KR102344420B1 - 확장형 구조를 갖는 위체류 약물전달장치 및 이의 제조 방법 - Google Patents

확장형 구조를 갖는 위체류 약물전달장치 및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102344420B1
KR102344420B1 KR1020200058892A KR20200058892A KR102344420B1 KR 102344420 B1 KR102344420 B1 KR 102344420B1 KR 1020200058892 A KR1020200058892 A KR 1020200058892A KR 20200058892 A KR20200058892 A KR 20200058892A KR 102344420 B1 KR102344420 B1 KR 102344420B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
arm
drug delivery
delivery device
capsule body
gastric retention
Prior art date
Application number
KR1020200058892A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20210044149A (ko
Inventor
신소영
신범수
정승은
박명준
Original Assignee
원광대학교산학협력단
성균관대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 원광대학교산학협력단, 성균관대학교산학협력단 filed Critical 원광대학교산학협력단
Priority to US17/030,064 priority Critical patent/US11511093B2/en
Publication of KR20210044149A publication Critical patent/KR20210044149A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102344420B1 publication Critical patent/KR102344420B1/ko
Priority to US17/974,855 priority patent/US20230067633A1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/10—Trunk
    • A61M2210/1042—Alimentary tract
    • A61M2210/1053—Stomach

Abstract

본 개시 내용에 따르면, 확장형 구조체를 갖는 위체류 약물전달장치가 제시된다. 상기 약물전달장치는, 내부에 공간이 형성되는 캡슐몸체; 상기 캡슐몸체의 내부에서 길이방향을 따라 이동가능한 팔이동부; 상기 캡슐몸체의 일 단부와 상기 팔이동부 사이에 위치하며, 상기 팔이동부를 상기 캡슐몸체의 타 단부를 향해 길이방향으로 이동시키도록 작용하는 탄성체; 상기 캡슐몸체의 내부에서 길이방향을 따라 이동가능한 팔지지부 ― 상기 팔이동부 및 상기 팔지지부 사이에 붕해가능한 속방제가 위치됨 ―; 상기 캡슐몸체의 타 단부와 체결되는 캡슐뚜껑 ― 상기 팔지지부 및 상기 캡슐뚜껑 사이에 붕해가능한 서방제가 위치됨 ―; 상기 캡슐몸체의 내부에 길이방향을 따라 형성되는 레일; 및 상기 팔이동부의 길이방향 이동에 의해 펼쳐지고 상기 레일을 따라 이동하는 팔을 포함할 수 있다.
이러한 위체류 약물전달장치는 속방부의 붕해에 의해 팔을 펼침으로써 위체류 기능을 구현하고, 서방부의 붕해가 끝나면 팔을 이탈시킴으로써 위체류 기능을 종결시킬 수 있다.

