CN101631549B - 贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂的制造方法。本发明的贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂的制造方法具有：调制含有90％累积径为200μm以下的盐酸丁丙诺非结晶的速释层用颗粒的工序；调制含有90％累积径为250μm以下的盐酸丁丙诺非结晶的缓释层用颗粒的工序；以及使用上述速释层用颗粒与缓释层用颗粒进行压片，制成双层片的工序。

Description

贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂的制造方法
技术领域
本发明涉及用于制造贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂的方法。
背景技术
盐酸丁丙诺非是非麻醉镇痛药，在日本作为注射剂与栓剂销售。另外，在日本以外，有时也作为舌下剂销售。
但是，给予上述制剂时，丁丙诺非的血药浓度急剧升高后迅速降低，所以效果是一过性的。因此，对于慢性痛必须频繁给药，也存在产生副作用的问题。另外，用舌下剂时，存在丁丙诺非的吸收效率本身较差的问题。此外，也有使用丁丙诺非作为外用剂的例子，但丁丙诺非的经皮吸收性极差，所以不实用。
为此，本申请申请人的研究人员开发了目的主要在于抑制癌性疼痛的盐酸丁丙诺非的口腔粘膜粘附制剂。该制剂公开在日本专利特开平8-291070号公报中。在该公报所记载的实施例中，将盐酸丁丙诺非直接与其他成分均匀混合后，进行压片，制造由缓释层与速释层构成的双层制剂。但是，有时制剂间药效成分量不均匀。于是，本申请申请人的研究人员研究了将盐酸丁丙诺非溶解在精制水中，使用该水溶液，得到均匀的制剂的技术。
另外，日本专利特表2001-506640号公报中公开了附着于口腔内的丁丙诺非制剂，该制剂是使用丁丙诺非溶液而制造的。
但是，使用盐酸丁丙诺非水溶液制造的制剂中，丁丙诺非的稳定性较差，存在在制剂中产生分解物的问题。
发明内容
如上所述，目前，为了消除作为药效成分的盐酸丁丙诺非的量在制剂间不均匀，制剂时使用盐酸丁丙诺非的水溶液。但是，存在丁丙诺非在该制剂中的稳定性较差、制剂中产生分解物的问题。
为此，本发明要解决的课题的目的在于提供制造除稳定性优异之外、制剂间的丁丙诺非量均匀的口腔粘膜粘附制剂的方法。
本发明人对用于制造稳定性优异、且制剂间的丁丙诺非的量均匀的口腔粘膜粘附制剂的条件反复进行了潜心研究。结果发现适当控制作为原料的盐酸丁丙诺非结晶的粒径，使用该条件能解决上述问题，从而完成了本发明。
本发明的贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂的制造方法的特征在于具有：调制含有90％累积径为200μm以下的盐酸丁丙诺非结晶的速释层用颗粒的工序；调制含有90％累积径为250μm以下的盐酸丁丙诺非结晶的缓释层用颗粒的工序；以及使用上述速释层用颗粒与缓释层用颗粒进行压片，制成双层片的工序。
附图说明
[图1]是表示在盐酸丁丙诺非双层片剂的速释层中，盐酸丁丙诺非结晶的90％累积径与速释层颗粒中的盐酸丁丙诺非含量的相对标准偏差的关系的图。
[图2]是表示在盐酸丁丙诺非双层片剂的缓释层中，盐酸丁丙诺非结晶的90％累积径与缓释层颗粒中的盐酸丁丙诺非含量的相对标准偏差的关系的图。
具体实施方式
本发明的贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂的制造方法的特征在于具有：调制含有90％累积径为200μm以下的盐酸丁丙诺非结晶的速释层用颗粒的工序；调制含有90％累积径为250μm以下的盐酸丁丙诺非结晶的缓释层用颗粒的工序；以及使用上述速释层用颗粒与缓释层用颗粒进行压片，制成双层片的工序。以下，说明各工序。
