfolgt die Granulierung als Feuchtgranulierung in wässrigem Medium, so sind vergleichsweise große Mengen an Wasser erforderlich, wobei die Anwesenheit der kristallinen α-Modifikation neben der amorphen Form die Handhabbarkeit der Zusammensetzung bei der Pelletherstellung vereinfacht.

Die neue kristalline Modifikation entsteht bevorzugt, wenn eine Mischung von amorphem Cefuroximaxetil und kristallinem Cefuroximaxetil, vorzugsweise der α-Modifikation, zusammen mit Carrageenan, vorzugsweise κ-Carrageenan, zu Pellets, vorzugsweise zu Extrusionspellets, verarbeitet wird.

Es konnte durch Röntgendiftraktometrie nachgewiesen werden, dass im Zuge des Verfahrens die Beugungsreflexe, welche durch das kristalline Ausgangsmaterial, also z.B. durch die α-Modifikation verursacht werden, verschwinden und stattdessen neue Beugungsreflexe im Diffraktogramm auftreten, welche keiner der bisher bekannten kristallinen Modifikation von Cefuroximaxetil zugeordnet werden können. Dazu wurden Pulverdiffraktogramme der Ausgangsmischung (Schritt (a)), des Granulats (Schritt (b)), des Extrudats (Schritt (c)) und der Pellets (Schritt (d)) aufgenommen. Es konnte ebenfalls durch Vergleichsmessungen ausgeschlossen werden, dass die neu auftretenden Beugungsreflexe durch die übrigen Inhaltsstoffe verursacht werden, welche mitunter bei der Herstellung der Pellets eingesetzt werden können, wie z.B. Tricalciumphosphat und/oder Zuckerester. Es scheint daher, dass unter den Bedingungen der Pelletherstellung eine Phasenumwandlung der amorphen Form und/oder der kristallinen Modifikation stattfindet, aus der die neue erfindungsgemäße kristalline Modifikation hervorgeht. Die Partikelgröße des Ausgangsmaterials scheint dabei keine signifikante Rolle zu spielen.

Darüber hinaus wurde überraschend gefunden, dass sich die erfindungsgemäße neue Modifikation von Cefuroximaxetil auch herstellen lässt, indem eine 1:1 Mischung der α-Modifikation und der amorphen Form in Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur für eine Dauer von mehreren Stunden, vorzugsweise mehreren Tagen gerührt wird. Demnach betrifft ein Aspekt der Erfindung auch eine kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil, welche nach dem vorstehend genannten Verfahren erhältlich ist.

Ein Röntgendiffraktogramm der neuen kristallinen Modifikation von Cefuroximaxetil ist in 1 dargestellt. Die erfindungsgemäße Modifikation ist insbesondere gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsspektrum umfassend einen oder mehrere Reflexe ausgewählt aus 8,3, 10,4, 13,0, 16,4, und 25,5 (°2θ ± 0,2). Bevorzugt weist ein entsprechendes Röntgendiffraktogramm zusätzlich folgende Röntgenreflexe (°2θ ± 0,2) auf: 7,3, 14,5, 18,3, 21,1, 21,8 und 29,0.

Die erfindungsgemäße kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil weist Vorteile gegenüber den bisher bekannten kristallinen Modifikationen von Cefuroximaxetil auf.

Einerseits können die speziellen physikalischen Eigenschaften der Modifikation bei der Verarbeitung und Lagerung von Interesse sein (thermodynamische Stabilität, Gestalt, Farbe, Dichte, Schüttdichte, Schmelzpunkt, Löslichkeitseigenschaften, Hygroskopie, Klebrigkeit, Härte, Deformierbarkeit, etc.). Andererseits kann die kristallinen Modifikation auch verbesserte chemische Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise ist es bekannt, dass eine geringere Hygroskopie zu einer verbesserten chemischen Stabilität und längeren Haltbarkeit von chemischen Verbindungen führen kann.

Insbesondere weist sie die erfindungsgemäße Modifikation ein verbessertes Lösungsverhalten und somit eine verbesserte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs auf. So zeigen Pellets, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar sind bzw. die erfindungsgemäße kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil enthalten, eine fast vollständige Wirkstofffreisetzung nach bereits 20 bis 30 Minuten, und zwar weitgehend unabhängig von Modifikation und Partikelgröße des Cefuroximaxetils, welches zur Herstellung der Pellets eingesetzt wurde.

