JPWO2007126063A1 - 造粒粒子、錠剤、及び造粒粒子の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年4月28日に出願された特願2006−126384号に基づいて優先権を主張し、その内容をここに援用する。
前記顆粒剤は、たとえば、活性成分(薬物)と共に適当な賦形剤を原料として用い、当該原料を、ロール圧縮機による乾式造粒法、押し出し造粒機による湿式造粒法、又は流動層造粒装置を用いて活性成分(薬物)を水溶性高分子化合物などで処理する湿式造粒法等により造粒粒子を製造して顆粒状とすることによって調製される。
また、錠剤は、たとえば、上記のようにして得られた顆粒剤ないしは顆粒様の組成物に、さらに添加剤(錠剤原料)を添加し、打錠することによって製造される。また、前記顆粒剤の一定量を、包装容器等に充填することによって硬カプセル剤や分包などが得られる。
なかでも、造粒粒子に含有される薬物が、水に対する溶解性が低い水難溶性薬物である場合、当該水難溶性薬物は体内では吸収されにくく、特に結晶性の薬物や粒子径が大きい薬物の場合には、体内において薬物の良好な溶出性を確保するために更なる工夫が必要となる。
なお、本明細書において「体内における薬物の溶出性」とは、造粒粒子または当該造粒粒子を含有する錠剤が経口投与された場合などに、造粒粒子に含有される薬物が、当該造粒粒子中から口腔内(体内)へ溶け出す際の溶け出しやすさを意味する。
また、水難溶性薬物の粉砕物を造粒する方法等も提案されている。
また、有機溶媒を用いる方法では、水難溶性薬物の種類によっては、有機溶媒に対する溶解性が悪かったり、体内における薬物の溶出性が芳しくなかったりする等の問題がある。
また、水難溶性薬物の粉砕物を造粒する方法においては、使用するバインダ(高分子化合物等)の種類によって体内における薬物の溶出性が低下する等の問題がある。
すなわち、本発明の第一の実施態様は、水難溶性薬物(A)と賦形剤(B)を含有する造粒粒子において、前記水難溶性薬物(A)の粒子と前記賦形剤(B)の粒子の体積平均粒子径が0.01〜35μmであり、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)をさらに含有することを特徴とする造粒粒子である。
また、本発明の造粒粒子は、界面活性剤(D)を更に含有することが好ましい。
また、本発明の造粒粒子においては、前記水難溶性薬物(A)と前記賦形剤(B)とは共粉砕されていることが好ましい。
また、本発明の造粒粒子においては、前記賦形剤(B)は、セルロース類、糖類及びデンプン類から選ばれる1種又は2種以上の粉体であることが好ましい。
また、本発明の造粒粒子においては、造粒粒子中の前記水難溶性薬物(A)と前記賦形剤(B)との合計の含有量と、前記水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)の含有量との割合が、質量比で1/0.005〜1/0.3であることが好ましい。
また、本発明の造粒粒子においては、前記水難溶性薬物(A)は非ステロイド抗炎症剤であることが好ましい。
また、本発明の第二の実施態様は、前記造粒粒子を含有する錠剤である。
また、本発明の第三の実施態様は、水難溶性薬物(A)と賦形剤(B)とを共粉砕して体積平均粒子径が0.01〜35μmの共粉砕物を調製した後、当該共粉砕物に、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)を含有する水性液を噴霧しながら湿式造粒することを特徴とする造粒粒子の製造方法である。
本発明の造粒粒子は、水難溶性薬物(A)(以下、(A)成分ということがある。)と賦形剤(B)(以下、(B)成分ということがある。)を含有する造粒粒子において、前記(A)成分の粒子と前記(B)成分の粒子の体積平均粒子径(以下、単に「平均粒子径」と称することがある)が0.01〜35μmであり、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)(以下、(C)成分ということがある。)をさらに含有するものである。
本発明の造粒粒子は、上記(A)〜(C)成分以外に、界面活性剤(以下、(D)成分ということがある。)を更に含有することが好ましい。
以下、(A)〜(D)成分について詳細に説明する。
本発明の造粒粒子は、水難溶性薬物(A)を含有する。
本発明において、「水難溶性薬物」とは、20℃の水に対する溶解度が0〜30mg/mLであり、好ましくは0〜10mg/mLである薬物を示す。
水難溶性薬物(A)としては、その種類は特に限定されず、具体的には、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、アスピリン、ジクロフェナック、アルクロフェナック、フェンクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム等の非ステロイド抗炎症剤;ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタ−ル、アミバルビタ−ル等の催眠・鎮静剤;フェニトイン、メタルビタ−ル、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤;塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤;イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤;ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤;パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤;ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤;ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤;ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤;レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤;ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤;ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、ケトチフェン等の鎮咳剤;塩酸ブロムヘキシン、グアイフェネシン等の去痰剤;ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤;エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質;ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン剤;トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤;ビタミンA類、ビタミンD類、ビタミンE類、ビタミンK類、葉酸(ビタミンM類)等のビタミン剤;ジメチコン、ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート等の消化器系疾患治療剤;カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン等が挙げられる。
上記(A)成分のなかでも、本発明の効果が特に顕著に得られることから、非ステロイド抗炎症剤であることが好ましい。
これらの(A)成分は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
(A)成分の造粒粒子中の含有量は、それぞれの水難溶性薬物における有効量とすることができる。(A)成分の含有量としては、たとえば、造粒粒子中、30〜90質量%程度、より好ましくは50〜75質量%程度であることが好ましい。
本発明の造粒粒子は、賦形剤(B)を含有する。
賦形剤(B)としては、特に限定されず、なかでも本発明の効果が特に向上することから、セルロース類、糖類及びデンプン類から選ばれる1種又は2種以上の粉体であることが好ましい。
セルロース類の粉体として具体的には、結晶セルロース、粉末セルロース、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等が好ましく挙げられ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースがより好ましく挙げられ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが最も好ましく挙げられる。(但し、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または膨潤性高分子化合物を除く。)
本願明細書において、低置換度とは、置換基(前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの場合はヒドロキシプロポキシ基)のモル置換度が5〜16、より好ましくは7〜12程度であることを意味する。
糖類の粉体として具体的には、単糖類、二糖類以上の多糖類(砂糖(グラニュー糖など)、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等)、糖アルコール(パラチニット,ソルビトール,ラクチトール,エリスリトール,キシリトール,還元澱粉糖化物,マルチトール,マンニトール等)、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物(還元澱粉分解物)等が好ましく挙げられる。
デンプン類の粉体として具体的には、トウモロコシデンプン(コーンスターチ)、バレイショデンプン(ポテトスターチ)、コムギデンプン、コメデンプン等のデンプン;ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン等のデンプン誘導体等が好ましく挙げられ、トウモロコシデンプン(コーンスターチ)がより好ましく挙げられる。
上記のなかでも、セルロース類の粉体、デンプン類の粉体であることがより好ましく、セルロース類の粉体であることが特に好ましい。
これらの(B)成分は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
(B)成分の含有量は、造粒粒子中、10〜70質量%であることが好ましく、20〜50質量%であることがより好ましい。該範囲の下限値以上であることにより、前記(A)成分と混合した際、前記(A)成分の粉砕機等への付着が抑えられて混合効率や粉砕性が向上する。他方、上限値以下であることにより、他の成分とのバランスをとることができ、本発明の効果が向上する。
また、前記(A)成分と前記(B)成分とは共粉砕されていることが好ましい。(A)成分と(B)成分とが共粉砕されていることにより、(A)成分の表面積をより高めることができ、本発明の効果が向上する。また、粉砕に適さない水難溶性薬物の粉砕も良好に行うことができる。
なお、本発明において「体積平均粒子径」は、レーザー回折法により、たとえば、ベックマン・コールター社製のLS230型(製品名)等を用いて測定される値である。
本発明の造粒粒子は、(A)成分と(B)成分を含有し、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)をさらに含有する。当該(C)成分をさらに含有することにより、本発明の効果が向上する。また、造粒性が向上する。
当該(C)成分の2質量%水溶液の20℃における粘度は6.0mPa・s未満であり、好ましくは1〜5.5mPa・sであり、より好ましくは1.2〜5.0mPa・sであり、特に好ましくは1.5〜4.0mPa・sである。該範囲の上限値未満であることにより、本発明の効果が特に向上する。
係る効果が得られる理由は定かではないが、当該(C)成分を用いることにより、造粒粒子に含有される(A)成分の体内へ溶け出す速度が、従来よりも増大するためであると推測される。
なお、ここでいう「水溶液」とは、高分子化合物が水に溶解した液、高分子化合物が水を吸収して膨潤した均一な液などを包含するものとする。
また、「粘度」は、ブルックフィールド型粘度計(LVDVII+PRO(BROOK FIELD社製:単一円筒形回転粘度計)、スピンドルNo.ULA、回転数:60rpm、測定時間:4分間、測定温度:20℃)によりにより測定される値である。
ここで、本明細書において「水溶性高分子化合物」とは、20℃の水に対する溶解度が1mg/mL以上であり、好ましくは10mg/mL以上である高分子化合物を示す。
