DE69807747T2 - Tablette mit instant- und verzögerte freisetzung von einen oder mehrere wirkstoffe - Google Patents
Tablette mit instant- und verzögerte freisetzung von einen oder mehrere wirkstoffeInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft feste galenische Formen des Typs Tablette mit kontrollierter Wirkstofffreigabe für die sofortige und dann verzögerte Wirkstofffreigabe von einem oder mehreren Wirkstoffen.
- Es ist nicht zu leugnen, daß solche galenischen Formen wichtig sind. Die sofortige Freigabe eines Wirkstoffs garantiert, daß er praktisch augenblicklich biologisch verfügbar ist, was bei Patienten mit akutem Leiden besonders wünschenswert ist.
- Bei den Wirkstoffen mit kurzer Halbwertszeit ist die therapeutische Wirksamkeit jedoch nur vorübergehend. Zur Erzielung einer wirksamen Therapie ist es jedoch häufig erforderlich, daß der Wirkstoff kontinuierlich und regelmäßig bereitgestellt wird. Zu diesem Zweck wurden zahlreiche Systeme für die sofortige und verzögere Wirkstofffreigabe entwickelt.
- Es sei zum Beispiel auf die folgenden Patente und Anmeldungen des Stands der Technik verwiesen: WO 96/03111, US 4,990,335, EP 352 190, BE 905 282, EP 106 443, EP 36 350, EP 615 444 und EP 220 670.
- Bei den Systemen des Stands der Technik hängt die Freigabekinetik des Wirkstoffs jedoch von vielen Faktoren, wie der Enzymaktivität und den pH-Bedingungen, die zwischen den einzelnen Patienten und bei ein und denselben Patienten je nach dem, ob sie nüchtern sind oder nicht, beträchtlich variieren, ab. Weiterhin verändern sich die pH-Bedingungen über den gesamten Magen- Darm-Trakt. Es ist daher schwierig, in vivo das Freigabeprofil einer bestimmten Substanz nach deren Verabreichung mittels der Systeme des Stands der Technik für die sofortige und verzögerte Wirkstofffreigabe genau vorherzusagen.
- Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, dieses Problem dadurch zu lösen, daß Tabletten bereitgestellt werden, die ihre Eigenschaften in bezug auf die Freigabe von Wirkstoffen unabhängig von den Verabreichungsbedingungen in vivo beibehalten.
- Die erfindungsgemäßen Tabletten bieten eine ausgezeichnete Wiederholbarkeit der Ergebnisse bei Ermöglichung einer erhöhten Kontrolle der Freigabegeschwindigkeit während der Phase der verzögerten Wirkstofffreigabe. Durch Verwendung der erfindungsgemäßen Tabletten wird es nun möglich, die Bereitstellung der Wirkstoffe im Körper zu optimieren, während gleichzeitig sowohl die Toleranz des Patienten gegenüber dem Wirkstoff als auch das pharmakokinetische und metabolische Profil des Wirkstoffs berücksichtigt werden.
- Erfindungsgemäße Tabletten sind weiterhin in bezug auf die Formulierung der Wirkstoffen von Vorteil, da die sorgsame Auswahl der Träger Tabletten mit hohen Wirkstoffkonzentrationen ergibt.
- Es können daher Tabletten mit sehr hohen Dosen mit einer annehmbaren Größe für die orale Verabreichung hergestellt werden.
- Genauer gesagt betrifft die Erfindung Mehrschichttabletten für die sofortige und dann verzögerte Wirkstofffreigabe mit mindestens zwei aufeinanderliegenden Schichten, dadurch gekennzeichnet, daß:
- - eine erste äußere Schicht aus einer Mischung aus Exzipientien und einem ersten Wirkstoff besteht, wobei diese erste Schicht die sofortige Freigabe des ersten Wirkstoffs gestattet;
- - eine zweite Schicht, die in Kontakt mit der ersten Schicht angeordnet ist, aus einer nicht biologisch abbaubaren inerten porösen polymeren Matrix besteht, in der ein zweiter Wirkstoff dispergiert ist.
- Die zweite Schicht, die in Kontakt mit der ersten Schicht angeordnet ist, wird entweder vollständig von der ersten Schicht umhüllt oder nur teilweise von ihr bedeckt.
- Im ersten Fall sind beiden Schichten konzentrisch.
- Im zweiten Fall steht nur eine Oberfläche der zweiten Schicht mit der ersten Schicht: im folgenden Text wird dieses Tablettentyp als "mit parallelen Schichten" bezeichnet und die Form der Tablette ist unwichtig und ist insbesondere oval. Dies ist so aufzufassen, daß hier die beiden Schichten eine äußere Oberfläche aufweisen und ihre anderen Oberflächen in Kontakt miteinander stehen.
- Die erfindungsgemäßen Tabletten sind vorzugsweise zweischichtig. Die Erfindung beinhaltet jedoch auch Mehrschichttabletten, solange sie die wie oben definierte Kombination der ersten und der zweiten Schicht enthalten.
- Bei manchen Wirkstoffen können in bezug auf die Stabilität des in der Matrix für die verzögerte Wirkstofffreigabe vorliegenden Wirkstoffs Probleme auftreten. Hier ist es vorteilhaft, sich für die Herstellung von Tabletten mit konzentrischen Schichten zu entscheiden.
- Die Freigabekinetik des Wirkstoffs hängt jeweils von der genauen Zusammensetzung der jeweiligen Schicht ab. Die Freisetzungskinetik läßt sich durch Anpassen der Art und Menge der Träger, die die beiden Schichten bilden, modulieren.
- Eine Eigenschaft der ersten Schicht ist, daß sie rasch am Verabreichungsort zerfällt. Im Gegensatz dazu ist die zweite Schicht nicht biologisch abbaubar. Ihre Matrix ist insofern inert, als sie nicht mit dem sie umgebenden Medium reagiert. Die Matrix der zweiten Schicht behält während der verzögerten Freigabe des Wirkstoffs unabhängig von den pH-Schwankungen ihre physikalische und chemische Integrität bei.
- Da die erste Schicht sofort bei Kontakt mit einem wäßrigen Medium, wie einem physiologischen Medium, zerfällt, wird sofort deutlich, warum der erste Wirkstoff augenblicklich freigegeben wird.
