UA55503C2 - Таблетка з миттєвим і в подальшому пролонгованим вивільненням діючих речовин та спосіб одержання таблетки - Google Patents

Abstract

Винахід відноситься до фармацевтики і стосується багатошарової таблетки з миттєвим, а потім пролонгованим вивільненням діючих речовин і способу одержання таблетки. Перший шар таблетки дозволяє здійснювати миттєве вивільнення діючої речовини, другий шар – пролонговане. Спосіб включає об’єднання пресуванням гранулятів першої і другої діючих речовин.

Description

Винахід стосується твердих галенових форм, що відносяться до типу таблетки з контрольованим вивільненням, яка призначена для дуже швидкого, а потім пролонгованого вивільнення однієї або декількох діючих речовин.

Важливість таких галенових форм є безперечною. Дуже швидке вивільнення діючої речовини повинно гарантувати його практично миттєву біологічну доступність; що особливо важливо у випадку, коли пацієнт страждає на невідкладні стани.

Але в тому випадку, коли діючі речовини мають коротку тривалість напівжиття, терапевтична активність є дуже нетривалою. Зараз для ефективного лікування часто необхідне безперервне і регулярне введення діючої речовини. З цією метою розроблені численні системи з дуже швидким і з пролонгованим вивільненням.

Як посилання можна навести, наприклад, такі патенти і заявки на патент, що характеризують рівень техніки: УУО 96/03111, 05 4990335, ЕР 352190, ВЕ 905282, ЕР 106443, ЕР 36350, ЕР 615444 і ЕР 220670.

Але в системах, які описані в прототипах, кінетичні характеристики вивільнення залежать від багатьох чинників, таких, як ферментативна активність і значення рн, які значно змінюються від особи до особи, і для одного й того ж індивідуума залежно від того, потрапляють вони в порожній шлунок чи ні. Крім того, значення рН змінюються протягом всього шлунково-кишкового тракту. Отже, для відомих як прототипи систем з дуже швидким і з пролонгованим вивільненням складно точно передбачити профіль вивільнення

Їїп мімо даної речовини після її введення.

Задачею даного винаходу було розв'язання цієї проблеми за допомогою таблеток, які зберігають свої характеристики вивільнення діючих речовин незалежно від умов застосування іп мімо.

При застосуванні таблеток, відповідно до винаходу, отримані результати, що дуже добре відтворюються, які свідчать про те, що можна значно підсилити контроль за швидкістю вивільнення під час фази пролонгованого вивільнення діючої речовини. При використанні таблеток, відповідно до винаходу, можна оптимізувати введення діючої речовини в організм, при цьому враховуючи як переносимість діючої речовини пацієнтом, так і фармакокінетичні та метаболічні профілі діючої речовини.

Крім того, таблетки, відповідно до винаходу, мають перевагу з точки зору композиції діючої речовини, оскільки науково обгрунтований вибір ексципієнтів дозволяє приготувати таблетки з вищими концентраціями діючих речовин.

Так, можна отримувати таблетки з дуже високими дозами, що мають розмір, прийнятний для орального введення.

Більш конкретно, винахід відноситься до багатошарових таблеток для дуже швидкого, а потім пролонгованого вивільнення діючих речовин, що містить щонайменше два накладених один на другий шари, який відрізняється тим, що: перший зовнішній шар складається з суміші ексципієнтів Її першої діючої речовини, цей перший шар дозволяє здійснювати дуже швидке вивільнення першої діючої речовини; другий шар, що контактує з першим шаром, який складається з біологічно нерозкладного інертного пористого полімерного матриксу, в якому дисперговано другу діючу речовину.

Другий шар, що контактує з першим шаром, або повністю покривається першим шаром, або тільки частково ним покривається.

У першому випадку два шари є концентричними.

У другому випадку лише одна з поверхонь другого шару контактує з першим шаром: далі в контексті даного опису цей тип таблетки позначений як такий, що "містить паралельні шари", причому форма таблетки не має вирішального значення, в основному, вона є яйцеподібною. В цьому випадку повинно бути очевидним, що два шари мають одну зовнішню поверхню, їх другі поверхні контактують одна з одною.

Таблетки, відповідно до винаходу, переважно є двошаровими. Однак під обсяг винаходу також підпадають багатошарові таблетки, якщо вони містять комбінацію вказаних вище першого і другого шарів.

Для деяких діючих речовин при їх включенні в матрикс з пролонгованим вивільненням можуть бути проблеми, пов'язані зі стабільністю. У цьому випадку доцільно зупиняти вибір на виготовленні таблеток, що містять концентричні шари.

Кінетичні характеристики вивільнення діючої речовини у всіх випадках залежать від точного складу шару, що розглядається.

Кінетичні характеристики вивільнення можна змінювати шляхом відповідного підбору природи і кількості ексципієнтів, що входить до складу обох шарів.

Однією з основних характеристик першого шару є те, що він швидко розпадається в місці введення. На відміну від цього, другий шар є біологічно нерозкладним. Його матрикс є інертним в тому значенні, що він не вступає у взаємодію з навколишнім середовищем. Матрикс другого шару зберігає свою фізичну і хімічну цілісність протягом всього часу пролонгованого вивільнення діючої речовини, незалежно від зміни значень рн.

Оскільки перший шар дуже швидко розпадається при контакті з водним середовищем, таким, як фізіологічне середовище, легко зрозуміти, чому вивільнення першої діючої речовини є практично миттєвим.

У випадку другого шару, оскільки матрикс, який його складає, є інертним(він не розпадається і не розбухає у водному середовищі), вивільнення другої діючої речовини відбувається внаслідок вилуговування і дифузії. Навколишнє водне середовище поступово проникає в інертний пористий матрикс і потім поступово це водне середовище розчиняє діючу речовину, яка диспергована в інертному матриксі.

Оскільки механізм дифузії за своєю природою є повільним, то можна зрозуміти, чому в цьому випадку вивільнення діючої речовини є пролонгованим.