「水膨潤性高分子化合物」とは、水を加えると膨潤し、透明、混濁または懸濁性の粘稠な液性を示す高分子化合物を意味する。
係る水溶性または水膨潤性高分子としては、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類;アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸等が挙げられる。なかでも、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースがより好ましい。ポリビニルアルコールとして、けん化度が96mol%以下のものが更に好ましく用いられる。
これらの(C)成分は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
(C)成分の含有量は、造粒粒子中、0.1〜20質量%であることが好ましく、1〜15質量%であることがより好ましい。該範囲の下限値以上であることにより本発明の効果が向上する。他方、上限値以下であることにより造粒性が向上する。
本発明の造粒粒子は、(A)成分、(B)成分及び(C)成分を含有し、界面活性剤(D)をさらに含有することが好ましい。当該(D)成分をさらに含有することにより、発明の効果がより向上する。
係る(D)成分としては、特に限定されず、通常、経口製剤などで使用されているノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤を用いることができる。
なお、上記例示のノニオン活性剤の表記における括弧内の数値は、エチレンオキサイド(EO)の平均付加モル数を表す。
これらの(D)成分は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
(D)成分の含有量は、造粒粒子中、0.01〜20質量%であることが好ましく、0.1〜10質量%であることがより好ましい。該範囲の下限値以上であることにより本発明の効果が向上する。他方、上限値以下であることにより造粒性が向上する。
また、当該造粒粒子を用いて顆粒剤とする場合、当該造粒粒子の体積平均粒子径は400〜1000μmであることが好ましく、500〜850μmであることがより好ましい。
本発明の錠剤は、前記本発明の造粒粒子を含有して成形されているものである。
当該錠剤には、前記本発明の造粒粒子とともに、必要に応じてその他の原料、たとえば結合剤、崩壊剤等の賦形剤、滑沢剤、香料、矯味剤(甘味料、酸味料など)等を含んでいてもよい。
賦形剤としては、たとえばカルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤;乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース(アビセルなど)、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、L−システインを用いることができる。
滑沢剤としては、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができる。
香料としては、たとえばメントール、リモネン、植物精油(ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油など)等を用いることができる。
甘味料としては、たとえばサッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等を用いることができる。
酸味料としては、たとえばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。
本発明の造粒粒子の製造方法は、水難溶性薬物(A)と賦形剤(B)とを共粉砕して体積平均粒子径が0.01〜35μmの共粉砕物を調製した後、当該共粉砕物に、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)を含有する水性液を噴霧しながら湿式造粒する製造方法である。
以下、本発明の造粒粒子の製造方法の一例について、共粉砕物を調製する工程と、湿式造粒する工程に分けて説明する。
本工程では、水難溶性薬物(A)と賦形剤(B)とを混合し、共粉砕することにより体積平均粒子径が0.01〜35μmの共粉砕物を調製する。
その際、水難溶性薬物(A)と賦形剤(B)は、それぞれ前記(A)成分と(B)成分において例示したものと同様のものを用いることができる。
水難溶性薬物(A)と賦形剤(B)との共粉砕は、たとえば粉砕機を用いて、当該共粉砕により調製される共粉砕物の体積平均粒子径が0.01〜35μmとなるように行う。
共粉砕に用いられる粉砕機の機種は、特に限定されず、ハンマーミル、サンプルミル、ディスクミル、ピンミル等の衝撃式粉砕機;ジェット粉砕機等の乾式微粉砕機、シリンダー粉砕機、ローラー粉砕機等が挙げられ、なかでも衝撃式粉砕機が好ましく、ピンミルがより好ましい。
本工程では、前工程で調製された共粉砕物に、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)を含有する水性液を噴霧しながら湿式造粒することにより造粒粒子を製造する。
その際、水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)は、前記(C)成分において例示したものと同様のものを用いることができる。
前記水性液中、水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)の含有量は0.1〜50質量%とすることが好ましい。該範囲の下限値以上とすることにより造粒性が向上する。他方、上限値以下とすることにより、前記共粉砕物へ水性液を噴霧する際の操作性等が向上する。
前記水性液には、水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)、水以外に、必要に応じて、前記界面活性剤(D)、および/または、その他の成分、たとえばエタノール、イソプロピルアルコール等を添加することができる。
係るコーティング剤としては、本発明の効果である体内における水難溶性薬物(A)の溶出性を著しく損なわないものを選択することが好ましく、なかでも水溶性高分子化合物や糖類などを選択することがより好ましい。