(1)速释层用颗粒的调制工序
本发明中，首先，粉碎盐酸丁丙诺非的结晶，使90％累积径调节为200μm以下。现有的贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂的制造中，使用将盐酸丁丙诺非溶解在精制水中的水溶液。但是，使用上述水溶液时，保存稳定性降低。另一方面，不使用水溶液，而是直接使用盐酸丁丙诺非结晶时，不仅缓释层而且速释层中盐酸丁丙诺非含量也降低。为此，本发明中，使用90％累积径为200μm以下的盐酸丁丙诺非结晶。
将盐酸丁丙诺非结晶的90％累积径调节为200μm以下的原因在于抑制上述制剂时盐酸丁丙诺非的量降低和不均匀性。以90％累积径为基准的原因在于，仅限定通常的50％累积径时，有时因粒径分布而含有粒径极大的结晶，上述结晶导致盐酸丁丙诺非量减少和发生偏析。该90％累积径较优选为160μm以下，更优选为100μm以下，进一步优选为90μm以下。另外，作为50％累积径，优选为100μm以下，较优选为60μm以下。另一方面，过度减小粒径时，微粉化可能导致再凝集，所以优选50％累积径为10μm以上。
90％累积径与50％累积径可以通过常规方法来测定。更具体而言，例如使盐酸丁丙诺非结晶分散在含有0.1％左右Triton X-100等表面活性剂的McIlvaine缓冲液(pH9.0)中，利用粒度分布计测定盐酸丁丙诺非结晶的体积基准的粒度分布。从所得的测定结果中，以总体积为100％时，从粒子较小者开始以累积体积为50％时的粒径作为50％累积径，以累积体积为90％时的粒径作为90％累积径。
粒径的调整方法没有特别限定，使用锤击式粉碎机等通常的粉碎机，反复进行粉碎与粒度分布测定直至达到适当的粒径。另外，可以通过过筛来调节粒径。
将调整粒度后的盐酸丁丙诺非结晶与其他成分混合。配合成分可以适当选择，但由于速释层较快崩解，不得不释放盐酸丁丙诺非，所以较多配合用作赋形剂或崩解剂的成分。优选配合D-甘露醇及/或滑石。
不使用水，以干式混合盐酸丁丙诺非结晶与其他成分。使用水时，盐酸丁丙诺非有可能变得不稳定。混合可以用通常的搅拌机来进行。为了抑制粒子间的凝集等，该混合物所以优选通过过筛整粒等调整粒度。
然后，使用该混合物与作为结合剂的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液等，调制颗粒。此时，可以使用制剂领域中通常的流化床造粒机。颗粒的调制条件可以使用通常的条件，详细的条件可以适当调节。
也可以在含有盐酸丁丙诺非结晶的混合物中添加其他成分。作为其他添加成分，可以举出制剂学上允许的硬脂酸镁或滑石等润滑剂等。此外，也可以配合制剂学上允许的矫味剂或着色剂等公知的制剂成分。
造粒后，将颗粒充分干燥。温度或时间等干燥条件只要是各成分不变质等，就没有特别限定。另外，所得的颗粒优选用过筛等调整粒度。
(2)缓释层用颗粒的调制工序
添加在缓释层中的盐酸丁丙诺非的结晶事先粉碎，使90％累积径达到250μm以下。根据本发明人得到的认识，制剂时不使用盐酸丁丙诺非的水溶液时，特别是来自缓释层的盐酸丁丙诺非量急剧减少。为此，本发明中，通过使用90％累积径为250μm以下的盐酸丁丙诺非结晶，维持有效成分的保存稳定性，同时抑制制剂时的有效成分量降低或不均匀化。
也与速释层用相同，缓释层用的盐酸丁丙诺非结晶也是90％累积径越小越理想。因此，较优选该90％累积径为160μm以下，更优选为100μm以下。另外，50％累积径的理想值与速释层用的值相同。进而，粉碎方法也可以使用与速释层的情况相同的方法。