У той час як механізм розкладання першого шару взагалі не залежить або лише незначно залежить від природи діючої речовини, зрозуміло, що більший або менший ступінь гідрофільності діючої речовини другого шару може впливати на кінетичні характеристики вилуговування/дифузія.

Проте винахід не обмежений природою діючих речовин. Кожний шар може містити різні діючі речовини.

Однак, відповідно до конкретного варіанту втілення винаходу, перший і другий шари містять одну і ту ж діючу речовину.

Зокрема, діючі речовини можуть бути вибрані з будь-якої речовини з наступних групідля позначення діючих речовин використані міжнародні незапатентовані назви): лікарські засоби, ефективні при астмі, такі, як 2-етоксиметил-4-(ЗН)-птеридінон і бронхолітичні засоби, такі, як теофілін, і/або деякі протизапальні агенти або антигістамінні препарати типу кетотифену; лікарські засоби, ефективні при лікуванні діабету і пов'язаних з ним показань неврологічного, нефрологічного, очного або васкулярного типу.

Як приклад, можна навести метформін, гіполіпідемічні агенти, такі, як фенофібрат або правастатин і антиатеросклеротичні агенти взагалі; лікарські засоби, ефективні при лікуванні алкоголізму, такі, як акампросат; периферичні аналгетики, наприклад, похідні параамінофенолу, такі, як парацетамол, саліційовані похідні, такі, як аспірин, дифлунізал, похідні пропіонової кислоти, такі, як ібупрофен, фенопрофен, кетопрофен, похідні амінохіноліну, такі, як флоктафенін, похідні піразолону, такі, як норамідопірин; центральні аналгетики, такі, як декстропоксифен, кодеїн, морфін, петидин, декстроморамід, бупренорфін, налбуфін, пентазоцин; антисмазматичні засоби, такі, як тиємоніум, дифемерин, флороглуцинол, тримебутин, пінаверіум, прифініум; нестероїдні протизапальні засоби такі, як, наприклад: похідні арилпроліонової кислоти, такі, як кетопрофен, ібупрофен, напроксен, флурбіпрофен, алмінопрофен, тіапрофенова кислота/ похідні арилоцтової кислоти, такі, як диклофенак, фентіазак, похідні арилкарбонової кислоти, такі, як фенбуфен і етодолак, похідні антранілової кислоти або фенамати, такі, як ніфлумінова кислота і мефенамова кислота, індольні похідні, такі, як індометацин і оксаметацин, оксиками, такі, як піроксикам, теноксикам, піразолвмісні похідні, такі, як фенілбутазон, похідні індену, такі, як суліндак; стероїдні протизапальні засоби, такі, як, кортикоїди преднізонового, преднізолонового (|і метилпреднізолонового типу; антибіотики р-лактамового типу, такі, як пеніциліни, цефалоспоринового типу, такі, як цефуроксимаксетил, типу інгібіторів р-лактамази, такі, як клавуланова кислота, аміногликозидного типу, такі, як неоміцин, макролідного типу, такі, як спіраміцин, еритроміцин, тетрациклінового типу, такі, як міноциклін і доксициклін, сульфамідного типу, такі, як сульфадіазин, хінолонового типу, такі, як пефлоксацин; протитуберкульозні засоби, такі, як ізоніазид, ріфампіцин, етамбутол, піразинамід; полієнові протигрибкові агенти, такі, як амфотерицин В, ністатин, імідазолвмісні протигрибкові агенти, такі, як міконазол, кетоконазол, флуконазол, флуцитозин, грізеофульвін; антивірусні агенти, що відносяться до типу, що включає зідовудин, ацикловір, адамантан, такі, як рімантадин, амантадин Д мороксидин;

В-адреноблокуючі засоби, такі, як ацебутолол, целіпролол, атенолол, бетаксолол, метопролол, бізопролол, пропанолол, надолол, тимолол, тертатолол, соталол, піндолол, пенбутолол, картеолол, оксипренолол, лабеталол; нітровані похідні, такі, як динітрат ізосорбіду, мононітрат ізосорбіду, тетранітрат пентаеритритилу, тетранітрат еритритилу; протиангінозні засоби типу сидноніміну, такі, як молсидомін і лінсидомін; кардіотонічні засоби, такі, як орципреналін, або, в альтернативному варіанті, типу дигіталіну, такі, як дигоксин, дигітоксин; сечогінні засоби, такі, як фуросемід, буметанід, клопамід, типу тіазиду, такі, як гідрохлортіазид, ксіпамід, типу тієнілової кислоти, такі, як індапамід, циклетанін, спіронолактон, канренон, амілорид, тріамтерон; інгібітори ферментів, що беруть участь в перетворенні, такі, як каптоприл, еналаприл, лізиноприл, періндоприл, хіпалаприл, раміприл, беназеприл; інгібітори кальцію, такі, як ніфедіпін, нікардіпін, нітрендіпін, дилтіазем, верапаміл, бепрідил; антигіпертензивні засоби, такі, як рилменідин, клонідин, метилдопа, дигідралазин, празозин, урадіпіл, міноксиділ; антиаритмічні засоби, такі, як хінідін, дизопірамід, цибензолін, пропафенон, флекаїнід, априндін,