具体的には、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類;アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類(砂糖(グラニュー糖等)、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等)、糖アルコール(パラチニット,ソルビトール,ラクチトール,エリスリトール,キシリトール,還元澱粉糖化物,マルチトール,マンニトール等)、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物(還元澱粉分解物)等が挙げられる。
これらのコーティング剤は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
コーティング剤の使用量は、造粒粒子100質量部に対し、0.1〜20質量部程度とすることが好ましい。
また、本発明により提供される造粒粒子と錠剤は、経時安定性が良好である。
また、本発明においては、(A)成分と(B)成分との粉砕時に、(A)成分が粉砕機などに付着しにくいため、粉砕性が良好である。
また、本発明は、粉砕後の取り扱いに課題が生じることがなく、製造性に優れている。
また、本発明は、造粒性にも優れている。
また、本発明によれば、体内における薬物の溶出性が高く、即効性、有効性に優れた水難溶性薬物を含有する医薬製剤、好ましくは粒状医薬組成物、錠剤などの固形薬品組成物等を提供することができる。
表1、2、および5にそれぞれ示す水難溶性薬物と賦形剤と高分子化合物を用いて、下記製造方法により各例の造粒粒子を製造した。
なお、各例において、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と賦形剤粒子)の体積平均粒子径と、得られた造粒粒子A〜Tの体積平均粒子径を表1、2および5にそれぞれ併記した。
体積平均粒子径は、ベックマン・コールター社製のLS230型(製品名)を用いて測定した(測定条件:ドライパウダーモジュール、バイブレーター16、オーガオフ、所要時間20秒間)。
イブプロフェン(共粉砕前の体積平均粒子径70μm)60部と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(共粉砕前の体積平均粒子径40μm)30部を粉砕機(製品名:ピンミル、(株)パウレック製)により共粉砕した。当該共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後のイブプロフェン粒子と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子)の体積平均粒子径は12μmであった。
得られた共粉砕物に、スパイラルフロー(製品名、フロイント産業(株)製、撹拌型流動層造粒装置)を用いて、2質量%水溶液の20℃における粘度が3.0mPa・sのポリビニルアルコール(けん化度87.5mol%)6質量%水溶液を噴霧しながら流動層造粒を行うことにより、これを10部含む造粒粒子Aを製造した。得られた造粒粒子Aの体積平均粒子径は約350μmであった。
表1に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子Bを製造した。なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と賦形剤粒子)の体積平均粒子径は11μmであった。また、得られた造粒粒子Bの体積平均粒子径は約350μmであった。
表1に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子Cを製造した。なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と賦形剤粒子)の体積平均粒子径は15μmであった。また、得られた造粒粒子Cの体積平均粒子径は約350μmであった。
表1および2に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子O〜Tをそれぞれ製造した。
なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と賦形剤粒子)の体積平均粒子径と、得られた造粒粒子O〜Tの体積平均粒子径を表1および2にそれぞれ併記した。
表1に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子Dを製造した。なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と賦形剤粒子)の体積平均粒子径は20μmであった。また、得られた造粒粒子Dの体積平均粒子径は約350μmであった。
表1に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子Eを製造した。なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と賦形剤粒子)の体積平均粒子径は40μmであった。また、得られた造粒粒子Eの体積平均粒子径は約500μmであった。
表1に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子Fを製造した。なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と賦形剤粒子)の体積平均粒子径は40μmであった。また、得られた造粒粒子Fの体積平均粒子径は約350μmであった。
表2に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子MおよびNをそれぞれ製造した。
なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と賦形剤粒子)の体積平均粒子径と、得られた造粒粒子MおよびNの体積平均粒子径を表2にそれぞれ併記した。
表5に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子G〜Lをそれぞれ製造した。
なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と賦形剤粒子)の体積平均粒子径と、得られた造粒粒子G〜Lの体積平均粒子径を表5にそれぞれ併記した。
(実施例10〜19および26〜37と比較例6〜10)