将调整粒度后的盐酸丁丙诺非结晶与其他成分混合。配合成分可以适当选择，但由于缓释层缓慢崩解，不得不持续释放盐酸丁丙诺非，所以优选除配合盐酸丁丙诺非之外，还配合聚乙烯吡咯烷酮或它的药学上允许的盐、聚丙烯酸或它的药学上允许的盐以及碳酸氢钠。
通过在本发明制剂的缓释层中共存有聚乙烯吡咯烷酮或它的药学上允许的盐与聚丙烯酸或它的药学上允许的盐，由此来赋予缓释性。即，通过共存有具有结合性的聚乙烯吡咯烷酮与粘接性的聚丙烯酸，赋予缓释层适当的缓释性。两者的比例可以适当调整，但优选聚乙烯吡咯烷酮或它的药学上允许的盐相对于聚乙烯吡咯烷酮或它的药学上允许的盐与聚丙烯酸或它的药学上允许的盐的总量的比例为5质量％以上、95质量％以下。该比例小于5质量％时，片剂的膨胀性过强，应用于口腔内时有时产生异物感。另一方面，该比例超过95质量％时，片剂的接合性有可能减弱。
另外，优选在本发明片剂的缓释层中配合碳酸氢钠。作为本发明片剂的有效成分的盐酸丁丙诺非是酸性药物，有时在酸性条件下聚丙烯酸的膨润性能降低。为此，作为用于中和缓释层的pH调节剂，优选配合碳酸氢钠。优选缓释层的碳酸氢钠的配合量相对于聚丙烯酸或它的药学上允许的盐的比例为7.0质量％以上、7.5质量％以下。该比例如果为7.0质量％以上，则可以充分确保聚丙烯酸的膨润性能，并可以更确实地释放盐酸丁丙诺非。另一方面，该比例超过7.5质量％时，聚丙烯酸的膨润过大，有可能过快释放盐酸丁丙诺非。
需要说明的是，作为聚乙烯吡咯烷酮以及聚丙烯酸的药学上能允许的盐，可以举出钠盐或钾盐等碱金属盐、钙盐或镁盐等碱土类金属盐以及铵盐等。
此外，可以在缓释层中配合润滑剂、结合剂、矫味剂、着色剂等公知的配合成分。
可以用通常的搅拌机混合配合成分。混合后，优选将该混合物调整粒度。上述粒度调整优选通过粉碎整粒来进行。通过在缓释层用颗粒的制造工序中进行粉碎整粒，由此可以进一步抑制制造制剂时来自缓释层的盐酸丁丙诺非量降低或不均匀化。此处，所谓粉碎整粒，不是简单的过筛等，而是通过流能磨等粉碎混合物，抑制粒子间的凝集等，同时进行整粒。
由上述混合物造粒缓释层用颗粒。可以根据常规方法调制颗粒，例如可以简单压缩上述混合物。所得的压缩成型物优选再次进行整粒，较优选与上述相同地进行粉碎整粒。上述整粒中，也可以并用过筛。
(3)压片工序
然后，使用上述速释层用颗粒与缓释层用颗粒进行压片，制成双层片。作为压片装置，只要可以制造双层片即可，没有特别限定。可以适当测定来自片剂试样的缓释层或速释层的质量、片剂的硬度或片剂的厚度等，同时调节压片的条件。
制造片剂时，必须抑制每个片剂的有效成分的量不均。另外，当然保存稳定性极为重要。但是，现有的贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂的制造方法并不同时满足盐酸丁丙诺非的保存稳定性与抑制量的不均的两种要求。
与此相对，根据本发明方法，可以同时满足盐酸丁丙诺非的保存稳定性与抑制量的不均，进行片剂的制造。
本发明方法制造的盐酸丁丙诺非抑制制造工序中盐酸丁丙诺非量减少，同时保存稳定性也优异。例如，即使在温度40℃、相对湿度为75％的严酷环境下保存6个月，也能抑制丁丙诺非的类似物质的量。
本发明制剂粘附在口腔粘膜上时，首先速释层崩解，释放盐酸丁丙诺非，同时缓释层慢慢崩解，缓慢释放盐酸丁丙诺非。由此，与注射剂等相比，本发明制剂丁丙诺非的血药浓度不急剧上升，发生副作用的可能性少，并且药效持续性优异。因此，认为本发明制剂对于治疗慢性疼痛持续、并且不能明确把握疼痛的部位的带状疱疹后神经痛等有效。
实施例
以下，举出实施例更具体地说明本发明，但本发明根本上不受下述实施例的限制，可以在适合上述·下述主旨的范围中进行适当变更来实施，上述方案均包括在本发明的技术范围中。