Die rasche Wirkstofffreisetzung bleibt auch erhalten, wenn die Pellets mit einem Überzug versehen werden und die Freisetzung nach Auflösung des Überzugs gemessen wird.

Die erfindungsgemäße kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil ist lagerstabil. Nach Lagerung bei erhöhter Temperatur kann keine signifikante Veränderung der Zusammensetzung beobachtet werden, weder in chemischer Hinsicht (Zersetzungsprodukte), noch in physikalischer Hinsicht (Löslichkeit, Röntgendiffraktogramm). Der Gehalt des vergleichsweise leicht gebildeten Δ³-Abbauprodukts liegt auch nach Lagerung über 2 Monate bei 40°C bei 75% rel. Luftfeuchtigkeit noch unterhalb von 1,0 Gew.-%, was auf eine ausgezeichnete Stabilität der erfindungsgemäßen Modifikation hindeutet.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend hinsichtlich ihres Umfangs auszulegen:
Die Freisetzungsrate von Cefuroximaxetil wurde bestimmt gemäß der Methode beschrieben im „Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms based on a Biopharmaceutics Classification System., Seiten 1–3/7, Herausgeber U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000, BP".
Dazu wurde eine Freisetzungsapparatur mit Blattrührer gemäß U.S. Pharmacopeia eingesetzt und die Freisetzung bei einer Temperatur von 37°C und einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 150 min^–1 in 1000 ml künstlichem Darmsaft (Natriumphosphatpuffer, pH 6,8) und 0,3% SDS bzw. in 1000 ml künstlichem Magensaft (pH 1,2) und 0,5% Tween 80 als Freisetzungsmedium in der in den Beispielen angegebenen Zeit gemessen. Die jeweils zu einem Zeitpunkt freigesetzte Menge des Wirkstoffes wurde durch HPLC bestimmt. Die Detektion erfolgte mit Hilfe eines UV-Detektors bei 282 nm. Es wurde der Mittelwert über 6 Messungen gebildet.
Beispiel 1:
Es wurden Extrusionspellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Dazu wurden alle Inhaltsstoffe in einem Mischer der Fa. Diosna gemischt und in diesem Mischer feuchtgranuliert. Die feuchten Granulate wurden in einem Nica-Extruder E142 mit einer 0,5 × 0,5 mm Matrize extrudiert. Die erhaltenen Extrudate wurden in einem Nica-Spheronizer S450 sphäronisiert. Die so erhaltenen Pellets wurden in der Wirbelschicht bei 50°C getrocknet und anschließend klassiert. Bei der Bestimmung der Freisetzung des Cefuroximaxetils wurden unbeschichtete Pellets mit einem Partikeldurchmesser von 250–710 μm eingesetzt.
Die Bestimmung der Freisetzung erfolgte sowohl in künstlichem Magensaft + Tween, als auch in künstlichem Darmsaft + SDS mit jeweils ca. 253 mg unlackierten Pellets (Gesamtgehalt an Cefuroximaxetil ca. 150 mg, entspricht Äquivalentmenge von 125 mg Cefuroxim, Dosiseinheit für Kinder).
Im Falle der Verwendung von künstlichem Magensaft wurde die Messung nach Lagerung der Pellets über 2 Monate bei 40°C wiederholt: a) Künstlicher Magensaft + Tween 80:
b) Künstlicher Darmsaft + SDS:
Wie die vorstehenden Daten belegen, werden die hervorragenden Freisetzungsraten der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sowohl in künstlichem Magensaft, als auch in künstlichem Darmsaft erreicht. Dies scheint mitunter darauf zurückzuführen zu sein, dass die Löslichkeit von Cefuroximaxetil weitgehend vom pH-Wert unabhängig ist.
Durch HPLC-Analyse konnten folgende Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte nachgewiesen werden [%]:
Beispiel 2:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Freisetzung einer Äquivalentdosis von 125 bzw. 62,5 mg Cefuroxim in künstlichem Magensaft + Tween 80:
Die schnellere Freisetzung bei einer Dosis von 62,5 mg ist durch die Sättigungslöslichkeit von Cefuroximaxetil im Dissolutionsmedium (1000 ml) von 600 mg bedingt. Deshalb kann nur bis zu einer Testdosis von ca. 60 mg von sink-Bedingungen (max. 10% der Sättigungslöslichkeit) ausgegangen werden.
Beispiel 3:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Freisetzung in künstlichem Magensaft + 0,5% Tween 80 (eingesetzte Menge entsprechend einer Äquivalentdosis von 125 mg Cefuroxim):
Beispiel 4:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Freisetzung in künstlichem Magensaft + 0,5% Tween 80:
Wie dieser Versuch zeigt, kann eine vollständige Auflösung des in den erfindungsgemäßen Pellets enthaltenen Cefuroximaxetils bei einer Gesamtmenge, welcher einer Äquivalentdosis von 125 mg Cefuroxim entspricht, durch das Volumen des verwendeten Freisetzungsmediums begrenzt sein, hier 1000 ml künstlicher Magensaft. Quantitative Freisetzung wird in solchen Fällen erreicht, wenn die Wirkstoffmenge bei gleichbleibendem Freisetzungsvolumen reduziert wird. Physiologisch spielt dieser Umstand keine Rolle, da unter physiologischen Bedingungen das Freisetzungsmedium ständig vom Organismus erneuert wird.
Beispiel 5:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Beispiel 6:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Beispiel 7:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Freisetzung in künstlichem Magensaft + 0,5% Tween 80 (Äquivalentmenge entsprechend 125 mg Cefuroxim):
Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte [%]:
Beispiel 8:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Freisetzung in künstlichem Magensaft + 0,5% Tween 80 (Äquivalentmenge entsprechend 125 mg Cefuroxim:
Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte [%]:
Beispiel 9:
(beschichtet mit 5% Eudragit EPO zur Maskierung des Geschmacks, 5% Hypromellose, Hydroxypropylmethylcellulose, Sub-Coat aus TiO₂, Macrogol 6000)
Die Pellets aus Beispiel 1 wurden mit einem Film folgender Zusammensetzung beschichtet:

Feststoffgehalt: 12,58 Gew.-%

Die Beschichtung erfolgte durch wässriges Überziehen in der Wirbelschicht bei einer Produktionstemperatur von 30°C.
Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte [%]:
Freisetzung in künstlichem Magensaft + 0,5% Tween 80 (Äquivalentmenge entsprechend 125 mg Cefuroxim):
Die Messung startete dabei zur Zeit 0. Der Überzug löste sich nach 5 Minuten vollständig auf.
Beispiel 10:
(beschichtet mit 15% Eudragit L-55 zur Maskierung des Geschmacks, 10% Hydroxypropylmethylcellulose-Überzug analog zu Beispiel 9)
Die Pellets aus Beispiel 8 wurden mit einem Film folgender Zusammensetzung beschichtet:

Feststoffgehalt: 15 Gew.-%

Die Beschichtung erfolgte in der Wirbelschicht bei einer Produktionstemperatur von 30°C in einer Menge, so dass die Beschichtung 15 Gew.-% der beschichteten Pellets ausmachte (15% G/G).
Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte [%]:
Die Messung der Freisetzung in künstlichem Magensaft (30 Minuten, pH 2, 300 ml) und anschließend in künstlichem Darmsaft (45 Minuten, pH 6,8, 1000 ml, 100 Upm) lieferte folgende Ergebnisse:
Beispiel 11
Die erfindungsgemäße kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil wurde röntgendiffraktometrisch charakterisiert. Dazu wurde ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm (XRPD) aufgenommen, welches in 1 abgebildet ist.
Charakteristische Reflexe (°2θ Werte) der bekannten α-Modifikation und der erfindungsgemäßen Modifikation sind im folgenden gegenübergestellt:
Die erfindungsgemäße Modifikation von Cefuroximaxetil ist durch einen oder mehrere der folgenden Röntgenreflexe (°2θ ± 0,2) charakterisiert, welche bei einer Pulveraufnahme bei Raumtemperatur und Cu K_α-Strahlung gemessen werden: 8,3, 10,4, 13,0, und 25,5. Bevorzugt weist ein entsprechendes Röntgendiffraktogramm zusätzlich folgende Röntgenreflexe (°2θ ± 0,2) auf: 7,3, 14,5, 18,3, 21,1, 21,8 und 29,0.
Die Röntgendiffraktogramme wurden als Pulveraufnahmen mit einem STOE Stadi P Pulver Diffraktometer aufgenommen. Das Gerät war mit einem gebogenen Germanium-Monochromator und einem linearen positionsselektiven Detektor ausgestattet. Die Proben wurden als flache Proben präpariert. Als Strahlungsquelle diente eine Kupfer-Röntgenröhre mit monochromatischer Cu K_α1 Strahlung (λ = 1.54051 A), erzeugt bei 50 kV und 30 mA. Die Beugungsreflexe wurden in einem Winkelbereich von 2° bis 50° gemessen. Die Schrittweite betrug 0,05°. Die Messung erfolgte bei 23 ± 1 °C.
Beispiel 12:
Herstellung der erfindungsgemäßen Modifikation von Cefuroximaxetil in Abwesenheit von Hilfsstoffen
Etwa 1 g einer 1:1-Mischung der α-Modifikation und der amorphen Form von Cefuroximaxetil wurde in ein Gefäß gegeben, mit ca. 2–3 ml Wasser versetzt. Es bildete sich eine Suspension, welche in dem verschlossenen Gefäß für 48 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abfiltrieren der Flüssigkeit blieb das gewünschte Kristallisationsprodukt als Feststoff zurück.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Cefuroximaxetil und zumindest ein Carrageenan ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus λ-Carrageenan, ι-Carrageenan und κ-Carrageenan.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Carrageenan κ-Carrageenan ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 7,5 bis 50 Gew.