надоксолол, мексилетин, бретиліум, аміодарон; антиішемічні засоби, такі, як нафтидрофурил, триметазидин, пентоксифилін, ніцерголін, буфломедил, дигідроерготоксин, дигідроергокристин, дигідроергокриптин, моксисиліт, раубазин, вінкамін, папаверин, нікотинова кислота; венотомічні засоби, такі, як вітамін Р; коректори гіпотензії, такі, як гептамінол; гормони, такі, як тиреоїдні гормони типу левотироксину натрію; лікарські засоби, які стимулюють гастродуоденальну моторну функцію, такі, як цисаприд, домперидон; протиблювотні засоби, такі, як метоклопрамід, метопімазин, аліпразид, одансетрон, скополамін; противиразкові агенти, такі, як ранітидин, фамотидин, нізатидин, "циметидин, омепразол, противиразкові засоби простагландинового типу, такі, як мізопростол, сукралфат, гідроксид алюмінію; антидіарейні засоби, такі, як лоперамід, дифеноксилат, лікарські засоби, які посилюють ріст бактеріальної флори і які посилюють зростання дріжджової флори; кишкові антисептики, такі, як нітрофуран; контрацептиви, такі, як остропрогестогени; антианемічні засоби, такі, як залізо; антигістамінні препарати, такі, як фенотіазин; вітаміни, такі, як тіамін, нікотинамід, піридоксин, біотин, аскорбінова кислота, ціанкобаламін, ретинол, холекальциферол; антиепілептичні засоби, такі, як валпронова кислота, фенітоїн, карбамазепін, етосукцимід, прогабід, вігабатрин; засоби від мігрені, такі, як оксеторон, індорамін, ерготамін, похідні ріжків жита, такі, як дигідроерготамін, метисергід, трицикличні похідні, такі, як пізотифен; антикоагулянти, такі, як агенти, які перешкоджають прояву біологічної активності вітаміну К; засоби проти хвороби Паркінсона, такі, як леводопа, селегілин, лісурид, бромкриптин, біпериден, орфенадрин, проциклідин, тропатепін, скополамін; анксіолітичні засобі, які є похідними бензодіазепінів, такті, як клотіазепам, тофісопам, оксазепам, алпразолам, лоразепам, бромазепам, празепам, буспірон, алпідем, гідроксизин, мепробамат, фебарбамат; антидепресанти, такі, як хінупрамін, десипрамін, іміпрамін, кломіпрамін, амітриптилін, вілоксазин, амінептин, флувоксамін, флуоксетин, тіанептин, оксафлозан, мапротилін, міансерин, тразодон, медифоксамін, толоксатон, ІМАО 5; гіпнотичні засоби, такі, як зопіклон, золпідем і похідні бензодіазепіну, такі, як флунітразепам, нітразепам, тріазолам, похідні фенотіазину, такі, як ніапразин, доксиламін, похідні барбітурату, такі, як бутобарбітал, амобарбітал, фенобарбітал; засоби, які нормалізують функцію тимуса, такі, як літій, вальпромід/ нейролептики, такі, як тіоксантен, пімозид, локсапін, карпіпрамін, похідні фенотіазину, такі, як хлорпромазин, тіорідазин, флуфеназин, похідні бутирофенону, такі, як галоперидол, пенфлуридол, піпамперон, бенперидол, похідні бензаміду, такі, як сульпірид, амісульпірид, тіаприд, сультоприд; антиметаболіти, такі, як метотрексат, меркаптопурин, флуороурацил, цитарабін, гідроксосечовина, аспарагіназа; алкілувальні агенти, такі, як бусулфан, піпоброман, прокарбазин, азотовмісні похідні гірчиці, такі, як хлорамбуцил, циклофосфамід, естрамустин, мелфалан, ломустин, фотемустин; протиракові стероїди, такі, як метоксипрогестерон, гестонорон, норетистерон, діетилстилбестрол, діенестрол; і більш загальний клас пептидів, які мають терапевтичну активність.

Як діюча речовина також може бути вибрана фармацевтичне прийнятна сіль будь-яких з перерахованих вище діючих речовин, що здатна утворювати солі.

Вміст діючої речовини в першому шарі повинен визначатися залежно від патології, що підлягає лікуванню.

Цей вміст може бути високим, можливо, щоб вміст діючої речовини складав до 9995 в перерахунку на загальну масу першого шару, наприклад, від 1 до 99,Омас.9о, переважно від 85 до 95мас.9о в перерахунку на загальну масу першого шару.

Другий шар може містити до 98,5мас.9о діючої речовини, наприклад, від 1 до 95мас.9о, ще більш переважно від 60 до 80905.

Численні композиції з дуже швидким вивільненням відомі в даній галузі і тому фахівці в даній галузі можуть легко приготувати перший шар.

Фахівці в даній галузі можуть вибрати, зокрема, компоненти першого шару так, щоб гарантувати швидкий його розпад при контакті з водою або з фізіологічними середовищами.

Наприклад, відомо, що в цей тип шару можна вводити розпушувач -- речовину, роль якої полягає в здатності спричиняти руйнування таблетки в присутності води або фізіологічних середовищ.

Ці розпушувачі, як правило, вводять в цей шар в кількості від 0 до 15мас.9о, переважно від 2 до 5мас.ую. Прикладами таких розпушувачів є: альгінова кислота, карбоксиметилцелюлоза кальцію, карбоксиметилцелюлоза натрію, безводний колоїдний двоокис кремнію, кроскармелоза натрію, кросповідон, гуарова камедь, силікат магнію і алюмінію, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, полакрилін калію, целюлоза, заздалегідь оклейстеризований крохмаль, альгінат натрію, натрійгліколят крохмалю, крохмаль і шипучі суміші, розпушуюча дій яких відома в даній галузі.

Шипучі суміші є частиною сполук, які здатні швидко спричиняти руйнування першого шару, особливо, коли останній контактує з кислотами шлункового соку. Ці суміші, як правило, містять карбонати або бікарбонати лужного металу або лужноземельного металу або гліцинкарбонат натрію.

У шар з дуже швидким вивільненням можуть бути введені інші добавки, такі, як розріджувачі, зв'язувальні агенти, замаслювачі, антиоксиданти, барвники, підсолоджувальні речовини, коригенти і підкислювачі, змочувальні агенти, гідрофілізуючі агенти, такі, як сорбіт і циклодекстрини, агенти для регулювання осмотичного тиску, такі, як маніт, речовини для корекції значення рн, стабілізуючі агенти, такі, як трегалоза і маніт, адсорбуючі речовини, хелатуючі агенти і пасиватори, і стійкі до дії шлункових соків ексципієнти для утворення плівкового покриття типу ацетилфталату целюлози і поліметакрилатів.