表3、4、6、および7にそれぞれ示した錠剤原料を混合し、ロータリー式の打錠機リブラ(製品名、菊水製作所製)を用いて打錠することにより各例の錠剤を得た。
造粒粒子及び錠剤からの薬物の溶出性の評価は、日局溶出性試験のパドル法に準じて行った。
試験の条件は、酢酸ナトリウム59.5gと酢酸33.2mLを、20Lの精製水に加えて溶かして試験液を調製し、当該試験液のpHを4.5に調整した。
試験は、該試験液に造粒粒子または錠剤を投入し、パドル回転数を50rpmに設定し、撹拌しながら所定の経時で試験液をそれぞれ10mL採取し、溶出率(水難溶性薬物の初期値(造粒粒子に含有させた水難溶性薬物の設定量)に対する溶出量)を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
当該溶出率が90質量%の時点を溶出時間(分)とし、この溶出時間が15分以下であれば、体内における薬物の溶出性が良好であると判断した。
また、上記試験は、製造直後及び40℃で6ヶ月保存後の造粒粒子、錠剤に対してそれぞれ行った。評価結果を表1〜7(造粒粒子の評価結果は表1、2、および5;錠剤の評価結果は表3、4、6、および7)に示した。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース:「LH−21、信越化学工業(株)製」(粉砕前の粒平均子径:40μm、モル置換度:10.8)
ポリビニルアルコール(2質量%,20℃の粘度:3.0mPa・s):「ゴーセノールEG−05、日本合成化学(株)製」
ポリビニルアルコール(2質量%,20℃の粘度:15.0mPa・s):「ゴーセノールEG−30、日本合成化学(株)製」
ポリビニルピロリドン(2質量%,20℃の粘度:1.5mPa・s):「プラスドンK−25、ISP製」
ヒドロキシプロピルセルロース(2質量%,20℃の粘度:2.5mPa・s):「NISSO HPC−SSL、日本曹達(株)製」
ヒドロキシプロピルセルロース(2質量%,20℃の粘度:5.5mPa・s):「NISSO HPC−SL、日本曹達(株)製」
ヒドロキシプロピルセルロース(2質量%,20℃の粘度:8.0mPa・s):「NISSO HPC−L、日本曹達(株)製」
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(2質量%,20℃の粘度:15.0mPa・s):「メトローズSM−15、信越化学工業(株)製」
(C)成分の粘度測定は、以下の条件で行った。
回転粘度計:LVDVII+PRO(BROOK FIELD社製:単一円筒形回転粘度計)
スピンドルNo.ULA
測定容器:トールビーカー500mL
測定液量:約450mL
測定温度:20℃
回転数:60rpm
測定時間:4分
また、表3、4、6、および7の結果から、本発明に係る実施例10〜19および26〜37の錠剤は、比較例6〜10の錠剤に比べて、体内における薬物の溶出性に優れていることが確認できた。
すなわち、本発明の第一の実施態様は、水難溶性薬物(A)と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)を含有する造粒粒子において、前記水難溶性薬物(A)の粒子と前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)の粒子の体積平均粒子径が0.01〜35μmであり、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)をさらに含有することを特徴とする造粒粒子である。
また、本発明の造粒粒子は、界面活性剤(D)を更に含有することが好ましい。
また、本発明の造粒粒子においては、前記水難溶性薬物(A)と前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)とは共粉砕されていることが好ましい。
また、本発明の造粒粒子においては、造粒粒子中の前記水難溶性薬物(A)と前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)との合計の含有量と、前記水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)の含有量との割合が、質量比で1/0.005〜1/0.3であることが好ましい。
また、本発明の造粒粒子においては、前記水難溶性薬物(A)は非ステロイド抗炎症剤であることが好ましい。
また、本発明の第二の実施態様は、前記造粒粒子を含有する錠剤である。
また、本発明の第三の実施態様は、水難溶性薬物(A)と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)とを共粉砕して体積平均粒子径が0.01〜35μmの共粉砕物を調製した後、当該共粉砕物に、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)を含有する水性液を噴霧しながら湿式造粒することを特徴とする造粒粒子の製造方法である。
本発明の造粒粒子は、水難溶性薬物(A)(以下、(A)成分ということがある。)と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)(以下、(B)成分ということがある。)を含有する造粒粒子において、前記(A)成分の粒子と前記(B)成分の粒子の体積平均粒子径(以下、単に「平均粒子径」と称することがある)が0.01〜35μmであり、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)(以下、(C)成分ということがある。)をさらに含有するものである。
本発明の造粒粒子は、上記(A)〜(C)成分以外に、界面活性剤(以下、(D)成分ということがある。)を更に含有することが好ましい。
以下、(A)〜(D)成分について詳細に説明する。
本発明の造粒粒子は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)を含有する。
本願明細書において、低置換度とは、置換基(前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの場合はヒドロキシプロポキシ基)のモル置換度が5〜16、より好ましくは7〜12程度であることを意味する。
