JP2017132716A - 錠剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】炭酸水素塩および炭酸塩を用いなくても、水難溶性薬物の分散性に優れる錠剤の製造方法の提供。
【解決手段】水難溶性薬物（Ａ）と、糖および糖アルコールの少なくとも一方（Ｂ）と、カチオン性界面活性剤およびアニオン界面活性剤の少なくとも一方（Ｃ）と、水溶性高分子化合物（Ｄ）とを含み、（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が０．１〜３．５であり、（Ｃ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が０．０１〜０．１５である混合物を押出造粒して造粒顆粒を得る工程と、得られた造粒顆粒を用いて打錠する工程と、を有する、錠剤の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、錠剤の製造方法に関する。

薬物含有製剤において、服用後における胃内での薬物の分散性は、薬物の生体利用率に影響を及ぼす重要なファクターの１つである。特に、薬物が水難溶性薬物である場合には、水難溶性薬物は水溶性薬物に比べ水性溶液中で凝集しやすく、胃から腸への移行が遅延すると考えられる。また、一度凝集すると溶液に再溶解しにくくなることが多いため、水難溶性薬物を含有する製剤において、薬物の分散性の良否は薬物の生体利用率に多大な影響を及ぼす。
したがって、水難溶性薬物を含有する製剤において、薬物の分散性を向上させることは、薬物の生体利用率を高めるために重要である。

例えば、特許文献１には、水難溶性薬物と賦形剤とを共粉砕した共粉砕物に、水溶性高分子化合物と界面活性剤とを含有する水性液を噴霧しながら流動層造粒して造粒粒子を製造する方法、および前記造粒粒子を打錠して錠剤を製造する方法が開示されている。
特許文献２には、水難溶性薬物、ラウリル硫酸ナトリウムおよび親水性高分子を含み、攪拌による湿式造粒して組成物を製造する方法、および前記組成物を打錠して錠剤を製造する方法が開示されている。
特許文献３、４には、水難溶性薬物と、炭酸水素塩および炭酸塩の少なくとも一方とを併用し、酸性の胃液で炭酸水素塩や炭酸塩が中和されることで発生する炭酸ガスの効果を利用して水難溶性薬物の分散性を高めた錠剤が開示されている。

特開２００７−３１４５２９号公報 特開２００８−２８０３５２号公報 国際公開第２０１５／０１６２５６号 特開２０１５−２７９６４号公報

しかしながら、造粒粒子の状態で水難溶性薬物の分散性を改善できたとしても、錠剤になってもその分散性を維持できるとは限らず、錠剤の状態では水難溶性薬物の分散性が低下することがあった。
また、炭酸水素塩や炭酸塩を用いる方法は、水難溶性薬物の分散性を高めるための有効な手段ではあるが、薬物が酸性の場合、塩基性である炭酸水素塩や炭酸塩と反応して薬物の安定性が低下することがあった。

本発明は、炭酸水素塩および炭酸塩を用いなくても、水難溶性薬物の分散性に優れる錠剤の製造方法を提供することを目的とする。

本発明は以下の態様を有する。
［１］ 水難溶性薬物（Ａ）と、糖および糖アルコールの少なくとも一方（Ｂ）と、カチオン性界面活性剤およびアニオン界面活性剤の少なくとも一方（Ｃ）と、水溶性高分子化合物（Ｄ）とを含み、（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が０．１〜３．５であり、（Ｃ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が０．０１〜０．１５である混合物を押出造粒して造粒顆粒を得る工程と、得られた造粒顆粒を用いて打錠する工程と、を有する、錠剤の製造方法。
［２］ 前記混合物中の（Ａ）成分の平均粒子径が２０μｍ未満である、［１］に記載の錠剤の製造方法。
［３］ 前記混合物中の（Ｄ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が０．０１〜０．１５である、［１］または［２］に記載の錠剤の製造方法。
［４］ （Ａ）成分の含有量が錠剤の総質量に対して、０．２５〜８０質量％である、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［５］ 前記混合物中の（Ｂ）成分の含有量が錠剤の総質量に対して、３〜６０質量％である、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［６］ 前記錠剤中の全ての（Ｂ）成分の含有量が錠剤の総質量に対して、５〜８０質量％である、［１］〜［５］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［７］ （Ｃ）成分の含有量が錠剤の総質量に対して、０．１５〜２．７質量％である、［１］〜［６］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［８］ （Ｄ）成分の含有量が錠剤の総質量に対して、０．１５〜２．７質量％である、［１］〜［７］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［９］ 造粒顆粒を得る工程に前に、（Ａ）成分を微細化する工程をさらに有する、［１］〜［８］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［１０］ 造粒顆粒を得る工程と、打錠する工程との間に、造粒顆粒を解砕する工程をさらに有する、［１］〜［９］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。

