KR101376422B1 - 조립 입자, 정제 및 조립 입자의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 수난용성 약물(A)과 부형제(B)를 함유하는 조립 입자로서, 상기 수난용성 약물(A)의 입자와 상기 부형제(B)의 입자의 체적평균 입자경이 0.01 내지 35㎛이고, 2질량% 수용액의 20℃에서의 점도가 6.0mPa·s 미만인 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)을 또한 함유하는 것을 특징으로 하는 조립 입자, 이것을 함유하는 정제 및 해당 조립 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 조립 입자, 정제 및 조립 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
본원은, 2006년 4월 28일자로 출원된 일본 특원 2006-126384호에 의거하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
고형 약품 조성물은, 그 사용 목적에 따라, 정제, 캡슐제 또는 과립제 등으로서 사용되고 있다.
상기 과립제는, 예를 들면, 활성 성분(약물)과 함께 적당한 부형제(excipient)를 원료로서 사용하고, 해당 원료를, 롤 압축기에 의한 건식 조립법, 압출 조립기에 의한 습식 조립법, 또는 유동층 조립 장치를 이용하여 활성 성분(약물)을 수용성 고분자 화합물 등으로 처리하는 습식 조립법 등에 의해 조립 입자를 제조하여 과립상으로 함으로서 조제된다.
또한, 정제는, 예를 들면, 상기한 바와 같이 하여 얻어진 과립제 내지는 과립상의 조성물에, 첨가제(정제 원료)를 더 첨가하고, 타정함에 의해 제조된다. 또 한, 상기 과립제의 일정량을, 포장 용기 등에 충전함에 의해 경 캡슐제나 분포(分包) 등을 얻을 수 있다.
고형 약품 조성물을 조제하는 경우, 일반적으로는, 약물의 체내에서의 흡수성이나 복용성의 향상을 위해, 조립 입자를 제조할 때 등에 제제상의 연구가 행해지는 것이 많다.
그 중에서도, 조립 입자에 함유되는 약물이, 물에 대한 용해성이 낮은 수난용성 약물인 경우, 해당 수난용성 약물은 체내에서는 흡수되기 어렵고, 특히 결정성의 약물이나 입경이 큰 약물인 경우에는, 체내에서 약물의 양호한 용출성을 확보하기 위해 더 한층의 연구가 필요해진다.
또한, 본 명세서에서 「체내에서의 약물의 용출성」이란, 조립 입자 또는 해당 조립 입자를 함유하는 정제가 경구 투여된 경우 등에, 조립 입자에 함유되는 약물이, 해당 조립 입자 중으로부터 구강내(체내)로 용출할 때에 용출되기 쉬운 정도를 의미한다.
이 경우의 대책으로서, 종래, 수난용성 약물을 분쇄하여 해당 수난용성 약물의 표면적을 증가시키는 방법(특허 문헌 1 참조)이나, 유기 용매를 사용하는 방법 등이 제안되어 있다.
또한, 수단용성 약물의 분쇄물을 조립하는 방법 등도 제안되어 있다.
특허 문헌 1 : 일본 특표 2004-530558 호 공보
그러나, 특허 문헌 1에 기재된 방법에서는, 수난용성 약물(poorly soluble drug)을 분쇄할 때, 수난용성 약물의 종류에 따라서는, 분쇄기 등에 수난용성 약물이 부착하여 분쇄성이 현저히 저하되는 경우가 있고, 그 때문에, 체내에서의 약물의 용출성이 충분히 확보될 수가 없다는 문제가 있다.
또한, 유기 용매를 사용하는 방법에서는, 수난용성 약물의 종류에 따라서는, 유기 용매에 대한 용해성이 나쁘거나, 체내에서의 약물의 용출성이 좋지 않거나 하는 등의 문제가 있다.
또한, 수난용성 약물의 분쇄물을 조립하는 방법에 있어서는, 사용하는 바인더(고분자 화합물 등)의 종류에 따라 체내에서의 약물의 용출성이 저하되는 등의 문제가 있다.
본 발명은, 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이고, 체내에서 약물의 용출성에 우수한 조립 입자, 정제 및 조립 입자의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
본 발명자들은, 예의 검토한 결과, 상기 과제를 해결하기 위해 본 발명을 완성함에 이르렀다.
즉, 본 발명의 제 1의 실시 양태는, 수난용성 약물(poorly soluble drug)( A)과 부형제(excipient)(B)를 함유하는 조립 입자에 있어서, 상기 수난용성 약물(A)의 입자와 상기 부형제(B)의 입자의 체적평균 입자경이 0.01 내지 35㎛이고, 2질량% 수용액의 20℃에서의 점도가 6.0mPa·s 미만인 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(water-swelling polymer compound)(C)을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조립 입자이다.
또한, 본 발명의 조립 입자는, 계면활성제(D)를 더 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 조립 입자에서는, 상기 수난용성 약물(A)과 상기 부형제(B)는 공분쇄 되어 있는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 조립 입자에서는, 상기 부형제(B)는, 셀룰로오스류, 당류 및 전분류로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 분체인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 조립 입자에서는, 조립 입자 중의 상기 수난용성 약물(A)과 상기 부형제(B)의 합계의 함유량과, 상기 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)의 함유량과의 비율이, 질량비로 1/0.005 내지 1/0.3인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 조립 입자에서는, 상기 수난용성 약물(A)은 비스테로이드 항염증제인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 제 2의 실시 양태는, 상기 조립 입자를 함유하는 정제이다.
또한, 본 발명의 제 3의 실시 양태는, 수난용성 약물(A)과 부형제(B)를 공분쇄하여 체적평균 입자경이 0.01 내지 35㎛의 공분쇄물을 조제한 후, 해당 공분쇄물에, 2질량% 수용액의 20℃에서의 점도가 6.0mPa·s 미만인 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)을 함유하는 수성액을 분무하면서 습식 조립하는 것을 특징으로 하는 조립 입자의 제조 방법이다.
(발명의 효과)
본 발명에 의하면, 체내에서 약물의 용출성에 우수한 조립 입자, 정제 및 조립 입자의 제조 방법을 제공할 수 있다.
《조립 입자》
본 발명의 조립 입자는, 수난용성 약물(A)(이하, (A)성분이라고 칭한다)과 부형제(B)(이하, (B)성분이라고 칭한다)를 함유하는 조립 입자에 있어서, 상기 (A)성분의 입자와 상기 (B)성분의 입자의 체적평균 입자경(이하, 단지 「평균 입자경」이라고 칭한다)이 0.01 내지 35㎛이고, 2질량% 수용액의 20℃에서의 점도가 6.0mPa·s 미만인 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)(이하, (C)성분이라고 칭한다)을 더 함유하는 것이다.
본 발명의 조립 입자는, 상기 (A) 내지 (C)성분 이외에, 계면활성제(이하, (D)성분이라고 칭한다)를 또한 함유하는 것이 바람직하다.
이하, (A) 내지 (D)성분에 관해 상세히 설명한다.
<(A)성분>
본 발명의 조립 입자는, 수난용성 약물(A)을 함유한다.