- Bei der zweiten Schicht, und weil die sie bildende Matrix inert ist (sie wird in einem wäßrigen Medium nicht angegriffen und quillt darin nicht auf), findet die Freigabe des zweiten Wirkstoffs durch Auswaschung und Diffusion statt. Das umgebende wäßrige Medium dringt langsam in die inerte poröse Matrix ein, und das wäßrige Medium löst dann zunehmend den in der inerten Matrix dispergierten Wirkstoff. Da der Diffusionsmechanismus per se langsam ist, wird klar, warum die Freigabe des Wirkstoffs hier verzögert ist.
- Obwohl der Zerfallsmechanismus der ersten Schicht nicht oder nicht wesentlich von der Art des Wirkstoffs abhängt, ist klar, daß die mehr oder minder hydrophile Natur des Wirkstoffs der zweiten Schicht die Auswasch-/ Diffusionskinetik beeinflussen kann.
- Die Erfindung ist jedoch in bezug auf die Art der Wirkstoffe nicht beschränkt. Jede Schicht kann einen unterschiedlichen Wirkstoff enthalten.
- Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung enthalten die ersten und die zweite Schicht jedoch den gleichen Wirkstoff.
- Die Wirkstoffe können insbesondere aus einer der folgenden Gruppen stammen (zur Bezeichnung der Wirkstoffe wurden die internationalen "Common Names" verwendet):
- - Arzneimittel mit Asthmawirkung, wie 2-Ethoxymetyhl- 4(3H)-pteridinon und Bronchodilatoren, wie Theophyllin, und/oder manche entzündungshemmende Mittel, wie Antihistaminika des Typs Ketotifen;
- - Arzneimittel mit Wirksamkeit bei der Behandlung von Diabetes und den damit in Zusammenhang stehenden Komplikationen des Typs der neurologischen Komplikationen, Nierenkomplikationen, Augenkomplikationen oder Komplikationen des Gefäßsystems. Als Beispiele sind zu nennen Metformin, Lipidsenker, wie Fenofibrat oder Pravastatin sowie Mittel gegen Atherom im allgemeinen;
- - Arzneimittel mit Wirksamkeit bei der Behandlung von Alkoholismus, wie Acamprosat;
- - periphere Analgetika, zum Beispiel para-Aminophenolderivate, wie Paracetamol, salicylierte Derivate, wie Aspirin, Diflunisal, Propionsäurederivate, wie Ibuprofen, Fenoprofen, Ketoprofen, Aminochinolinderivate, wie Floctafenin, Pyrazolonderivate, wie Noramidopyrin;
- - zentrale Analgetika, wie Dextropoxyphen, Codein, Morphin, Pethidin, Dextromoramid, Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin;
- - krampflösende Mittel, wie Tiemonium, Difemerin, Phloroglucin, Trimebutin, Pinaverium, Prifinium;
- - nichtsteroidartige entzündungshemmende Mittel, und zum Beispiel:
- - Arylpropionsäurederivate, wie Ketoprofen, Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure,
- - Arylessigsäurederivate, wie Diclofenac, Fentiazac,
- - Arylcarbonsäurederivate, wie Fenbufen und Etodolac,
- - Anthranilsäurederivate oder Fenamate, wie Nifluminsäure und Mefenaminsäure,
- - Indolderivate, wie Indometacin und Oxometacin,
- - Oxicame, wie Piroxicam, Tenoxicam,
- - pyrazolhaltige Derivate, wie Phenylbutazon,
- - Indenderivate, wie Sulindac;
- - steroidartige entzündungshemmende Mittel, wie Korticoide des Typs Prednison, Prednisolon und Methylprednisolon;
- - Antibiotika des Typs beta-Lactam, wie Penicilline, des Typs Cephalosporin, wie Cefuroximaxetil, des Typs beta-Lactamaseinhibitor, wie Clavulansäure, des Typs Aminoglycosid, wie Neomycin, des Typs Macrolid, wie Spiramycin, Erythromycin, des Typs Tetracyclin, wie Minocyclin und Doxycyclin, des Typs Sulfamid, wie Sulfadiazin, des Typs Chinolon, wie Pefloxacin;
- - Mittel gegen Tuberkulose, wie Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid;
- - Polyen-Antimykotika, wie Amphotericin B, Nystatin,
- - imdazolhaltige Antimykotika, wie Miconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Flucytosin, Griseofulvin;
- - antivirale Mittel, auch des Typs Zidovudin, Aciclovir und Adamantan, wie Rimantadin, Amantadin und Moroxydin;
- - Beta-Blocker, wie Acebutolol, Celiprolol, Atenolol, Betaxolol, Metoprolol, Bisoprolol, Propanolol, Nadolol, Timolol, Tertatolol, Sotalol, Pindolol, Penbutolol, Carteolol, Oxyprenolol, Labetalol;
- - nitrierte Derivate, wie Isosorbid-dinitrat, Isosorbid-mononitrat, Pentaerythrityltetranitrat, Erythrityltetranitrat;
- - Mittel gegen Angina des Typs Sydnonimin, wie Molsidomin und Linsidomin,
- - Kardiotonika, wie Orciprenalin, oder auch des Typs Digitalin, wie Digoxin, Digitoxin,
- - Diuretika, wie Furosemid, Bumetanid, Clopamid, des Typs Thiazid, wie Hydrochlorthiazid, Xipamid, des Tienilsäuretyps, Indapamid, Cicletanin, Spironolacton, Canrenon, Amilorid, Triamteren;
- - Converting-Enzyme-Blocker, wie Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Chinalapril, Ramipril, Benazepril;
- - Calciumantagonisten, wie Nifedipin, Nicardipin, Nitrendipin, Diltiazem, Verapamil, Bepridil;
- - Antihypertonika, wie Rilmenidin, Clonidin, Methyldopa, Dihydralazin, Prasozin, Uradipil, Minoxidil;
- - Antiarrhytmika, wie Chinidin, Disopyramid, Cibenzolin, Propafenon, Flecainid, Aprindin, Nadoxolol, Mexiletin, Bretylium, Amiodaron;
- - Mittel gegen Ischämie, wie Naftidrofuryl, Trimetazidin, Pentoxyfillin, Nicergolin, Buflomedil, Dihydroergotoxin, Dihydroergocristin, Dihydroergocryptin, Moxisylyt, Raubasin, Vincamin, Papaverin, Nicotinsäure;
- - venentonisierende Mittel, wie Vitamin P;
- - Antihypotonika, wie Heptaminol;
- - Hormone, wie Schilddrüsenhormone des Typs Levothyroxin-Natrium;