比较例1
(1)调制速释层用颗粒
边搅拌精制水(431.2g)，边投入聚乙烯吡咯烷酮(BASF制、制品名：PVPK30、27.4g)。肉眼观察确认变成均匀溶液后，加入盐酸丁丙诺非(2.156g)。肉眼观察确认变为均匀溶液后，加入食用蓝色1号(0.03g)，使其溶解。在流化床造粒机(福牢因特(日文：フロイント)产业制、型号：FLO-5B)中加入上述溶液与D-甘露醇(723g)，使用精制水(50g)作为冲洗液，进行造粒。然后，使用该造粒机，在吸气温度：70±5℃、风量：2.0±0.5m3/分钟的条件下干燥直至排气温度为40℃以上。相对于100质量份所得的颗粒，加入1质量份硬脂酸钠与0.56质量份滑石，使用摇摆式混合机(英文：RockingMixer)(爱知电机制、型号：RM-10)，以60±3rpm混合3分钟，调制速释层用颗粒。
(2)调制缓释层用颗粒
另外，边搅拌精制水(862.4g)，边投入聚乙烯吡咯烷酮(BASF制、制品名：PVPK90、8.624g)。肉眼观察确认为均匀溶液后，加入盐酸丁丙诺非(4.312g)，使其溶解。在上述流化床造粒机中投入上述溶液与聚乙烯吡咯烷酮(BASF制、制品名：PVPK90、844.9g)，使用精制水(50g)作为冲洗液，进行造粒。然后，使用该造粒机，在吸气温度：80±5℃、风量：3.0±0.5m3/分钟的条件下干燥。相对于100质量份所得的颗粒，加入19.3质量份聚丙烯酸(BF Goodrich制、制品名：974P)与1.42质量份碳酸氢钠，使用高速混合机(深江工业制、型号：FS-GS-5J)，以搅拌器旋转数：170±3rpm、切碎机旋转数：250±3rpm混合15分钟。然后，将该混合物通过辊式压实机(英文：rollercompactor)(福牢因特产业制、型号：TF-MINI)压缩，调制缓释层用颗粒。
(3)压片
将上述速释层用颗粒与缓释层用颗粒投入压片机(铁钢所制、型号：HT-AP-38LII)中，压片，制造丁丙诺非的口腔粘膜粘附用双层片。调制两种颗粒的供给量，使得10片的缓释层质量为517.8±10.2mg，另外，10片的总质量为900±17.9mg。另外，调节一层辊、预压辊以及主压辊，使得片剂硬度为4kp以上，厚度为1.75±0.1mm。
比较例2
(1)调制速释层用颗粒
将盐酸丁丙诺非结晶(100g)投入试样磨(Fujipaudal(日本：不二パウダル)株式会社)制、制品名：KIIW-2)中，在筛网网眼为0.5mm、旋转数为12,000rpm的条件下粉碎，回收约60g结晶。然后，测定该结晶的粒度分布。具体而言，在离心管中称取约100mg该结晶，进一步加入10mL分散液(含有0.1％Triton X-100的McIlvaine缓冲液、pH9.0)，剧烈振荡。然后，使用粒度分析计(日机装制、型号：Microtrack FRA)测定粒度分布。结果，50％累积径为47μm，90％累积径为232μm。
将用网眼为500μm的筛过筛后的D-甘露醇(723g)与上述盐酸丁丙诺非结晶(2.156g)投入摇摆式混合机(爱知电机制、型号：RM-10)中，以60±1rpm混合5分钟，用网眼为500μm的筛过筛。
一边搅拌精制水(1140g)，一边加入聚乙烯吡咯烷酮(ISP制、制品名：PVPK30、60g)与食用蓝色1号(0.0657g)，制成溶液。将上述混合粉末与该溶液投入流化床造粒机(福牢因特产业制、型号：FLO-5B)中，进行造粒。然后，使用该造粒机，在吸气温度：70±5℃、风量：2.0±0.5m3/分钟的条件下干燥直至排气温度为40℃以上。将所得的颗粒用网眼为500μm的筛过筛。