Як приклад, може бути вибраний будь-який один з наступних розріджувачів: карбонат кальцію, сульфат кальцію, сахароза, декстрати, декстрин, декстроза, дигідрат дикальційфосфату, каолін, карбонат магнію, оксид магнію, мальтодекстрин, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, сорбіт, крохмаль, заздалегідь оклейстеризований крохмаль, тальк, трикальційфосфат і лактоза, або, як альтернативний варіант, комбінація цих речовин.

Із зв'язувальних речовин потрібно навести: гуміарабік, трагакантову камедь, гуарову камедь, альгінову кислоту, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу натрію, декстрин, желатин, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, рідку глюкозу, силікат магнію і алюмінію, мальтодекстрин, повідон, заздалегідь оклейстеризований крохмаль, крохмаль і зеїн.

Замаслювачі -- це сприяючі ковзанню речовини(такі, як безводний колоїдний двоокис кремнію, трисилікат магнію, силікат магнію, целюлоза, крохмаль, тальк або трикальційфосфат) або в альтернативному варіанті агенти, які сприяють наданню антифрикційних властивостей(такі, як стеарат кальцію, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, гідрогенізовані рослинні олії, парафін, стеарат магнію, поліетиленгліколь, бензоат натрію, лаурилсульфат натрію, фумарова кислота, стеаринова кислота або стеарат цинку і тальк).

Як приклад антиоксидантів, фахівці можуть вибрати будь-який з таких сполук: аскорбінову кислоту, аскорбілпальмітат, фумаровую кислоту, пропілгалат, аскорбат натрію і метабісульфіт натрію, альфа- токоферол, яблучну кислоту, трет-бутил-4-метоксифенол(ВНА) і ВТН.

Кращими змочувальними речовинами є: докусат натрію і лаурилсульфат натрію, які є аніоногенними поверхнево-активними речовинами; бензалконійлорид, бензетоній хлорид і цетримід, які є катіоногенними поверхнево-активними речовинами/ гліцерилмоноолеат, ефіри жирних кислот і поліоксіетиленсорбітану, полі(вінілових спиртів) і сорбітанів, які є неїоногенними поверхнево-активними речовинами.

З регуляторів рН відомі підкислювальні агенти типу, наприклад, лимонної кислоти, соляної кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, а також підлуговувальні агенти типу, наприклад, моноетаноламіну, діетаноламіну і триетаноламіну, цитрату натрію, бікарбонату натрію, дигідрату цитрату натрію.

Прикладами адсорбуючих речовин є бентоніт, безводний колоїдний двоокис кремнію, каолін, силікат магнію і алюмінію, мікрокристалічна целюлоза і целюлоза.

Як хелатуючі агенти і пасиватори можуть застосовуватися моногідрат лимонної кислоти, едетова кислота, динатріфосфат, первинний кислий фосфат натрію, цитрат калію, винна кислота і дигідрат цитрату натрію.

Кількості цих добавок відповідають таким, які звичайно застосовується в даній галузі. Як правило, зв'язувальна речовина може складати від 0,5 до 2 мас.9о, найкраще від 2 до 5мас.9о в перерахунку на масу першого шару.

Замаслювачі переважно входять до складу першого шару в кількості від 0,01 до тОмас.9ою.

Як правило, кількість стійких до дії шлункових соків ексципієнтів, призначених для утворення плівкового покриття, змінюється від 0,5 до Умас.9о.

Потрібно зазначити, що всі вище перелічені добавки, крім розпушувачів, також можуть входити в аналогічних пропорціях до складу шару з пролонгованим вивільненням. Крім того, шар з пролонгованим вивільненням може містити розріджувачі, вибрані з групи, що включає гліцерилпальмітостеарат, гідрогенізовані рослинні олії, поліметакрилати, хлорид калію і хлорид натрію.

Крім того, в шар з пролонгованим вивільненням можуть входити зв'язувальні речовини, такі, як карбомер, етилцелюлоза, гідрогенізовані рослинні олії, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза і поліметакрилати.

Але основними компонентами другого шару з пролонгованим вивільненням є полімерні матеріали, які зумовлюють його інертні і біологічно нерозкладні властивості. Відповідно до винаходу, полімерними матеріалами, що розглядаються, є нерозчинні у воді(але які не створюють гелю при зануренні у водне середовище) полімери або сополімери, які виводяться організмом в інтактній формі.

Ці полімери можуть виконувати роль зв'язувальної речовини в композиції другого шару.

Такі матеріали, зокрема, представлені полівінілхлоридами, сополімерами вінілацетату і вінілхлориду, сополімерами акрилонітрилу і вініліденхлориду, полідиметилсилоксанами і сополімерами, які отримані з (мет)акрилових кислот.

Сополімери, які отримані з (мет)акрилових кислот, включають сополімери похідних метакрилової кислоти і сополімери похідних акрилової кислоти і похідних метакрилової кислоти. Як похідні (мет)акрилових кислоти найкращими є ефіри.

Відповідно до кращого варіанту здійснення винаходу, біологічно нерозкладний інертний полімерний матеріал вибирають з групи, що включає сополімери етилакрилату і метилметакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і метил акрилату, сополімери метакрилату етиламонію і етилакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і метилметакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і етилметакрилату, сополімери метакрилової кислоти і етилакрилату, сополімери метакрилової кислоти і метилметакрилату.

Відповідно до винаходу "етиламоній" означає радикал, вибраний з групи, що включає амоніоетил, С1-

Слалкіламоніоетил, ди-Сі-Слалкіламоніоетіл і три-Сі-С.-алкіламоніоетил. Переважно етиламоній означає триметиламоніоетильний радикал.

Такі продукти надходять в продаж, наприклад, від компанії Вопт.