Description

확장형 구조를 갖는 위체류 약물전달장치 및 이의 제조 방법{DEVICE FOR GASTRORETENTIVE DRUG DELIVERY WITH EXPANDABLE STRUCTURE AND MANUFATURING METHOD THEREOF}
본 발명은 확장형 구조를 갖는 위체류 약물전달장치 및 이의 제조 방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 속방부 및 서방부의 붕해와 용출에 따른 팔 구조의 형태 변화를 이용한 위체류 약물전달장치 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
위체류 약물전달시스템은 제제가 위 내에 장시간 체류하면서 약물을 지속적으로 방출하는 형태의 약물 전달시스템이다. 약물의 흡수가 위장관 상부에 제한적인 약물, 소장의 높은 pH에서 분해되는 약물, 또는 작용부위가 위인 약물 등 다양한 약물에 대하여 위체류 약물전달시스템을 적용하면 약물의 생체이용률 향상, 복용 빈도 감소 및 이에 따른 환자의 복약 순응도 개선, 치료효과증대를 기대할 수 있다.
기존에 위체류 약물전달시스템을 개발하기 위하여 다양한 기술들이 시도되었다. 이러한 기술들은 위액보다 밀도가 높아 위 바닥에 가라앉는 침강 시스템, 반대로 밀도가 낮아 위액에 뜨는 부유 시스템, 위 내에서 팽윤 또는 확장되는 확장 시스템, 위장관 점막에 부착하는 점막 부착 시스템 등으로 분류될 수 있다 (Bardonnet et al., 2006). 이 중, 확장 시스템은 위 내부에서 그 구조가 팽윤 또는 확장되면서 커진 크기로 인하여 위의 유문을 통과하지 못하고, 다시 유문을 통과할 정도로 크기가 작아질 때까지 위 내에 체류하게 되는 약물전달시스템이다. 따라서, 확장형 위체류 약물전달시스템은 부유 시스템, 침강 시스템, 점막부착 시스템에 비해 위액 및 점막의 상태, 위장관 운동, 음식물의 존재 등 다른 요인들의 영향을 덜 받고 위체류 상태를 유지할 수 있다는 장점이 있다.
예를 들어, 대한민국 공개특허 특2003-0023876호, 제2009-0004280호, 대한민국 등록특허 제1269829호 및 제1268215호는 위 내에서 팽윤하는 팽윤성 폴리머를 이용하거나 또는 팽윤성 폴리머와 기포발생제를 함께 함유하여 위 체류를 달성하는 매트릭스 형태의 서방성 경구용 제제를 개시하고 있다. 한편, 미국 특허 제4,735,804호, 제4,767,627호, 제8,298,574에는 주약물을 함유하고 있는 다양한 형태의 구조체를 압축하여 캡슐과 같은 용기 안에 담아 경구 투여하는 형태의 확장형 약물전달시스템을 개시하고 있다.
그러나, 이러한 기존의 확장형 위체류 약물전달시스템은 위 내에서 팽윤되는 특성을 갖는 특정 고분자 물질에 의존하여 제제의 위체류를 지연시키기 때문에, 첨가되는 고분자의 특성 및 위내 환경에 영향을 받으며, 제조공정 역시 복잡하다는 문제점을 가진다. 팽윤성 폴리머에 기인한 위체류 약물전달 시스템은 폴리머가 팽윤하기까지 시간이 필요하기 때문에 제제가 위에서 충분히 체류하지 않은 채 소장으로 이동한다는 문제점을 가진다. 또한, 대부분의 경우 약물의 방출이 진행됨에 따라 약물전달시스템의 크기가 감소하면서, 약물전달시스템이 약물방출이 완료되기 전에 유문을 통과하여 소장으로 이동하는 한계점을 가진다. 또한, 기존의 위체류 약물전달시스템은 대부분 적용하려는 약물에 따라 제제의 처방과 형태를 달리 해야하기 때문에, 개발에 오랜 시간이 소요되며 적용 가능한 약물의 종류가 제한적이라는 한계점을 가진다.
본 개시 내용은 종래의 확장형 위체류 약물전달시스템이 가지는 한계를 극복하기 위해 약물의 방출 특성 및 위체류 특성이 독립적인 확장형 위체류 약물전달 장치를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 개시 내용은 위 내에 투입시 신속하게 확장되어 약물 방출이 완전히 종료되는 시점까지 위체류 능력을 유지할 수 있는 확장형 위체류 약물전달장치를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 개시 내용에 따르면, 위체류 약물전달장치 내부에 들어있는 주약물이 함유된 속방제가 붕해되면서 약물전달장치는 자신의 팔(arm)이 펼쳐지면서 확장되어 위내에 머무르게 된다. 약물전달장치의 내부에 포함된 서방제는 서서히 주약물을 위내에 방출하게 되며, 서방제의 방출이 완료되면 최종적으로 펼쳐진 팔의 구조가 이탈하거나 또는 다시 접힘으로써 약물전달장치는 위체류 능력을 잃고 위장에서 제거되어 소장으로 이동하게 된다. 이러한 확장형 위체류 약물전달장치는 내부에 들어있는 속방제의 붕해와 용출속도에 의해 팔이 펼쳐지는 확장 개시시간과 초기 유효혈중농도 도달시간을 결정할 수 있다. 또한, 이러한 확장형 위체류 약물전달장치는 서방제의 붕해와 용출속도에 의해 약물전달장치의 확장 유지시간과 약물의 방출 지속시간을 조절하여 원하는 기간동안 위내에서의 약물 방출을 가능하게 할 수 있다.
본 개시 내용이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제(들)로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제(들)은 아래의 기재로부터 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 개시 내용의 일 실시예에 따른 확장형 구조체를 갖는 위체류(GR: gastro-retentive) 약물전달장치는 위체류 능력을 가지는 캡슐장치, 상기 캡슐장치 내부에 들어가는 약리활성 성분을 함유하는 속방성(IR: immediate release) 제제와 서방성(SR: sustained release) 제제를 포함할 수 있다. 속방성 제제는 약리활성 성분 및 신속하게 제제를 붕해시키는 성분을 포함할 수 있다. 서방성 제제는 약리활성 성분 및 이들의 방출지연을 일으키는 성분을 포함할 수 있다. 캡슐장치는 속방성 제제의 붕해에 의해 팔이 펼쳐질 수 있으며, 서방제 제제의 붕해에 따라 팔이 이탈되거나 또는 접혀지는 구조를 포함할 수 있다.
또한, 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 확장형 구조체를 갖는 위체류 약물전달장치를 제조하는 방법은, 캡슐장치를 제조하는 단계; 약리활성 성분을 방출하고 캡슐장치의 확장성을 조절하는 약학 조성물을 제조하는 단계; 및 상기 캡슐장치를 조립하고 약학조성물을 충전 후 밀봉하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시 내용의 일 실시예에 따른 위체류(gastro-retentive) 약물전달장치는, 내부에 공간이 형성되는 캡슐몸체; 상기 캡슐몸체의 내부에서 길이방향을 따라 이동가능한 팔이동부; 상기 캡슐몸체의 일 단부와 상기 팔이동부 사이에 위치하며, 상기 팔이동부를 상기 캡슐몸체의 타 단부를 향해 길이방향으로 이동시키도록 작용하는 탄성체; 상기 캡슐몸체의 내부에서 길이방향을 따라 이동가능한 팔지지부 ― 상기 팔이동부 및 상기 팔지지부 사이에 붕해가능한 속방제가 위치됨 ―; 상기 캡슐몸체의 타 단부와 체결되는 캡슐뚜껑 ― 상기 팔지지부 및 상기 캡슐뚜껑 사이에 붕해가능한 서방제가 위치됨 ―; 상기 캡슐몸체의 내부에 길이방향을 따라 형성되는 레일; 및 상기 팔이동부의 길이방향 이동에 의해 펼쳐지고 상기 레일을 따라 이동하는 팔(arm)을 포함할 수 있다.
또한, 상기 팔은 일 단부 상에 연장된 회전부를 포함할 수 있으며, 상기 팔은 상기 팔이동부의 길이방향 이동에 의해 상기 회전부를 중심으로 회전이동하여 펼쳐질 수 있다.
또한, 상기 팔이동부는 상기 속방제의 붕해에 의해 상기 팔지지부를 향하여 길이방향으로 이동하면서 상기 팔을 회전시킬 수 있으며, 상기 속방제의 완전한 붕해에 의해 상기 팔이동부가 상기 팔지지부에 접촉되면 상기 팔은 상기 캡슐몸체에 대하여 수직으로 펼쳐질 수 있다.
또한, 상기 서방제의 붕해에 의해 상기 접촉된 팔이동부 및 팔지지부는 상기 캡슐뚜껑을 향하여 길이방향으로 이동하면서 상기 펼쳐진 팔을 레일을 따라 이동시킬 수 있으며, 상기 서방제의 완전한 붕해에 의해 상기 팔은 상기 레일이 없는 부위에 도달하여 상기 캡슐몸체로부터 이탈될 수 있다.
또한, 상기 팔이동부, 상기 팔지지부 및 상기 캡슐뚜껑은 상호 인력을 발생시키기 위한 자성체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 팔이동부는 상기 속방제의 붕해시에 상기 탄성체로부터의 탄성력 및 상기 팔지지부와의 인력에 의해 상기 팔지지부를 향하여 길이방향으로 이동할 수 있으며, 상기 팔지지부는 상기 서방제의 붕해시에 상기 캡슐뚜껑과의 인력에 의해 상기 캡슐뚜껑을 향하여 길이방향으로 이동할 수 있다.
또한, 위체류 약물전달장치는 상기 캡슐몸체에 형성되는 하나 이상의 약물방출창을 더 포함할 수 있다. 상기 약물방출창은 서로 대향하는 한 쌍의 창문(window)으로서 상기 캡슐몸체에 형성될 수 있다.
또한, 상기 팔의 회전부는 회전축을 포함할 수 있다. 상기 팔은 상기 팔이동부의 길이방향 이동에 의해 상기 회전축을 축으로 하여 회전이동하여 펼쳐진 후에 상기 회전부를 통해 상기 레일을 따라 이동할 수 있다.
또한, 상기 팔은 홈(groove)을 포함할 수 있으며, 상기 팔지지부는 상기 홈에 끼워지도록 형성된 연장부를 포함할 수 있다.
또한, 상기 팔이동부는 상기 탄성체와 마주보는 측면 상에서 양 단부들로 연장되는 연장부를 포함할 수 있다. 상기 팔이동부의 연장부는 수직으로 펼쳐진 상기 팔의 회전부와 상기 연장부의 하단에서 접촉되어 상기 팔이 수직으로 펼쳐진 상태를 유지시킬 수 있다.
또한, 상기 팔은 상기 회전부가 연장된 단부에 인접하게 외측에 형성된 연장부를 포함할 수 있다. 상기 팔의 연장부는 상기 팔이 수직으로 펼쳐진 상태에서 상기 팔이동부의 연장부의 외측면과 접촉되어 상기 팔이 수직으로 펼쳐진 상태를 유지시킬 수 있다.
또한, 상기 레일은 상기 캡슐몸체의 내부에 한 쌍의 레일들로서 형성될 수 있으며, 상기 팔은 각각의 레일에 끼워지는 한 쌍의 팔들로서 상기 캡슐몸체에 연결될 수 있다.
또한, 상기 레일은 상기 캡슐몸체의 내부에 레일들의 둘 이상의 쌍들로서 형성될 수 있으며, 상기 팔은 각 쌍의 팔들이 각 쌍의 레일들로 각각 끼워지는 팔들의 둘 이상의 쌍들로서 상기 캡슐몸체에 연결될 수 있다.
본 개시 내용의 일 실시예에 따른 위체류 약물전달장치를 제조하는 방법은, 내부에 공간이 형성되는 캡슐몸체를 제공하는 단계 ― 상기 캡슐몸체의 내부에 길이방향을 따라 레일이 형성됨 ―; 상기 캡슐몸체의 일 단부와 팔이동부 사이에 위치하며, 상기 팔이동부를 상기 캡슐몸체의 타 단부를 향해 길이방향으로 이동시키도록 작용하는 탄성체를 제공하는 단계; 상기 캡슐몸체의 내부에서 길이방향을 따라 이동가능한 상기 팔이동부를 제공하는 단계; 상기 팔이동부의 길이방향 이동에 의해 펼쳐지고 상기 레일을 따라 이동하는 팔을 제공하는 단계; 상기 캡슐몸체의 내부에서 길이방향을 따라 이동가능한 팔지지부를 제공하는 단계 ― 상기 팔이동부 및 상기 팔지지부 사이에 붕해가능한 속방제가 위치됨 ―; 상기 캡슐몸체의 타 단부와 체결되는 캡슐뚜껑을 제공하는 단계 ― 상기 팔지지부 및 상기 캡슐뚜껑 사이에 붕해가능한 서방제가 위치됨 ― 를 포함할 수 있다.
본 개시 내용에 따른 위체류 약물전달장치는 내부에 있는 속방부의 붕해로 인해 신속하게 팔이 펼쳐질 수 있는 구조를 통해 위 내에서 장시간 체류할 수 있다. 또한, 주약물이 함유된 서방부가 천천히 용출되어 지속적으로 약물을 방출하는 동안 펼쳐진 팔의 구조에 의해 위체류 능력이 유지될 수 있으며, 서방부가 완전히 용출된 후에 팔이 이탈하거나 또는 팔이 다시 접히는 구조에 의해서 위체류 능력이 상실될 수 있다. 최종적으로 위체류 기능이 상실된 약물전달장치는 소장으로 이행되고 배설될 수 있다. 이를 통해, 본 개시 내용에 따른 위체류 약물전달장치는 약물의 방출 특성 및 위체류 특성과 독립적으로 제조 및 적용될 수 있는 우수한 효과를 가진다.
본 개시 내용에 따른 위체류 약물전달장치는, 종래 서방성 제제 및/또는 위체류 약물 전달 시스템과 달리, 캡슐장치 내부의 속방부가 위액과 접촉시 신속하게 붕해되고 이와 동시에 팔이 펼쳐지면서 확장되어 즉각적으로 위체류 능력을 나타낼 수 있을 뿐만 아니라 속방부에 주약을 포함시켜 신속하게 유효혈중농도에 도달할 수 있다. 또한, 본 개시 내용에 따른 위체류 약물전달장치는 서방부가 약물 방출을 완전히 종료할 때까지 팔을 펼쳐진 채로 유지시키며 위 내부 환경에 관계없이 우수한 위내 체류 능력을 달성할 수 있다.
본 개시 내용에 따른 위체류 약물전달장치는 약물의 흡수가 위장관 상부에 제한적인 약물, 소장의 높은 pH에서 분해되는 약물, 또는 작용부위가 위인 약물 등 다양한 약물에 대하여 일정한 혈중농도 유지와 약물의 생체 이용률을 향상시키고 약물의 치료 효과를 증대시킬 수 있다. 또한, 본 개시 내용에 따른 위체류 약물전달장치는 다양한 형태 및 개수의 약물방출창을 가지도록 설계될 수 있다. 이에 따라, 본 개시 내용에 따른 위체류 약물전달장치는 위체류 목적에 따라 서방부와 위액의 접촉을 제어하여 약물전달장치의 위체류 시간, 주약물의 방출 프로파일 등을 용이하게 조절할 수 있다.
도 1은 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치의 부품들을 나타내는 도면이다.
도 2는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치의 부품들의 조립 구조를 나타내는 도면이다.
도 3a 및 3b는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치의 예시적인 크기를 나타내는 도면이다.
도 4a는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치의 동작전 상태를 나타내는 단면도이다.