본 발명에 있어서, 「수난용성 약물」이란, 20℃의 물에 대한 용해도가 0 내지 30㎎/㎖이고, 바람직하게는 0 내지 10㎎/㎖인 약물을 나타낸다.
수난용성 약물(A)로서는, 그 종류는 특히 한정되지 않고, 구체적으로는, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 아세트아미노펜, 인도메타신, 부페키나막, 아스피린, 디클로페낙, 알클로페낙, 펜클로페낙, 에토돌락, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메페나믹, 메클로페나믹, 피록시캄 등의 비스테로이드 항염증제 ; 니트라제팜, 트리아졸람, 페노바르비탈, 아미바르비탈 등의 최면·진정제 ; 페니토인, 메타르비탈, 프리미돈, 클로나제팜, 카르바마제핀, 발프로산 등의 항간질제 ; 염산 메클리진, 디멘히드리네이트 등의 진운제(鎭暈劑) ; 이미푸라닌, 녹시프틸린, 페넬진 등의 항우울제 ; 할로페리돌, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 옥사제팜, 술피리드 등의 정신 신경용제 ; 파파베린, 아트로핀,에토미돌린, 등의 진경제(鎭痙劑) ; 디곡신, 디기톡신, 메틸디곡신, 유비데카레논 등의 강심제 ; 핀돌롤, 아즈말린, 디소피라미드 등의 부정맥제 ; 히드로클로로티아지드, 스피로놀락톤, 트리암테렌, 프로세미드, 부메타니드 등의 이뇨제 ; 레세르핀, 메실산 디히드로에르고톡신, 염산 프라조신, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 아테놀롤 등의 항고혈압제 ; 니트로글리세린, 질산 이소소르비드, 딜티아젬, 니페디핀, 디피리다몰 등의 관(冠)혈관 확장제 ; 노스카핀, 살부타몰, 프로카테롤, 툴로부테롤, 트라닐라스트, 케토티펜 등의 진해제(鎭咳劑) ; 염산 부롬헥신, 구아이페네신 등의 거담제(去痰劑) ; 니카르디핀, 빈포세틴 등의 뇌순환 개선제 ; 에리스로마이신, 조사마이신, 클로람페니콜, 테트라사이클린, 리팜피신, 구리세오풀빈 등의 항생물질 ; 지펜히드라민, 프로메타진, 메퀴타진, 푸마르산 클레마스틴 등의 항히스타민제 ; 트리암시놀론, 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 다나졸, 메틸테스토스테론, 아세트산 클로르마디논 등의 스테로이드 제 ; 비타민 A류, 비타민 D류, 비타민 E류, 비타민 K류, 엽산(비타민 M류) 등의 비타민제 ; 지메티콘, 파모티딘, 시메티진, 니자티딘, 메토클로프라미드, 파모티딘, 오메프라졸, 슬피리드, 트레피부톤, 수크랄페이트 등의 소화기계 질환 치료제 ; 카페인, 디큐마롤, 신나리진, 클로피브레이트, 게파르네이트, 프로베네시드, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 우르데옥시콜산, 메실산 디히드로에르코타민 등을 들 수 있다.
상기 (A)성분 중에서도, 본 발명의 효과가 특히 현저하게 얻어지기 때문에, 비스테로이드 항염증제인 것이 바람직하다.
이들의 (A)성분은, 1종을 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 조합시켜서 사용하여도 좋다.
(A)성분의 조립 입자 중의 함유량은, 각각의 수난용성 약물에 있어서의 유효량으로 할 수 있다. (A)성분의 함유량으로서는, 예를 들면, 조립 입자중, 30 내지 90질량% 정도, 보다 바람직하게는 50 내지 75질량% 정도인 것이 바람직하다.
<(B)성분>
본 발명의 조립 입자는, 부형제(B)를 함유한다.
부형제(B)로서는, 특히 한정되지 않고, 그 중에서도 본 발명의 효과가 특히 향상하기 때문에, 셀룰로오스류, 당류 및 전분류로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 분체인 것이 바람직하다.
셀룰로오스류의 분체로서 구체적으로는, 분말 셀룰로오스, 카르멜로스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀 룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등을 바람직하게 들 수 있고, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결정셀룰로오스가 보다 바람직하게 들 수 있고, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 가장 바람직하게 들 수 있다. (단, 2질량% 수용액의 20℃에서의 점도가 6.0mPa·s 미만인 수용성 또는 팽창성 고분자 화합물을 제외한다.)
본원 명세서에서, 저치환도란, 치환기(상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스인 경우는 히드록시프로폭시기)의 몰 치환도가 5 내지 16, 보다 바람직하게는 7 내지 12 정도인 것을 의미한다.
당류의 분체로서 구체적으로는, 단당류, 이당류 이상의 다당류(설탕(그래뉴당 등), 유당, 맥아당, 크실로오스, 이성화 유당 등), 당알코올(팔라티닛, 소르비톨, 락티톨, 에리스리톨, 크실리톨, 환원전분당화물, 말티톨, 만니톨 등), 물엿, 이성화 당류, 올리고당, 수크로스, 트레할로스, 환원전분 당화물(환원전분 분해물) 등을 바람직하게 들 수 있다.
전분류의 분체로서 구체적으로는, 옥수수 전분(콘스타치), 마령서 전분(포테이토 스타치), 소맥 전분, 쌀 전분 등의 전분 ; 히드록시프로필 스타치, 부분 α화 전분 등의 전분 유도체 등을 바람직하게 들 수 있고, 옥수수 전분(콘스타치)이 보다 바람직하게 들 수 있다.
상기 중에서도, 셀룰로오스류의 분체, 전분류의 분체인 것이 보다 바람직하고, 셀룰로오스류의 분체인 것이 특히 바람직하다.
이들의 (B)성분은, 1종을 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 조합시켜서 사용하여도 좋다.
(B)성분의 함유량은, 조립 입자중, 10 내지 70질량%인 것이 바람직하고, 20 내지 50질량%인 것이 보다 바람직하다. 그 범위의 하한치 이상이므로, 상기 (A)성분과 혼합한 경우, 상기 (A)성분의 분쇄기 등에의 부착이 억제되어 혼합 효율이나 분쇄성이 향상한다. 다른 한편, 상한치 이하이므로, 다른 성분과의 밸런스를 맞출 수 있고, 본 발명의 효과가 향상한다.
본 발명의 조립 입자에 있어서, 상기 (A)성분과 상기 (B)성분과의 혼합 비율은, 질량비((A) : (B))로 1 : 0.01 내지 1 : 1 0인 것이 바람직하고, 1 : 0. 05 내지 1 : 5인 것이 보다 바람직하고, 1 : 0.2 내지 1 : 2인 것이 더욱 바람직하다. 해당 질량비(A) : (B)에 있어서, (B)성분이 0.01 이상이므로, 혼합한 경우, (A)성분의 분쇄기 등에의 부착이 억제되어 혼합 효율이나 분쇄성이 향상한다. 다른 한편, 해당 질량비(A) : (B)에 있어서, (B)성분이 10 이하이므로서, 본 발명의 효과가 향상한다.