Потрібно також навести лише для довідки, що: сополімери Епагадії ВІ. 30 0-, Емагадії В5 30 0-, Епагаодії ВІ. РО-, Емпагадії В5 РО-, Ецагадії ВІ. 12.56,

Епагадії В5 12.52, Ецагадії ВІ. 1002 ї Ецагадії 85 1002, які є сополімерами ефірів акрилової кислоти і ефірів метакрилової кислоти з низьким вмістом амонійних груп. Ці полімери несуть як повторювану ланку: г -нь пи и -- п що ? ОВ» /ш - МЕ СН не й . Ї св й -СНз сг де Ні, означає атом, водню або метильну групу і В» означає метильную або етильную групу; сополімер Ецагадії МЕ 30 ре, який є нейтральним сополімером етилакрилату і метилметакрилату, в якому повторювана ланка має формулу:

Шй - петречтот -

ОСН5 Осн сополімери Ешагадії 1 30 0-5592 ї Ецайгадії 1100-552У, які є сополімерами метакрилової кислоти і етилакрилату, в яких повторювана ланка має формулу:

Її" - птевтеттевитент - пи он ОоСН5 сополімери Ешийгадії І 1002, Ецагадії І 12.52, Ецагадії 5 1002, ї Епйагадії 5 12.52, які є сополімерами метакрилової кислоти і метилметакрилату, в яких повторювана ланка має формулу:

Т" Її" - плеврит - он осн

З цих сополімерів найкращим виявився сополімер МЕ 30 ре. Загалом, застосування сополімерів ефіру метакрилової кислоти і ефіру акрилової кислоти є кращим для будь-якого типу інертного матриксу.

Молекулярна маса застосовуваного полімерного матеріалу може змінюватися в широких межах залежно від природи мономерів, що входять в цей матеріал.

У тому випадку, коли сополімери отримують з вказаних вище акрилової і/або метакрилової кислоти, середня молекулярна маса знаходиться в діапазоні від 100000 до 1000000, краще від 130000 до 800000.

Доцільно, щоб кількість Інертних полімерних матеріалів не перевищувала 2595 від загальної маси другого шару, але не складала менше 195 від загальної маси цього шару. Краще, щоб кількість полімерних матеріалів складала від 2,595 до 1290 від загальної маси другого шару.

На всю таблетку може бути нанесене покриття з стійкої до дії шлункових соків або ентеросолюбильної полімерної плівки, внаслідок чого діюча речовина вивільняється тільки в дванадцятипалій кишці.

Як правило, полімерні речовини, що застосовуються для одержання стійкої до дії шлункових соків системи, є ацетофталат делюлози, ацетопропіонат целюлози, тримелітат целюлози або полімери або сополімери (мет)акрилових кислот.

Таблетки відповідно до винаходу, як правило, отримують способом, що передбачає стадії грануляції з подальшим пресуванням.

Більш конкретно, спосіб отримання, який є об'єктом винаходу, передбачає такі стадії: а) одержання гранулята першої діючої речовини з порошкоподібної суміші цієї першої діючої речовини, розпушувача і однієї або декількох добавок, придатних для одержання шару для дуже швидкого вивільнення цієї діючої речовини; б) одержання гранулята другої діючої речовини з порошкоподібної суміші цієї другої діючої речовини, з одного або декількох біологічно нерозкладних інертних полімерних матеріалів і з однієї або декількох добавок, придатних для одержання шару для, пролонгованого вивільнення цієї діючої речовини; в) об'єднання шляхом пресування добре відомим способом двох типів гранулятів, отриманих на описаних вище стадіях а) і б) так, щоб отримати таблетки, в яких перший шар, що дозволяє здійснювати дуже швидке вивільнення, отримують пресуванням гранулята, отриманого на стадії а), і в яких є другий шар, що контактує з першим шаром, цей другий шар отримують пресуванням гранулята з Пролонгованим вивільненням, отриманого на стадії б).

Перша стадія(стадія а) ) служить для одержання гранулята, основою якого є перша діюча речовина, ця стадія після пресування дозволяє отримати перший шар, позначений як шар з дуже швидким вивільненням.

Друга стадія(стадія б)) служить для одержання гранулята, основою якого є ця ж діюча речовина або інша діюча речовина, ця стадія після пресування дозволяє отримати другий шар, позначений як шар з пролонгованим вивільненням. Складовими цього шару є продукти, що входять в склад описаного вище біологічно нерозкладного інертного полімерного матриксу.

Стадія в) служить для одержання таблетки шляхом послідовного пресування гранулятів, отриманих на описаних вище стадіях а) і б).

Стадії а) і б) передбачають грануляцію порошкоподібних форм аморфних або кристалічних частинок.

Цю грануляцію проводять добре відомим способом, наприклад, способом вологої грануляції.

Спосіб грануляції передбачає п'ять основних стадій: (1) змішування різних складових в сухому вигляді, (І) змочування, (ІІІ) відповідна грануляція, (ІМ) сушка і потім (М) розділення за розмірами.

Змішування в сухому вигляді є змішуванням порошкоподібних ексципієнтів, що входять до складу гранулята.

Зволоження полягає в додаванні до порошкоподібної суміші різних складових, змочувальної рідини, яка може бути водою, Сі-Сзалканолом,- водним розчином зв'язувальної речовини або спиртовим розчином зв'язувальної речовини. Відповідно до винаходу, поняття "спиртовий розчин зв'язувальної речовини" включає як спиртові, так і водно-спиртові розчини, в яких розчинник є сумішшю одного або декількох Сі1-

С.алканолів або сумішшю води і одного або декількох Сі-Ссалканолів. Кращим Сі-Сдалканолом є ізопропанол. Процес здійснюють в місильній машині, в змішувачі планетарного типу, в чані для змішування, в міксері видавлюючого або вихрового типу або в змішувачі-грануляторі швидкого типу.

На стадії а) прийнятною змочувальною рідиною є вода, Сі-Сл-алканол, водний розчин зв'язувальної речовини або спиртовий розчин зв'язувальної речовини, як він визначений вище, і який звичайно рекомендується для застосування в даній галузі.