도 4b는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치의 팔이 펼쳐진 상태를 나타내는 단면도이다.
도 5a 내지 도 5f는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치에서 속방제 및 서방제가 붕해되면서 팔이 펼쳐지고 최종적으로 팔이 이탈되는 과정을 예시적으로 도시한 도면이다.
도 6a 내지 도 6c는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치에서 팔펴짐 상태에서 팔이탈 상태까지의 동작 구조를 예시적으로 도시한 도면이다.
도 7은 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔접힘 구조 위체류 약물전달장치의 부품들을 나타내는 도면이다.
도 8a 및 8b는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔접힘 구조 위체류 약물전달장치의 예시적인 크기를 나타내는 도면이다.
도 9는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔접힘 구조 위체류 약물전달장치의 동작전 상태를 나타내는 단면도이다.
도 10a 내지 10d는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔접힘 구조 위체류 약물전달장치 내부에서 팔이 펼쳐지고 접혀지는 과정을 예시적으로 도시한 도면이다.
도 11은 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조의 위체류 약물전달장치에서 탄성체의 길이변화에 따른 팔의 펼쳐진 폭의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 실험예 2에서의 팔이탈 구조의 위체류 약물전달 장치의 용출시험 결과 그래프이다.
도 13은 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 실험예 5에서의 팔이탈 구조의 위체류 약물전달 장치를 비글견에 투여한 후 촬영한 X-ray 사진이다.
도 14는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 실험예 5에서의 팔이탈 구조의 위체류 약물전달 장치를 비글견에 투여한 후 얻어진 레바미피드의 혈중농도-시간 그래프이다.
도 15는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 실험예 7에서의 팔접힘 구조의 위체류 약물전달 장치의 용출시험 결과 그래프이다.
도 16은 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 실험예 8에서의 팔접힘 구조의 위체류 약물전달 장치를 비글견에 투여한 후 촬영한 X-ray 사진이다.
본 개시 내용은 후술할 실시예들 및 도면들에 따라 설명될 수 있다. 그러나, 본 개시 내용은 이러한 특정한 실시 형태에 한정되지 않으며, 본 개시 내용의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호는 유사한 구성요소에 대해 사용될 수 있다.
제1, 제2, A, B 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 개시 내용의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. "및/또는" 이라는 용어는 복수의 관련된 기재된 항목들의 조합 또는 복수의 관련된 기재된 항목들 중의 어느 하나의 항목을 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
하나의 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어(coupled)" 있다거나 또는 "접속되어(connected)" 있다고 언급되는 경우, 하나의 구성요소는 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속될 수 있거나, 또는 이들 사이에 또다른 구성요소가 존재할 수 있음을 이해해야 할 것이다. 반면에, 하나의 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 출원에서 사용되는 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 개시 내용을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 기술되지 않는 한, 복수의 표현을 포함할 수 있다. 본 출원에서, "포함하다(comprise)" 또는 "가지다(have)" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들의 조합이 존재함을 의미하는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들의 조합의 존재 또는 부가 가능성을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 개시 내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 다르게 정의되지 않는한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하, 후술할 실시예들을 통하여 본 개시 내용을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 하기의 실시예들은 본 개시 내용을 예시하기 위한 것일 뿐 본 개시 내용의 권리범위는 이들에 의해 한정되지 않는다.
도 1은 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치의 부품들을 나타내는 도면이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 위체류 약물전달장치(100)는 캡슐몸체(1), 캡슐뚜껑(2), 팔(3), 팔이동부(4), 팔지지부(5), 탄성체(6)를 포함할 수 있다. 또한, 위체류 기능을 위한 붕해가능한 속방제(7) 및 서방제(8)가 위체류 약물전달장치(100)에 포함될 수 있다. 캡슐몸체(1)는 캡슐몸체(1)의 내부에 길이방향을 따라 형성되는 레일(11)을 포함할 수 있다. 또한, 캡슐몸체(1)는 레일(11) 구간 다음에 레일이 없는 부위(15)를 포함하도록 형성될 수 있다. 캡슐몸체(1)는 위액의 유입 및 약물의 방출을 위한 하나 이상의 약물방출창(23)을 포함할 수 있다. 약물방출창(23)은 서로 대향하는 한 쌍의 창문으로서 캡슐몸체(23)에 형성될 수 있다. 캡슐몸체(1)에는 캡슐뚜껑(2)과 체결되는 부위에 돌기부가 형성될 수 있으며, 캡슐뚜껑(2)에는 상기 돌기부에 끼워질 수 있는 끼움구멍이 형성될 수 있다. 예시적으로, 레일(11)은 캡슐몸체(1)의 내부에 한 쌍의 레일들로서 형성될 수 있으며, 팔(3)은 각각의 레일에 끼워지는 한 쌍의 팔들로서 캡슐몸체(1)에 연결될 수 있다. 또한, 구현예에 따라, 하나보다 많은 쌍의 팔들(예컨대, 2쌍의 4개의 팔들)이 펼쳐지는 약물전달장치(100)를 구현할 수 있으며, 이러한 경우 대응하는 하나보다 많은 쌍의 레일들(예컨대, 2쌍의 4개의 레일들)이 형성될 수 있다.
도 2는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치의 부품들의 조립 구조를 나타내는 도면이다. 도 2에 도시된 바와 같이, 캡슐몸체(1)의 일 단부와 팔이동부(4) 사이에 탄성체(6)가 위치될 수 있다. 탄성체(6)는 스프링과 같이 탄성력을 줄 수 있는 물체로 구현될 수 있다. 탄성체(6)는 길이가 압축된 상태로 캡슐몸체(1)에 장착될 수 있으며, 속방제(7)가 붕해되기 시작하면 길이가 팽창하는 방향으로(즉, 팔이동부(4)를 캡슐몸체(1)의 타 단부를 향해 이동시키는 방향으로) 작용할 수 있다. 팔이동부(4)와 팔지지부(5)는 캡슐몸체(1) 내에서 길이방향으로 이동가능하며, 속방제(7)는 팔이동부(4) 및 팔지지부(5) 사이에 배치될 수 있다. 팔(3)은 캡슐몸체(1)의 측면에 장착될 수 있으며, 팔(3)의 일 단부가 팔이동부(4)와 접촉하고 회전운동할 수 있도록 회전부(31)를 포함할 수 있다. 또한, 팔(3)은 회전축(32)에 의해 레일(11)에 끼워질 수 있으며, 팔(3)이 펼쳐지기 전 완전히 접힌 상태로 고정되기 위한 팔지지부(5)의 연장부(35)에 끼워지도록 형성된 홈(33)을 포함할 수 있다. 또한, 후술할 바와 같이, 팔(3)은 수직으로 펼쳐진 상태에서 팔이동부(4)의 연장부(36)와 접촉할 수 있는 연장부(34)를 포함할 수 있다. 팔지지부(5)와 캡슐뚜껑(2) 사이에는 서방제(8)가 배치될 수 있다. 팔이동부(4), 팔지지부(5) 및 캡슐뚜껑(2)은 상호 인력을 발생시킬 수 있도록 각각 자석과 같은 자성체(41, 51, 21)을 포함할 수 있다. 이러한 자성체는 속방제 및 서방제의 붕해에 따라 팔이동부(4) 및 팔지지부(5)를 캡슐뚜껑(2) 방향으로 이동시키도록 작용할 수 있다.
도 3a 및 3b는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치의 예시적인 크기를 나타내는 도면이다. 도 3a에 도시된 바와 같이, 동작전 상태에서 위체류 약물전달장치(100)의 가로길이는 11.00mm일 수 있으며, 세로 길이는 28.00mm일 수 있다. 또한, 도 3b에 도시된 바와 같이, 팔(3)이 수직으로 펼쳐졌을 때, 위체류 약물전달장치(100)의 팔펼침 길이는 48.00mm일 수 있다. 그러나, 이러한 수치는 예시적이며, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 위체류 유지 및 이탈이 가능한 적절한 치수로 위체류 약물전달장치(100)를 제조할 수 있을 것이다.
도 4a는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치의 동작전 상태를 나타내는 단면도이다. 도 4a에 도시된 바와 같이, 동작전 상태에서 팔이동부(4)의 하단은 팔(3)의 회전부(31)와 접촉되어 있으며, 팔(3)의 회전축(32)은 레일(11)의 시작 부위에 끼워져있다. 또한, 팔지지부(5)의 연장부(35)는 팔(3)의 홈(33)에 끼워져 있어, 동작전에 팔(3)을 캡슐몸체(1)에 고정시킬 수 있다.
도 4b는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치의 팔이 펼쳐진 상태를 나타내는 단면도이다. 도 4b에 도시된 바와 같이, 속방제(7)가 완전히 붕해되면, 팔이동부(4)는 캡슐몸체(1)의 타 단부 방향으로 이동하여 팔지지부(5)와 접촉하게 된다. 이 과정에서 팔이동부(4)의 이동은 팔(3)이 회전축(32)을 축으로 하여 회전이동하여 수직으로 펼쳐지게 할 수 있다. 그 결과, 팔이동부(4)의 연장부(36)의 하단은 팔(3)의 회전부(31)와 접촉되어 팔(3)이 수직으로 펼쳐진 상태를 유지시킬 수 있다. 또한, 팔(3)의 연장부(34)는 팔이동부(4)의 연장부(36)의 외측면과 접촉되어 팔(3)이 수직으로 펼쳐진 상태를 유지시킬 수 있다.
도 5a 내지 도 5f는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치에서 속방제 및 서방제가 붕해되면서 팔이 펼쳐지고 최종적으로 팔이 이탈되는 과정을 예시적으로 도시한 도면이다.
도 5a는 동작전 상태의 위체류 약물전달장치(100)를 도시하고 있다. 도 5b는 위체류 약물전달장치(100)가 위 내에 진입하여 속방제(7)가 붕해되기 시작하면서, 팔(3)이 펼쳐지는 것을 도시하고 있다. 구체적으로, 속방제(7)가 붕해되기 시작하면, 팔이동부(4)는 탄성체(6)에 의해 캡슐몸체(1) 하단으로 이동할 수 있다. 이러한 팔이동부(4)의 이동은 팔(3)의 회전부(31)에 힘을 가하게 되며, 이에 의해 팔(3)이 회전축(32)을 축으로 회전하면서 펼쳐지도록 할 수 있다. 도 5c는 속방제(7)가 완전히 붕해되어 팔(3)이 수직으로 펼쳐진 위체류 약물전달장치(100)를 도시하고 있다. 전술한 바와 같이, 속방부(7)의 완전한 붕해에 의해 팔이동부(4)는 팔지지부(5)에 도달하며, 팔(3)은 수직으로 펼쳐져 위체류 능력을 구현할 수 있다.
도 5d는 서방제(8)가 붕해되면서 펼쳐진 팔(3)이 캡슐몸체(1) 하단으로 이동하는 것을 도시하고 있다. 전술한 바와 같이, 팔(3)이 수직하게 펼쳐진 후에는 팔이동부(4)의 연장부(36) 및 팔(3)의 연장부(34)가 팔(3)이 수직으로 펼쳐진 상태를 유지시키는데 기여할 수 있다. 서방제(8)가 붕해됨에 따라 팔지지부(5) 및 캡슐뚜껑(2) 간의 자력에 의해 팔이동부(4)와 결합된 팔지지부(5)는 캡슐몸체(1) 하단으로 이동할 수 있다. 이 때, 수직으로 펼쳐지고 팔이동부(4)와 결합된 팔(3)은 수직으로 펼쳐진 상태를 유지하면서 레일(11)을 따라 캡슐몸체(1) 하단으로 이동할 수 있다.
도 5e는 서방제(8)가 완전히 붕해되어 팔(3)이 레일(11) 구간이 끝나는 부위까지 이동한 상태를 도시하고 있다. 도 5f는 팔(3)이 캡슐몸체(1)로부터 이탈되는 상태를 도시하고 있다. 팔(3)이 레일이 없는 부위(15)까지 내려오면, 팔(3)은 레일을 벗어나면서 캡슐몸체(1)로부터 이탈하게 된다. 그 결과, 캡슐몸체(1) 및 이탈된 팔(3)은 위체류 기능을 잃게 되어 체외로 배출될 수 있다. 또한, 팔(3)이 이탈되는 시간을 조절할 수 있도록, 위체류 약물전달장치(100)의 레일(11)의 길이는 변경될 수 있다. 예를 들어, 레일(11)의 길이를 미리 설정된 길이보다 더 짧게 제조함으로써 팔(3)이 이탈되는 시간이 더 짧아진 위체류 약물전달장치(100)를 제조할 수 있다. 이러한 경우에, 약물전달장치(100)의 팔(3)은 서방제(8)가 완전히 붕해되기 전에 이탈되어 더 이른 시간에 소장으로 이동될 수 있으며, 이러한 방식으로 약물이 위와 장에서 방출되는 정도가 제어될 수 있다.
도 6a 내지 도 6c는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치에서 팔펴짐 상태에서 팔이탈 상태까지의 동작 구조를 예시적으로 도시한 도면이다.