또한, 상기 (A)성분과 상기 (B)성분은 공분쇄되어 있는 것이 바람직하다. (A)성분과 (B)성분이 공분쇄되어 있으므로서, (A)성분의 표면적을 보다 높일 수 있고, 본 발명의 효과가 향상한다. 또한, 분쇄에 적합하지 않은 수난용성 약물의 분쇄도 양호하게 행할 수 있다.
본 발명에서는, 상기 (A)성분의 입자와 상기 (B)성분의 입자의 체적평균 입자경은 0.01 내지 35㎛이고, 바람직하게는 0.1 내지 30㎛이고, 보다 바람직하게는 1 내지 25㎛이다. 그 범위의 하한치 이상임에 의해 (A)성분의 표면적이 충분히 높 아저서 본 발명의 효과가 향상한다. 또한, 균일한 입자를 얻을 수 있기 쉬워진다. 다른 한편, 상한치 이하임에 의해, 본 발명의 효과나 조립성이 향상한다.
또한, 본 발명에 있어서 「체적평균 입자경」은, 레이저 회절법에 의해, 예를 들면, 베크만·콜터사제의 LS230형(제품명) 등을 이용하여 측정되는 값이다.
상기 (A)성분의 입자와 상기 (B)성분의 입자의 체적평균 입자경을 0.01 내지 35㎛로 제어하는 방법으로서는, (A)성분과 (B)성분을 각각 별개로 분쇄하여 해당 체적평균 입자경의 범위가 되도록 양 성분의 각 입자의 입경을 각각 조정하는 방법이라도 좋고, (A)성분과 (B)성분을 공분쇄하여 조제되는 공분쇄물 중 양 성분의 입자의 혼합 입자경을 조정하는 방법이라도 좋다. 그 중에서도, 상기한 바와 같이 공분쇄에 의한 효과를 얻을 수 있기 때문에, (A)성분과 (B)성분을 공분쇄하여 조제되는 공분쇄물 중의 양 성분의 입자의 혼합 입자경을 조정하는 방법이 바람직하다.
<(C)성분>
본 발명의 조립 입자는, (A)성분과 (B)성분을 함유하고, 2질량% 수용액의 20℃에서의 점도가 6.0mPa·s 미만인 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)을 또한 함유한다. 해당 (C)성분을 더 함유함으로서, 본 발명의 효과가 향상한다. 또한, 조립성이 향상한다.
해당 (C)성분의 2질량% 수용액의 20℃에서의 점도는 6.0mPa·s 미만이고, 바람직하게는 1 내지 5.5mPa·s이고, 보다 바람직하게는 1.2 내지 5.0mPa·s이고, 특히 바람직하게는 1.5 내지 4.0mPa·s이다. 그 범위의 상한치 미만임에 의해, 본 발명의 효과가 특히 향상한다.
이러한 효과를 얻을 수 있는 이유는 분명하지 않지만, 해당 (C)성분을 사용함에 의해, 조립 입자에 함유되는 (A)성분의 체내에 용출 속도가, 종래보다도 증대하기 때문이라고 추측된다.
또한, 여기서 말한 「수용액」이란, 고분자 화합물이 물에 용해한 액, 고분자 화합물이 물을 흡수하고 팽창한 균일한 액 등을 포함하는 것으로 한다.
또한, 「점도」는, 브룩필드형 점도계(LVDⅦ+PR0(BR00K FIELD사제 : 단일 원통형 회전 점도계), 스핀들 N0. ULA, 회전수 : 60rpm, 측정 시간 : 4분간, 측정 온도 : 20℃)에 의해 측정되는 값이다.
해당 (C)성분은, 상기 점도 조건을 만족하는 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물이다.
여기서, 본 명세서에서 「수용성 고분자 화합물」이란, 20℃의 물에 대한 용해도가 1㎎/㎖ 이상이고, 바람직하게는 10㎎/㎖ 이상인 고분자 화합물을 나타낸다.
「수팽윤성 고분자 화합물」이란, 물을 가하면 팽창하고, 투명, 혼탁 또는 현탁성의 점조한 액성을 나타내는 고분자 화합물을 의미한다.
이러한 수용성 또는 수팽윤성 고분자로서는, 카르멜로스, 카르멜로스나트륨, 카르멜로스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 ; 아라비아 고무, 카르복시비닐 폴리머, 포비돈, 크로스포비돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스가 보다 바람직하다. 폴리비닐알코올로서, 비누화도가 96mol% 이하의 것이 더욱 바람직하게 사용된다.
이들의 (C)성분은, 1종을 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 조합시켜서 사용하여도 좋다.
(C)성분의 함유량은, 조립 입자중, 0.1 내지 20질량%인 것이 바람직하고, 1 내지 15질량%인 것이 보다 바람직하다. 해당 범위의 하한치 이상임에 의해 본 발명의 효과가 향상한다. 다른 한편, 상한치 이하임에 의해 조립성이 향상한다.
본 발명의 조립 입자에 있어서, 조립 입자중의 (A)성분과 (B)성분과의 합계의 함유량과, (C)성분의 함유량(고형분)의 비율은, 질량비((A)+(B) : (C))로 1 : 0.005 내지 1 : 0.3인 것이 바람직하고, 1 : 0.01 내지 1 : 0.25인 것이 보다 바람직하다. 해당 질량비((A)+(B) : (C))에 있어서, (C)성분이 0.005 이상임에 의해 본 발명의 효과가 향상한다. 다른 한편, 해당 질량비((A)+(B) : (C))에 있어서, (C)성분이 0.3 이하임에 의해 조립성이 향상한다.
<(D)성분>
본 발명의 조립 입자는, (A)성분, (B)성분 및 (C)성분을 함유하고, 계면활성제(D)를 더 함유하는 것이 바람직하다. 해당 (D)성분을 더 함유함으로서, 발명의 효과가 보다 향상한다.
이러한 (D)성분으로서는, 특히 한정되지 않고, 통상, 경구 제제 등에서 사용되고 있는 비이온 계면활성제, 아니온 계면활성제, 카티온 계면활성제, 양성 계면활성제 등의 계면활성제를 사용할 수 있다.
비이온 계면활성제로서는, 폴리옥시에틸렌(2)알킬에테르, 폴리옥시에틸렌(9)알킬에테르, 폴리옥시에틸렌(21)알킬에테르, 폴리옥시에틸렌(25)알킬에테르, 폴리옥시에틸렌(5)알킬페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(10)알킬페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(15)알킬페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(10)폴리옥시프로필렌(4)알킬에테르, 폴리옥시에틸렌(40) 피마자유, 폴리옥시에틸렌(60) 피마자유, 폴리옥시에틸렌(80) 피마자유, 폴리옥시에틸렌(40) 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌(60) 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌(80) 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌글리세린 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌(10)소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌(20)소노레비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌(30)소르비트 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌(40)소르비트 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌(60)소르비트 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌(10)스테롤, 폴리옥시에틸렌(20)스테롤, 폴리옥시에틸렌(30)스테롤, 수소 첨가 스테롤, 폴리에틸렌글리콜(1) 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜(2) 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜(4) 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜(10) 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜(25) 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜(40) 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌라놀린, 폴리옥시에틸렌라놀린 알코올, 폴리옥시에틸렌(6) 밀납 유도체, 폴리옥시에틸렌(20) 밀납 유도체, 폴리옥시에틸렌(5)알킬아민, 폴리옥시에틸렌(10)알킬아민, 폴리옥시에틸렌(15)알킬아민, 폴리옥시에틸렌(5) 지방산 아미드, 폴리옥시에틸렌(10) 지방산 아미드, 폴리옥시에틸렌(15) 지방산 아미드, 알킬디에탄올아민, 알킬글루코시드, 알킬말토시드, 알킬폴리글루코시드, 지방산 자당 에스테르, 메틸글 루코시드에스테르, 메틸글루카미드 등을 들 수 있다.