На стадії б) як змочувальна рідина можна використати водну дисперсію або органічний розчин біологічно нерозкладного(их) полімерного(их) матеріалу(ів). При цьому отримують більш гомогенний розподіл матриксу. Під поняттям "органічний розчин" в контексті винаходу потрібно розуміти розчин біологічно нерозкладного(их) полімерного(их) матеріалу(ів) в органічному розчиннику, який є або сумішшю одного або декількох Сі-Сзалканолів, або сумішшю одного або декількох(С1-Салалкіл) (С1і-Сзалкіл) кетонів і одного або декількох Сі-С-алканолів. Відповідно до винаходу, кращим Сі-С-алканолом є ізопропанол.

Аналогічно до цього, коли використовують суміш кетону(ів) і спирту(ів), кращими є ізопропанол і ацетон.

Коли полімерним матеріалом є сополімер, отриманий на основі акрилової і/або метакрилової кислоти, дисперсія або розчин краще повинні мати в'язкість від 10 до ЗО0мПа:с, найкраще від 15 до 200мПа:с.

Відповідно до кращого варіанту здійснення винаходу, розділення за розмірами здійснюють, пропускаючи продукт через сито з розміром пор від 0,5 до 1,5мм, краще від 0,8 до 1,5мм.

Кращий розмір пор, який використовується на кожній з стадій а) і б), становить 1,25мм.

Проте винахід не обмежений використанням способу вологої грануляції. Так, фахівці в даній галузі також можуть застосовувати інші існуючі способи грануляції, такі, як спосіб сухої грануляції.

Остання стадія(стадія в)) служить для одержання таблетки. Об'єднання гранулятів проводять загальноприйнятим способом, використовуючи грануляти, отримані на стадіях а) і б).

При приготуванні двошарових таблеток, що містять концентричні шари, ця стадія передбачає (1) пресування в першій камері для пресування всього гранулята з пролонгованим вивільненням, отриманого на стадії б), для одержання ядра таблетки, (ІІ) пресування у другій камері для пресування частини, переважно 50мас.9о гранулята з дуже швидким вивільненням, отриманого вище на стадії а); (1!) введення у

Другу камеру для пресування і регулювання положення ядер таблеток, отриманих вище на стадії (І); (ІМ) застосування острожного пресування з центруванням ядра в цій другій камері для пресування; (М) додавання частини гранулята, що залишилася з дуже швидким вивільненням у другу камеру для грануляції; і (МІ) спільне пресування гранулята з дуже швидким вивільненням з таблеткою, отриманою вище на стадії (ІМ).

При приготуванні двошарових таблеток, що містять паралельні шари, стадія в) передбачає: (І)

острожне пресування всього гранулята з пролонгованим вивільненням в камері для пресування; а потім (І) додавання всього гранулята з дуже швидким вивільненням в цю камеру для пресування і регулювання його положення на таблетці, яка отримана вище на стадії (І); і (І) кінцеву стадію пресування таблетки.

Відносні пропорції гранулята з дуже швидким вивільненням і з пролонгованим вивільненням не мають вирішального значення відповідно до винаходу.

Таблетки, відповідно до винаходу, можуть вводитися оральним або вагінальним шляхом. Вони дають можливість дуже швидко вивільнятися першій діючій речовині, а потім вивільнення другої діючої речовини, яке необов'язково ідентична першій, відбувається протягом від 2 до 12год.

Багатошарові таблетки, відповідно до винаходу, є найкращими, оскільки спосіб їх одержання є простим, а ексципієнти, що входять до їх складу, є в продажі. Крім того, при їх виготовленні можна шляхом відповідного підбору біологічно нерозкладних інертних полімерних матеріалів змінювати профілі розчинення в дуже великому діапазоні і з високою точністю залежно від потреб.

Відповідно до кращого варіанту здійснення винаходу, застосовують полімерні матеріали, що належать до серії Ейагадії, яка надходить в продаж від компанії НКопт, ці матеріали є сополімерами, отримані з метакрилової і/або акрилової кислоти. Завдяки різноманітності властивостей цих сополімерів, можна змінювати профіль вивільнення діючих речовин.

Крім того, ці сополімери надають отриманим таблеткам дуже високу місткість відносно композиції можливість вводити високі рівні діючих речовин) і здатність до пресування.

Вибір таких сополімерів, крім того, визначає можливість здійснювати нанесення плівкового покриття на таблетки, які виготовлені з використанням як ексципієнтів матеріалів типу Ецагадії, для одержання стійкого до дії шлункових соків покриття.

З іншого боку, ці сополімери абсолютно інертні відносно організму, що гарантує вивільнення діючої речовини незалежно від впливу на цей процес організму(і, зокрема зміни значень рН), внаслідок чого досягається надійність, безпека, якість, відтворюваність і краща переносимість впливів при введенні таблеток відповідно до винаходу.

Наведені в тексті приклади подані для кращої ілюстрації винаходу. При цьому, використовуються посилання на наведені нижче креслення 1 і 2.

Приклад 1 а) Одержання і композиція гранулята з дуже швидким вивільненням

Діючою речовиною є 2-етоксиметил-4(З3Н)-птеридінон, який нижче позначений як ЕМП.

Для одержання гранулята з дуже швидким вивільненням, позначеного нижче як С І-1, використовують такі компоненти, які взяті у вказаних нижче співвідношеннях в перерахунку на масу:

ЕМП 9412965

Полівінілпіролідон 30 2,949р6 зшита карбоксиметилцелюлоза 2,949 всього 100,009о

Діючу речовину, полівінілпіролідон 30 і карбоксиметилцеллюлозу вводять в змішувач-гранулятор для змішування протягом Зхв.

Потім в змішувач-гранулятор вводять змочувальну рідину, тобто воду з встановленим осмотичним тиском, до того часу, поки не отримують правильно оформлені гранули і агломерати. Потім весь продукт сушать(сушильна піч або в псевдо зрідженому повітряному шарі) і розподіляють за розміром за допомогою сита з розміром пор 1,25мм. б) Одержання і композиція гранулята з пролонгованим вивільненням

Використовують таку ж діючу речовину, як і в прикладі 1.