도 6a는 도 5d를 사시도로 자세하게 표현한 도면이다. 도 6a에 도시된 바와 같이, 수직으로 펼쳐진 팔(3)은 레일(11)을 따라 이동하고 있다. 도 6b는 도 5e를 사시도로 자세하게 표현한 도면이다. 도 6b에 도시된 바와 같이, 팔(3)은 레일이 없는 부위(15)에 도달하였고 회전부(31)와 레일(11) 간의 결합이 해제된다. 도 6c는 도 5f를 사시도로 자세하게 표현한 도면이다. 도 6c에 도시된 바와 같이, 결합이 해제된 팔(3)은 캡슐몸체(1)로부터 이탈하게 된다.
도 7은 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔접힘 구조 위체류 약물전달장치의 부품들을 나타내는 도면이다. 도 7에 도시된 바와 같이, 팔접힘 구조 위체류 약물전달장치(200)는 캡슐몸체(9), 캡슐뚜껑(10), 팔(112), 탄성체(16)를 포함할 수 있다. 또한, 위체류 기능을 위한 붕해가능한 속방제(13), 서방제(14) 및 서방지지제(17)가 위체류 약물전달장치(200)에 포함될 수 있다. 속방제(13)는 팔을 신속하게 펼쳐 위체류 기능을 신속하게 개시하기 위해 빠르게 붕해되도록 제조될 수 있다. 캡슐몸체(9)는 위액의 유입 및 약물의 방출을 위한 하나 이상의 약물방출창(93)을 포함할 수 있다. 약물방출창(93)은 서로 대향하는 한 쌍의 창문으로서 캡슐몸체(9)에 형성될 수 있다. 캡슐몸체(9)에는 캡슐뚜껑(10)과 체결되는 부위에 끼움구멍(120)이 형성될 수 있으며, 캡슐뚜껑(10)에는 끼움구멍(120)에 끼워질 수 있는 돌기부(121)가 형성될 수 있다.
팔(112)은 펼침 및 접힘을 가능하게 하는 제 1 힌지부(114), 제 2 힌지부(115), 제 3 힌지부(116) 및 탄성지지부(111)를 포함할 수 있다. 팔(112)은 캡슐몸체(10) 내부의 일 단부에 장착될 수 있다. 예시적으로, 도 7에 도시된 바와 같이, 제 3 힌지부(116)들 간의 연결부위가 캡슐몸체(10) 내부의 돌출부(150)에 끼워지도록 형성될 수 있다. 제 1 힌지부(114)는 탄성지지부(111)와 체결될 수 있다. 제 2 힌지부(115)는 팔(112)의 날개(wing)부(140)와 체결될 수 있고, 제 1 힌지부(114)와 함께 회전운동가능하게 연결될 수 있다. 제 3 힌지부(116)는 날개부(140)의 일 단부에 위치할 수 있고, 제 2 힌지부(115)와 함께 회전운동가능하게 연결될 수 있다. 서방지지제(17)가 제 3 힌지부(116)와 면하게 위치될 수 있고, 속방제(13)는 탄성지지부(111)와 면하게 위치될 수 있고, 서방제(14)는 서방지지제(17) 및 속방제(13) 사이에 위치될 수 있다. 후술할 도 9에 도시된 바와 같이, 속방제(13)는 제 1 힌지부(114), 제 2 힌지부(115) 및 탄성지지부(111)에 의해 정의되는 영역에 위치될 수 있기 때문에, 속방제(13)의 직경은 서방제(14) 및 서방지지제(17)의 직경보다 작을 수 있다. 또한, 도 7에 예시된 바와 같이, 팔(112)은 한 쌍의 날개부(140)들을 가질 수 있다. 이 경우, 한 쌍의 날개들(140)의 펼침 및 접힘을 가능하게 하도록, 팔(112)은 한 쌍의 제 1 힌지부들(114), 한 쌍의 제 2 힌지부들(115) 및 한 쌍의 제 3 힌지부들(116)을 가질 수 있다. 더 나아가, 구현예에 따라 한 쌍의 날개들을 가진 하나보다 많은 팔(112)들이 구현될 수도 있으며, 이 경우 각각의 팔(112)은 각각 한 쌍의 제 1, 제 2 및 제 3 힌지부들을 가지도록 구현될 수 있다.
또한, 도 7에 도시된 바와 같이, 탄성체(16)는 팔(112) 및 캡슐뚜껑(10) 사이에 위치될 수 있다. 탄성체(16)는 스프링과 같은 탄성력을 줄 수 있는 물체로 구현될 수 있다. 탄성체(16)는 길이가 압축된 상태로 캡슐몸체(9)에 장착될 수 있으며, 속방제(13)(및 후속적으로 서방제(14) 및 서방지지제(17))가 붕해되기 시작하면 길이가 팽창하는 방향으로(즉, 탄성지지부(111)를 캡슐몸체(9)의 상기 일 단부를 향해 이동시키는 방향으로) 작용할 수 있다. 탄성지지부(111)는 캡슐몸체(9)의 타 단부 방향으로 연장되는 연장부(130)를 포함할 수 있다. 연장부(130)는 탄성체(16)의 내부 공간에 삽입되어 탄성체(16)에 의한 탄성력을 캡슐몸체(9)의 일 단부 방향으로 가이드하도록 기능할 수 있다.
도 8a 및 8b는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔접힘 구조 위체류 약물전달장치의 예시적인 크기를 나타내는 도면이다. 도 8a에 도시된 바와 같이, 동작전 상태에서 위체류 약물전달장치(200)의 높이는 9.8mm일 수 있으며, 길이방향 길이는 27.00mm일 수 있다. 또한, 도 8b에 도시된 바와 같이, 팔(112)이 펼쳐졌을 때, 양 날개부들(140) 사이의 펼침 길이는 33.00mm일 수 있다. 그러나, 이러한 수치는 예시적이며, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 위체류 유지 및 이탈이 가능한 적절한 치수로 위체류 약물전달장치(200)를 제조할 수 있을 것이다.
도 9는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔접힘 구조 위체류 약물전달장치의 동작전 상태를 나타내는 단면도이다. 전술한 바와 같이, 동작전 상태에서, 속방제(13)는 탄성지지부(111), 제 1 힌지부(114) 및 제 2 힌지부(115)에 의해 정의되는 영역에 배치될 수 있다. 캡슐몸체(9)의 일 단부 방향으로 속방제(13) 다음에 서방제(14) 및 서방지지제(17)가 캡슐몸체(9) 내에 배치될 수 있다. 후술할 바와 같이, 위체류 약물전달장치(200)는 속방제(13), 서방제(14) 및 서방지지제(17)가 차례대로 붕해하면서 탄성지지부(111)의 이동에 따라 위체류 유지 및 이탈 기능을 수행할 수 있다.
도 10a 내지 10d는 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔접힘 구조 위체류 약물전달장치 내부에서 팔이 펼쳐지고 접혀지는 과정을 예시적으로 도시한 도면이다.
도 10a는 동작전 상태의 팔(112) 및 주변 컴포넌트들을 나타낸 도면이다. 도 10b는 속방제(13)가 붕해되면서 팔(112)이 펼쳐지는 상태를 나타낸 도면이다. 도 10b에 도시된 바와 같이, 탄성지지부(111)는 속방제(13)의 붕해에 의해 캡슐몸체(9)의 일 단부 방향으로 탄성력에 의해 이동하게 된다. 이러한 탄성지지부(111)의 이동은 팔(112)의 날개부(140)가 펼쳐지는 방향으로 제 1 힌지부(114), 제 2 힌지부(115) 및 제 3 힌지부(116)를 회전운동시킬 수 있다. 그 결과, 팔(112)의 날개부(140)가 펼쳐짐으로써 위체류 기능을 구현하게 된다.
도 10c는 서방제(14)가 붕해되면서 팔(112)이 펼쳐진 상태가 유지되는 것을 나타낸 도면이다. 도 10c에 도시된 바와 같이, 탄성지지부(111)는 서방제(14)가 서서히 붕해되면서 캡슐몸체(9)의 일 단부 방향으로 탄성력에 의해 이동하게 된다. 이러한 탄성지지부(111)의 이동은 제 1 힌지부(114), 제 2 힌지부(115) 및 제 3 힌지부(116)를 추가로 회전운동시킬 수 있다. 서방제(14)의 붕해에 의한 힌지부들의 회전운동 동안에는 팔(112)의 날개부(140)의 펼침 길이는 미리 결정된 길이 이상으로 유지된다. 상기 미리 결정된 길이는 위체류 기능이 유지될 수 있는 최소값으로서 설정될 수 있으며, 해당 기술 분야에서 실험을 통해 도출될 수 있는 값이다.
도 10d는 서방지지제(17)가 붕해되면서 팔(112)이 다시 접히는 상태를 나타낸 도면이다. 도 10d에 도시된 바와 같이, 탄성지지부(111)는 서방지지제(17)의 붕해에 의해 캡슐몸체(9)의 일 단부 방향으로 탄성력에 의해 이동하게 된다. 이러한 탄성지지부(111)의 이동은 팔(112)의 날개부(140)가 접히는 방향으로 제 1 힌지부(114), 제 2 힌지부(115) 및 제 3 힌지부(116)를 추가로 회전운동시킬 수 있다. 서방지지제(17)가 완전히 붕해되어 팔(112)의 날개부(140)가 접히면, 캡슐몸체(9)는 위체류 기능을 잃게 되어 체외로 배출될 수 있다.
도 11은 본 개시 내용의 일 실시예에 따른 팔접힘 구조의 위체류 약물전달장치(200)에서 탄성체(16)의 길이변화에 따른 팔(112)의 펼쳐진 폭(즉, 날개부(140)의 펼침 길이)의 변화를 나타낸 그래프이다. 도 8a 및 도 8b에 예시된 바와 같이 제조된 약물전달장치(200)에서, 속방제(13)가 빠르게 붕해되면, 탄성체(16)의 길이는 5 mm 팽창할 수 있다. 이러한 탄성체(16)의 팽창에 의해 펼쳐지는 팔(112)의 폭은 30 mm 이상이 될 수 있으며, 이에 의해 위체류 기능을 획득하게 된다. 주약물을 함유한 서방제(14)가 약물을 방출하는 동안 탄성체(16)의 길이는 5 mm에서 7.5 mm까지 팽창할 수 있으며, 팔(112)의 펼쳐진 폭은 30 mm 이상을 유지할 수 있고, 예시적으로 최대 33.1 mm가 될 수 있다. 이후 서방지지제(17)가 붕해됨에 따라 탄성체(16)의 길이는 7.5 mm에서 10 mm까지 팽창하게 되며, 회전하는 힌지구조(114, 115, 116)에 의해 팔(112)은 접혀지고 위체류기능을 상실하게 된다.
본 개시 내용은 캡슐몸체와 내부 구성 부품으로 구성된 캡슐장치를 제조하는 단계; 주약물을 함유하는 속방부와 서방부를 제조하는 단계; 캡슐장치를 조립하는 단계를 포함하는 위체류 약물전달장치의 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 개시 내용의 캡슐장치는 생분해성 합성 고분자, 천연 고분자, 경구 투여용 합성수지 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 재료로 구성될 수 있다. 생분해성 합성 고분자는 일정 기간 후 자발적으로 서서히 분해될 수 있으며, 생체적합성, 혈액친화성, 항석회화 특성, 세포의 영양성분 및 세포간 기질 형성능 중에서 하나 이상의 특성을 갖춘 고분자를 포함할 수 있다. 이러한 생분해성 고분자는 피브린, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 알지네이트, 히알루론산, 덱스트란, 폴리락트산, 폴리글리콜산(poly(glycolic acid), PGA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA), 폴리-ε-(카프로락톤), 폴리안하이드리드, 폴리오르토에스테르, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리우레탄, 폴리아크릴산, 폴리-N-이소프로필아크릴아마이드, 폴리(에틸렌옥사이드)-폴리(프로필렌옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드) 공중합체, 이들의 공중합체, 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 경구 투여용 합성수지 및 천연 고분자와 같은 기존에 사용되는 재료 역시 특별한 제한없이 위체류 약물전달장치의 재료로서 사용될 수 있다. 이러한 위체류 캡슐장치의 재료는 위 내에서 용해되지 않고 장시간 체류하다가 서방부에 포함된 약물이 모두 방출된 이후에는 위체류 기능을 잃고 체외로 배출될 수 있다.
본 개시 내용의 캡슐장치는 통상적으로 알려진 금형 방법에 의해 제조될 수 있으며, 3D 프린터를 이용한 설계 및 대량 생산이 가능하다.
본 개시 내용에 따르면 주약물을 포함하는 약학 조성물은 위체류 약물전달 장치가 위 내에서 체류하는 동안 서서히 방출된다. 이러한 주약물은 캡슐몸체에 위치하는 약물방출창을 통해 체내로 방출될 수 있다. 상기 약물방출창은 위액 및 주약물이 유입/방출하는 경로를 제공하며, 다양한 모양, 크기 및 개수를 가짐으로써 약물의 용출 프로파일을 조절할 수 있다.
본 개시 내용에 따르면, 약물방출창은 원형 또는 다각형 등의 다양한 모양과 크기(예: 나노사이즈, 마이크로사이즈 등) 및 개수를 가질 수 있다. 본 개시 내용의 약물방출창은 캡슐몸체 내부와 외부를 연결하는 약물방출창 또는 창문(window)의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 약물방출창 또는 창문은 캡슐몸체 내에 무작위로 배치될 수 있거나 또는 대향하는 한 쌍의 창문(window)의 형태로 복수 개 존재할 수 있다. 한 쌍 이상의 창문이 서로 대향하도록 위치되는 경우, 위액 및 주약물의 유입 및 방출의 속도를 향상시킴으로써 약물의 용출 프로파일을 조절할 수 있다.
본 개시 내용에서 속방부를 얻는 과정은, 1) 주약물과 붕해제, 결합제를 혼합하는 단계; 2) 에탄올과 증류수를 혼합해 결합액을 제조하는 단계; 3) 상기 단계 1) 및 2)에 따른 혼합물을 과립화하는 단계; 및 4) 상기 제조된 과립을 체에 정립한 후 활택제와 혼합하고 타정하여 속방정제를 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 속방부는 위액에 의해 붕해 및 용출되어 신속하게 팔을 확장시키고, 위체류 기능을 개시하고, 동시에 주약을 방출함으로써 초기에 유효혈중농도에 도달할 수 있게 한다.