- - Arzneimittel, die die Magen-Duodenum-Motilität fördern, wie Cisaprid, Domperidon;
- - Antiemetika, wie Metoclopramid, Metopimazin, Aliprazid, Odansetron, Scopolamin;
- - Antiulcusmittel, wie Ranitidin, Famotidin, Nizatidin, Cimetidin, Omeprazol, des Typs Antiulcus-Prostaglandin, wie Misoprostol, Sucralfat, Aluminiumhydroxid;
- - Mittel gegen Durchfall, wie Loperamid, Diphenoxylat, Arzneimittel zur Förderung der Bakterienflora und zur Förderung der Hefeflora;
- - Darmantiseptika, wie Nitrofuran;
- - Verhütungsmittel, wie Östroprogestogene;
- - Mittel gegen Anämie, wie Eisen;
- - Antihistaminika, wie Phenothiazin;
- - Vitamine, wie Thiamin, Nicotinamid, Pyridoxin, Biotin, Ascorbinsäure, Cyanocobalamin, Retinol, Cholecalciferol;
- - Antiepileptika, wie Valproinsäure, Phenytoin, Carbamazepin, Ethosuximid, Progabid, Vigabatrin;
- - Mittel gegen Migräne, wie Oxetoron, Indoramin, Ergotamin, Roggenmutterkornderivate, wie Dihydroergotamin, Methysergid, tricyclische Derivate, wie Pizotifen;
- - Antikoagulatantien, wie Vitamin-K-Antagonisten;
- - Mittel gegen Morbus Parkinson, wie Levodopa, Selegilin, Lisurid, Bromcriptin, Biperiden, Orphenadrin, Procyclidin, Tropatepin, Scopolamin;
- - Anxiolytika, die sich von Benzodiazepinen ableiten, wie Clotiazepam, Tofisopam, Oxazepam, Alprazolam, Lorazepam, Bromazepam, Prazepam, Buspiron, Alpidem, Hydroxyzin, Meprobamat, Febarbamat;
- - Antidepressive, wie Chinupramin, Desipramin, Imipramin, Clomipramin, Amitriptylin, Viloxazin, Amineptin, Fluvoxamin, Fluoxetin, Tianeptin, Oxaflozan, Maprotilin, Mianserin, Trazodon, Medifoxamin, Toloxaton, IMAOs;
- - Schlafmittel, wie Zopiclon, Zolpidem und Benzodiazepinderivate, wie Flunitrazepam, Nitrizepam, Triazolam, Phenotiazinderivate, wie Niaprazin, Doxylamin, Barbitursäurederivate, wie Butobarbital, Amobarbital, Phenobarbital;
- - Normothymika, wie Lithium, Valpromid;
- - Neuroleptika, wie Thioxanthen, Pimozid, Loxapin, Carpipramin, Phenothiazinderivate, wie Chlorpromazin, Thioridazin, Fluphenazin, Butyrophenonderivate, wie Haloperidol, Penfluridol, Pipamperon, Benperidol, Benzamidderivate, wie Sulpirid, Amisulpirid, Tiaprid, Sultoprid;
- - Antimetaboliten, wie Methotrexat, Mercaptopurin, Fluoruracil, Cytarabin, Hydroxoharnstoff, Asparaginase;
- - Alkylierungsmittel, wie Busulfan, Pipobroman, Procarbazin, Lost-Derivate, wie Chlorambucil, Cyclophosphamid, Estramustin, Melphalan, Lomustin, Fotemustin;
- - Antikrebssteroide, wie Methoxyprogesteron, Qestonoron, Norethisteron, Diethylstilbestrol, Dienestrol;
- - und allgemeiner ausgedrückt Peptide mit therapeutischer Wirksamkeit.
- Ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz eines beliebigen oben aufgeführten Wirkstoffs, der Salze bilden kann, kann ebenfalls als Wirkstoff gewählt werden.
- Der Wirkstoffgehalt der ersten Schicht richtet sich nach der zu behandelnden Pathologie.
- Dieser Gehalt kann hoch sein; der Wirkstoff kann bis zu 99,0% des Gesamtgewichts der ersten Schicht, zum Beispiel 1 bis 99,0 Gew.-%, vorzugsweise 85 bis 95%, des Gesamtgewichts der ersten Schicht ausmachen.
- Die zweite Schicht kann bis zu 98,5 Gew.-% Wirkstoff, zum Beispiel 1 bis 95 Gew.-%, noch besser 60 bis 80%, enthalten.
- Zahlreiche Zusammensetzungen für die sofortige Freigabe sind in der Fachwelt bekannt, und der Fachmann kann sich von ihnen frei zur Herstellung der ersten Schicht anregen lassen.
- Der Fachmann wird insbesondere die Bestandteile der ersten Schicht derart auswählen, daß bei Kontakt mit Wasser oder mit einem physiologischen Fluiden ein rascher Zerfall der ersten Schicht garantiert wird.
- Insbesondere ist bekannt, in diese Art von Schicht ein Sprengmittel einzuarbeiten, dessen Aufgabe darin besteht, zum Zerfall der Tablette in Gegenwart von Wasser oder von physiologischen Fluiden zu führen.
- Diese Sprengmittel liegen üblicherweise in solch einer Schicht in einer Menge von 0 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-% vor. Zu diesen Sprengmitteln zählen Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Calcium, Carboxymethylcellulose-Natrium, wasserfreie kolloidale Silika, Croscarmellose-Natrium, Polyvidon, Guargummi, Magnesium- und Aluminiumsilikat, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Kaliumpolacrilin, Cellulose, vorverkleisterte Stärke, Natriumalginat, Stärkenatriumglycolat, Stärke sowie die auf diesem Gebiet aufgrund ihrer Sprengwirkung bekannten Brausemischungen, die in der Fachwelt für ihre Sprengwirkung bekannt sind.
- Die Brausemischungen zählen zu den Substanzen, die fähig sind, rasch zum Zerfall der ersten Schicht zu führen, insbesondere dann, wenn diese Schicht in Kontakt mit den Magensäuren kommt. Diese Mischungen enthalten im allgemeinen Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder -bicarbonate oder Natriumglycincarbonate.
- In die Schicht für die sofortige Freigabe können weitere Zusatzstoffe, wie Streckmittel, Bindemittel, Lubrikanzien, Antioxidantien, Farbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Säurungsmittel, Netzmittel, Hydrophilierungsmittel, wie Sorbit und Cyclodextrine, Osmotika, wie Mannit, pH-Wert-Korrigentien, Stabilisierungsmittel, wie Trehalose und Mannit, Adsorbentien, Chelatbildner und Komplexbildner sowie Träger für magensaftresistente Überzüge, unter anderem des Typs Celluloseacetylphthalat und Polymethacrylate.