本発明の錠剤の製造方法によれば、炭酸水素塩および炭酸塩を用いなくても、水難溶性薬物の分散性に優れる錠剤を製造できる。

［錠剤の製造方法］
本発明の錠剤の製造方法は、以下に示す造粒工程と打錠工程とを有する。また、造粒工程に先駆けて、以下に示す微細化工程を有することが好ましい。さらに、造粒工程と打錠工程との間に、以下に示す解砕工程を有してもよい。

＜造粒工程＞
造粒工程は、水難溶性薬物（Ａ）（以下、「（Ａ）成分」ともいう。）と、糖および糖アルコールの少なくとも一方（Ｂ）（以下、「（Ｂ）成分」ともいう。）と、カチオン性界面活性剤およびアニオン界面活性剤の少なくとも一方（Ｃ）（以下、「（Ｃ）成分」ともいう。）と、水溶性高分子化合物（Ｄ）（以下、「（Ｄ）成分」ともいう。）とを含み、（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が０．１〜３．５であり、（Ｃ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が０．０１〜０．１５である混合物を押出造粒して造粒顆粒を得る工程である。

（（Ａ）成分）
（Ａ）成分は、水難溶性薬物である。
本発明において、「水難溶性」とは、２０℃の水に対する溶解度が１．３ｇ／１００ｍＬ未満をいう。２０℃の水に対する溶解度は１．０ｇ／１００ｍＬ以下が好ましく、０．５ｇ／１００ｍＬ以下がより好ましく、０．１ｇ／１００ｍＬ以下がさらに好ましい。
本発明において、溶解度の測定は、第１６局日本薬局方に準じた試験により行われる。具体的には、２０℃の水に薬物を入れ、５分ごとに強く３０秒間振り混ぜた場合、水の体積に対する、３０分以内に溶ける薬物の質量の割合を測定する。

（Ａ）成分としては特に限定されないが、例えば解熱鎮痛効果を有するものとして、アスピリン（溶解度０．４６ｇ／１００ｍＬ）、エテンザミド（溶解度０．１ｇ／１００ｍＬ以下）、メフェナム酸（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、スリンダク（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、インドメタシン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下、）、フェルビナク（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、エトドラク（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、イブプロフェン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、フルルビプロフェン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、ケトプロフェン（溶解度０．０２ｇ／１００ｍＬ）、ナプロキセン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、オキサプロジン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、ザルトプロフェン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、ピロキシカム（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、メロキシカム（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、ロルノキシカム（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、バルデコキシブ、ブフェキサマック、ジクロフェナック、アルクロフェナック、メフェナミック、メクロフェナミック等の非ステロイド抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタ−ル、アミバルビタ−ル、アリルイソプロピリアセチル尿素等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤；ハロペリドール、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；アトロピン等の鎮けい剤；ジゴキシン等の強心剤；ピンドロール、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；塩酸プラゾシン等の抗高血圧剤；硝酸イソソルビド、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、ツロプテロール、トラニラスト等の鎮咳剤；塩酸ブロムヘキシン等の去痰剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；フマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン剤；デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ファモチジン、メトクロプラミド、オメプラゾール、トレピブトン、スクラルファート等の消化器系疾患治療剤；クロフィブラート、メルカプトプリン、メトトレキサート、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等の制酸剤などが挙げられる。
これらの中でも、本発明による効果が特に顕著に得られることから、イブプロフェン、アスピリン、エテンザミド、エトドラクが好ましく、イブプロフェンがより好ましい。
（Ａ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
なお、上記の例示成分の後の括弧内に示す溶解度は、２０℃の水に対する溶解度を意味する。