(B)成分の含有量は、造粒粒子中、10〜70質量%であることが好ましく、20〜50質量%であることがより好ましい。該範囲の下限値以上であることにより、前記(A)成分と混合した際、前記(A)成分の粉砕機等への付着が抑えられて混合効率や粉砕性が向上する。他方、上限値以下であることにより、他の成分とのバランスをとることができ、本発明の効果が向上する。
また、その他に賦形剤を含有していてもよい。賦形剤としては、特に限定されないが、なかでも本発明の効果が特に向上することから、セルロース類、糖類及びデンプン類から選ばれる1種又は2種以上の粉体であることが好ましい。
セルロース類の粉体として具体的には、結晶セルロース、粉末セルロース、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等が好ましく挙げられ、結晶セルロースがより好ましく挙げられる。(但し、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または膨潤性高分子化合物を除く。)
糖類の粉体として具体的には、単糖類、二糖類以上の多糖類(砂糖(グラニュー糖など)、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等)、糖アルコール(パラチニット,ソルビトール,ラクチトール,エリスリトール,キシリトール,還元澱粉糖化物,マルチトール,マンニトール等)、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物(還元澱粉分解物)等が好ましく挙げられる。
デンプン類の粉体として具体的には、トウモロコシデンプン(コーンスターチ)、バレイショデンプン(ポテトスターチ)、コムギデンプン、コメデンプン等のデンプン;ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン等のデンプン誘導体等が好ましく挙げられ、トウモロコシデンプン(コーンスターチ)がより好ましく挙げられる。
上記のなかでも、セルロース類の粉体、デンプン類の粉体であることがより好ましく、セルロース類の粉体であることが特に好ましい。
これらの賦形剤は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の造粒粒子の製造方法は、水難溶性薬物(A)と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)とを共粉砕して体積平均粒子径が0.01〜35μmの共粉砕物を調製した後、当該共粉砕物に、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)を含有する水性液を噴霧しながら湿式造粒する製造方法である。
以下、本発明の造粒粒子の製造方法の一例について、共粉砕物を調製する工程と、湿式造粒する工程に分けて説明する。
本工程では、水難溶性薬物(A)と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)とを混合し、共粉砕することにより体積平均粒子径が0.01〜35μmの共粉砕物を調製する。
その際、水難溶性薬物(A)と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)は、それぞれ前記(A)成分と(B)成分において例示したものと同様のものを用いることができる。
水難溶性薬物(A)と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)との共粉砕は、たとえば粉砕機を用いて、当該共粉砕により調製される共粉砕物の体積平均粒子径が0.01〜35μmとなるように行う。
共粉砕に用いられる粉砕機の機種は、特に限定されず、ハンマーミル、サンプルミル、ディスクミル、ピンミル等の衝撃式粉砕機;ジェット粉砕機等の乾式微粉砕機、シリンダー粉砕機、ローラー粉砕機等が挙げられ、なかでも衝撃式粉砕機が好ましく、ピンミルがより好ましい。
表1、2、および5にそれぞれ示す水難溶性薬物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと高分子化合物を用いて、下記製造方法により各例の造粒粒子を製造した。
なお、各例において、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子)の体積平均粒子径と、得られた造粒粒子A〜Tの体積平均粒子径を表1、2および5にそれぞれ併記した。
体積平均粒子径は、ベックマン・コールター社製のLS230型(製品名)を用いて測定した(測定条件:ドライパウダーモジュール、バイブレーター16、オーガオフ、所要時間20秒間)。
表1に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子Bを製造した。なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子)の体積平均粒子径は11μmであった。また、得られた造粒粒子Bの体積平均粒子径は約350μmであった。
表1に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子Cを製造した。なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子)の体積平均粒子径は15μmであった。また、得られた造粒粒子Cの体積平均粒子径は約350μmであった。
表1および2に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子O〜Tをそれぞれ製造した。
なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子)の体積平均粒子径と、得られた造粒粒子O〜Tの体積平均粒子径を表1および2にそれぞれ併記した。
表1に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子Dを製造した。なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子)の体積平均粒子径は20μmであった。また、得られた造粒粒子Dの体積平均粒子径は約350μmであった。
表1に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子Eを製造した。なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子)の体積平均粒子径は40μmであった。また、得られた造粒粒子Eの体積平均粒子径は約500μmであった。