- Beispielsweise kann ein beliebiges der folgenden Streckmittel oder auch eine Kombination davon gewählt werden: Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Saccharose, Dextrate, Dextrin, Dextrose, Dicalciumphospat-dihydrat, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Sorbit, Stärken, vorverkleisterte Stärke, Talk, Tricalciumphosphat und Lactose.
- Zu den Bindemitteln zählen Gummi arabicum, Tragantgummi, Guargummi, Alginsäure, Natriumalginat, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrin, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Glucosum liquidum, Magnesium- und Aluminiumsilikat, Maltodextrin, Polyvidon, vorverkleisterte Stärke, Stärke und Zein.
- Bei den Lubrikanzien handelt es sich um Gleitmittel (wie wasserfreie kolloidale Silika, Magnesiumtrisilikat, Magnesiumsilikat, Cellulose, Stärke, Talk oder Tricalciumphosphat) oder auch Haftmittel gegen die Reibung (wie Calciumstearat, Glycerolmonostearat, Glycerolpalmitostearat, hydrierte pflanzliche Öle, Paraffin, Magnesiumstearat, Polyethylenglycol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Fumarsäure, Stearinsäure oder Zinkstearat, sowie Talk).
- Als Antioxidantien kann der Fachmann zum Beispiel beliebige der folgenden Verbindungen auswählen:
- Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Fumarsäure, Propylgallat, Natriumascorbat und Natriummetabisulfit, alpha- Tocopherol, Äpfelsäure, BHA und BTH.
- Bevorzugte Netzmittel sind:
- - Natriumdocusat und Natriumlaurylsulfat, also anionische Tenside;
- - Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Cetrimid, also kationische Tenside;
- - Glycerolmonooleat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyvinylalkohol und Sorbitane, also nichtionische Tenside.
- Zu den pH-regulierenden Mitteln zählen Säuerungsmittel, zu denen der Typ Citronensäure, Salzsäure, Milchsäure und Weinsäure zählt, sowie Alkalisierungsmittel, zu denen der Typ Monoethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin, Kaliumcitrat, Natriumbicarbonat und Natriumcitrat-Dihydrat zählt.
- Adsorbentien sind zum Beispiel Bentonit, wasserfreie colloidale Silika, Kaolin, Magnesium- und Aluminiumsilikat, mikrokristalline Cellulose sowie Cellulose.
- Als Chelatbildner und Komplexbildner können Citronensäuremonohydrat, EDTA, Dinatriumphosphat, Mononatriumphosphat, Kaliumcitrat, Weinsäure und Natriumcitratdihydrat verwendet werden.
- Diese Zusatzstoffe werden in den fachüblichen Mengen verwendet. Im allgemeinen kann das Bindemittel 0,5 bis 25 Gew.-%, noch besser 2 bis 5 Gew.-% der ersten Schicht ausmachen.
- Die Lubrikanzien werden vorzugsweise in diese erste Schicht in einer Menge von 0101 bis 10 Gew.-% eingearbeitet.
- Als Anhaltspunkt liegt die Menge der Träger für magensaftresistente Überzüge im Bereich zwischen 0,5 und 9 Gew.-%.
- Es ist festzustellen, daß alle genannten Zusatzstoffe, mit Ausnahme der Sprengmittel, auch zu der Schicht für verzögerte Wirkstofffreigabe in ähnlichen Mengenverhältnissen zugegeben werden können. Außerdem kann die Schicht für die verzögerte Wirkstofffreigabe Streckmittel aus der Gruppe Glycerolpalmitostearat, hydrierte pflanzliche Öle, Polymethacrylate, Kaliumchlorid und Natriumchlorid enthalten.
- Außerdem können Bindemittel, wie Carbomer, Ethylcellulose, hydrierte pflanzliche Öle, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose und Polymethacrylate in die Schicht für die verzögerte Wirkstofffreigabe eingearbeitet werden.
- Die wesentlichen Bestandteile der zweiten Schicht für die verzögerte Wirkstofffreigabe sind jedoch polymere Materialien, die ihr ihren inerten, nicht biologisch abbaubaren Charakter verleihen. Erfindungsgemäß handelt es sich bei diesen polymeren Materialien um Polymere oder Copolymere, die wasserunlöslich sind (jedoch bei Eintauchen in ein wäßriges Medium auch kein Gel bilden) und vom Körper unverändert ausgeschieden werden.
- In der Zusammensetzung der zweiten Schicht können diese Polymere die Rolle eines Bindemittels spielen.
- Bei diesen Materialien handelt es sich insbesondere um Polyvinylchloride, Vinylacetat/Vinylchlorid-Copolymere; Acrylnitril/Vinylidenchlorid-Copolymere, Polydimethylsiloxane und Copolymere auf (Meth)acrylsäurebasis.
- Zu den von (Meth)acrylsäure abgeleiteten Copolymeren zählen die Copolymere von Derivaten der Methacrylsäure und die Copolymere von Derivaten der Acrylsäure und Derivaten der Methacrylsäure. Ester stellen die bevorzugten (Meth)acrylsäurederivate dar.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stammt das nicht biologisch abbaubare inerte polymere Material aus den Gruppen der Ethylacrylat- und Methylmethacrylatcopolymere, der Ethylammoniummethacrylat- Methylacrylat-Copolymere, der Ethylammoniummethacrylat- Ethylacrylat-Copolymere, der Ethylammoniummethacrylat- Methylmethacrylat-Copolymere, der Ethylammoniummethacrylat-Ethylmethacrylat-Copolymere, der Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymere, sowie der Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymere.
- Erfindungsgemäß versteht man unter "Ethylammonium" einen Rest aus der Reihe der Ammonethyl-, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylammonethyl-, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylammonethyl- und Tri(C&sub1;- C&sub4;)alkylammonethylgruppen. Vorzugsweise bedeutet Ethylammonium einen Trimethylammonethylrest.
- Solche Materialien sind im Handel zum Beispiel von der Firma Röhm erhältlich.