（Ａ）成分の平均粒子径は、５０μｍ未満が好ましく、０．０１〜２０μｍがより好ましく、０．１〜１０μｍがさらに好ましい。（Ａ）成分の平均粒子径が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の粒子同士が凝集しにくいため、ハンドリング性が良好となる。一方、（Ａ）成分の平均粒子径が上記上限値以下であれば、より高い分散性が得られ、分散後３０分経過した後においても分散状態が維持されるため、胃の蠕動運動にばらつきが生じても安定した薬効が得られる。
本発明において、平均粒子径とは、体積平均粒子径を意味し、レーザー回折・散乱法により測定される値を示す。例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置を用いて測定される。

混合物（造粒顆粒）中の（Ａ）成分の含有量は、混合物（造粒顆粒）の総質量に対して、７０質量％以下が好ましく、４０〜６５質量％がより好ましく、５０〜６０質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分以外の添加剤の配合量を減らせるため、１回当りの服用量を減らすことができ、服用性が良好になる。一方、（Ａ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、（Ａ）成分の分散性のさらなる向上が図れる。

また、混合物（造粒顆粒）中の（Ａ）成分の含有量は、錠剤の総質量に対して、０．２５〜８０質量％が好ましく、２〜７５質量％がより好ましく、８〜３０質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分以外の添加剤の配合量を減らせるため、１回当りの服用量を減らすことができ、服用性が良好になる。一方、（Ａ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、（Ａ）成分の分散性のさらなる向上が図れる。

（（Ｂ）成分）
（Ｂ）成分は、糖および糖アルコールの少なくとも一方である。造粒顆粒に（Ｂ）成分を含有させることで、この造粒顆粒を用いて得られる錠剤の濡れ性が向上する。その結果、錠剤の水への溶解性が高まり、（Ａ）成分の分散性が向上する。

（Ｂ）成分としては、乳糖又はその水和物、ショ糖、果糖等の糖類、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。
これらの中でも、本発明による効果が特に顕著に得られることから、乳糖、エリスリトール、マンニトールが好ましく、マンニトールがより好ましい。
（Ｂ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

混合物（造粒顆粒）中の（Ｂ）成分の含有量は、混合物（造粒顆粒）の総質量に対して、１０〜７５質量％が好ましく、２５〜５０質量％がより好ましく、３０〜４５質量％がさらに好ましい。（Ｂ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の分散性のさらなる向上が図れる。一方、（Ｂ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、１回当りの服用量を減らすことができ、服用性が良好になる。

また、混合物（造粒顆粒）中の（Ｂ）成分の含有量は、錠剤の総質量に対して、３〜６０質量％が好ましく、５〜４５質量％がより好ましく、８〜３０質量％がさらに好ましく、１０〜２５質量％が特に好ましい。（Ｂ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の分散性のさらなる向上が図れる。一方、（Ｂ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、１回当りの服用量を減らすことができ、服用性が良好になる。

なお、詳しくは後述するが、（Ｂ）成分は、任意成分である賦形剤として用いられることもある。
（Ｂ）成分を賦形剤としても用いる場合、錠剤中の（Ｂ）成分の含有量は合計で、錠剤の総質量に対して、５〜８０質量％が好ましく、１０〜６５質量％がより好ましい。（Ｂ）成分の総量が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の分散性のさらなる向上が図れる。一方、（Ｂ）成分の総量が上記上限値以下であれば、（Ｂ）成分の配合量を減らせるため、１回当りの服用量を減らすことができ、服用性が良好になる。

混合物（造粒顆粒）中の（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比は０．１〜３．５であり、０．３〜３．５が好ましく、０．４５〜１．５がさらに好ましく、０．５５〜１．０が特に好ましい。質量比が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の分散性のさらなる向上を図ることができる。一方、質量比が上記上限値以下であれば、（Ｂ）成分の配合量を減らせるため、１回当りの服用量を減らすことができ、服用性が良好になる。

（（Ｃ）成分）
（Ｃ）成分は、カチオン性界面活性剤およびアニオン界面活性剤の少なくとも一方である。
カチオン性界面活性剤としては、例えばＮ−アシルアミノエチルジエチルアミン塩、Ｎ−アシルグアニジン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
カチオン性界面活性剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

アニオン性界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸エステル塩、アルキルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−アシルサルコシン塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−アシル−Ｎ−メチルβアラニン塩等のＮ−アシルアミノ酸塩、硫酸アルキルポリオキシエチレン塩、α−オレフィンスルホン酸塩、Ｎ−アシル−Ｎ−メチルタウリン酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、リン酸アルキル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩などが挙げられる。
アニオン性界面活性剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