본 개시 내용의 일 실시예에 따르면, 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 초기 붕해를 촉진하고, 주성분의 용출을 촉진시키기 위하여 사용될 수 있다. 붕해제는 폴리비닐폴리돈, 소디움 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스 및 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 등일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 부형제는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활택제, 충진제, 방향제 등을 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면, 부형제로서 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소듐알진산염, 메틸셀룰로오스, 소듐카복실메틸셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등이 사용될 수 있다. 활택제는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크 등일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시 내용에서 사용될 수 있는 주약물은 위체류 약물전달 장치의 캡슐몸체에 포함된 약물방출창을 통해 체내로 방출될 수 있다. 이러한 주약물은 약제학적으로 허용 가능한 다양한 제형으로 캡슐몸체 내부에 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 개시 내용에서 사용되는 주약물로서 주로 위나 소장상부에서 특이적으로 흡수되는 약물, 위에서 국소적으로 흡수되는 약물, 위 하부에서 불안정하거나 낮은 흡수율을 가지는 약물, 소장 및 대장에서 흡수율이 낮은 약물, 또는 산성 환경에서 용해율 및 흡수율이 높은 약물이 사용될 수 있다. 이러한 주약물은, 예를 들어, 리보플라빈, 아시클로버, 레바미피드, 푸로세마이드, 레보도파, 알부테롤, 5-플루오로우라실, 제산제, 캅토프릴, 디아제팜, 딜티아젬, 프로프라놀롤 등일 수 있으며, 주로 위 내에서 흡수율이 양호한 약물이라면 주약물로서 사용될 수 있다.
본 개시 내용의 약학적 조성물은 상술한 주약물 외에 통상의 무독성의 약학적으로 허용 가능한 첨가제일 수 있다. 예를 들어, 본 개시 내용의 약학적 조성물은 담체, 보강제 및 부형제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 첨가되어 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 필요에 따라 파우더, 비드, 과립, 펠렛, 캡슐, 정제 등 다양한 제형일 수 있다. 목적하는 약물의 용출 프로파일에 상기 제제의 형태를 다르게 할 수 있다.
본 개시 내용의 약학적 조성물은 추가적으로 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활택제, 충진제, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시 내용에서 서방부를 얻는 과정은, 1) 주약물, 서방화제, 부형제를 혼합하는 단계; 2) 에탄올과 증류수를 혼합해 결합액을 제조하는 단계; 3) 상기 단계 1) 및 2)에 따른 혼합물을 과립화하는 단계; 및 4) 상기 제조된 과립을 체에 정립한 후 활택제와 혼합하고 타정하여 서방정제를 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시 내용에서, 주약물을 포함하는 약학 조성물은 서방성 제형일 수 있으며, 상기 서방성 제형으로부터의 주약물의 방출 속도는 첨가된 서방화제의 종류와 비율에 따라 조절될 수 있다.
상기 서방화제는 체액, 위액 등의 매질을 흡수하여 입자들이 엉겨붙어 결합됨으로서 겔상으로 변하여 약물의 급속방출을 제어할 수 있고, 위액에 의해 천천히 침식됨으로써 약물의 방출을 제어할 수 있다.
서방부에 포함되는 부형제는 속방부에 함유되는 부형제의 종류와 동일할 수 있다. 또한, 서방부에 포함되는 활택제는 속방부에 함유되는 활택제의 종류와 동일할 수 있다.
실시예 1 내지 5: 팔이탈 구조의 위체류 약물전달장치의 제조
단계 1) 팔이탈 구조의 위체류 약물전달 캡슐의 제조
이러한 실시예에 따르면, Rhino 6® (Robert McNeel & Associates, WA, USA) computer-aided design (CAD) 프로그램을 이용해 위체류 약물전달 캡슐의 디자인을 완성할 수 있다. 또한, Mii Craft U50 (Mii Craft, PO, UAE) Digital light processing (DLP) type의 3D 프린트와 광경화성 수지를 이용해 캡슐을 구성하는 구성부품을 생산할 수 있다.
위체류 전달 캡슐의 팔이 유지되는 시간은 몸체의 레일(11)의 길이에 따라 결정될 수 있다. 따라서, 레일 길이에 따라 위체류 캡슐을 제조하였으며, 예시적인 제조예들은 표 1에 표시된 바와 같다.
제조예 1-1 제조예 1-2 제조예 1-3
레일길이(11) mm 16.75 15.75 14.75
단계 2) 속방정제의 제조
이러한 실시예에 따르면, 레바미피드 100 mg과 Kollicoat®, 미결정셀룰로오스, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스포비돈을 균질하게 혼합하였다. 별도로 에탄올 7 mL에 증류수 3 mL을 가해 결합액을 만들고, 상기의 혼합물에 결합액을 가하고 20 mesh 체로 체과한 후에 60˚에서 60분간 건조하였다. 건조가 끝난 혼합물을 20 mesh 체를 사용하여 정립하고 스테아르산 1.9 mg을 첨가하여 균질하게 혼합하여 과립물을 제조하였다. 표 2는 예시적인 제조예들(2-1, 2-2, 2-3)에 따른 제조된 과립 중 각 성분의 함량을 나타낸다. 제조된 과립물을 0.5톤의 압력으로 타정하여 레바미피드 속방정제를 제조하였다.
성분 제조예 2-1 제조예 2-2 제조예 2-3
사용량 (mg/T) 중량 (%) 사용량 (mg/T) 중량 (%) 사용량 (mg/T) 중량 (%)
약리 활성물질 레바미피드 100 52.6 100 52.6 100 52.6
부형제 미결정셀룰로오스 6.4 3.4 58.1 30.6 - -
붕해제 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스 76 40 88.1 46.4
크로스포비돈 - - 15 7.9 - -
결합제 Kollicoat® 5.7 3 15 7.9 - -
활택제 스테아린산 마그네슘(%) 1.9 1 1.9 1 1.9 1
총질량 190 100 190 100 190 100
단계 3) 서방정제의 제조
이러한 실시예에 따르면, 레바미피드 200 mg과 미결정셀룰로오스, hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) 2208-100 cps, HPMC2208-4000 cps을 균질하게 혼합하였다. 별도로 에탄올 7 mL에 증류수 3 mL을 가해 결합액을 만들고, 상기의 혼합물에 결합액을 가하고 20 mesh 체로 체과한 후에 60˚에서 60분간 건조하였다. 건조가 끝난 혼합물을 20 mesh 체를 사용하여 정립하고 스테아르산 3 mg을 첨가하여 균질하게 혼합하여 과립물을 제조하였다. 표 3은 예시적인 제조예들(3-1, 3-2, 3-3)에 따른 제조된 과립 중 각 성분의 함량을 나타낸다. 제조된 과립물을 1톤의 압력으로 타정하여 레바미피드 서방정제를 제조하였다.
성분 제조예 3-1 제조예 3-2 제조예 3-3
사용량 (mg/T) 중량 (%) 사용량 (mg/T) 중량 (%) 사용량 (mg/T) 중량 (%)
주약물 레바미피드 200 66.7 200 66.7 200 66.7
부형제 미결정셀룰로오스 67 22.3 15 5 15 5
서방화제 HPMC2208-100 cps 30 10 73 24.3 67 22.3
HPMC2208-4000 cps - - 9 3 15 5
활택제 스테아린산 마그네슘(%) 3 1 3 1 3 1
총질량 300 100 300 100 300 100
단계 4) 팔이탈 구조 위체류 약물전달 장치의 제조
이러한 실시예에 따르면, 단계 1에서 제조된 제조예 1-1의 위체류 캡슐, 단계 2에서 제조된 제조예 2-3의 속방정제 및 단계 3에서 제조된 서방정제(제조예 3-1 내지 3-3)를 조합함으로써 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치를 제조할 수 있다(실시예 1 내지 3).
또한, 단계 1에서 제조된 위체류 캡슐(제조예 1-2 및 1-3), 단계 2에서 제조된 제조예 2-3의 속방정제 및 단계 3에서 제조된 제조예 3-3의 서방정제를 조합함으로써 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치를 제조할 수 있다(실시예 4 내지 5). 이러한 예시적인 실시예들의 제조 구성은 표 4에 표시된다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
위체류캡슐 제조예 1-1 제조예 1-1 제조예 1-1 제조예 1-2 제조예 1-3
속방정제 제조예 2-3 제조예 2-3 제조예 2-3 제조예 2-3 제조예 2-3
서방정제 제조예 3-1 제조예 3-2 제조예 3-3 제조예 3-3 제조예 3-3
실시예 6 내지 8: 팔접힘 구조의 위체류 약물전달장치의 제조
단계 1) 팔접힘 구조의 위체류 약물전달 캡슐의 제조
이러한 실시예에 따르면, Rhino 6® (Robert McNeel & Associates, WA, USA) computer-aided design (CAD) 프로그램을 이용해 위체류 약물전달 캡슐의 디자인을 완성할 수 있다. 또한, Fused deposition modeling (FDM) type의 Raise3D N2 모델의 3D 프린트와 PLA(poly lactic acid) 수지를 이용해 캡슐을 구성하는 구성부품을 생산할 수 있다(제조예 4).
단계 2) 속방정제의 제조
이러한 실시예에 따르면, 락토오스 (Flow-lac 100)과 스테아린산 마그네슘을 99.5:0.5의 비율로 균질하게 혼합할 수 있다. (예시적으로 Carver, Inc. 사의) 유압 태블릿 프레스(hydraulic tablet press) 및 직경 5mm의 원형 펀치를 이용하여 제조된 혼합물을 0.3 톤의 압력으로 타정할 수 있으며, 이를 통해 지름 5 mm, 높이 5 mm의 원형 속방개시정제를 제조할 수 있다. 속방정제의 예시적인 제조예(제조예 5)는 표 5와 같다.
제조방법 제조예 5
사용량 (mg/T) 중량 (%)
부형제 Flow-lac 100 124.375 99.5
활택제 스테아린산 마그네슘 0.625 0.5
총질량 (mg) 125
타정압 (ton) 0.3
단계 3) 리보플라빈 서방정제의 제조
이러한 실시예에 따르면, 리보플라빈과 락토오스 (Flow-lac 100), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스(hydroxy propyl methyl cellulose) (Metolose 90SH-4000SR), 스테아린산 마그네슘을 다양한 조성으로 균질하게 혼합할 수 있다. 수동 싱글 펀치 태블릿 프레스(manual single punch tablet press)(예를 들어, Koreamedi Co. Ltd.사의 KTP-05) 및 직경 8mm의 원형 펀치를 이용하여 제조된 혼합물을 타정할 수 있으며, 이를 통해 지름 8mm, 높이 2.5mm의 리보플라빈 서방정제를 제조할 수 있다. 서방정제의 예시적인 제조예(제조예 6-1 내지 6-3)는 표 6과 같다.
제조방법 제조예 6-1 제조예 6-2 제조예 6-3
사용량 (mg/T) 중량 (%) 사용량 (mg/T) 중량 (%) 사용량 (mg/T) 중량 (%)
주약물 리보플라빈 20 13.3 20 13.3 20 13.3
부형제 Flow-lac 100 117.25 78.2 108.25 72.2 103.25 68.8
서방화제 Metolose 90SH-4000SR 12 8 21 14 26 17.3
활택제 스테아린산 마그네슘(%) 0.75 0.5 0.75 0.5 0.75 0.5
총질량 (mg) 150 150 150
단계 4) 서방지지정제의 제조
이러한 실시예에 따르면, 락토오스 (Flow-lac 100), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (Metolose 90SH-15000SR), 스테아린산 마그네슘을 다양한 조성으로 균질하게 혼합할 수 있다. 수동 싱글 펀치 태블릿 프레스(예를 들어, Koreamedi Co. Ltd.사의 KTP-05) 및 직경 8mm의 원형 펀치를 이용하여 제조된 혼합물을 타정할 수 있으며, 이를 통해 지름 8mm, 높이 2.5mm의 서방지지정제를 제조할 수 있다. 서방지지정제의 예시적인 제조예(제조예 7-1 내지 7-3)는 표 7과 같다.
제조방법 제조예 7-1 제조예 7-2 제조예 7-3
사용량 (mg/T) 중량 (%) 사용량 (mg/T) 중량 (%) 사용량 (mg/T) 중량 (%)
부형제 Flow-lac 100 139.25 92.8 128.25 85.5 99.25 66.2
서방화제 Metolose 90SH-15000SR 10 6.7 21 14 50 33.3
활택제 스테아린산 마그네슘(%) 0.75 0.5 0.75 0.5 0.75 0.5
총질량 (mg) 150 150 150
단계 5) 팔접힘 구조의 위체류 약물전달 장치의 제조
단계 1의 제조예 4의 위체류 캡슐, 단계 2의 제조예 5의 속방정제, 단계 3의 제조예 6-1의 리보플라빈 서방정제 및 단계 4의 제조예 7-1의 서방지지정제를 조합함으로써 팔접힘 구조 위체류 약물전달장치를 제조할 수 있다(실시예 6). 단계 1의 제조예 4의 위체류 캡슐, 단계 2의 제조예 5의 속방정제, 단계 3의 제조예 6-2의 리보플라빈 서방정제 및 단계 4의 제조예 7-2의 서방지지정제를 조합함으로써 팔접힘 구조 위체류 약물전달장치를 제조할 수 있다(실시예 7). 또한, 단계 1의 제조예 4의 위체류 캡슐, 단계 2의 제조예 5의 속방정제, 단계 3의 제조예 6-3의 리보플라빈 서방정제 및 단계 4의 제조예 7-3의 서방지지정제를 조합함으로써 팔접힘 구조 위체류 약물전달장치를 제조할 수 있다(실시예 8). 이러한 예시적인 실시예들의 제조 구성은 표 8에 표시된다.
조립구성 실시예 6 실시예 7 실시예 8