Застосований біологічно нерозклад полімерний матеріал, який є Ецагадії МЕ 30 02, що надходить в продаж від компанії Нопт.

Для одержання огранулята з пролонгованим вивільненням, позначеного нижче як аїР-1, використовують такі компоненти, взяті у вказаних нижче співвідношеннях в перерахунку на масу:

ЕМП, 71,796

Тонкоподрібнена порошкоподібна лактоза 17,2096

Епагадії МЕ 30 029 8,8095

Тальк 196 стеарат магнію 1,20296 всього 100,090

Діючу речовину і лактозу вводять в змішувач-гранулятор для змішування протягом Зхв.

Потім поступово в суміш вводять як змочувальну рідину Ецйагадії МЕ 30 0, яка є водною дисперсією нейтрального сополімеру етилакрилату і метилметакрилату. При необхідності додають очищену воду для одержання правильно оформлених гранул, що мають агломерати. Потім гранулят сушать в псевдозрідженому повітряному шарі і розподіляють за розміром за допомогою сита з розміром пор 1,25мм.

Потім з отриманим вище гранулятом перемішують протягом 40с із замаслювачами(тальк і стеарат магнію). в) Одержання таблеток, що містять концентричні шари, і так званих таблеток з паралельними шарами

Описані нижче таблетки А - Г, що мають паралельні шари, отримують відповідно до таких стадій з використанням таблетувальної машини, забезпеченої яйцеподібним пресом-формою, шляхом: (І) острожного пресування в камері для пресування всього гранулята з пролонгованим вивільненням з прикладу 16); і

(І) ії додавання в цю ж камеру для пресування всього гранулята з дуже швидким вивільненням з прикладу Та) на таблетку, отриману на стадії (І); і (ПІ) подальшого пресування всієї суміші, що складається з гранулята з дуже швидким вивільненням з прикладу Та) і таблетки, отриманої вище на стадії (1).

Описані нижче таблетки Д, що містять концентричні шари, отримують відповідно до таких наступних стадій: (а) пресування в першій камері для пресування всього гранулята з пролонгованим вивільненням з прикладу 16) для одержання ядра таблетки; (б) пресування у другій камері для пресування частини(приблизно половини) гранулята з дуже швидким вивільненням з прикладу 1а); (в) перенесення таблетки, отриманої на стадії (а), у другу камеру для пресування/ (г) застосування острожного пресування з центруванням таблетки, отриманої на стадії (а), у другій камері для пресування; (д) додавання частини гранулята, що залишилася, з дуже швидким вивільненням з прикладу Та) у другу камеру для пресування і (е) спільне пресування гранулята з дуже швидким вивільненням з прикладу Та) і таблетки, отриманої вище на стадії (г).

У наведеній нижче таблиці 1 наведені дані для кожної таблетки про відносні кількості використаних гранулятів:

Таблиця 1 1111Б 77777171 85312 | 777777716975 | лови 71117в'7777171171777171717111з187 1 |777717171717119763117 11111125 др 77717171 53а | 777777 55807 | 77710892:

Приклад 2

Профілі розчинення таблеток, виготовлених відповідно до способу, який описаний в прикладі 1

Профілі розчинення таблеток, виготовлених відповідно до способу, який описаний в попередньому прикладі, визначають за допомогою УФ-спектрометрії.

Таблетки, які підлягають тестуванню, при 37"С вносять в реактор, забезпечений системою для регулювання температури і ефективною системою для перемішування, в який заздалегідь завантажено Тл води з встановленим осмотичним тиском.

Під час всього експерименту температуру в реакторі підтримують на рівні 3770.

Через певні проміжки часу, Її, відбирають зразки середовища, що містяться в реакторі, їх фільтрують через фільтр з розміром пор 0,48мкм і аналізують за допомогою Уф-спектрометрії.

Умови проведення аналізу за допомогою УФ-спектрометрії. Оптичну щільність відібраних зразків, які розведені відомим об'ємом води з встановленим осмотичним тиском, вимірюють при З1Знм.

Кількість діючої речовини, яка присутня в зразку, 4, визначають шляхом порівняння з оптичною щільністю контрольного розчину діючої речовини, тобто ЕМТ, з відомою концентрацією. Шляхом простого розрахунку можна визначити загальну кількість діючої речовини, що вивільнилася в реакторі до моменту часу Її. Профіль розчинення для таблетки, що тестується, отримують, будуючи графік залежності розрахованих кількостей діючої речовини, у вигляді функції від часу збору.

На наведених нижче кресленнях 1 і 2 показані профілі розчинення, отримані для описаних вище таблетокА - Д.

Приклад З

Дотримуючись описаного в прикладі 1 способу, отримують таблетки Е-І які містять паралельні шари, склад яких наведений в таблиці 2:

Таблиця 2 таблетка Тип гранулята з К-сть гранулята з Тип гранулята з К-сть грануляту (позначення) дуже швидким дуже швидким пролонгованим пролонгованим вивільнення вивільненням, (мг) вивільненням вивільненням, (мг) 71771111 1аеше | 35 | 7777 сшРЯ | 5579

Склад гранулятів з дуже швидким вивільненням, тобто (1 І-2, наведений нижче:

ЕМП 91,5

Поливінілпіролидон 30 4,0

Зшита 4,0 карбоксиметилцелюлоза

Стеарат магнію 0,5

Всього 100,0

Ці грануляти одержують відповідно до способу, описаному в прикладі Та).

Склади гранулятів з пролонгованим вивільненням наведені нижче:

СИ Р-2

ЕМП 71,7

Тонкоподрібнена порошкоподібна лактоза 16,0

Евшагадії В5РО 10,0

Тальк 11

Стеарат магнію 12

Всього 100,0

СІ Р-З

ЕМП 71,7

Тонкоподрібнена порошкоподібна лактоза 17,2

Евшагадії А5ЗОЮ 8,8

Тальк 11

Стеарат магнію 12

Всього 100,0

СІ Р-4

ЕМП 71,7

Тонкоподрібнена порошкоподібна лактоза 17,2

Евшагадії А5ЗОЮ 8, 8

Тальк 11

Стеарат магнію 12

Всього 100,0

Ці грануляти отримують відповідно до способу, який описаний в прикладі 16).