表1に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子Fを製造した。なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子)の体積平均粒子径は40μmであった。また、得られた造粒粒子Fの体積平均粒子径は約350μmであった。
表2に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子MおよびNをそれぞれ製造した。
なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子)の体積平均粒子径と、得られた造粒粒子MおよびNの体積平均粒子径を表2にそれぞれ併記した。
表5に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子G〜Lをそれぞれ製造した。
なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子)の体積平均粒子径と、得られた造粒粒子G〜Lの体積平均粒子径を表5にそれぞれ併記した。
すなわち、本発明の第一の実施態様は、水難溶性薬物(A)と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)の共粉砕物を、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性高分子化合物(C)を含有する水性液を噴霧しながら湿式造粒した造粒粒子であって、前記共粉砕物の体積平均粒子径が0.01〜35μmであることを特徴とする造粒粒子である。
また、本発明の造粒粒子は、さらに、界面活性剤(D)を含有することが好ましい。
また、本発明の造粒粒子においては、造粒粒子中の前記水難溶性薬物(A)と前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)との合計の含有量と、前記水溶性高分子化合物(C)の含有量との割合が、質量比で1:0.005〜1:0.3であることが好ましい。
また、本発明の造粒粒子においては、前記水難溶性薬物(A)は非ステロイド抗炎症剤であることが好ましい。
また、本発明の第二の実施態様は、前記造粒粒子を用いて製造される錠剤である。
また、本発明の第三の実施態様は、水難溶性薬物(A)と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)とを共粉砕して体積平均粒子径が0.01〜35μmの共粉砕物を調製した後、当該共粉砕物に、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性高分子化合物(C)を含有する水性液を噴霧しながら湿式造粒することを特徴とする造粒粒子の製造方法である。
本発明の造粒粒子は、水難溶性薬物(A)(以下、(A)成分ということがある。)と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)(以下、(B)成分ということがある。)の共粉砕物を、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性高分子化合物(C)(以下、(C)成分ということがある。)を含有する水性液を噴霧しながら湿式造粒した造粒粒子であって、前記共粉砕物の体積平均粒子径(以下、単に「平均粒子径」と称することがある。)が0.01〜35μmであることを特徴とする。
本発明の造粒粒子は、上記(A)〜(C)成分以外に、さらに、界面活性剤(以下、(D)成分ということがある。)を含有することが好ましい。
以下、(A)〜(D)成分について詳細に説明する。
本発明の造粒粒子は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)を含有する。
本明細書において、低置換度とは、置換基(前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの場合はヒドロキシプロポキシ基)のモル置換度が5〜16、より好ましくは7〜12程度であることを意味する。
(B)成分の含有量は、造粒粒子中、10〜70質量%であることが好ましく、20〜50質量%であることがより好ましい。該範囲の下限値以上であることにより、前記(A)成分と混合した際、前記(A)成分の粉砕機等への付着が抑えられて混合効率や粉砕性が向上する。他方、上限値以下であることにより、他の成分とのバランスをとることができ、本発明の効果が向上する。
また、その他に賦形剤を含有していてもよい。賦形剤としては、特に限定されないが、なかでも本発明の効果が特に向上することから、セルロース類、糖類及びデンプン類から選ばれる1種又は2種以上の粉体であることが好ましい。
セルロース類の粉体として具体的には、結晶セルロース、粉末セルロース、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等が好ましく挙げられ、結晶セルロースがより好ましく挙げられる(但し、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性高分子化合物を除く。)。
糖類の粉体として具体的には、単糖類、二糖類以上の多糖類(砂糖(グラニュー糖など)、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等)、糖アルコール(パラチニット,ソルビトール,ラクチトール,エリスリトール,キシリトール,還元澱粉糖化物,マルチトール,マンニトール等)、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物(還元澱粉分解物)等が好ましく挙げられる。
デンプン類の粉体として具体的には、トウモロコシデンプン(コーンスターチ)、バレイショデンプン(ポテトスターチ)、コムギデンプン、コメデンプン等のデンプン;ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン等のデンプン誘導体等が好ましく挙げられ、トウモロコシデンプン(コーンスターチ)がより好ましく挙げられる。
上記のなかでも、セルロース類の粉体、デンプン類の粉体であることがより好ましく、セルロース類の粉体であることが特に好ましい。