위체류 약물전달 캡슐 제조예 4 제조예 4 제조예 4
속방개시정제 (Operator) 제조예 5 제조예 5 제조예 5
리보플라빈 서방정제 (Riboflavin SR tablet) 제조예 6-1 제조예 6-2 제조예 6-3
서방지지정제 (Supporter) 제조예 7-1 제조예 7-2 제조예 7-3
실험예 1: 팔이탈 구조의 위체류 약물전달 캡슐의 동작 실험
제조예 1에서 제조된 위체류 약물전달 캡슐과 제조예 2-1 내지 2-3에서 제조된 속방부들의 각 조합에 대하여, 팔이 펼쳐지는데 걸리는 시간을 평가하였다. 얻어진 실험 결과는 표 9에 표시하였다.
구성 1 구성 2 구성 3
약물전달 캡슐 제조예 1-1 제조예 1-1 제조예 1-1
삽입 속방정제 제조예 2-1 제조예 2-2 제조예 2-3
방출부위 약물방출창 (13) 약물방출창 (13) 약물방출창 (13)
팔이 펼쳐지는데 걸린 시간 10분 8분 30초 이내
실험예 2: 속방부의 용출시험
속방부의 용출 시간을 평가하기 위해 제조예 2-3에서 제조된 속방정제 및 표 11의 구성 3에 대하여 용출 시험을 진행하였다. 이러한 용출시험은 대한민국 약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따라 실시되었다. 용출시험을 통해 얻어진 결과를 표 10에 나타내었다.
용출시간 용출률 (%)
제조예 2-3 구성 3
0.25 분 10.74 12.71
0.5 분 81.86 59.01
0.75 분 99.84 83.17
1 분 102.74 88.95
1.5 분 101.46 90.20
2 분 98.67 91.62
2.5 분 100.21 94.29
3 분 101.07 95.10
5 분 100.63 96.01
표 10에 나타난 바와 같이, 제조예 2-3의 속방정제와 구성 3에서 1분 이내에 80% 이상 약물이 용출되었으며, 이를 통해 위체류 약물전달장치의 팔이 빠르게 펼쳐지는데 이상이 없음을 확인할 수 있었다. 표 10의 결과는 도 12에서 도시되었다.
실험예 3: 서방정제의 부형제 조성에 따른 약물전달장치 팔의 유지시간
실시예 1 내지 3에서 제조된 팔이탈 구조의 위체류 약물전달장치에서 서방정제의 부형제 조성에 따른 팔의 유지 시간을 확인하기 위한 실험을 진행하였다. 이러한 평가를 위해 대한민국 약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따라 용출시험이 실시되었다. 이러한 시험을 통해 얻어진 결과는 표 11에 나타내었다.
실시예1 실시예2 실시예3
약물전달 캡슐 제조예 1-1 제조예 1-1 제조예 1-1
삽입 속방부 제조예 2-3 제조예 2-3 제조예 2-3
삽입 서방부 제조예 3-1 제조예 3-2 제조예 3-3
방출영역 약물방출창 (13) 약물방출창 (13) 약물방출창 (13)
팔이 유지되는데 걸린 시간 12.3 시간 18 시간 22.5 시간
상기 표 11의 결과 서방부의 조성 변화에 따라 팔이 유지되는 시간이 결정되는 것을 확인할 수 있었다. 이는 투여 목적에 따라 12 시간 내지 24 시간 이상 약물전달장치의 서방성을 조절할 수 있다는 것을 의미한다.
실험예 4: 약물전달장치의 레일 길이에 따른 팔의 유지시간
실시예 3 내지 5에서 제조된 팔이탈 구조의 위체류 약물전달장치에서 레일 길이에 따른 팔의 유지 시간을 확인하기 위하여 실험을 진행하였다. 본 실험은 정제의 조성상태와 관계없이 약물전달장치 자체의 구조변화에 의해 위체류 유지 제어가 가능한지에 대한 확인실험이다. 이러한 평가를 위해 대한민국 약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따라 용출시험이 실시되었다. 이러한 시험을 통해 얻어진 결과는 표 12에 나타내었다.
실시예3 실시예4 실시예5
약물방출 캡슐 제조예 1-1 제조예 1-2 제조예 1-3
삽입 속방부 제조예 2-3 제조예 2-3 제조예 2-3
삽입 서방부 제조예 3-3 제조예 3-3 제조예 3-3
레일 길이(11) mm 16.75 15.75 14.75
팔이 유지되는데 걸린 시간 22.5 시간 18 시간 13.7 시간
상기 표 12의 결과 캡슐 몸체의 레일 길이의 변화에 따라 팔이 유지되는 시간이 결정되는 것을 확인하였다. 이는 정제의 서방성과는 별개로 약물전달장치 자체에서 위체류 유지 제어가 가능함을 의미한다.
실험예 5: 팔이탈 구조의 위체류 약물전달장치의 위체류 능력 및 약동학적 평가
이러한 실험에서, 실시예 3에서 제조된 팔이탈 구조의 위체류 약물전달장치 및 비교예의 레바미피드 일반정제가 비글견에 투여되었다. 본 실험은 시간별로 X-ray 사진촬영과, 혈중 약물농도 분석을 통해 위체류 약물전달장치의 위체류 능력과 생체이용률 향상을 확인하였다. 이러한 실험을 통해 얻어진 결과는 표 13 및 도 14에 표시되었다.
(1) 실험동물
약 14-15개월령의 수컷 비글견 (Covance Beagles (오리엔트 바이오 정읍센터)) 6마리를 스테인리스제 망 사육상자 (W895 X L795 X H765 mm)에서 검역, 순화, 투여 및 관찰기간 동안 1 마리/사육상자로 수용하였다. 사료섭취량 및 체중을 기초로 동물을 선발하여 가능한 평균 체중이 균등하게 각군당 3마리, 2군으로 분리해 실험에 사용하였다. 실험은 온도 23 ± 3º, 상대습도 55 ± 15%, 환기횟수 10∼회/hr, 조명시간 12 시간(오전 8 시 점등-오후 8 시 소등) 및 조도 150-300 Lux로 유지되는 ㈜노터스 제1동물사육구역 2호실에서 실시하였다. 실험에 사용되는 동물은 약물 투여 전 12시간 이상 절식하였다.
(2) 실험방법
비교예의 시판 레파미피드 투여군을 1군으로 하고, 8시간 간격으로 경구투여하였다. 실시예 3에서 제조된 팔이탈 구조 위체류 약물전달장치를 2군으로 하여 1회 경구투여하였다. 1군은 투여 전 및 투여후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 8.25, 8.5, 8.75, 9, 9.5, 10, 11, 12, 14, 16, 16.25, 16.5, 16.75, 17, 17.5, 18, 19, 20, 22, 24(총 31 point) 시간에 채혈하여 혈중 레바미피드 농도를 정량하였다. 2군은 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 19, 22, 24, 28, 32, 36(총 21 point) 시간에 채혈하여 혈중 레바미피드 농도를 정량하였다. X-ray 촬영은 2군에서만 진행되었으며 0, 0.167, 1, 3, 6, 8, 12, 16, 19, 22, 24, 28, 32, 36, 48 시간에 촬영하였다. 촬영된 사진 중 0, 1, 24, 36 시간에 촬영된 사진들은 도 13에 도시되어 있다.
Formulation <비교예> <실시예 3>
t1/2 (h) 1.95 9.95
Cmax (ng/mL) 538.5 539.69
AUC0 -24h (ng.h/mL) 3855 8085
상대적 생체이용률 (%) 100 209.7
상기 표 13에 나타난 바와 같이, 실시예 3을 비글견에 투여하였을 경우 약물반감기(t1/2)는 9.95시간으로서 비교예 투여군 (t1/2=1.95시간)에 비해 약 5배 연장되었고, 안정적인 혈중농도가 유지되는 것을 확인하였다(도 14). 혈중농도 시간곡선하 면적(AUC: area under the blood concentration-time curve)을 비교하면, 비교예 투여군 대비 실시예 3 투여군의 상대생체이용율은 209.0%로서 높은 약물의 흡수율 증가를 확인하였다. 최고농도(Cmax)의 경우 비교예와 실시예 3의 투여군들 사이에 큰 차이는 보이지 않았다.
상기 결과는 확장형 위체류 약물전달시스템이 개발 의도대로 충분히 위내에 체류하며 약물을 지속적으로 방출하였음을 나타내는 결과이다. 이를 통해 종래의 서방화, 위체류 방법으로 개선이 힘들었던 한계를 극복할 수 있으며, 1일 다회 복용해야 했던 제제를 본 개시 내용에 의해 1일 1회 복용 장치로 대체함으로써 복약 순응도와 복용의 편의성이 증대될 수 있음을 확인하였다.
실험예 6: 팔접힘 구조의 위체류 약물전달 장치의 위체류 작동 조절 실험
실시예 6 내지 8에서 제조된 팔접힘 구조의 위체류 약물전달 장치에서 팔이 완전히 펼쳐지는데 걸리는 시간과 팔이 최대 펼쳐진 채 유지된 시간을 측정하기 위해 용출시험을 진행하였다. 대한민국 약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따라 1.2액에서 용출시험을 실시하였다. 용출시험의 조건은 표 14에 표시되어 있다. 시험을 통해 얻어진 결과는 표 15에 표시되어 있다.
용출시험법 대한약전 일반시험법 제 2법 (패들법)
온도 37 ± 0.5°C
패들 회전속도 100 rpm
용출액 액성 pH 1.2
용출액 부피 900 mL
실시예6 실시예7 실시예8
팔이 완전히 펼쳐 지기까지 걸린 시간 (sec) 99 81 85
팔이 최대 펼쳐진 채 유지된 시간 (h) 5.5 11.3 16.5
표 15에 나타난 바와 같이, 팔접힘 구조의 위체류 약물전달 장치는 조립구성에 따라 팔이 펼쳐지는 시간이 2분내로 빠르게 펼쳐지며 기능에 이상이 없음을 확인할 수 있었다. 또한, 팔접힘 구조의 위체류 약물전달 장치는 조립구성에 따라 팔이 펼쳐진 상태로 유지되는 시간을 5시간 내지 16시간 이상으로 조절할 수 있으며, 팔이 펼쳐진 상태로 유지되는데 이상이 없음을 확인할 수 있었다.
실험예 7: 팔접힘 구조의 위체류 약물전달 장치의 용출 시험
대한민국 약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따라 1.2액에서 용출시험을 실시하였다. 실시예 6 내지 8에 대한 용출시험에서의 용출을 확인하기 위한 대한민국 약전 일반시험법조건은 표 14와 같으며, 용출액의 리보플라빈 약물농도를 HPLC-UV로 분석하였다. 리보플라빈에 대한 분석조건은 표 16과 같다.
기구
HPLC Waters 2695 separations module (Waters, Milford, CA, USA)
UV 검출기 Waters 2996 photodiode array detector (Waters, Milford, CA, USA)
HPLC 조건
분석 칼럼 Zorbax 300SB-C18, 5.0μm, 4.6 X 250 mm (Agilent Technologies, Torrance, CA, USA)
흡광도 λ 266 nm
이동상 10 mM 인산나트륨 완충액 : 아세토니트릴 = 60:40
유속 1 mL/min
칼럼 오븐 온도 30°C
주입량 20 μL
상기 용출시험을 통해 얻어진 결과를 도 15에 나타내었다.
도 15에 나타난 바와 같이, 리보플라빈이 80%이상 용출되기까지 걸리는 시간은 3시간에서 12시간 이상으로 조절이 가능하며, 팔이 펼쳐진 채로 약물방출 조절을 하는데 이상이 없음을 확인할 수 있었다.
실험예 8: 팔접힘 구조의 위체류 약물전달 장치의 위체류 능력 평가
실시예 6에서 제조된 팔접힘 구조의 위체류 약물전달 장치를 비글견에 투여한 뒤 시간별로 X-ray 사진촬영을 통해 장치의 위체류 능력을 확인하였다. 실험을 통해 얻어진 결과는 도 16에 나타내었다.
(1) 실험동물
약 14-15개월령의 수컷 비글견 (Covance Beagles (오리엔트 바이오 정읍센터)) 6마리를 스테인리스제 망 사육상자 (W895 X L795 X H765 mm)에서 검역, 순화, 투여 및 관찰기간 동안 1 마리/사육상자로 수용하였다. 사료섭취량 및 체중을 기초로 동물을 1마리 선발하여 실험에 사용하였다. 실험은 온도 23 ± 3º, 상대습도 55 ± 15%, 환기횟수 10∼회/hr, 조명시간 12 시간(오전 8 시 점등-오후 8 시 소등) 및 조도 150-300 Lux로 유지되는 ㈜노터스 제1동물사육구역 2 호실에서 실시하였다. 실험에 사용되는 동물은 약물 투여 전 12시간 이상 절식하였다.
(2) 실험방법
실시예 6에서 제조된 리보플라빈 위체류 약물전달 장치를 1회 경구투여하였다. X-ray 촬영은 0, 0.167, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 시간에 수행되었고, 그 결과를 도 16에 나타내었다.
도 16에 나타난 바와 같이, 실시예 6의 위체류 약물전달 장치를 비글견에 투여하였을 경우, 투여 10분 이내에 제조예 5에서 제조한 속방개시부(Operator)가 붕해됨에 따라 팔이 펼쳐짐으로써 약물전달 장치의 위체류 기능을 확인하였으며, 투여 6시간 이상 위체류 기능이 유지됨을 확인하였다. 투여 8시간 이내에 제조예 7에서 제조된 서방지지체(Supporter)가 붕해됨에 따라 팔이 접혀지고 약물전달 장치의 위체류 기능이 소실되었음을 확인하였다. 이는 실험예 6과 실험예 7에서 보이는 결과와 일치되는 것이며, 위체류 약물전달 장치가 개발 의도대로 충분히 위내에 체류하며 소장 상부에 약물을 지속적으로 공급하였음을 나타내는 결과이다.
전술한 바와 같이, 본 개시 내용는 다양한 실시예들에 따라 설명되었다. 본 개시 내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 개시 내용이 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 개시 내용의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 개시 내용에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
100, 200: 약물전달장치
1, 9: 캡슐몸체
2, 10: 캡슐뚜껑
3, 112: 팔
4: 팔이동부
5: 팔지지부
6, 16: 탄성체
7, 13: 속방제
8, 14: 서방제
11: 레일
15: 레일이 없는 부위
17: 서방지지제
21, 41, 51: 자석
23, 93: 약물방출창
31: 회전부
32: 회전축
33: 홈
34, 35, 36: 연장부
111: 탄성지지부
114: 제 1 힌지부
115: 제 2 힌지부
116: 제 3 힌지부
120: 끼움구멍
121: 돌출부
130: 연장부
140: 날개부
150: 돌출부