相对于100质量份所得的颗粒，加入1质量份用网眼为500μm的筛过筛后的硬脂酸钠与0.56质量份滑石，使用摇摆式混合机(爱知电机制、型号：RM-10)，以60±1rpm混合3分钟，调制速释层用颗粒。
(2)调制缓释层用颗粒
将聚乙烯吡咯烷酮(BASF制、制品名：PVPK90、4000g)投入试样磨(Fujipaudal制、制品名：KIIW-2)中，在筛网网眼为0.5mm、旋转数为12,000rpm的条件下反复粉碎6次，回收约3600g结晶。
在摇摆式混合机(爱知电机制、型号：RM-10)中加入上述比较例2(1)中粉碎后的盐酸丁丙诺非结晶(4.312g)、上述粉碎聚乙烯吡咯烷酮(853.5g)、聚丙烯酸(BF Goodrich制、制品名：聚丙烯酸974P、165.6g)以及碳酸氢钠(12.2g)。以旋转数：60±1rpm混合15分钟，进一步用网眼为500μm的筛过筛。
然后，将该混合物用辊式压实机(福牢因特产业制、型号：TF-MINI)压缩。进而，用振荡器(菊水制作所制、型号：35C-2M)破碎。然后，用流能磨(Dalton制、型号：P-02S)整粒后，用网眼为500μm的筛过筛。
(3)压片
将上述速释层用颗粒与缓释层用颗粒投入压片机(
Figure G2008800057888D00081
铁钢所制、型号：HT-AP-38LII)中，在与上述比较例1(3)相同的条件下压片，制造丁丙诺非的口腔粘膜粘附用双层片。
试验例1丁丙诺非的类似物质的定量试验
对比较例1以及比较例2中制造的片剂，测定刚制造后以及在40℃下相对湿度为75％的严酷环境下保存6个月后的丁丙诺非类似物质的量。
具体而言，以容积比500∶1混合1质量％乙酸铵水溶液和乙酸，进而以容积比为7∶3混合HPLC用乙腈和该液体。将1个比较例1或比较例2的片剂放入带有共用塞的试验管中，准确量取1.5mL上述混合液并加入，在遮光下，室温下放置10小时后，充分振荡混合直至片剂充分分散。然后，以每分钟3000转离心分离10分钟，以所得的上清液作为试样溶液。
另外，调制混合下述成分的安慰剂粉末。
[表1]
    日本药典D-甘露醇     36.15mg
    日本药典  聚乙烯吡咯烷酮K-30     1.37mg
    日本药典  硬脂酸镁     0.38mg
    日本药典  滑石     0.21mg
    日本药典  聚乙烯吡咯烷酮K-90     42.67mg
    药品添加规格  羧基乙烯基聚合物     8.28mg
    日本药典  碳酸氢钠     0.61mg
    合计89.67mg
将该安慰剂粉末(0.09g)称取到带有共用塞的试验管中，进行相同的处理，得到上清液。将该上清液作为安慰剂溶液。另外，精密称取定量用的盐酸丁丙诺非(约0.022g)，溶解在上述混合液中，正确定量为100mL。
用HPLC分析上述溶液，通过下式分别求出丁丙诺非的类似物质n1～n3的比例(％)。结果如表2所示。
[数1]
Ws：定量用盐酸丁丙诺非的采集量(mg)
At：各分解物质的峰面积
AS：标准溶液的丁丙诺非的峰面积
试验例2丁丙诺非的定量试验
对于上述比较例1与比较例2中制造的片剂，测定刚制造后以及在40℃下相对湿度为75％的严格环境下保存6个月后的丁丙诺非的量。
具体而言，取比较例1或比较例2的片剂20个，精密称量其重量后，使用乳钵与乳棒，研磨30分钟以上，制成粉末。精密称量约0.09g该粉末，放入容量为50mL的带有螺栓塞的离心沉淀管中。准确加入内标溶液(30mL)，充分振荡混合，用口径为0.45μm的膜过滤器(日本Nacalai公司制、制品名：Cosmosil Filter W)过滤，以滤液为试样溶液。采集3次片剂粉碎物，以后的操作各进行1次，同时调制3个试样溶液。