（Ｃ）成分としては、アニオン性界面活性剤が好ましく、その中でも特に、薬物により良好な濡れ性を生じさせることができる点で、ラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。

混合物（造粒顆粒）中の（Ｃ）成分の含有量は、混合物（造粒顆粒）の総質量に対して、１．５〜８．０質量％が好ましく、２．５〜７．５質量％がより好ましく、３．０〜６．０質量％がさらに好ましい。（Ｃ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の分散性のさらなる向上を図ることができる。一方、（Ｃ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、錠剤の崩壊が早くなるため分散性をより向上せることができる。

また、混合物（造粒顆粒）中の（Ｃ）成分の含有量は、錠剤の総質量に対して、０．１５〜２．７質量％が好ましく、０．５〜２．６質量％がより好ましく、０．６５〜１．８質量％がさらに好ましく、０．９〜１．６質量％が特に好ましい。（Ｃ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の分散性のさらなる向上を図ることができる。一方、（Ｃ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、錠剤の崩壊が早くなるため分散性をより向上せることができる。

混合物（造粒顆粒）中の（Ｃ）成分／（Ａ）成分で表される質量比は０．０１〜０．１５であり、０．０３〜０．１４が好ましく、０．０４〜０．１１がさらに好ましく、０．０５５〜０．１が特に好ましい。質量比が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の分散性のさらなる向上を図ることができる。一方、質量比が上記上限値以下であれば、錠剤の崩壊が早くなるため分散性をより向上せることができる。

（（Ｄ）成分）
（Ｄ）成分は、水溶性高分子化合物である。
本発明において、「水溶性」とは、２０℃の水に対する溶解度が１．３ｇ／１００ｍＬ以上をいう。２０℃の水に対する溶解度は１．５ｇ／１００ｍＬ以上が好ましく、１０ｇ／１００ｍＬ以上がより好ましく、２０ｇ／１００ｍＬ以上がさらに好ましい。溶解度が高い（Ｄ）成分を用いるほど、体内での（Ａ）成分の分散性が高められる。
また、「高分子」とは、質量平均分子量が１０，０００以上をいう。質量平均分子量は１０，０００〜８００，０００が好ましく、１０，０００〜２００，０００がより好ましく、１０，０００〜１２０，０００がさらに好ましい。
本発明において、質量平均分子量は、溶媒としてＴＨＦ（テトラヒドロフラン）を用いてＧＰＣ（ゲルパーミネーションクロマトグラフィー）により測定した値を、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）における較正曲線に基づいて換算した値を示す。

（Ｄ）成分としては、例えばポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
これらの中でも、本発明による効果が特に顕著に得られることから、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースが好ましい。
（Ｄ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

混合物（造粒顆粒）中の（Ｄ）成分の含有量は、混合物（造粒顆粒）の総質量に対して、１．５〜８．０質量％が好ましく、２．５〜７．５質量％がより好ましく、３．０〜６．０質量％がさらに好ましい。（Ｄ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の分散性のさらなる向上を図ることができる。一方、（Ｄ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、錠剤の崩壊が早くなるため分散性をより向上せることができる。

また、混合物（造粒顆粒）中の（Ｄ）成分の含有量は、錠剤の総質量に対して、０．１５〜２．７質量％が好ましく、０．５〜２．６質量％がより好ましく、０．６５〜１．８質量％がさらに好ましく、０．９〜１．６質量％が特に好ましい。（Ｄ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の分散性のさらなる向上を図ることができる。一方、（Ｄ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、錠剤の崩壊が早くなるため分散性をより向上せることができる。

混合物（造粒顆粒）中の（Ｄ）成分／（Ａ）成分で表される質量比は０．０１〜０．１５であり、０．０３〜０．１４が好ましく、０．０４〜０．１１がさらに好ましく、０．０５５〜０．１が特に好ましい。質量比が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分の分散性のさらなる向上を図ることができる。一方、質量比が上記上限値以下であれば、錠剤の崩壊が早くなるため分散性をより向上せることができる。

（任意成分）
造粒工程では、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分および（Ｄ）成分に加えて、これら以外の成分（造粒顆粒用の任意成分）を併用してもよい。すなわち、造粒顆粒には、造粒顆粒用の任意成分が含まれていてもよい。
造粒顆粒用の任意成分としては、コーンスターチ等の賦形剤；クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤；メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油など）等の香料；サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等の甘味料；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等の酸味料などが挙げられる。
これらは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