또한, 상기 예시의 비이온 활성제의 표기에 있어서 괄호내의 수치는, 에틸렌옥사이드(E0)의 평균 부가 몰수를 나타낸다.
아니온 계면활성제로서는, 알킬에테르카르본산염, N-아실사르코신염, N-아실글루타민산염, N-아실-N-메틸β알라닌염 등의 N-아실아미노산염, 황산 알킬폴리옥시에틸렌염, α올레핀술폰산염, N-아실-N-메틸타우린산염, 알킬술포호박산염, 인산 알킬 염, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 린산염 등을 들 수 있다.
카티온 계면활성제로서는, N-아실아미노에틸디에틸아민염, N-아실구아니딘염 등을 들 수 있다.
양성 계면활성제로서는, 대두(大豆) 인지질(燐脂質), 수소 첨가 대두 인지질, 란황(卵黃) 인지질, 수소 첨가 란황 인지질, 포스파티딜콜린 등의 레시틴 유도체, N-알킬디메틸아민옥사이드, N-알킬-β-이미노비프로피온산염, N-알킬디메틸베타인, N-아실-디메틸베타인, N-아실아미드프로필디메틸베타인, 2-알킬이미다졸린 유도체, N-알킬술포베타인글루카민, N-알킬카르복시베타인글루카민 등을 들 수 있다.
상기 중에서도, 비이온 계면활성제, 아니온 계면활성제, 양성 계면활성제가 바람직하고, 또한 내복한다는 관점에서, 비이온 계면활성제가 보다 바람직하다.
이들의 (D)성분은, 1종을 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 조합시켜서 사용하여도 좋다.
(D)성분의 함유량은, 조립 입자 중, 0.01 내지 20질량%인 것이 바람직하고, 0.1 내지 10질량%인 것이 보다 바람직하다. 해당 범위의 하한치 이상임에 의해 본 발명의 효과가 향상한다. 다른 한편, 상한치 이하임에 의해 조립성이 향상한다.
본 발명의 조립 입자에 있어서, 조립 입자중의 (A)성분과 (B)성분과의 합계의 함유량과, (D)성분의 함유량과의 비율은, 질량비((A)+(B) : (D))로 1 : 0.001 내지 1 : 0.2인 것이 바람직하고, 1 : 0.005 내지 1 : 0.07인 것이 보다 바람직하다. 상기 질량비((A)+(B) : (D))에 있어서, 해당 (D)성분의 비율을 그 범위의 하한치 이상으로 하므로서 본 발명의 효과가 향상한다. 다른 한편, 해당 (D)성분의 비율을 그 범위의 상한치 이하로 함으로서 조립성이 향상한다.
본 발명의 조립 입자는, 상기 (A) 내지 (D)성분 이외에, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서, 통상, 의약 제제에 사용되는 임의 성분을 함유시킬 수 있다.
본 발명에 관한 조립 입자의 체적평균 입자경은, 해당 조립 입자를 사용하여 정제로 하는 경우, 그 체적평균 입자경은 100 내지 1000㎛인 것이 바람직하고, 150 내지 700㎛인 것이 보다 바람직하다.
또한, 해당 조립 입자를 사용하여 과립제로 하는 경우, 해당 조립 입자의 체적평균 입자경은 400 내지 1000㎛인 것이 바람직하고, 500 내지 850㎛인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 조립 입자의 제조 방법은, 그 한 예로서, 후술하는 본 발명의 조립 입자의 제조 방법과 같은 방법을 알맞은 제조 방법으로서 들 수 있다.
《정제》
본 발명의 정제는, 상기 본 발명의 조립 입자를 함유하여 성형되어 있는 것이다.
해당 정제에는, 상기 본 발명의 조립 입자와 함께, 필요에 응하여 그 밖의 원료, 예를 들면 결합제, 붕괴제 등의 부형제, 활택제, 향료, 교미제(矯味劑)(감미료, 산미료 등) 등을 포함하고 있어도 좋다.
구체적으로는, 결합제로서는, 예를 들면 전분, α화 전분, 자당, 젤라틴, 아라비아 고무 말(末), 메틸셀룰로오스, 카르멜로스, 카르멜로스칼슘, 카르멜로스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 덱스트린 등을 사용할 수 있다.
부형제로서는, 예를 들면 카르멜로스, 카르멜로스칼슘, 카르멜로스나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸셀로스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 붕괴제 ; 유당, 콘스타치, 활석, 결정 셀룰로오스(아비셀 등), 분당(粉糖), 만니톨, 경질 무수 규산, 탄산 칼슘, L-시스테인을 사용할 수 있다.
활택제로서는, 예를 들면 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 활석, 스테아린산, 자당 지방산 에스테르 등을 사용할 수 있다.
향료로서는, 예를 들면 멘톨, 리모넨, 식물 정유(박하유, 민트유름, 라이치유, 오렌지유, 레몬유 등) 등을 사용할 수 있다.
감미료로서는, 예를 들면 사카린나트륨, 아스파르템, 스테비아, 글리시리진산2칼륨, 아세술팜칼륨, 타우마틴, 스크랄로스 등을 사용할 수 있다.
산미료로서는, 예를 들면 구연산, 주석산, 사과산, 호박산, 푸마르산, 유산 또는 그들의 염 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 정제는, 한 예로서, 본 발명의 조립 입자와, 필요에 응하여 상기한 각종 원료를 혼합하고, 리부라(제품명, 기쿠스이제작소제), L-41형(제품명, 전묘공소제) 등의 로터리식의 타정기 등을 이용하여 타정함에 의해 제조할 수 있다.
《조립 입자의 제조 방법》
본 발명의 조립 입자의 제조 방법은, 수난용성 약물(A)과 부형제(B)를 공분쇄하여 체적평균 입자경이 0.01 내지 35㎛의 공분쇄물을 조제한 후, 해당 공분쇄물에, 2질량% 수용액의 20℃에서의 점도가 6.0mPa·s 미만인 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)을 함유하는 수성액을 분무하면서 습식 조립하는 제조 방법이다.
이하, 본 발명의 조립 입자의 제조 방법의 한 예에 관해, 공분쇄물을 조제하는 공정과, 습식 조립하는 공정으로 나누어 설명한다.
[공분쇄물을 조제하는 공정]
본 공정에서는, 수난용성 약물(A)과 부형제(B)를 혼합하고, 공분쇄함으로서 체적평균 입자경이 0.01 내지 35㎛의 공분쇄물을 조제한다.
그 때, 수난용성 약물(A)과 부형제(B)는, 각각 상기 (A)성분과 (B)성분에서 예시한 것과 같은 것을 사용할 수 있다.