另外，精密称量定量用盐酸丁丙诺非(约0.032g)，溶解在甲醇中，准确定量为50mL。准确量取5mL该溶液，进而加入甲醇，准确定量为20mL。准确量取2mL该溶液，在氮气流下蒸馏除去溶剂。在残渣中正确加入内标溶液(30mL)，用振荡仪充分搅拌30分钟。使用上述膜过滤器过滤，将滤液作为标准溶液。采集3次定量用盐酸丁丙诺非，以后的操作各进行1次，同时调制3个标准溶液。
用HPLC分析上述试样溶液与标准溶液(50μL)，求出丁丙诺非的峰高相对于内标物质的峰高之比QT与QS，由以下的计算式求出相对于初始丁丙诺非配合量的片剂中的丁丙诺非含量(％)。结果示于表2。
[数2]
Figure G2008800057888D00101
Figure G2008800057888D00102
Ws：定量用盐酸丁丙诺非的采集量(mg)
Ww：粉碎后的片剂总质量(mg)
WT：粉碎物的采集质量(mg)
N：粉碎的片剂数量
[表2]
Figure G2008800057888D00103
由上述结果可知，将盐酸丁丙诺非制成水溶液来制造片剂的比较例1的情况下，在40℃下保存6个月后的类似物质量超过5％。其原因尚未明确，但认为如比较例1所示，一旦将盐酸丁丙诺非溶解，则在重结晶过程中，与添加物形成基质，结果类似物质增加，这是较大的原因。
为此，如比较例2所示，不制成水溶液，直接以结晶的状态进行制剂化时，可以一定程度抑制在40℃下保存6个月后生成类似物质。但是，由于使用90％累积径为232μm的盐酸丁丙诺非结晶的粗粒，丁丙诺非含量降低。在此，进一步研究了制剂条件。
实施例1
将盐酸丁丙诺非结晶用锤击式粉碎机反复粉碎4次，得到50％累积径为25μm、90％累积径为61μm的微粒。除使用该盐酸丁丙诺非结晶以外，与比较例2(2)相同地调制缓释层用颗粒。
实施例2
筛分上述比较例2中所用的盐酸丁丙诺非结晶，使50％累积径为23μm，90％累积径为48μm。使用该盐酸丁丙诺非结晶，并且将盐酸丁丙诺非含量减半，除此以外，与比较例2相同地操作，调制盐酸丁丙诺非的口腔粘膜粘附用双层片。
试验例3丁丙诺非的定量试验
上述试验例2中，未明确丁丙诺非从速释层失去还是从缓释层失去。为此，测定压片前的速释层用颗粒与缓释层用颗粒的丁丙诺非含量。
详细而言，精密称量含有约0.2～0.6mg丁丙诺非的速释层用颗粒或缓释层用颗粒，放入离心沉淀管中。另外，相对于120mL乙腈∶2％乙酸铵∶乙酸＝90∶110∶1.1的混合液，加入1mL作为内标溶液的盐酸丙咪嗪溶液，混合。准确加入该混合液(30mL)，振荡混合后过滤，以该滤液为试样溶液。另外，精密量取约54mg定量用盐酸丁丙诺非，加入甲醇，准确定量为50mL。准确量取10mL该溶液，进一步加入甲醇，准确定量到100mL。准确量取该溶液2mL，蒸发干固，准确加入上述混合液(30mL)，振荡混合后，过滤，以其作为标准溶液。用HPLC分析上述试样溶液与标准溶液(200μL)，测定盐酸丁丙诺非的峰高相对于内标的峰高之比HT与HS，根据以下的计算式计算盐酸丁丙诺非的含量。
[数3]
Figure G2008800057888D00121
Figure G2008800057888D00122
Ws：定量用盐酸丁丙诺非的采集量(mg)
Ww：粉碎后的片剂总质量(mg)
WT：粉碎物的采集质量(mg)
N：粉碎的片剂数
对片剂也进行同样的测定。结果如表3所示。需要说明的是，表3中的“CV”表示相对标准偏差，是表示颗粒中的盐酸丁丙诺非含量不均程度的值。CV由标准偏差/平均值×100(％)计算。另外，表3中的“上层”表示“速释层”，“下层”表示“缓释层”。
[表3]