（造粒方法）
造粒工程では、（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分と、（Ｄ）成分と、必要に応じて造粒顆粒用の任意成分とを含む混合物を押出造粒して造粒顆粒を得る。各成分の配合量は、混合物（造粒顆粒）中の（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比と（Ｃ）成分／（Ａ）成分で表される質量比とが上記範囲内となるよう量とする。
混合物には、水を添加して水分量を調整することが好ましい。造粒前の混合物中の水分量は、造粒前の混合物の総質量に対して、４〜４０質量％が好ましく、６〜３０質量％がより好ましい。造粒前の混合物中の水分量が、上記下限値以上であれば製造性が良好となり、上記上限値以下であれば分散性をより向上させることができる。
押出造粒には、押出造粒機を使用して混合物を造粒する。

造粒した後には、造粒物を乾燥することが好ましく、水分量が造粒物の総質量に対して１．０質量％以下になるまで乾燥することがより好ましい。
乾燥方法としては、流動層乾燥、棚乾燥などが挙げられる。

混合物（造粒顆粒）中の（Ａ）成分の平均粒子径は５０μｍ未満であることが好ましく、２０μｍ未満であることがより好ましく、０．０１μｍ以上２０μｍ未満がさらに好ましく、０．１〜１０μｍが特に好ましく、０．１〜５μｍが最も好ましい。特に、混合物（造粒顆粒）中の（Ａ）成分の平均粒子径が２０μｍ未満であれば、さらに高い分散性が得られる。
混合物（造粒顆粒）中の（Ａ）成分の平均粒子径は２０μｍ未満とするには、例えば平均粒子径が２０μｍ未満の（Ａ）成分をそのまま用い、他の成分と混合した後に押出造粒すればよい。平均粒子径が２０μｍ以上の（Ａ）成分を用いる場合や、平均粒子径が２０μｍ未満であっても、混合物（造粒顆粒）中の（Ａ）成分の平均粒子径を原料段階での平均粒子径よりもさらに小さくする場合には、造粒工程に先駆けて以下に説明する微細化工程を行うことが好ましい。
なお、以下に示す工程を経た造粒顆粒中および錠剤中の（Ａ）成分の平均粒子径は、前記混合物中の平均粒子径と同様の範囲である。

＜微細化工程＞
微細化工程は、（Ａ）成分を微細化する工程である。
微細化の方法としては、例えば乾式粉砕、湿式粉砕などが挙げられる。以下、（Ａ）成分を微細化する方法の一例を説明する。
まず、（Ａ）成分を含む分散液を調製する。
（Ａ）成分を含む分散液としては、所望の平均粒子径の（Ａ）成分の市販品があれば、（Ａ）成分の市販品をそのまま水に分散させて分散液としてもよい。また、（Ａ）成分を含む分散液をビーズミル等で処理し、所望の平均粒子径（好ましくは、２０μｍ未満）になるまで（Ａ）成分を粉砕したものを用いてもよい。ビーズミルで分散液中の（Ａ）成分を粉砕する場合は、一般的なビーズを用いることができる。例えば、ジルコニア、ポリスチレン、ポリウレタンやガラス、ステンレスを素材としたビーズを用いることができ、ビーズ径としては０．０１５μｍ〜２０ｍｍのビーズを用いることができる。
また、（Ａ）成分の市販品をピンミル等で処理し、所望の平均粒子径（好ましくは、２０μ未満）になるまで（Ａ）成分を粉砕したものを用いてもよい。ピンミルで（Ａ）成分を粉砕する場合、ピンの回転速度（周速度）として例えば８〜１７０ｍ/ｓで行うことが好ましい。
次いで、流動層造粒機を用いて、（Ｂ）成分にこの分散液を噴霧して造粒を行い、微細化物を得る。

なお、（Ｃ）成分、（Ｄ）成分および造粒顆粒用の任意成分は、（Ａ）成分を含む分散液に予め添加しておいてもよいし、造粒時に噴霧液として分散液と共に（Ｂ）成分に噴霧してもよい。特に、（Ｃ）成分については、（Ａ）成分の分散性をさらに高くする観点から、（Ａ）成分を含む分散液に（Ｃ）成分の一部添加しておくことが好ましい。