수난용성 약물(A)과 부형제(B)의 공분쇄는, 예를 들면 분쇄기를 이용하여, 해당 공분쇄에 의해 조제되는 공분쇄물의 체적평균 입자경이 0.0l 내지 35㎛이 되도록 행한다.
공분쇄에 이용되는 분쇄기의 기종은, 특히 한정되지 않고, 해머 밀, 샘플 밀, 디스크 밀, 핀 밀 등의 충격식 분쇄기 ; 제트 분쇄기 등의 건식 미분쇄기, 실린더 분쇄기, 롤러 분쇄기 등을 들 수 있고, 그 중에서 충격식 분쇄기가 바람직하고, 핀 밀이 보다 바람직하다.
[습식 조립하는 공정]
본 공정에서는, 앞 공정에서 조제된 공분쇄물에, 2질량% 수용액의 20℃에서의 점도가 6.0mPa·s 미만인 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)을 함유하는 수성액을 분무하면서 습식 조립함에 의해 조립 입자를 제조한다.
그 때, 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)은, 상기 (C)성분에서 예시한 것과 같은 것을 사용할 수 있다.
상기 물성 액중, 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)의 함유량은 0.1 내지 50질량%로 하는 것이 바람직하다. 해당 범위의 하한치 이상으로 함으로서 조립성이 향상한다. 다른 한편, 상한치 이하로 함으로서, 상기 공분쇄물에 수성액을 분무할 때의 조작성 등이 향상한다.
상기 수성액(水性液)에는, 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C), 물 이외에, 필요에 따라, 상기 계면활성제(D), 및/또는, 그 밖의 성분, 예를 들면 에탄올, 이소프로필 알코올 등을 첨가할 수 있다.
상기 공분쇄물에, 해당 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)을 함유하는 수성액을 분무하면서 습식 조립하는 방법으로서는, 예를 들면, 멀티플렉스(제품명, (주)파우렉제)나 스파이럴플로우(제품명, 프로인트산업(주)제) 등의 교반형 유동층 조립 장치를 이용하여, 해당 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)을 함유하는 수성액을 분무하면서 조립하는 유동층 조립 ; 하이스피드 믹서(제품명, 후카에 파우텍(주)제)나 고속교반조립기(제품명, (주)겔톤제) 등의 교반 조립기를 이용하여, 해당 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)을 함유하는 수성액을 분무 또는 적하하면서 교반련합(攪拌鍊合)한 후에, 돔그란(제품명, (주)겔톤제) 등이 압출 조립기를 이용하여 조립하는 교반조립 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 체내에서 수난용성 약물(A)의 용출성의 향상의 관점에서, 유동층 조립으로 하는 것이 바람직하다.
상기 공분쇄물에의 해당 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)을 함유하는 수성액의 분무는, 조립 입자중의 수난용성 약물(A)과 부형제(B)의 합계의 함유량과, 해당 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)의 함유량(고형분)의 비율이, 상기 본 발명의 조립 입자에서 설명한 질량비가 되도록 수성액의 분무량을 조정하는 것이 바람직하다.
이러한 제조 방법에 의해 제조되는 조립 입자의 체적평균 입자경은, 해당 조립 입자를 사용하여 정제 또는 과립제로 하는 경우, 각각 상기 본 발명의 조립 입자에서 예시한 정제 또는 과립제로 한 경우의 조립 입자의 체적평균 입자경으로 하는 것이 바람직하다.
또한, 제조된 조립 입자에 대해, 그 후, 안정성의 향상 등을 목적으로 하여, 필요에 응하여 코팅제에 의해 코팅 처리를 시행하여도 좋다.
이러한 코팅제로서는, 본 발명의 효과인 체내에서의 수난용성 약물(A)의 용출성을 현저하게 손상시키지 않는 것을 선택하는 것이 바람직하고, 그 중에서도 수용성 고분자 화합물이나 당류 등을 선택하는 것이 보다 바람직하다.
구체적으로는, 카르멜로스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 ; 아라비아 고무, 카르복시비닐 폴리머, 포비돈, 크로스포비돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 단당류, 이당류 이상의 다당류(설탕(그래뉴당 등), 유당, 맥아당, 크실로오스, 이성화 유당 등), 당알코올(팔라티닛, 소르비톨, 락티톨, 에리스리톨, 크실리톨, 환원전분 당화물, 말티톨, 만니톨), 물엿, 이성화 당류, 올리고당, 수크로스, 트레할로스, 환원전분 당화물(환원전분 분해물) 등을 들 수 있다.
이들의 코팅제는, 1종을 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 조합시켜서 사용하여도 좋다.
코팅제의 사용량은, 조립 입자 100질량부에 대해, 0.1 내지 20질량부 정도로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 체내에서의 약물의 용출성에 우수한 조립 입자, 정제 및 조립 입자의 제조 방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 의해 제공되는 조립 입자와 정제는, 경시 안정성이 양호하다.
또한, 본 발명에서는, (A)성분과 (B)성분의 분쇄시에, (A)성분이 분쇄기 등에 부착하고 어렵기 때문에, 분쇄성이 양호하다.
또한, 본 발명은, 분쇄 후의 취급에 과제가 생기는 일이 없고, 제조성에 우수하다.
또한, 본 발명은, 조립성에도 우수하다.
또한, 본 발명에 의하면, 체내에서의 약물의 용출성이 높고, 즉효 성, 유효성에 우수한 수난용성 약물을 함유하는 의약 제제, 바람직하게는 입상 의약 조성물, 정제 등의 고형 약품 조성물 등을 제공할 수 있다.
(실시예)
이하에 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것이 아니다. 또한, 예중의 「부」 및 「%」는, 특히 거절하지 않는 한, 물을 제외한 고형분이고, 각각 질량부 및 질량%를 나타낸다.
《조립 입자의 제조》
표 1, 2, 및 5에 각각 표시하는 수난용성 약물과 부형제와 고분자 화합물을 사용하여, 하기 제조 방법에 의해 각 예의 조립 입자를 제조하였다.
또한, 각 예에 있어서, 공분쇄에 의해 조제된 공분쇄물(공분쇄 후의 수난용성 약물 입자와 부형제 입자)의 체적평균 입자경과, 얻어진 조립 입자 A 내지 T의 체적평균 입자경을 표 1, 2 및 5에 각각 병기하였다.
체적평균 입자경은, 베크만·콜터사제의 LS230형(제품명)을 이용하여 측정하였다(측정 조건 : 도라이파우더 모듈, 바이브레이터 16, 오거 오프, 소요 시간 20초간).
(실시예 1)
이부프로펜(공분쇄 전의 체적평균 입자경 70㎛) 60부와 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(공분쇄 전의 체적평균 입자경 40㎛) 30부를 분쇄기(제품명 : 핀 밀, (주)파우렉제)에 의해 공분쇄하였다. 해당 공분쇄에 의해 조제된 공분쇄물(공분쇄 후의 이부프로펜 입자와 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 입자)의 체적평균 입자경은 12㎛이었다.