Claims (16)

  1. 위체류(gastro-retentive) 약물전달장치로서,
    내부에 공간이 형성되는 캡슐몸체;
    상기 캡슐몸체의 내부에서 길이방향을 따라 이동가능한 팔이동부;
    상기 캡슐몸체의 일 단부와 상기 팔이동부 사이에 위치하며, 상기 팔이동부를 상기 캡슐몸체의 타 단부를 향해 길이방향으로 이동시키도록 작용하는 탄성체;
    상기 캡슐몸체의 내부에서 길이방향을 따라 이동가능한 팔지지부 ― 상기 팔이동부 및 상기 팔지지부 사이에 붕해가능한 속방제가 위치됨 ―;
    상기 캡슐몸체의 타 단부와 체결되는 캡슐뚜껑 ― 상기 팔지지부 및 상기 캡슐뚜껑 사이에 붕해가능한 서방제가 위치됨 ―;
    상기 캡슐몸체의 내부에 길이방향을 따라 형성되는 레일; 및
    상기 팔이동부의 길이방향 이동에 의해 펼쳐지고 상기 레일을 따라 이동하는 팔(arm)을 포함하는,
    위체류 약물전달장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 팔은 일 단부 상에 연장된 회전부를 포함하며,
    상기 팔은 상기 팔이동부의 길이방향 이동에 의해 상기 회전부를 중심으로 회전이동하여 펼쳐지는,
    위체류 약물전달장치.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 팔이동부는 상기 속방제의 붕해에 의해 상기 팔지지부를 향하여 길이방향으로 이동하면서 상기 팔을 회전시키며, 상기 속방제의 붕해에 의해 상기 팔이동부가 상기 팔지지부에 접촉되면 상기 팔은 상기 캡슐몸체에 대하여 수직으로 펼쳐치는,
    위체류 약물전달장치.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 서방제의 붕해에 의해 상기 접촉된 팔이동부 및 팔지지부는 상기 캡슐뚜껑을 향하여 길이방향으로 이동하면서 상기 펼쳐진 팔을 레일을 따라 이동시키며, 상기 서방제의 붕해에 의해 상기 팔은 상기 레일이 없는 부위에 도달하여 상기 캡슐몸체로부터 이탈되는,
    위체류 약물전달장치.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 팔이동부, 상기 팔지지부 및 상기 캡슐뚜껑은 상호 인력을 발생시키기 위한 자성체를 포함하는,
    위체류 약물전달장치.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 팔이동부는 상기 속방제의 붕해시에 상기 탄성체로부터의 탄성력 및 상기 팔지지부와의 인력에 의해 상기 팔지지부를 향하여 길이방향으로 이동하며, 상기 팔지지부는 상기 서방제의 붕해시에 상기 캡슐뚜껑과의 인력에 의해 상기 캡슐뚜껑을 향하여 길이방향으로 이동하는,
    위체류 약물전달장치.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 캡슐몸체에 형성되는 하나 이상의 약물방출창을 더 포함하는,
    위체류 약물전달장치.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 약물방출창은 서로 대향하는 한 쌍의 창문(window)으로서 상기 캡슐몸체에 형성되는,
    위체류 약물전달장치.
  9. 제 2 항에 있어서,
    상기 팔의 회전부는 회전축을 포함하며,
    상기 팔은 상기 팔이동부의 길이방향 이동에 의해 상기 회전축을 축으로 하여 회전이동하여 펼쳐진 후에 상기 회전부를 통해 상기 레일을 따라 이동하는,
    위체류 약물전달장치.
  10. 제 3 항에 있어서,
    상기 팔이동부는 상기 탄성체와 마주보는 측면 상에서 양 단부들로 연장되는 연장부를 포함하며, 상기 팔이동부의 연장부는 수직으로 펼쳐진 상기 팔의 회전부와 상기 연장부의 하단에서 접촉되어 상기 팔이 수직으로 펼쳐진 상태를 유지시키는,
    위체류 약물전달장치.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 팔은 상기 회전부가 연장된 단부에 인접하게 외측에 형성된 연장부를 포함하며, 상기 팔의 연장부는 상기 팔이 수직으로 펼쳐진 상태에서 상기 팔이동부의 연장부의 외측면과 접촉되어 상기 팔이 수직으로 펼쳐진 상태를 유지시키는,
    위체류 약물전달장치.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 레일은 상기 캡슐몸체의 내부에 한 쌍의 레일들로서 형성되며,
    상기 팔은 각각의 레일에 끼워지는 한 쌍의 팔들로서 상기 캡슐몸체에 연결되는,
    위체류 약물전달장치.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 레일은 상기 캡슐몸체의 내부에 레일들의 둘 이상의 쌍들로서 형성되며, 상기 팔은 각 쌍의 팔들이 각 쌍의 레일들로 각각 끼워지는 팔들의 둘 이상의 쌍들로서 상기 캡슐몸체에 연결되는,
    위체류 약물전달장치.
  14. 위체류 약물전달장치를 제조하는 방법으로서,
    내부에 공간이 형성되는 캡슐몸체를 제공하는 단계 ― 상기 캡슐몸체의 내부에 길이방향을 따라 레일이 형성됨 ―;
    상기 캡슐몸체의 일 단부와 팔이동부 사이에 위치하며, 상기 팔이동부를 상기 캡슐몸체의 타 단부를 향해 길이방향으로 이동시키도록 작용하는 탄성체를 제공하는 단계;
    상기 캡슐몸체의 내부에서 길이방향을 따라 이동가능한 상기 팔이동부를 제공하는 단계;
    상기 팔이동부의 길이방향 이동에 의해 펼쳐지고 상기 레일을 따라 이동하는 팔을 제공하는 단계;
    상기 캡슐몸체의 내부에서 길이방향을 따라 이동가능한 팔지지부를 제공하는 단계 ― 상기 팔이동부 및 상기 팔지지부 사이에 붕해가능한 속방제가 위치됨 ―;
    상기 캡슐몸체의 타 단부와 체결되는 캡슐뚜껑을 제공하는 단계 ― 상기 팔지지부 및 상기 캡슐뚜껑 사이에 붕해가능한 서방제가 위치됨 ― 를 포함하는,
    위체류 약물전달장치를 제조하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 팔이동부는 상기 속방제의 붕해에 의해 상기 팔지지부를 향하여 길이방향으로 이동하면서 상기 팔의 회전축을 축으로 상기 팔을 회전시키며, 상기 속방제의 붕해에 의해 상기 팔이동부가 상기 팔지지부에 접촉되면 상기 팔은 상기 캡슐몸체에 대하여 수직으로 펼쳐치는,
    위체류 약물전달장치를 제조하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 서방제의 붕해에 의해 상기 접촉된 팔이동부 및 팔지지부는 상기 캡슐뚜껑을 향하여 길이방향으로 이동하면서 상기 펼쳐진 팔을 상기 레일을 따라 이동시키며, 상기 서방제의 붕해에 의해 상기 팔은 상기 레일이 없는 부위에 도달하여 상기 캡슐몸체로부터 이탈되는,
    위체류 약물전달장치를 제조하는 방법.
KR1020200058892A 2019-10-11 2020-05-18 확장형 구조를 갖는 위체류 약물전달장치 및 이의 제조 방법 KR102344420B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/030,064 US11511093B2 (en) 2019-10-11 2020-09-23 Gastroretentive drug delivery device having expandable structure and manufacturing method therefor
US17/974,855 US20230067633A1 (en) 2019-10-11 2022-10-27 Gastroretentive drug delivery device having expandable structure and manufacturing method therefor