＜解砕工程＞
解砕工程は、造粒工程で得られた造粒顆粒を解砕し、整粒する工程である。
解砕には一般的に用いられる解砕機を用いることができる。解砕機としては、例えば、コーミルなどが挙げられる。
解砕し整粒後の造粒顆粒の平均粒子径は、１０〜１，０００μｍが好ましく、１００〜８５０μｍがより好ましく、２００〜７１０μｍがさらに好ましい。造粒顆粒の平均粒子径が上記下限値以上であれば、錠剤の崩壊が早くなるため分散性をより向上させることができる。一方、造粒顆粒の平均粒子径が上記上限値以下であれば、打錠工程において賦形剤等の添加剤を造粒顆粒に添加する場合、これら添加剤と造粒顆粒との粒子径差が小さくなり、混合均一性が良好となる。

＜打錠工程＞
打錠工程は、造粒工程で得られた造粒顆粒を用いて打錠する工程である。打錠工程の前に上述した解砕工程を行う場合は、整粒された造粒顆粒を用いて打錠する。
打錠工程では、造粒顆粒と賦形剤等の任意成分（錠剤用の任意成分）とを混合し、得られた混合粉体を打錠して錠剤とすることが好ましい。
造粒顆粒と錠剤用の任意成分とを混合した混合粉体を打錠する場合、得られる錠剤中の造粒顆粒の含有量は、錠剤の総質量に対して、２０〜８０質量％が好ましく、２５〜５５質量％がより好ましく、３０〜４５質量％がさらに好ましい。造粒顆粒の含有量が上記下限値以上であれば、１回当りの服用量を減らすことができ、服用性が良好になる。一方、造粒顆粒の含有量が上記上限値以下であれば、（Ａ）成分の分散性のさらなる向上が図れる。

錠剤用の任意成分としては、賦形剤、崩壊剤、香料、甘味料、酸味料、滑沢剤などが挙げられる。
賦形剤としては、例えばコーンスターチ、結晶セルロースなどが挙げられる。また、造粒顆粒の製造に用いる（Ｂ）成分は、賦形剤の役割も果たす。よって、造粒顆粒の製造に用いる（Ｂ）成分とは別に、打錠工程において賦形剤として（Ｂ）成分を用いてもよい。賦形剤としては、（Ｂ）成分が好ましく、その中でもマンニトールがより好ましい。
崩壊剤としては、造粒顆粒用の任意成分の説明において先に例示した崩壊剤が挙げられる。これらの中でも、クロスポビドンが好ましい。
香料、甘味料、酸味料としては、造粒顆粒用の任意成分の説明において先に例示した香料、甘味料、酸味料が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの中でも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
これらは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

また、錠剤用の任意成分として水溶性薬物を用いてもよい。
水溶性薬物としては、アセトアミノフェン（溶解度１．４ｇ／１００ｍＬ）、ロキソプロフェンナトリウム水和物（溶解度１００ｇ／１００ｍＬ以上）などが挙げられる。
水溶性薬物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

造粒顆粒と錠剤用の任意成分との混合には、一般的に用いられる混合機を用いることができる。混合機としては、例えばボーレコンテナミキサー、Ｖ型混合機、リボンミキサーなどが挙げられる。
混合の際には、全成分を混合容器に一度に投入し混合してもよいし、一部の成分を混合した後、さらに残りの成分を逐次投入し混合してもよい。

打錠には、一般的に用いられる打錠機を用いることができる。打錠機としては、例えばロータリー式の打錠機などが挙げられる。

打錠工程では、前記混合粉体の５０〜１５００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５００ｍｇずつを圧縮成型することにより行うことができる。
前記圧縮成型における打錠圧は４〜１８ｋＮが好ましく、６〜１４ｋＮがより好ましい。

錠剤は、単層錠であってもよいし、積層錠であってもよい。
錠剤が単層錠の場合、前記造粒顆粒を含む薬物層で構成される。
錠剤が積層錠の場合、前記造粒顆粒を含む薬物層と、薬物層以外の層（任意層）とで構成される。
薬物層は、造粒顆粒と、必要に応じて錠剤用の任意成分とを混合し、得られた混合粉体を打錠して得られる。

任意層には、賦形剤、崩壊剤、発泡剤、香料、甘味料、酸味料、滑沢剤などの添加剤が含まれる。これら添加剤は、錠剤用の任意成分の説明において先に例示したものなどが挙げられる。