-% κ-Carrageenan enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie Tricalciumphosphat und/oder wenigstens einen Sucroseester enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Sucroseester einen Hydrophilie-Lipohilie-Balance (HLB) Wert von 10 bis 17 aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Tricalciumphosphat zu Carrageenan 1:1 bis 1:10 beträgt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Tricalciumphosphat als fein verteiltes Pulver mit einer mittleren Teilchengröße < 50 μm vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Sucroseester in einer Menge von 1,0 bis 10 Gew.-% enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Verfahren zur Herstellung von Pellets aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die Schritte (a) Mischen von – Cefuroximaxetil, – zumindest einem Carrageenan ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus λ-Carrageenan, ι-Carrageenan und κ-Carrageenan, – ggf. weiteren Inhaltsstoffen, vorzugsweise Tricalciumphosphat und/oder zumindest einem Sucroseester; (b) Granulieren der in Schritt (a) erhaltenen Mischung; (c) Extrudieren des in Schritt (b) erhaltenen Granulats; (d) ggf. Sphäronisieren des in Schritt (c) erhaltenen Extrudats; und (e) ggf. Überziehen der in Schritt (d) erhaltenen Pellets mit einem Magensaft resistenten und/oder Speichel resistenten Überzug.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (b) als Feuchtgranulierung durchgeführt wird, vorzugsweise als wässrige Feuchtgranulation.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Cefuroximaxetil als Gemisch von Cefuroximaxetil in amorpher Form und Cefuroximaxetil in kristalliner Form eingesetzt wird, wobei das relative Gewichtsverhältnis im Bereich von 5:95 bis 95:5 liegt.
Pellets erhältlich gemäß einem Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11.
Multipartikuläre, pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder Pellets nach Anspruch 12.
Darreichungsform nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Magensaft resistenten und/oder Speichel resistenten Überzug aufweist.
Darreichungsform nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel eine mittlere Größe < 800 μm aufweisen.
Darreichungsform nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Cefuroximaxetil bei einem pH-Wert von 6 bis 7 innerhalb von 30 Minuten in einer Menge von wenigstens 75%, vorzugsweise wenigstens 85%, freisetzt.
Darreichungsform nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Extrusionspellets vorliegt.
Darreichungssystem umfassend eine Darreichungsform nach einem der Ansprüche 13 bis 17, angeordnet in einem Trinkhalm mit wenigstens einer Sperrvorrichtung zur einmaligen Verabreichung.
Kit aus einem Darreichungssystem nach Anspruch 18 und einer physiologisch verträglichen Transportflüssigkeit mit einem pH ≤ 6.
Kristallines Cefuroximaxetil gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsspektrum umfassend einen oder mehrere der folgenden Reflexe: 8,3, 10,4, 13,0, und 25,5 (± 0,2 °2θ).
Kristallines Cefuroximaxetil nach Anspruch 20, zusätzlich gekennzeichnet durch einen oder mehrere der folgenden Reflexe: 7,3, 14,5, 18,3, 21,1, 21,8 und 29,0 (± 0,2 °2θ).
Zusammensetzung umfassend amorphes Cefuroximaxetil und kristallines Cefuroximaxetil, vorzugsweise der α-Modifikation, wobei das relative Gewichtsverhältnis bevorzugt im Bereich von 90:10 bis 10:90 liegt.