- Die folgenden Materialien sind rein als Anhaltspunkt zu erwähnen:
- - die Copolymere Eudragit RL 30 D®, Eudragit RS 30 D®, Eudragit RL PO® und Eudragit RS PO®, Eudragit RL 12,5®, Eudragit RS 12,5®, Eudragit RL 100® und Eudragit RS 100®, bei denen es sich um Copolymere von Acrylsäureestern und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt an Ammoniumgruppen handelt. Diese Polymere enthalten die folgende wiederkehrende Einheit:
- in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R&sub2; die Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet;
- - das Copolymer Eudragit NE 30 D®, bei dem es sich um ein neutrales Copolymer von Ethylacrylat und Methylmethacrylat handelt, in dem die wiederkehrende Einheit der Formel
- entspricht,
- - die Copolymere Eudragit L 30 D-55® und Eudragit L100- 55®, bei denen es sich um Copolymere von Methacrylsäure und Ethylacrylat handelt, in denen die wiederkehrende Einheit der Formel
- entspricht;
- - die Copolymere Eudragit L 100®, Eudragit L 12,5®, Eudragit S 100® und Eudragit S 12,5® bei denen es sich um Copolymere von Methacrylsäure und Methylmethacrylat handelt, in denen die wiederkehrende Einheit der Formel
- entspricht.
- Unter diesen Polymeren hat sich das Copolymer NE 30 D® als besonders vorteilhaft erwiesen. Im allgemeinen werden die Copolymere von Estern der Methacrylsäure und von Estern der Acrylsäure gegenüber jedem anderen Typ einer inerten Matrix bevorzugt.
- Das Molekulargewicht des verwendeten polymeren Materials kann in Abhängigkeit von der Art der Monomeren, aus denen sich das Material zusammensetzt, erheblich schwanken.
- Bei den obengenannten Copolymeren, die sich von der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure ableiten, liegt das durchschnittliche Molekulargewicht zwischen 100 000 und 1 000 000, vorzugsweise zwischen 130 000 und 800 000.
- Es ist wünschenswert, daß die Menge der inerten polymeren Materialien 25% des Gesamtgewichts der zweiten Schicht nicht überschreitet und 1% des Gesamtgewichts dieser Schicht nicht unterschreitet. Vorzugsweise liegt die Menge an polymeren Materialien im Bereich zwischen 2,5% und 12% des Gesamtgewichts der zweiten Schicht.
- Die gesamte Tablette kann mit einem magensaftresistenten oder in den Eingeweiden löslichen Polymerfilm beschichtet sein, so daß der Wirkstoff erst im Zwölffingerdarmtrakt freigesetzt wird.
- Bei den im allgemeinen zur Herstellung der magensaftresistrenten Systeme verwendeten polymeren Substanzen handelt es sich um Celluloseacetophthalat, Celluloseacetopropionat, Cellulosetrimellitat oder Polymere und Copolymere der (Meth)acrylsäuren.
- Die erfindungsgemäßen Tabletten werden traditionell durch ein Verfahren hergestellt, das die Schritte Granulation und anschließend Kompression beinhaltet.
- Genauer gesagt umfaßt das Herstellungsverfahren, das ein Erfindungsgegenstand ist, die Schritte:
- a) Herstellung eines Granulats eines ersten Wirkstoffs aus einer pulverförmigen Mischung des ersten Wirkstoffs, einem Sprengmittel und einem oder mehreren Zusatzstoffen, die sich zur Herstellung einer Schicht für die sofortige Freigabe des Wirkstoffs eignen;
- b) Herstellung eines Granulats aus einem zweiten Wirkstoffs aus einer pulverförmigen Mischung des zweiten Wirkstoffs, einem oder mehreren nicht biologisch abbaubaren inerten polymeren Materialien und einem oder mehreren Zusatzstoffen, die sich zur Herstellung einer Schicht für verzögerte Freigabe des Wirkstoffs eignen;
- c) Vereinigen der beiden in den Schritten a) und b) oben erhaltenen Granulattypen durch Komprimieren auf bekannte Weise, wodurch man zu Tabletten gelangt, bei denen die erste Schicht, die eine sofortige Freigabe gewährleistet, durch Komprimieren des in Schritt a) erhaltenen Granulats entsteht und wobei die Tabletten eine zweite Schicht in Kontakt mit der ersten Schicht aufweisen, wobei die zweite Schicht durch Komprimieren des in Schritt b) erhaltenen Granulats mit verzögerter Wirkstofffreigabe entsteht.
- Im ersten Schritt (Schritt a)) soll ein Granulat auf Grundlage des ersten Wirkstoffs bereitgestellt werden, das durch Kompression zu der ersten Schicht, die als Schicht für die sofortige Wirkstofffreigabe bezeichnet wird, führen soll.
- Im zweiten Schritt (Schritt b)) soll ein Granulat auf Grundlage des gleichen Wirkstoffs oder eines unterschiedlichen Wirkstoffs bereitgestellt werden, das durch Kompression zu der zweiten Schicht, die als Schicht für die verzögerte Wirkstofffreigabe bezeichnet wird, führen soll. Die Bestandteile dieser Schicht sind diejenigen der oben definierten nicht biologisch abbaubaren inerten polymeren Matrix.
- Schritt c) führt dadurch zur Bildung der Tablette, daß man die in den vorhergehenden Schritten a) und b) erhaltene Granulate nacheinander komprimiert.
- In den Schritten a) und b) werden Pulver amorpher oder kristalliner Partikel granuliert. Dieser Granulationsvorgang wird auf an sich bekannte Weise durchgeführt, zum Beispiel als Feuchtgranulation.
- Das Granulierverfahren umfaßt fünf wesentliche Schritte: (i) Vermischen der verschiedenen Bestandteile im trockenen Zustand, (ii) Benetzen, (iii) eigentliches Granulieren, (iv) Trocknen, sowie anschließend (v) klassieren.
- Das Vermischen im trockenen Zustand besteht darin, daß man die pulverförmigen Träger, die für die Zusammensetzung des Granulats vorgesehen sind, vermischt.
- Das Benetzen besteht darin, daß man die pulverförmige Mischung mit verschiedenen Bestandteilen, einer Benetzungsflüssigkeit, bei der es sich um Wasser handeln kann, einem (C&sub1;-C&sub4;)Alkanol, einer wäßrigen Bindemittellösung oder einer alkoholischen Bindemittellösung versetzt. Erfindungsgemäß beinhaltet der Ausdruck "alkoholische Bindemittellösung" sowohl die alkoholischen als auch wäßrig-alkoholischen Lösungen, bei denen das Lösungsmittel eine Mischung aus einem oder mehreren (C&sub1;-C&sub4;)Alkanolen oder eine Mischung aus Wasser und einem oder mehreren (C&sub1;-C&sub4;)Alkanolen ist. Ein bevorzugtes (C&sub1;-C&sub4;)Alkanol ist Isopropanol. Die Durchführung erfolgt in einem Kneter, einem Planetenmischer, einem Trommelmischer, einem Schleuder- oder Wirbelmischer oder einem Schnellmischgranulierapparat.
