JP4754211B2 - 粒状医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
(1)アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、カフェインから選ばれる1種以上の水難溶性薬物と、デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる1種以上の賦形剤との共粉砕物が水溶性または水膨潤性高分子の水溶液を用いて湿式造粒されてなり、前記共粉砕物は、前記水難溶性薬物:前記賦形剤=3:1〜1:3(質量比)であることを特徴とする粒状医薬組成物。
(2)ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマーから選ばれる1種以上の水溶性または水膨潤性高分子を用いて湿式造粒されてなる(1)記載の粒状医薬組成物。
(3)粘度が50mPa・s以下(2%水溶液、20℃)及び/またはけん化度が96mol%以下の前記水溶性または水膨潤性高分子を用いて造粒する、(1)または(2)記載の粒状医薬組成物。
(4)共粉砕物/水溶性または水膨潤性高分子=100/0.5〜100/10(質量比)である、(1)〜(3)のいずれかに記載の粒状医薬組成物。
(5)(1)〜(4)のいずれかに記載の粒状医薬組成物を含有する、錠剤。
(6)アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、カフェインから選ばれる1種以上の水難溶性薬物と、デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる1種以上の賦形剤とを前記水難溶性薬物:前記賦形剤=3:1〜1:3(質量比)で混合し共粉砕した後、得られた共粉砕物に水溶性または水膨潤性高分子を含有する水性液を噴霧しながら造粒することを特徴とする、粒状医薬組成物の製造方法。
を提供する。
本発明に使用される水難溶性薬物としては、以下のものがあげられる。
<水難溶性薬物>
イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、アスピリン、ジクロフェナック、アルクロフェナック、フェンクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカムなどの薬物を挙げることができ、これらを1種または2種以上組み合わせて配合する。好ましくはアスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、カフェインである。特に好ましくは、アスピリン、イブプロフェンである。
これらの薬物は、1種単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて使用することもできる。
<賦形剤>
デンプン類、セルロース類、糖類、を使用することが好ましい。デンプン類としては、トウモロコシデンプン(コーンスターチ)、バレイショデンプン(ポテトスターチ)、コムギデンプン、コメデンプン等のデンプン、或いはヒドロキシプロピルスターチ,部分α化デンプン等のデンプン誘導体、セルロース類 としては、結晶セルロース、粉末セルロース、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等、糖類としては、単糖類、二糖類以上の多糖類(砂糖(グラニュー糖等)、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等)、糖アルコール(パラチニット,ソルビトール,ラクチトール,エリスリトール,キシリトール,還元澱粉糖化物,マルチトール,マンニトール等)、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物(還元澱粉分解物)等が挙げられる。好ましい粉体は、デンプン類、セルロース類である。これらは1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
・ 結合剤:澱粉、アルファー化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど
・ 崩壊剤:カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど
・ 滑沢剤:ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステルなど
・ その他の賦形剤:乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース(アビセルなど)、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、L−システインなど
・ 香料:メントール、リモネン、植物精油(ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油、など)など
・ 甘味料:サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロースなど
・ 酸味料:クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、及びそれらの塩など
(錠剤1−1)
アスピリン2000g(Rhodine2312、ローディア社製、平均粒子径約500μm)をとり、コーンスターチ2000g(日本薬局方トウモロコシデンプン、松谷化学工業(株)社製、平均粒子径約30μm)とともにサンプルミル((株)ダルトン社製)で16分間共粉砕した。共粉砕した粉体の平均粒径は約40μmであった。共粉砕した粉体をスパイラフロー(フロイント産業(株)社製)を用いて7%ポリビニルアルコール(けん化度約87mol%)溶液を粉体に噴霧しながら造粒し、平均粒子径500μmの顆粒(1−1)を得た。
顆粒(1−1)から1400gをとり、結晶セルロース600gを加え、V型混合機V5型(特寿製作所社製)で混合し、更にステアリン酸マグネシウム40gを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠機L-41型(畑鐵工所社製)で打錠(打錠圧1500kg)し、直径9mm、重さ270mg錠の錠剤(1−1)を得た。
顆粒(1−1)の製造方法に準じて、表1および表2に記載した配合組成の顆粒(1−2)〜(1−12)を製造した。 次に、これらの顆粒を用いた他は錠剤(1−1)と同様にして、錠剤(1−2)〜(1−12)を得た。
得られた錠剤(1−1)〜(1−12)について、製造直後及び40℃6ヶ月保存後の錠剤の薬物溶出性を、日局溶出試験のパドル法に準じて測定した。結果を、表1、2に示した。
(顆粒2−1)
イブプロフェン2000g(日本薬局方イブプロフェン、日清ファルマ(株)社製、平均粒子径約60μm)をとり、結晶セルロース2000g(セオラスPH102、旭化成ケミカルズ(株)社製、平均粒子径約90μm)とともにピンミル(ミルシステム(株)社製)で共粉砕した。共粉砕した粉体の平均粒径は約20μmであった。共粉砕した粉体をハイスピードミキサー(深江パウテック(株)社製)を用いて6%ヒドロキシプロピルセルロース(2%水溶液20℃における粘度が約9mPa・s)溶液で練合し、ドームグラン((株)ダルトン社製)にて押出し造粒した後に振動ふるい機((株)ダルトン社製)よって整粒し、平均粒子径700μmの顆粒(2−1)を得た。
イブプロフェン錠剤
実施例2で製造した顆粒(2−1:イブプロフェン造粒物)900g、乳糖350g、コーンスターチ150g、結晶セルロース500g、カルメロース100gを混合し、更にステアリン酸マグネシウム20gを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠 機L-41型(畑鐵工所社製)で打錠(打錠圧1500kg)し、直径9mm、重さ270mg錠の錠剤を得た。
製造直後の薬物溶出性:溶出時間15分
40℃6ヶ月保存後の薬物溶出性:溶出時間15分
(評価方法:日局溶出試験パドル法、溶出液pH4.5、パドル回転数50rpm、溶出90%までの時間を溶出時間とした)
アスピリン/アセトアミノフェン複合錠
実施例1で製造した顆粒(1−1:アスピリン造粒物)450g、顆粒(1−3:アセトアミノフェン造粒物)450g、合成ヒドロタルサイト(アルカマックSN、協和化学工業(株))100g、乳糖350g、コーンスターチ150g、結晶セルロース500g、カルメロース100gを混合し、更にステアリン酸マグネシウム20gを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠 機L-41型(畑鐵工所社製)で打錠(打錠圧1500kg)し、直径9mm、重さ270mg錠の錠剤を得た。
製造直後の薬物溶出性:溶出時間14分(アスピリン)、12分(アセトアミノフェン)
40℃6ヶ月保存後の薬物溶出性:溶出時間16分(アスピリン)、13分(アセトアミノフェン)
(評価方法:日局溶出試験パドル法、溶出液pH4.5、パドル回転数50rpm、溶出90%までの時間を溶出時間とした)
イブプロフェン/カフェイン複合錠
実施例2で製造した顆粒(2−1:イブプロフェン造粒物)750g、実施例1で製造した顆粒(1−4:カフェイン造粒物)150g、乳糖350g、コーンスターチ150g、結晶セルロース500g、カルメロース100gを混合し、更にステアリン酸マグネシウム20gを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠 機L-41型(畑鐵工所社製)で打錠(打錠圧1500kg)し、直径9mm、重さ270mg錠の錠剤を得た。
製造直後の薬物溶出性:溶出時間15分(イブプロフェン)、13分(カフェイン)
40℃6ヶ月保存後の薬物溶出性:溶出時間16分(イブプロフェン)、14分(カフェイン)
(評価方法:日局溶出試験パドル法、溶出液pH4.5、パドル回転数50rpm、溶出90%までの時間を溶出時間とした)
(比較錠剤1−A)
アスピリン4000gをとりサンプルミル((株)ダルトン社製)で粉砕した。粉砕した粉体の平均粒径は約70μmであった。粉砕した粉体をスパイラフロー(フロイント産業(株)社製)を用いて7%ポリビニルアルコール(けん化度約87mol%)溶液で造粒し、平均粒子径500μmの顆粒(1−A)を得た。