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20190126409 2019-10-11
KR1020190126409 2019-10-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210044149A KR20210044149A (ko) 2021-04-22
KR102344420B1 true KR102344420B1 (ko) 2021-12-29

Family

ID=75731090

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200058895A KR102412207B1 (ko) 2019-10-11 2020-05-18 확장형 구조를 갖는 위체류 약물전달장치 및 이의 제조 방법
KR1020200058892A KR102344420B1 (ko) 2019-10-11 2020-05-18 확장형 구조를 갖는 위체류 약물전달장치 및 이의 제조 방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200058895A KR102412207B1 (ko) 2019-10-11 2020-05-18 확장형 구조를 갖는 위체류 약물전달장치 및 이의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (2) KR102412207B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114748437A (zh) * 2022-03-16 2022-07-15 南京正济医药研究有限公司 一种瑞巴派特胃漂浮片及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4671789A (en) 1980-07-02 1987-06-09 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization Controlled release compositions for administration of therapeutic agents to ruminants
US9555225B2 (en) 2009-07-31 2017-01-31 Merial Inc. Sustained release capsules
US20190209090A1 (en) 2017-11-28 2019-07-11 Massachusetts Institute Of Technology Gastric resident electronics

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2123275A1 (en) * 2007-03-15 2009-11-25 Toyo Boseki Kabushiki Kaisha Process for production of buprenorphine pharmaceutical preparation to be applied to mouth mucosa
KR20110104079A (ko) * 2009-01-06 2011-09-21 프로테우스 바이오메디컬, 인코포레이티드 약제학적 투여량 전달 시스템
IL297016B2 (en) * 2016-09-09 2024-01-01 Biora Therapeutics Inc An edible electromechanical device for dispensing a dispensable substance

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4671789A (en) 1980-07-02 1987-06-09 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization Controlled release compositions for administration of therapeutic agents to ruminants
US9555225B2 (en) 2009-07-31 2017-01-31 Merial Inc. Sustained release capsules
US20190209090A1 (en) 2017-11-28 2019-07-11 Massachusetts Institute Of Technology Gastric resident electronics

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210044149A (ko) 2021-04-22
KR102412207B1 (ko) 2022-06-27
KR20210043416A (ko) 2021-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9931405B2 (en) Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
US8277843B2 (en) Programmable buoyant delivery technology
TWI682789B (zh) 控釋藥物組合物及其製備方法
US9028870B2 (en) Hydrogel-driven drug dosage form
JP4853695B2 (ja) 水溶性とそれ以外の活性物質の放出制御錠剤およびその方法
US9125803B2 (en) Gastric release pulse system for drug delivery
US20050169986A1 (en) Fast disintegrating tablets
EP2428204A2 (en) pH sensitive matrix formulation
KR20030024844A (ko) 히드로겔 구동되는 약물 제형
CA2524806A1 (en) Highly plastic granules for making fast melting tablets
US20230067633A1 (en) Gastroretentive drug delivery device having expandable structure and manufacturing method therefor
KR102344420B1 (ko) 확장형 구조를 갖는 위체류 약물전달장치 및 이의 제조 방법
Sharma et al. Oral Disintegrating tablets–an updated patent perspective
KR102112701B1 (ko) 위체류 제어 방출형 제제
US20120027855A1 (en) Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
EP3620153A1 (en) Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
EP2044933A1 (en) Multi particulate matrix system containing galantamine

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right