これらの賦形剤は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の造粒粒子は、(A)成分と(B)成分を含有し、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性高分子化合物(C)をさらに含有する。当該(C)成分をさらに含有することにより、本発明の効果が向上する。また、造粒性が向上する。
当該(C)成分の2質量%水溶液の20℃における粘度は6.0mPa・s未満であり、好ましくは1〜5.5mPa・sであり、より好ましくは1.2〜5.0mPa・sであり、特に好ましくは1.5〜4.0mPa・sである。該範囲の上限値未満であることにより、本発明の効果が特に向上する。
かかる効果が得られる理由は定かではないが、当該(C)成分を用いることにより、造粒粒子に含有される(A)成分の体内へ溶け出す速度が、従来よりも増大するためであると推測される。
また、「粘度」は、ブルックフィールド型粘度計(LVDVII+PRO(BROOK FIELD社製:単一円筒形回転粘度計)、スピンドルNo.ULA、回転数:60rpm、測定時間:4分間、測定温度:20℃)により測定される値である。
ここで、本明細書において「水溶性高分子化合物」とは、20℃の水に対する溶解度が1mg/mL以上であり、好ましくは10mg/mL以上である高分子化合物を示す。
かかる水溶性高分子化合物としては、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類;アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸等が挙げられる。なかでも、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースがより好ましい。ポリビニルアルコールとして、けん化度が96mol%以下のものが更に好ましく用いられる。
これらの(C)成分は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
(C)成分の含有量は、造粒粒子中、0.1〜20質量%であることが好ましく、1〜15質量%であることがより好ましい。該範囲の下限値以上であることにより本発明の効果が向上する。他方、上限値以下であることにより造粒性が向上する。
本発明の造粒粒子の製造方法は、水難溶性薬物(A)と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(B)とを共粉砕して体積平均粒子径が0.01〜35μmの共粉砕物を調製した後、当該共粉砕物に、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性高分子化合物(C)を含有する水性液を噴霧しながら湿式造粒する製造方法である。
以下、本発明の造粒粒子の製造方法の一例について、共粉砕物を調製する工程と、湿式造粒する工程に分けて説明する。
本工程では、前工程で調製された共粉砕物に、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性高分子化合物(C)を含有する水性液を噴霧しながら湿式造粒することにより造粒粒子を製造する。
その際、水溶性高分子化合物(C)は、前記(C)成分において例示したものと同様のものを用いることができる。
前記水性液中、水溶性高分子化合物(C)の含有量は0.1〜50質量%とすることが好ましい。該範囲の下限値以上とすることにより造粒性が向上する。他方、上限値以下とすることにより、前記共粉砕物へ水性液を噴霧する際の操作性等が向上する。
前記水性液には、水溶性高分子化合物(C)、水以外に、必要に応じて、前記界面活性剤(D)、および/または、その他の成分、たとえばエタノール、イソプロピルアルコール等を添加することができる。
表5に示す組成に従って、実施例1と同様にして造粒粒子G〜Lをそれぞれ製造した。
なお、共粉砕により調製された共粉砕物(共粉砕後の水難溶性薬物粒子と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子)の体積平均粒子径と、得られた造粒粒子G〜Lの体積平均粒子径を表5にそれぞれ併記した。ただし、実施例21、22は参考例である。
(実施例10〜19および26〜37と比較例6〜10)
表3、4、6、および7にそれぞれ示した錠剤原料を混合し、ロータリー式の打錠機リブラ(製品名、菊水製作所製)を用いて打錠することにより各例の錠剤を得た。ただし、実施例27、28は参考例である。
Claims (8)
- 水難溶性薬物(A)と賦形剤(B)を含有する造粒粒子において、
前記水難溶性薬物(A)の粒子と前記賦形剤(B)の粒子の体積平均粒子径が0.01〜35μmであり、
2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)をさらに含有することを特徴とする造粒粒子。 - さらに、界面活性剤(D)を含有する請求項1に記載の造粒粒子。
- 前記水難溶性薬物(A)と前記賦形剤(B)とは共粉砕されている請求項1または2に記載の造粒粒子。
- 前記賦形剤(B)は、セルロース類、糖類及びデンプン類から選ばれる1種又は2種以上の粉体である請求項1〜3のいずれかに記載の造粒粒子。
- 造粒粒子中の前記水難溶性薬物(A)と前記賦形剤(B)との合計の含有量と、前記水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)の含有量との割合が、質量比で1:0.005〜1:0.3である請求項1〜4のいずれかに記載の造粒粒子。
- 前記水難溶性薬物(A)は非ステロイド抗炎症剤である請求項1〜5のいずれかに記載の造粒粒子。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の造粒粒子を含有する錠剤。
- 水難溶性薬物(A)と賦形剤(B)とを共粉砕して体積平均粒子径が0.01〜35μmの共粉砕物を調製した後、当該共粉砕物に、2質量%水溶液の20℃における粘度が6.0mPa・s未満である水溶性または水膨潤性高分子化合物(C)を含有する水性液を噴霧しながら湿式造粒することを特徴とする造粒粒子の製造方法。
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