- In Schritt a) eignet sich als Benetzungsflüssigkeit Wasser, ein (C&sub1;-C&sub4;)Alkanol, eine wäßrige Bindemittellösung oder eine alkoholische Bindemittellösung, wie oben definiert und allgemein in der Fachwelt empfohlen.
- In Schritt b) kann als Benetzungsflüssigkeit eine wäßrige Dispersion oder eine organische Lösung des/der nicht biologisch abbaubaren polymeren Material(ien) verwendet werden. Auf diese Weise gelangt man zu einer besseren Verteilungshomogenität der Matrix. Unter "organischer Lösung" versteht man erfindungsgemäß eine Lösung der nicht biologisch abbaubaren polymeren Material(ien) in einem organischen Lösungsmittel, bei dem es sich entweder um eine Mischung eines oder mehrerer (C&sub1;-C&sub4;)Alkanole oder um eine Mischung aus einem oder mehreren (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-ketonen und einem oder mehreren (C&sub1;-C&sub4;)Alkanolen handelt. Erfindungsgemäß wird Isopropanol als (C&sub1;-C&sub4;)Alkanol bevorzugt. Wird eine Mischung aus einem Keton bzw. aus Ketonen und einem Alkanol bzw. Alkanolen verwendet, so ist ebenfalls eine Mischung aus Isopropanol und Aceton bevorzugt.
- Handelt es sich bei dem polymeren Material um ein von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure abgeleitetes Copolymer, so weist die Dispersion oder die Lösung vorzugsweise eine Viskosität zwischen 10 und 300 mPa·s, noch besser zwischen 15 und 200 mPa·s auf.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Klassierung durch Sieben mit einer Maschenweite zwischen 0,5 und 1,5 ml, vorzugsweise zwischen 0,8 und 1,5 ml durchgeführt.
- Die bevorzugte Maschenweite weist sowohl in Schritt a) als auch in Schritt b) einen Wert von 1,25 mm auf.
- Die Erfindung ist jedoch nicht auf die Durchführung eines Feuchtgranulationsverfahrens beschränkt. So kann sich der Fachmann auch anderer existierender Granulationsverfahren, wie des Trockengranulationsverfahrens, bedienen.
- Der letzte Schritt (Schritt c)) führt zur Bildung der Tablette. Die Granulate werden auf übliche Weise unter Verwendung der im Schritt a) und b) erhaltenen Granulate vereinigt.
- Bei Zweischichttabletten, die konzentrische Schichten enthalten, beinhaltet dieser Schritt (i) das Komprimieren des ganzen in Schritt b) erhaltenen Granulats mit verzögerter Wirkstofffreigabe in einer ersten Komprimierkammer zur Bildung eines Tablettenkerns; (ii) das Komprimieren eines Teils, vorzugsweise von 50 Gew.- %, des in Schritt a) oben erhaltenen Granulats für die sofortige Wirkstofffreigabe in einer zweiten Komprimierkammer; (iii) das Einführen und Positionieren des in Schritt (i) oben erhaltenen Tablettenkerns in die zweite Komprimierkammer; (iv) leichtes Komprimieren, wobei der Kern in der Mitte der zweiten Komprimierkammer zu liegen kommt; (v) Zugabe des verbleibenden Granulats für die sofortige Wirkstofffreigabe in die zweite Granulationskammer; sowie (vi) gemeinsames Komprimieren des Granulats für die sofortige Wirkstofffreigabe auf der in Schritt (iv) oben gebildeten Tablette.
- Bei Zweischichttabletten mit parallelen Schichten umfaßt der Schritt c) folgendes: (i) leichtes Komprimieren des gesamten Granulats für die verzögerte Wirkstofffreigabe in einer Komprimierkammer; anschließend (ii) Zugabe des gesamten Granulats für die sofortige Wirkstofffreigabe in diese Komprimierkammer sowie dessen Positionierung auf der in Schritt i) oben erhaltenen Tablette; sowie (iii) Endkomprimieren der Tablette.
- Die jeweiligen Anteil an Granulat für die sofortige Wirkstofffreigabe und für die verzögerte Wirkstofffreigabe sind erfindungsgemäß nicht kritisch.
- Die erfindungsgemäßen Tabletten können oral oder vaginal verabreicht werden. Sie ermöglichen die sofortige Freigabe eines ersten Wirkstoffs und dann die Freigabe eines zweiten Wirkstoffs, der gegebenenfalls mit dem ersten Wirkstoff identisch ist, über einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden.
- Die erfindungsgemäßen Mehrschichttabletten sind besonders vorteilhaft, weil sie einfach herzustellen sind und es sich bei den Trägern, aus denen sie sich zusammensetzen, um übliche Substanzen handelt. Weiterhin läßt sich das Lösungsprofil in einem sehr weiten Bereich und präzise maßgeschneidert dadurch verändern, daß man die nicht biologisch abbaubaren inerten polymeren Materialien entsprechend gewählt werden.
- Gemäß der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zählen die polymeren Materialien zu der von der Firma Röhm vertriebenen Eudragit-Reihe, bei denen es sich um von Methacrylsäure und/oder Acrylsäure abgeleitete Copolymere handelt. Aufgrund der unterschiedlichen Eigenschaften dieser Copolymere kann das Freigabeprofil der Wirkstoffe moduliert werden.
- Außerdem verleihen diese Copolmere den entstandenen Tabletten ausgezeichnete galenische Eigenschaften (die Möglichkeit, hohe Wirkstoffmengen aufzunehmen) und eine ausgezeichnete Kompressionsfähigkeit.
- Die Auswahl dieser Copolymere bietet weiterhin die Möglichkeit, die Tabletten mit Trägern des Typs Eudragit zu überziehen, wodurch man zu einem magensaftresistenten Überzug gelangt.