얻어진 공분쇄물에, 스파이럴 플로우(제품명, 프로인트산업(주)제, 교반형 유동층 조립 장치)를 이용하여, 2질량% 수용액의 20℃에서의 점도가 3.0mPa·s의 폴리비닐알코올(검화도 87.5mol%) 6질량% 수용액을 분무하면서 유동층 조립을 행함에 의해, 이것을 10부 포함하는 조립 입자 A를 제조하였다. 얻어진 조립 입자 A의 체적평균 입자경은 약 350㎛이다.
(실시예 2)
표 1에 표시하는 조성에 따라, 실시예 1과 마찬가지로 하여 조립 입자 B를 제조하였다. 또한, 공분쇄에 의해 조제된 공분쇄물(공분쇄 후의 수난용성 약물 입자와 부형제 입자)의 체적평균 입자경은 11㎛이였다. 또한, 얻어진 조립 입자 B의 체적평균 입자경은 약 350㎛이었다.
(실시예 3)
표 1에 표시하는 조성에 따라, 실시예 1과 마찬가지로 하여 조립 입자 C를 제조하였다. 또한, 공분쇄에 의해 조제된 공분쇄물(공분쇄 후의 수난용성 약물 입자와 부형제 입자)의 체적평균 입자경은 15㎛이였다. 또한, 얻어진 조립 입자 C의 체적평균 입자경은 약 350㎛이었다.
(실시예 4 내지 9)
표 1 및 2에 표시하는 조성에 따라, 실시예 1과 마찬가지로 하여 조립 입자 O 내지 T를 각각 제조하였다.
또한, 공분쇄에 의해 조제된 공분쇄물(공분쇄 후의 수난용성 약물 입자와 부형제 입자)의 체적평균 입자경과, 얻어진 조립 입자 O 내지 T의 체적평균 입자경을 표 1 및 2에 각각 병기하였다.
(비교예 1)
표 1에 표시하는 조성에 따라, 실시예 1과 마찬가지로 하여 조립 입자 D를 제조하였다. 또한, 공분쇄에 의해 조제된 공분쇄물(공분쇄 후의 수난용성 약물 입자와 부형제 입자)의 체적평균 입자경은 20㎛이였다. 또한, 얻어진 조립 입자 D의 체적평균 입자경은 약 350㎛이었다.
(비교예 2)
표 1에 표시하는 조성에 따라, 실시예 1과 마찬가지로 하여 조립 입자 E를 제조하였다. 또한, 공분쇄에 의해 조제된 공분쇄물(공분쇄 후의 수난용성 약물 입자와 부형제 입자)의 체적평균 입자경은 40㎛이였다. 또한, 얻어진 조립 입자 E의 체적평균 입자경은 약 500㎛이었다.
(비교예 3)
표 1에 표시하는 조성에 따라, 실시예 1과 마찬가지로 하여 조립 입자 F를 제조하였다. 또한, 공분쇄에 의해 조제된 공분쇄물(공분쇄 후의 수난용성 약물 입자와 부형제 입자)의 체적평균 입자경은 40㎛이였다. 또한, 얻어진 조립 입자 F의 체적평균 입자경은 약 350㎛이었다.
(비교예 4 및 5)
표 2에 표시하는 조성에 따라, 실시예 1과 마찬가지로 하여 조립 입자 M 및 N를 각각 제조하였다.
또한, 공분쇄에 의해 조제된 공분쇄물(공분쇄 후의 수난용성 약물 입자와 부형제 입자)의 체적평균 입자경과, 얻어진 조립 입자 M 및 N의 체적평균 입자경을 표 2에 각각 병기하였다.
(실시예 20 내지 25)
표 5에 표시하는 조성에 따라, 실시예 1과 마찬가지로 하여 조립 입자 G 내지 L를 각각 제조하였다.
또한, 공분쇄에 의해 조제된 공분쇄물(공분쇄 후의 수난용성 약물 입자와 부형제 입자)의 체적평균 입자경과, 얻어진 조립 입자 G 내지 L의 체적평균 입자경을 표 5에 각각 병기하였다.
《정제의 제조》
(실시예 10 내지 19 및 26 내지 37과 비교예 6 내지 10)
표 3, 4, 6, 및 7에 각각 표시한 정제 원료를 혼합하고, 로터리식의 타정기 리블러(제품명, 기쿠스이제작소제)를 이용하여 타정함에 의해 각 예의 정제를 얻었다.
《조립 입자 및 정제로부터의 약물의 용출성의 평가》
조립 입자 및 정제로부터의 약물의 용출성의 평가는, 일국(日局) 용출성 시험의 패들법에 준하여 행하였다.
시험의 조건은, 아세트산 나트륨 59.5g과 아세트산 33.2㎖을, 20ℓ의 정제수 에 가하여 녹여서 시험액을 조제하고, 해당 시험액의 pH를 4.5로 조정하였다.
시험은, 해당 시험액에 조립 입자 또는 정제를 투입하고, 패들 회전수를 50rpm으로 설정하고, 교반하면서 소정의 시간 경과에서 시험액을 각각 10㎖ 채취하고, 용출률(수난용성 약물의 초기치(조립 입자에 함유시켰던 수난용성 약물의 설정량)에 대한 용출량)을 고속 액체 크로마토그래피법에 의해 측정하였다.
해당 용출률이 90질량%인 시점을 용출 시간(분)으로 하고, 이 용출 시간이 15분 이하이면, 체내에서의 약물의 용출성이 양호하다고 판단하였다.
또한, 상기 시험은, 제조 직후 및 40℃로 6개월 보존 후의 조립 입자, 정제에 대해 각각 행하였다. 평가 결과를 표 1 내지 7(조립 입자의 평가 결과는 표 1, 2, 및 5 ; 정제의 평가 결과는 표 3, 4, 6, 및 7)에 표시하였다.