本発明により得られる錠剤は、（Ａ）成分の分散性に優れるので、錠剤の製造において炭酸水素塩および炭酸塩を用いる必要はないが、これらを用いてもよい。
炭酸水素塩や炭酸塩を用いる場合、薬物層中に錠剤用の任意成分として配合してもよいが、（Ａ）成分が酸性であると、塩基性である炭酸水素塩や炭酸塩と反応して薬物の安定性が低下することがある。よって、炭酸水素塩や炭酸塩を用いる場合には任意層のみに配合することが好ましい。

炭酸水素塩としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。これらの中でも炭酸水素ナトリウムが好ましい。
炭酸塩としては、例えば炭酸ナトリウムおよびその水和物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウなどが挙げられる。これらの中でも炭酸ナトリムおよびその水和物が好ましい。

任意層は、上述した添加剤と、必要に応じて炭酸水素塩および炭酸塩の少なくとも一方とを混合し、得られた混合粉体を打錠して得られる。
積層錠を製造する場合、薬物層を構成する混合粉体は、臼に最初に充填されてもよく、任意層を構成する混合粉体よりも後に充填されてもよい。
積層数やその際の層間予備圧縮の有無は特に制限はないが、より境界面積が小さくなる層間予備圧縮が好ましい。

得られた錠剤には、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してもよい。
コーティング剤としては、（Ａ）成分の分散性を損なわないものを選択して用いることが好ましく、親水性高分子化合物や糖類が適している。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の親水性高分子化合物；砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、乳糖及びその水和物、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等の糖類；パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等の糖アルコールなどが挙げられる。
また、分散性を著しく損なわなければ、Ｏｐａｄｒｙ（日本カラコン合同会社製）等の市販のプレミックス品を用いてもよい。
これらの中でも、変色等の問題が生じにくく、錠剤が積層錠である場合には層間剥離の抑制効果も得られる点で、ポリビニルアルコールがより好ましい。
コーティング剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
コーティング剤の使用量（被覆量）は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜設定される。例えば、コーティングされていない錠剤（素錠）１００質量部に対し、０．１〜５質量部が好ましく、０．５〜２質量部がより好ましい。コーティング剤の使用量が、上記下限値以上であれば層間剥離の抑制効果が十分に得られ、上限値以下であれば分散性や崩壊性を良好に維持できる。

＜作用効果＞
本発明の錠剤の製造方法によれば、上述した（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分と（Ｄ）成分とを特定の比率で含む混合物を押出造粒した造粒顆粒を打錠して錠剤を製造するので、炭酸水素塩および炭酸塩を用いなくても、水難溶性薬物の分散性に優れる錠剤が得られる。

ところで、通常は、粒子同士が一旦凝集すると崩壊しにくくなるため、（Ａ）成分の分子間距離が離れていた方が分散性は高まるとされている。押出造粒は他の造粒方法（例えば流動層造粒、攪拌造粒等）に比べて分子間距離が近づく傾向にある。
押出造粒を採用することで（Ａ）成分の分子間距離が近づいているため、一見、粒子同士が凝集して分散性が低くなると思われる。しかし、本発明では、（Ａ）成分の造粒に際して（Ｂ）成分や（Ｃ）成分も同時に造粒することによって、上述した従来の知見に反して造粒顆粒の状態において分散性が向上し、かつこの造粒顆粒を打錠して錠剤となった状態でも分散性を良好に維持できるものとなった。

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。
各実施例および比較例で使用した原料、測定・評価方法は、以下の通りである。

［使用原料］
（Ａ）成分として、以下に示す化合物を用いた。
・イブプロフェン「イブプロフェン２５」（ＢＡＳＦ社製）平均粒子径：２５μｍ
・イブプロフェン「イブプロフェン（グレード６）」（ＨＵＢＥＩ ＧＲＡＮＵＬＥＳ−ＢＩＯＣＡＵＳＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ社製）平均粒子径：４μｍ
・エトドラク「Ｅｔｏｄｌａｃ ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ」（ＬＯＮＺＡ社製）平均粒子径：１５μｍ
・アリルイソプロピルアセチル尿素「アリプロナール コンゴー」（金剛化学株式会社製）平均粒子径：５０μｍ