- Andererseits sind diese Copolymere gegenüber dem Körper völlig inert, was die Freigabe des Wirkstoffs unabhängig vom Einfluß des Körpers (insbesondere unabhängig von pH-Schwankungen) und so eine Verläßlichkeit, Ungefährlichkeit, Qualität, Reproduzierbarkeit und bessere Verträglichkeit der mit der Verabreichung der erfindungsgemäßen Tabletten einhergehenden Wirkungen gewährleistet.
- Die im folgenden Text angegebenen Beispiele erläutern die Erfindung genauer. Dabei wird auf die beigelegten Fig. 1 und 2 Bezug genommen.
- Bei dem Wirkstoff handelt es sich um 2-Ethoxymethyl- 4(3H)-pteridinon, das im folgenden Text EMP genannt wird.
- Die Bestandteile für die Herstellung des Granulats für die sofortige Wirkstofffreigabe, das im folgenden Text als GLI-1 bezeichnet wird, wurden in dem folgenden Gewichtsverhältnissen verwendet:
- EMP 94,12%
- Polyvinylpyrrolidon 30 2,94%
- Vernetzte Carboxymethylcellulose 2,94%
- Insgesamt 100,00%
- Ein Mischgranulater wird für ein dreiminütiges Mischen mit dem Wirkstoff, Polyvinylpyrrolidon 30 und der Carboxymethylcellulose beschickt.
- Dann wird so lange Benetzungsflüssigkeit, nämlich durch Osmose übergegangenes Wasser, in den Mischgranulator eingebracht, bis man deutlich gebildete Körner und Agglomerate erhält. Anschließend wird das Ganze getrocknet (im Ofen oder im Wirbelbett) und auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm klassiert.
- Bei dem Wirkstoff handelt es sich um den Wirkstoff von Beispiel 1.
- Bei dem nicht biologisch abbaubaren polymeren Material handelt es sich um das von der Firma Röhm vertriebene Eudragit NE 30 D®.
- Die für die Herstellung des Granulats für die verzögerte Wirkstofffreigabe, das im folgenden Text mit GLP-1 bezeichnet wird, verwendeten Bestandteile wurden in den folgenden Gewichtsverhältnissen verwendet:
- EMP 71,70%
- Feines Lactosepulver 17,20%
- Eudragit NE 30 D® 8,80%
- Talk 1,10%
- Magnesiumstearat 1,20%
- Insgesamt 100,00%
- Ein Mischgranulator wird für dreiminütiges Mischen mit dem Wirkstoff und der Lactose beschickt.
- Dann wird als Benetzungsflüssigkeit das Eudragit NE 30 D®, bei dem es sich um eine wäßrige Dispersion eines neutralen Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymers handelt, langsam in die Mischung eingebracht. Gegebenenfalls setzt man gereinigtes Wasser zu, um zu einem deutlich gebildeten Granulat mit Agglomeraten zu gelangen. Als nächstes wird das Granulat in einem Wirbelbett getrocknet und auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm klassiert. Dann wird das oben erhaltene Granulat 40 Sekunden lang mit den Lubrikanzien (Talk und Magnesiumstearat) vermischt.
- Die folgenden Tabletten mit parallelen Schichten A bis D erhält man mit einer Tablettiermaschine mit ovaler Matrize nach den folgenden Schritten:
- (i) leichtes Komprimieren des gesamten Granulats für verzögerte Wirkstofffreigabe von Beispiel 1b) in einer Komprimierkammer; und
- (ii) Zugabe des gesamten Granulats für die sofortige Wirkstofffreigabe von Beispiel 1a) auf die im Schritt (i) erhaltene Tablette in der gleichen Komprimierkammer; und
- (iii) anschließendes Komprimieren des aus dem Granulat für die sofortige Wirkstofffreigabe von Beispiel 1a) und der im Schritt (i) oben erhaltenen Tablette bestehenden Ganzen.
- Die folgende Tablette mit konzentrischen Schichten E wurde nach den folgenden Schritten erhalten:
- a) Komprimieren des gesamten Granulats für die verzögerte Wirkstofffreigabe von Beispiel 1b) in einer ersten Komprimierkammer zur Herstellung eines Tablettenkerns;
- b) Kompression eines Teils des Granulats für die sofortige Wirkstofffreigabe von Beispiel 1a) in einer zweiten Komprimierkammer (ungefähr die Hälfte);
- c) Überführen der in Schritt (a) hergestellten Tablette in die zweite Komprimierkammer;
- d) leichtes Komprimieren, wobei die Tablette von Schritt (a) in der Mitte der zweiten Komprimierkammer zu liegen kommt;
- e) Zugabe des verbleibenden Granulats für die sofortige Wirkstofffreigabe von Beispiel 1a) in die zweite Komprimierkammer, sowie
- f) gemeinsames Komprimieren des Granulats für die sofortige Wirkstofffreigabe nach Beispiel 1a) und der in Schritt (d) oben erhaltenen Tablette.
- In der Tabelle 1 unten sind die entsprechenden verwendeten Granulatmengen für jede Tablette angegeben. TABELLE 1
- Die Auflösungsprofile für die in dem obigen Beispiel hergestellten Tabletten wurden UV-spektrometrisch bestimmt.
- Die Prüftablette wird in ein Reaktionsgefäß mit einem Temperaturregulationssystem und einem wirksamen Rührsystem, in dem zuvor ein Liter durch Osmose übergegangenes Wasser bei 37ºC vorgelegt wurde, gegeben.
- Während des gesamten Versuchs wird das Reaktionsgefäß bei 37ºC gerührt.
- Nach regelmäßigen Zeitabständen t werden Proben des in dem Reaktionsgefäßt befindlichen Mediums gezogen, auf einem Filter mit einer Porengröße von 0,45 um filtriert und TN-spektrometrisch untersucht.
- Die optische Dichte der gezogenen Proben, die mit einem bekannten Volumen durch Osmose übergegangenem Wasser verdünnt werden, wird bei 313 nm gemessen.
- Die Wirkstoffmenge q, die in der Probe vorhanden ist, wird durch Vergleichen mit der optischen Dichte einer Kontrollösung des Wirkstoffs EMP mit einer bekannten Konzentration bestimmt. Durch eine einfache Rechnung läßt sich die Gesamtmenge des in dem Reaktionsgefäß zum Zeitpunkt t freigesetzten Wirkstoffs ermitteln.
- Das Lösungsprofil für eine Prüftablette wird durch Auftragen der berechneten Wirkstoffmengen als Kurve in Abhängigkeit von Probenahmezeitpunkt erhalten.