由上述结果可知，与制剂时将盐酸丁丙诺非暂时制成水溶液的比较例1相比，在使用结晶的比较例2中，盐酸丁丙诺非含量降低。根据比较例2的上述结果，为了提高保存稳定性而不将盐酸丁丙诺非溶解于水中而使用结晶时，主要在缓释层发生颗粒调制中的盐酸丁丙诺非含量的降低。
接着，本发明的实施例1中，进一步细化盐酸丁丙诺非结晶的粒径时，可以显著抑制缓释层中的盐酸丁丙诺非量的降低和不均匀性。
另外，用于确认重现性的实施例2中，设定为更严格的条件，制造盐酸丁丙诺非含量为一半即0.15mg的片。结果，盐酸丁丙诺非含量的降低或容易产生不均匀性的0.15mg片也可以通过调整使用的原粉末的90％累积径，来显著抑制上述含量降低或不均匀性。
从而通过本申请发明方法证实了可以制造维持盐酸丁丙诺非量、且稳定性高的贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂。
试验例4丁丙诺非的定量试验
基于上述试验例3，进一步调节各种粒径的盐酸丁丙诺非结晶，进行同样的实验。结果如表4所示。另外，盐酸丁丙诺非结晶的90％累积径与速释层或徐放层中的CV的关系分别示于图1与图2。需要说明的是，表4中的“上层”表示“速释层”，“下层”表示“缓释层”。
[表4]
Figure G2008800057888D00131
由表4与图1～2所示，速释层中，盐酸丁丙诺非结晶的90％累积径超过200μm时，CV开始上升，在缓释层中，90％累积径超过250μm时，CV急剧上升。因此，为了使片剂间的盐酸丁丙诺非含量均匀，重点在于将速释层的盐酸丁丙诺非结晶的90％累积径设定为200μm以下，将缓释层的盐酸丁丙诺非结晶的90％累积径设定为250μm以下。需要说明的是，虽然能够得出为了使盐酸丁丙诺非含量均匀，优选50％累积径较小者的结论，50％累积径优选为100μm以下，但有时50％累积径为50μm以下，CV也高。因此可知，为了使制剂间的盐酸丁丙诺非含量均匀，相较于结晶的50％累积径，调整90％累积径是重要的。
产业上的可利用性
根据本发明的制造方法，可以制造稳定性优异、制剂间的有效成分量均匀的贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂。因此，本发明作为制造用于治疗带状疱疹后神经痛等的贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂，在产业上极为有用。

Claims (4)

1.贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂的制备方法，其特征在于，
包括：
调制含有90％累积径为200μm以下且50％累积径为10μm以上且60μm以下的盐酸丁丙诺非结晶的速释层用颗粒的工序；
调制含有90％累积径为250μm以下且50％累积径为10μm以上且60μm以下的盐酸丁丙诺非结晶的缓释层用颗粒的工序；以及
使用所述速释层用颗粒与缓释层用颗粒进行压片，制成双层片的工序。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，
在缓释层用颗粒的调制工序中进行粉碎整粒。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中，
在速释层用颗粒中配合D-甘露醇及/或滑石。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，
在缓释层颗粒中配合聚乙烯吡咯烷酮或它的药学上允许的盐、聚丙烯酸或它的药学上允许的盐、以及碳酸氢钠。
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