(이하 여백)
[표 1]
| 실시예 | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||
| 조립 입자 | A | B | C | O | P | Q | R | |
| (A) |
이부프로펜 (분쇄전 평균 입자경:70㎛) |
60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | |
| 아스피린 (분쇄전 평균 입자경:80㎛) |
40 | |||||||
| 아세트 아미노펜 (분쇄전 평균 입자경:150㎛) |
20 | |||||||
| 염산 부롬헥신 (분쇄전 평균 입자경:60㎛) |
2 | |||||||
| 무수카페인 (분쇄전 평균 입자경:150㎛) |
5 | |||||||
| (B) |
저치환 히드록시 프로필셀루로스 (분쇄전 평균 입자경:40㎛) |
30 | 30 | 23 | 30 | 30 | 30 | 30 |
| (C) |
폴리비닐알코올 (2질량%, 20℃의 점도: 3.0mPa·s) |
10 | ||||||
| 폴리비닐알코올 (2질량%, 20℃의 점도: 15.0mPa·s) |
||||||||
| 폴리비닐피롤리돈 (2질량%, 20℃의 점도: 1.5mPa·s) |
10 | |||||||
| 히드록시프로필셀룰로오스 (2질량%, 20℃의 점도: 2.5mPa·s) |
10 | 10 | 10 | 10 | ||||
| 히드록시프로필셀룰로오스 (2질량%, 20℃의 점도: 5.5mPa·s) |
10 | |||||||
| 히드록시프로필셀룰로오스 (2질량%, 20℃의 점도: 8.0mPa·s) |
||||||||
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (2질량%, 20℃의 점도: 15.0mPa·s) |
||||||||
| 계(질량부) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 공분쇄물의평균입자경(㎛) | 12 | 11 | 15 | 12 | 16 | 1 | 28 | |
| 조립 입자의평균 입자경(㎛) | 350 | 350 | 350 | 350 | 350 | 350 | 350 | |
| 용출시간 (분) |
제조직후 | 11 | 11 | 12 | 10 | 12 | 10 | 13 |
| 40℃, 6개월 보존후 | 11 | 12 | 12 | 11 | 12 | 11 | 12 | |
[표 2]
|
|
실시예 | 비교예 | ||||||
| 8 | 9 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| 조립 입자 | S | T | D | E | F | M | N | |
| (A) |
이부프로펜 (분쇄전 평균 입자경:70㎛) |
60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 아스피린 (분쇄전 평균 입자경:80㎛) |
||||||||
| 아세트 아미노펜 (분쇄전 평균 입자경:150㎛) |
||||||||
| 염산 부롬헥신 (분쇄전 평균 입자경:60㎛) |
2 | |||||||
| 무수카페인 (분쇄전 평균 입자경:150㎛) |
5 | |||||||
| (B) |
저치환 히드록시 프로필셀루로스 (분쇄전 평균 입자경:40㎛) |
25 | 20 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 |
| (C) |
폴리비닐알코올 (2질량%, 20℃의 점도: 3.0mPa·s) |
10 | ||||||
| 폴리비닐알코올 (2질량%, 20℃의 점도: 15.0mPa·s) |
10 | |||||||
| 폴리비닐피롤리돈 (2질량%, 20℃의 점도: 1.5mPa·s) |
||||||||
| 히드록시프로필셀룰로오스 (2질량%, 20℃의 점도: 2.5mPa·s) |
10 | 10 | ||||||
| 히드록시프로필셀룰로오스 (2질량%, 20℃의 점도: 5.5mPa·s) |
||||||||
| 히드록시프로필셀룰로오스 (2질량%, 20℃의 점도: 8.0mPa·s) |
10 | 10 | ||||||
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (2질량%, 20℃의 점도: 15.0mPa·s) |
10 | |||||||
| (D) |
폴리옥시에틸렌글리세린 지방산 에스테르 (상품명:폴리 솔베이트80; EO 평균부가 몰수:20몰) |
5 |
||||||
| 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 (EO 평균부가 몰 수:60몰) |
3 | |||||||
| 계(질량부) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 공분쇄물의 평균 입자경(㎛) | 16 | 16 | 20 | 40 | 40 | 20 | 20 | |
| 조립 입자의 평균 입자경(㎛) | 350 | 350 | 350 | 350 | 350 | 350 | 350 | |
| 용출시간 (분) |
제조직후 | 8 | 9 | 19 | 28 | 25 | 23 | 24 |
| 40℃, 6개월 보존후 | 9 | 10 | 20 | 30 | 24 | 22 | 23 | |
[표 3]
| 정제 |
실시예 | ||||||||
| 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | ||
| 조립 입자 A | 70 | ||||||||
| 조립 입자 B | 70 | ||||||||
| 조립 입자 C | 70 | ||||||||
| 조립 입자 O | 70 | ||||||||
| 조립 입자 P | 70 | ||||||||
| 조립 입자 Q | 70 | ||||||||
| 조립 입자 R | 70 | 50 | |||||||
| 유당 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 8 | |
| 결정 셀룰로오스 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 13 | |
| 크로스카르멜로스나트륨 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |
| 스테아린산 마그네슘 |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 산화 마그네슘 | 25 | ||||||||
| 계(질량부) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 용출시간(분) |
제조직후 | 12 | 12 | 11 | 11 | 13 | 11 | 13 | 8 |
| 40℃, 6개월 보존후 | 11 | 12 | 12 | 11 | 12 | 12 | 13 | 8 | |
[표 4]
| 정제 |
실시예 | 비교예 | ||||||
| 18 | 19 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | ||
| 조립 입자 S | 70 | |||||||
| 조립 입자 T | 70 | |||||||
| 조립 입자 D | 70 | |||||||
| 조립 입자 E | 70 | |||||||
| 조립 입자 F | 70 | |||||||
| 조립 입자 M | 70 | |||||||
| 조립 입자 N | 70 | |||||||
| 유당 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | |
| 결정 셀룰로오스 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | |
| 크로스카르멜로스 나트륨 |
3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |
| 스테아린산 마그네슘 |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 계(질량부) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 용출 시간 (분) |
제조직후 | 10 | 10 | 21 | 30 | 29 | 28 | 29 |
| 40℃, 6개월 보존후 | 10 | 11 | 22 | 31 | 30 | 27 | 29 | |
[표 5]
|
|
실시예 | ||||||
| 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | ||
| 조립 입자 | G | H | I | J | K | L | |
| (A) |
이부프로펜 (분쇄전 평균 입자경:70㎛) |
60 | 60 | 60 | |||
| 아스피린 (분쇄전 평균 입자경:80㎛) |
50 | ||||||
| 파모티딘 (분쇄전 평균 입자경:100㎛) |
10 | ||||||
| 시메티진 (분쇄전 평균 입자경:100㎛) |
2 | 2 | 70 | ||||
| 스크랄화트 (분쇄전 평균 입자경:120㎛) |
10 | 8 | 8 | 8 | 70 | ||
| (B) |
저치환 히드록시 프로필셀루로스 (분쇄전 평균 입자경:40㎛) |
21 | 22 | 21 | 21 | ||
| 결정 셀룰로오스 (분쇄전 평균 입자경:50㎛) |
20 | ||||||
| 콘스타치 (분쇄전 평균 입자경:40㎛) |
20 | ||||||
| (C) |
폴리비닐알코올 (2질량%, 20℃의 점도: 3.0mPa·s) |
9 | |||||
| 히드록시프로필셀룰로오스 (2질량%, 20℃의 점도: 4.0mPa·s) |
10 | 9 | |||||
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (2질량%, 20℃의 점도: 4.0mPa·s) |
10 | 9 | |||||
| 메틸셀룰로오스 (2질량%, 20℃의 점도: 4.0mPa·s) |
10 | ||||||
| 계(질량부) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 공분쇄물의 평균입자경(㎛) | 15 | 15 | 15 | 10 | 12 | 15 | |
| 조립 입자의평균 입자경(㎛) | 350 | 350 | 350 | 350 | 350 | 350 | |
| 용출시간 (분) |
제조직후 | 10 | 11 | 12 | 13 | 10 | 12 |
| 40℃, 6개월 보존후 | 10 | 12 | 11 | 13 | 11 | 13 | |
(실시예에 사용한 (B) (C)성분)
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 : 「LH-21, 신에쓰화학공업(주)제」(분쇄 전의 평균 입자경 : 40㎛, 모노레 치환도 : 10.8)
폴리비닐알코올(2질량%,20℃의 점도 : 3.0mPa·s) : 「고세놀G-05, 일본합성화학(주)제」
폴리비닐알코올(2질량%,20℃의 점도 : 15.0mPa·s) : 「고세놀G-30, 일본합성화학(주)제」
폴리비닐피롤리돈(2질량%,20℃의 점도 : 1.5mPa·s) : 「프라스돈K-25, ISP제」
히드록시프로필셀룰로오스(2질량%,20℃의 점도 : 2.5mPa·s) : 「NISSO HPC-SSL, 니혼소다(주)제」
히드록시프로필셀룰로오스(2질량%,20℃의 점도 : 5.5mPa·s) : 「NISSO HPC-SL, 니혼소다(주)제」
히드록시프로필셀룰로오스(2질량%,20℃의 점도 : 8.0mPa·s) : 「NISSO HPC-L, 니혼소다(주)제」
히드록시프로필메틸셀룰로오스(2질량%,20℃의 점도 : 15.0mPa·s) : 「메트로즈 SM-15, 신에쓰화학공업(주)제」
(C)성분의 점도 측정은, 이하의 조건으로 행하였다.