Приклад 4

Криві розчинення для таблеток Е - І отримують із графіків, відповідно до способу, який описаний в прикладі 2,

Ці криві представлені на кресленнях 3 - 6. 1200 1000 Т пн ВИ 500 з 1000

А -Ш-- - Ь Ол Я ТХ Я («Я Є 6 -5ь - - - 57 800 й Е д дн-йтй т С - тю Е 800 м

І Е

У 8

Е во 5 в 8 і 9 во

В. Ф - 500 Я Е о т

Ї

Е 00 В 400 г З о 300 0-2 в г І тент в 1 200 | о Таблетка Д | 200 "блета В

ЕЕ ' 100 о о 1

Й 04023456 7 8 9 4 Бв 7 7

Час (год.) Час (год.)

Фіг1 Фіг.2 в

Кк 60 З : їх 600 : 40 аЕ 5 ва 400

КУ в

Е З в і є і 8 ОО таблетка є 8 ! і т о 0 я 1.234557 8 о 1 2 3 4 В є засво)

Час (год.) Фй

Фіг.З 900 900 воб 2 е 800. й то

ЕВ т00. і во

І 5

З 7 і а 500

ЗЕ те в 500 е8

БЕ У 400 8 400 Е 5 300 зо 20о СО) Таблетка Й 200 з

СІ Таблетка 100 100 о 1 о 42348558 й ' я й Час (год.)

Час (год.) с й

Фіг.5

Claims (12)

1. Багатошарова таблетка з миттєвим і в подальшому пролонгованим вивільненням діючих речовин, що містить щонайменше два накладених один на одний шари, яка відрізняється тим, що: - перший зовнішній шар складається з суміші ексципієнтів і першої діючої речовини, цей перший шар дозволяє здійснювати миттєве вивільнення першої діючої речовини; - другий шар, що контактує з першим шаром, складається з біологічно нерозкладного інертного пористого полімерного матриксу, в якому дисперговано другу діючу речовину.

2. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що друга діюча речовина ідентична першій діючій речовині.

3. Таблетка за будь-яким з пп.1-2, яка відрізняється тим, що біологічно нерозкладний інертний полімерний матрикс містить один або декілька біологічно нерозкладних інертних полімерних матеріалів, вибраних з групи, що включає полівінілхлориди, сополімери вінілацетату/вінілхлориду, сополімери, отримані на основі акрилової і/або метакрилової кислот, сополімери акрилонітрилу/вініліденхлориду і полідиметилсилоксани.

4. Таблетка за п. 3, яка відрізняється тим, що сополімери, отримані на основі метакрилової і/або акрилової кислот, вибирають з групи, що включає сополімери ефіру етилакрилату і метилметакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і метилакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і етилакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і метилметакрилату, сополімери метакрилату етиламонію і етилметакрилату, сополімери метакрилової кислоти і етилакрилату, сополімери метакрилової кислоти і метилметакрилату.

5. Таблетка за будь-яким з пп.3-4, яка відрізняється тим, що біологічно нерозкладні інертні полімерні матеріали присутні у другому шарі в кількості від 1 до 25 мас. 905.

6. Таблетка за будь-яким з пп.1-5, яка відрізняється тим, що пористий полімерний матрикс містить від 1 до 95 мас. 95 другої діючої речовини.

7. Таблетка за будь-яким з пп.1-6, яка відрізняється тим, що перший шар містить один або декілька розпушувачів, вибраних з групи, що включає альгінову кислоту, карбоксиметилцелюлозу кальцію, карбоксиметилцелюлозу натрію, безводний колоїдний двоокис кремнію, кроскармелозу натрію, кросповідон, гуарову камедь, силікат магнію ії алюмінію, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полакрилін калію, целюлозу, заздалегідь оклейстеризований крохмаль, альгінат натрію, натрійгліколят крохмалю, крохмаль і шипучі суміші, розпушуюча дія яких відома в даній галузі.

8. Таблетка за будь-яким з пп.1-7, яка відрізняється тим, що перший шар містить від 1 до 99,0 мас.9о першої діючої речовини.

9. Двошарова таблетка за будь-яким з пп.1-8, яка відрізняється тим, що другий шар має верхню поверхню і нижню поверхню, причому тільки одна з цих поверхонь контактує з першим шаром.

10. Двошарова таблетка за будь-яким з пп.1-9, яка відрізняється тим, що перший шар і другий шар є концентричними.

11. Спосіб одержання таблетки за будь-яким з пп.1 - 10, що передбачає такі стадії: а) одержання гранулята першої діючої речовини з порошкоподібної суміші цієї першої діючої речовини, розпушувача і однієї або декількох добавок, придатних для одержання шару з миттєвим вивільненням цієї діючої речовини; б) одержання гранулята другої діючої речовини з порошкоподібної суміші цієї другої діючої речовини, з одного або декількох біологічно нерозкладних інертних полімерних матеріалів і з однієї або декількох добавок, придатних для одержання шару для пролонгованого вивільнення цієї діючої речовини; в) об'єднання шляхом пресування добре відомим способом двох типів гранулятів, отриманих на описаних вище стадіях а) і б), так, щоб отримати таблетки, в яких перший шар, що дозволяє здійснювати миттєве вивільнення, отримують пресуванням гранулята, отриманого на стадії а), і в яких є другий шар, що контактує з першим шаром, цей другий шар отримують пресуванням гранулята з пролонгованим вивільненням, отриманого на стадії б).

12. Таблетка за будь-яким з пп. 1 - 10, яка відрізняється тим, що другий шар містить як діючу речовину 2- етоксиметил-4(ЗН)-птеридинон.