得られた顆粒(1−A)から1400gをとり結晶セルロース600gを加えV型混合機V5型(特寿製作所社製)で混合し、更にステアリン酸マグネシウム60gを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠 機L-41型(畑鐵工所社製)で打錠(打錠圧1500kg)し、直径9mm、重さ270mg錠の比較錠剤(1−A)を得た。
アセトアミノフェン2000gをとり、乳糖2000gとともにサンプルミル((株)ダルトン社製)で16分間共粉砕した。共粉砕物とヒドロキシプロピルメチルセルロース(粉体)を、V型混合機 Vー5型(特寿製作所社製)で10分間混合し、次にALEXANDER WERK EINSPEIS型でロール圧縮し、次いで多段式整粒装置GRN-T-54-S型(日本グラニュレーター社製)で整粒して乾式造粒し、顆粒(1−B)を製造した。
顆粒(1−B)を用いた以外は比較錠剤(1−A)と同様にして、比較錠剤(1−B)を得た。
比較錠剤1−A、Bの溶出試験結果を、表4に示した。
(比較顆粒2−A)
イブプロフェン2000gをとり、ピンミル(ミルシステム(株)社製)で共粉砕した。粉砕した粉体の平均粒径は約40μmであった。粉砕した粉体と結晶セルロース2000gを混合し、ハイスピードミキサー(深江パウテック(株)社製)を用いて6%ヒドロキシプロピルセルロース(2%水溶液20度における粘度が約9mPa・s)溶液で練合し、ドームグラン((株)ダルトン社製)にて押出し造粒し、平均粒子径700μmの顆粒を得た。
アセトアミノフェン2000gをとり、乳糖2000gとともにサンプルミル((株)ダルトン社製)で16分間共粉砕した。共粉砕物とヒドロキシプロピルメチルセルロース(粉体)を、V型混合機 Vー5型(特寿製作所社製)で10分間混合し、次にALEXANDER WERK EINSPEIS型でロール圧縮し、次いで多段式整粒装置GRN-T-54-S型(日本グラニュレーター社製)で整粒し、乾式造粒し、顆粒(1−B)を製造した。
比較顆粒2−A、Bの溶出試験結果を、表5に示した。
アスピリン:Rhodine2312、ローディア社製、平均粒子径約500μm
イブプロフェン:日本薬局方イブプロフェン、日清ファルマ(株)社製、平均粒子径約60μm
アセトアミノフェン:日本薬局方アセトアミノフェン、岩城製薬(株)社製
カフェイン:日本薬局方無水カフェイン、(株)静岡カフェイン工業所社製
コーンスターチ:日本薬局方トウモロコシデンプン、松谷化学工業(株)社製、平均粒子径約30μm
結晶セルロース:セオラスPH102、旭化成ケミカルズ(株)社製、平均粒子径約90μm
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース:LH-31、信越化学工業(株)社製
乳糖:日本薬局方トウモロコシデンプン、松谷化学工業(株)社製、平均粒子径約30μm
マンニトール:PERLITOL 50C、ロケット社製
PVA:ゴーセノール、日本合成化学工業社製
HPC(ヒドロキシプロピルセルロース):HPC-L、日本曹達(株)社製
HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース):TC-5、信越化学工業(株)社製
MC(メチルセルロース):SM-4、信越化学工業(株)社製
CVP(カルボキシビニルポリマー):ジュンロン、日本純薬社製
Claims (6)
- アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、カフェインから選ばれる1種以上の水難溶性薬物と、デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる1種以上の賦形剤との共粉砕物が水溶性または水膨潤性高分子の水溶液を用いて湿式造粒されてなり、前記共粉砕物は前記水難溶性薬物:前記賦形剤=3:1〜1:3(質量比)であることを特徴とする粒状医薬組成物。
- ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマーから選ばれる1種以上の水溶性または水膨潤性高分子を用いて湿式造粒されてなる請求項1記載の粒状医薬組成物。
- 粘度が50mPa・s以下(2%水溶液、20℃)及び/またはけん化度が96mol%以下の前記水溶性または水膨潤性高分子を用いて造粒する、請求項1または2記載の粒状医薬組成物。
- 共粉砕物/水溶性または水膨潤性高分子=100/0.5〜100/10(質量比)である、請求項1〜3いずれか1項に記載の粒状医薬組成物。
- 請求項1〜4いずれか1項に記載の粒状医薬組成物を含有する、錠剤。
- アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、カフェインから選ばれる1種以上の水難溶性薬物と、デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる1種以上の賦形剤とを前記水難溶性薬物:前記賦形剤=3:1〜1:3(質量比)で混合し共粉砕した後、得られた共粉砕物に水溶性または水膨潤性高分子を含有する水性液を噴霧しながら造粒することを特徴とする、粒状医薬組成物の製造方法。
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