회전 점도계 : LVDⅦ+PR0(BR00K FIELD사제 : 단일 원통형 회전 점도계)
스핀들 No.ULA
측정 용기 : 톨 비커 500㎖
측정 액량 : 약 450㎖
측정 온도 : 20℃
회전수 : 60rpm
측정 시간 : 4분
[표 6]
| 정제 | 실시예 | ||||||
| 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | ||
| 조립 입자 G | 80 | ||||||
| 조립 입자 H | 80 | ||||||
| 조립 입자 I | 80 | ||||||
| 조립 입자 J | 80 | ||||||
| 조립 입자 K | 80 | ||||||
| 조립 입자 L | 80 | ||||||
| 콘스타치 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | |
| 저치환 히드록시 프로필셀루로스 |
9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | |
| 스테아린산 칼슘 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 계(질량부) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 용출시간 (분) |
제조직후 | 9 | 12 | 13 | 13 | 10 | 12 |
| 40℃, 6개월 보존후 | 10 | 14 | 14 | 13 | 11 | 13 | |
[표 7]
| 정제 |
실시예 | ||||||
| 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | ||
| 조립 입자 B | 70 | 70 | 70 | 60 | |||
| 조립 입자 L | 70 | 70 | 10 | ||||
| 콘스타치 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | |
| 결정셀룰로오스 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| 저치환 히드록시 프로필셀루로스 |
9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | |
| 함수이산화규소 | 5 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |
| 크로스포비돈 | 2 | 2 | |||||
| 크로스카르멜로스나트륨 | 2 | 2 | 2 | ||||
| 스테아린산 칼슘 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 계(질량부) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 용출시간 (분) |
제조직후 | 12 | 10 | 10 | 14 | 14 | 14 |
| 40℃, 6개월 보존후 | 13 | 11 | 10 | 15 | 15 | 15 | |
표 1, 2 및 5의 결과로부터, 본 발명에 관한 실시예 1 내지 9 및 20 내지 25의 조립 입자는, 비교예 1 내지 5의 조립 입자에 비하고, 체내에서의 약물의 용출성이 우수한 것을 확인할 수 있었다.
또한, 표 3, 4, 6 및 7의 결과로부터, 본 발명에 관한 실시예 10 내지 19 및 26 내지 37의 정제는, 비교예 6 내지 10의 정제에 비교하여, 체내에서의 약물의 용 출성이 우수한 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에 의하면, 체내에서의 약물의 용출성에 우수한 조립 입자, 정제 및 조립 입자의 제조 방법을 제공할 수 있다.
Claims (10)
- 수난용성 약물(A)과 부형제(B)를 함유하는 조립 입자(granulated particle)에 있어서,상기 수난용성 약물(A)의 입자와 상기 부형제(B)의 입자의 체적평균 입자경이 0.01 내지 35㎛이고,2질량% 수용액의 20℃에서의 점도가 6.0mPa·s 미만인 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)을 더 함유하는 조립 입자로서,상기 수난용성 약물(A)과 상기 부형제(B)는 공분쇄되어 있고,상기 수난용성 약물(A)는, 비스테로이드 항염증제, 최면·진정제, 항간질제, 진운제(鎭暈劑), 항우울제, 정신 신경용제, 진경제(鎭痙劑), 강심제, 부정맥제, 이뇨제, 항고혈압제, 관(冠)혈관 확장제, 진해제(鎭咳劑), 거담제(去痰劑), 뇌순환 개선제, 항생물질, 항히스타민제, 스테로이드제, 비타민제, 소화기계 질환 치료제, 카페인, 디큐마롤, 신나리진, 클로피브레이트, 게파르네이트, 프로베네시드, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 우르데옥시콜산, 및 메실산 디히드로에르코타민으로 이루어진 군(群)으로부터 선택되는 적어도 하나의 약물이고,상기 부형제(B)는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이며,상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 5 내지 16이며,상기 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)은, 카르멜로스, 카르멜로스나트륨, 카르멜로스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 카르복시비닐 폴리머, 포비돈, 크로스포비돈, 폴리비닐알코올, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군(群)으로부터 선택되는 적어도 하나의 고분자 화합물인 것을 특징으로 하는 조립 입자.
- 제 1항에 있어서,계면활성제(D)를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조립 입자.
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서,조립 입자중의 상기 수난용성 약물(A)과 상기 부형제(B)의 합계의 함유량과, 상기 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)의 함유량과의 비율이, 질량비로 1 : 0.005 내지 1 : 0.3인 것을 특징으로 하는 조립 입자.
- 삭제
- 제 1항에 기재된 조립 입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 정제.
- 수난용성 약물(A)과 부형제(B)를 공분쇄하여 체적평균 입자경이 0.01 내지 35㎛의 공분쇄물을 조제한 후, 해당 공분쇄물에, 2질량% 수용액의 20℃에서의 점도가 6.0mPa·s 미만인 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)을 함유하는 수성액을 분무하면서 습식 조립하는 조립 입자의 제조 방법으로서,상기 수난용성 약물(A)는, 비스테로이드 항염증제, 최면·진정제, 항간질제, 진운제(鎭暈劑), 항우울제, 정신 신경용제, 진경제(鎭痙劑), 강심제, 부정맥제, 이뇨제, 항고혈압제, 관(冠)혈관 확장제, 진해제(鎭咳劑), 거담제(去痰劑), 뇌순환 개선제, 항생물질, 항히스타민제, 스테로이드제, 비타민제, 소화기계 질환 치료제, 카페인, 디큐마롤, 신나리진, 클로피브레이트, 게파르네이트, 프로베네시드, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 우르데옥시콜산, 메실산 디히드로에르코타민으로 이루어진 군(群)으로부터 선택되는 적어도 하나의 약물이고,상기 부형제(B)는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이며,상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 5 내지 16이며,상기 수용성 또는 수팽윤성 고분자 화합물(C)은, 카르멜로스, 카르멜로스나트륨, 카르멜로스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 카르복시비닐 폴리머, 포비돈, 크로스포비돈, 폴리비닐알코올, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군(群)으로부터 선택되는 적어도 하나의 고분자 화합물인 것을 특징으로 하는 조립 입자의 제조 방법.
- 삭제
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