- Die beiliegenden Fig. 1 und 2 zeigen die für die Tabletten A bis E oben aufgetragenen Lösungsprofile.
- Die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Tabletten F bis I mit parallelen Schichten werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift hergestellt: TABELLE 2
- Die Zusammensetzung des Granulats für die sofortige Wirkstofffreigabe GLI-2 lautet:
- EMP 91,5%
- Polyvinylpyrrolidon 30 4,0%
- Vernetzte Carboxymethylcellulose 4,0%
- Magnesiumstearat 0,5%
- Insgesamt 100%
- Dieses Granulat wird nach der Vorschrift von Beispiel 1a) hergestellt.
- Die Zusammensetzung des Granulats für die verzögerte Wirkstofffreigabe lautet:
- EMP 71,7%
- Feines Lactosepulver 16%
- Eudragit RSPO 10%
- Talk 1,1%
- Magnesiumstearat 1,2%
- Insgesamt 100%
- EMP 71,7%
- Feines Lactosepulver 17,2%
- Budragit RS30D 8,8%
- Talk 1,1%
- Magnesiumstearat 1,2%
- Insgesamt 100%
- EMP 71,7%
- Feines Lactosepulver 17,2%
- Eudragit RSPO 8,8%
- Talk 1,1%
- Magnesiumstearat 1,2%
- Insgesamt 100%
- Diese Granulate werden nach der Vorschrift von Beispiel 1b) hergestellt.
- Die Auflösungskurven für die Tabletten F bis I wurden nach der in Beispiel 2 beschriebenen Vorschrift aufgetragen.
- Diese Kurven sind in Abb. 3 bis 6 dargestellt.
Claims (12)
1. Mehrschichttablette für die sofortige und dann
verzögerte Wirkstofffreigabe mit mindestens zwei
aufeinanderliegenden Schichten, dadurch gekennzeichnet,
daß:
- eine erste äußere Schicht aus einer Mischung aus
Exzipientien und einem ersten Wirkstoff besteht, wobei
diese erste Schicht die sofortige Freigabe des ersten
Wirkstoffs gestattet;
- eine zweite Schichte, die in Kontakt mit der
ersten Schicht angeordnet ist, aus einer nicht
biologisch abbaubaren inerten porösen polymeren Matrix
besteht, in der ein zweiter Wirkstoff dispergiert ist.
2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der zweite Wirkstoff mit dem ersten Wirkstoff
identisch ist.
3. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die nicht biologisch
abbaubare inerte polymere Matrix ein oder mehrere nicht
biologisch abbaubare inerte polymere Materialien aus
der Gruppe der Polyvinylchloride,
Vinylacetat/Vinylchlorid-Copolymere, Copolymere auf Acryl- und/oder
Methacrylsäurebasis,
Acrylnitril/Vinylidenchlorid-Copolymere und Polydimethylsiloxane enthält.
4. Tablette nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß die Copolymere auf Methacryl- und/oder
Acrylsäurebasis aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind:
Copolymere von Estern von Ethylacrylat und
Methylmethacrylat,
Ethylammoniummethacrylat-Methylacrylat-Copolymere, Ethylammoniummethacrylat-Ethylacrylat-Copolymere,
Ethylammoniummethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymere,
Ethylammoniummethacrylat-Ethylmethacrylat-Copolymere,
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymere, Methacrylsäure-
Methylmethacrylat-Copolymere.
5. Tablette nach Anspruch 3 oder 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die nicht biologisch abbaubaren inerten
polymeren Materialien in der zweiten Schicht in einer
Menge von 1 bis 25 Gew.-% vorliegen.
6. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die poröse polymere Matrix
1 bis 95 Gew.-% des zweiten Wirkstoffs enthält.
7. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die erste Schicht ein oder
mehrere Sprengmittel aus der Gruppe Alginsäure,
Carboxymethylcellulose-Calcium, Carboxymethylcellulose-
Natrium, wasserfreie kolloidale Silika, Croscarmellose-
Natrium, Polyvidon, Guargummi, Magnesium- und
Aluminiumsilikat, Methylcellulose, mikrokristalline
Cellulose, Kaliumpolacrilin, Cellulose, vorverkleisterte
Stärke, Natriumalginat, Stärkenatriumglycolat, Stärke
sowie die auf diesem Gebiet aufgrund ihrer
Sprengwirkung bekannten Brausemischungen enthält.
8. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die erste Schicht 1 bis
99,0 Gew.-% des ersten Wirkstoffs enthält.
9. Zweischichttablette nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite
Schicht eine obere Oberfläche und eine untere
Oberfläche aufweist und nur eine dieser Oberflächen in
Kontakt mit der ersten Schicht steht.
10. Zweischichttablette nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die erste
Schicht und die zweite Schicht konzentrisch sind.
11. Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach
einem der Ansprüche 1 bis 10, mit den folgenden
Schritten:
a) Herstellung eines Granulats eines ersten
Wirkstoffs aus einer pulverförmigen Mischung des ersten
Wirkstoffs, einem Sprengmittel und einem oder mehreren
Zusatzstoffen, die sich zur Herstellung einer Schicht
für die sofortige Freigabe des Wirkstoffs eignen;
b) Herstellung eines Granulats aus einem zweiten
Wirkstoffs aus einer pulverförmigen Mischung des
zweiten Wirkstoffs, einem oder mehreren nicht
biologisch abbaubaren inerten polymeren Materialien und
einem oder mehreren Zusatzstoffen, die sich zur
Herstellung einer Schicht für verzögerte Freigabe des
Wirkstoffs eignen;
c) Vereinigen der beiden in den Schritten a) und b)
oben erhaltenen Granulattypen durch Komprimieren auf
bekannte Weise, wodurch man zu Tabletten gelangt, bei
denen die erste Schicht, die eine sofortige Freigabe
gewährleistet, durch Komprimieren des in Schritt a)
erhaltenen Granulats entsteht und wobei die Tabletten
eine zweite Schicht in Kontakt mit der ersten Schicht
aufweisen, wobei die zweite Schicht durch Komprimieren
des in Schritt b) erhaltenen Granulats entsteht.
12. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht 2-
Ethoxymethyl-4(3H)-pteridinon als Wirkstoff enthält.
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
FR9716402A FR2772615B1 (fr) | 1997-12-23 | 1997-12-23 | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
PCT/EP1998/008100 WO1999033448A1 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-11 | Tablet for instant and prolonged release of one or more active substances |
Publications (2)
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