（Ｂ）成分として、以下に示す化合物を用いた。
・マンニトール「ペアリトール２００ＳＤ」（ロケット社製）平均粒子径：２００μｍ
・エリスリトール「エリスリトール１００Ｍ」（物産フードサイエンス株式会社製）

（Ｃ）成分として、以下に示す化合物を用いた。
・ラウリル硫酸ナトリウム「ＳＬＳ」（日光ケミカルズ株式会社製）

（Ｄ）成分またはその代替品（（Ｄ’）成分）として、以下に示す化合物を用いた。
・メチルセルロース「ＳＭ−４」（信越化学工業株式会社製）
・ヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ−ＳＳＬ」（日本曹達株式会社製）
・エチルセルロース「ＥＴＯＣＥＬ４ｐｒｅｍｉｕｍ」（カラコン社製）
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「ＬＨ−３１」（信越化学工業株式会社製）

任意成分等として、以下に示す化合物を用いた。
・アセトアミノフェン「ピレチノール」（岩城製薬株式会社製）
・クロスポビドン「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ」（ＢＡＳＦ社製）
・ステアリン酸マグネシウム「ステアリン酸マグネシウム」（太平化学産業株式会社製）
・炭酸水素ナトリウム「重炭酸ナトリウムＫＦ」（旭硝子株式会社製）
・無水炭酸ナトリウム「乾燥炭酸ナトリウム」粉末グレード（高杉製薬株式会社製）

［測定・評価方法］
＜分散性評価試験＞
パドル溶出試験器（富山産業社製）を用いて、分散性評価を実施した。
パドルの攪拌翼が十分に隠れる程度の胃モデル液（塩化ナトリウム６．８ｍｍｏｌ／Ｌと塩酸１６．３ｍｍｏｌ／Ｌを水に溶かし、ｐＨを１．８に調製したもの。）３３３ｍＬに、造粒顆粒１５７．６〜３６７．６ｍｇまたは錠剤２錠を添加し、パドル回転速度２０ｒｐｍで攪拌した。
造粒顆粒１５７．６〜３６７．６ｍｇまたは錠剤２錠を胃モデル液に添加してから５分後に、分散した（Ａ）成分を含むように、胃モデル液の一部を採取してバイアル瓶に移した。バイアル瓶に移した胃モデル液にアセトニトリルおよび酢酸を添加して、分散した（Ａ）成分を溶解した。なお、前記「分散した（Ａ）成分」とは、胃モデル液に溶解せずに液中に浮遊・分散している（Ａ）成分を意味するが、分散率の算出に用いた溶液には、胃モデル液に溶解している（Ａ）成分も含まれる。
溶解後、０．４５μｍのフィルターでろ過し、高速液体クロマトグラフィで（Ａ）成分の量を測定した。この高速液体クロマトグラフィの測定結果から、錠剤から胃モデル液に分散した（Ａ）成分の量を逆算した。
造粒顆粒または錠剤添加後５分の薬物の分散率は、添加した造粒顆粒または錠剤中の（Ａ）成分の質量を１００％とした場合の、前記造粒顆粒または錠剤から分散した（Ａ）成分の質量の割合（％）を求めることにより算出した。

＜分散性評価１（評価１）＞
本実施例において「評価１」は錠剤の分散率を示し、錠剤添加後５分で、分散率が４０％以上であれば分散性が十分に高いといえる。また、分散率が６０％以上であれば分散性が顕著に高く、８０％以上であれば分散性が極めて顕著に高いといえる。評価基準は以下の通りである。
◎：分散率が８０％以上である。
○：分散率が６０％以上８０％未満である。
△：分散率が４０％以上６０％未満である。
×：分散率が４０％未満である。

＜分散性評価２（評価２）＞
本実施例において「評価２」は「造粒顆粒の分散率」−「錠剤の分散率」の差を示し、この差が５０％以下であれば分散性保持効果が十分に高いといえる。また、この差が３０％以下であれば分散性保持効果が顕著に高く、１５％以下であれば極めて分散性保持効果が顕著に高いといえる。評価基準は以下の通りである。
◎：差が１５％以下である。
○：差が１５％を超えて３０％以下である。
△：差が３０％を超えて５０％以下である。
×：差が５０％を超える。

＜総合評価＞
総合評価の評価基準は以下の通りである。
◎：評価１が◎であり、かつ評価２が◎である。
○：評価１が○であり、かつ評価２が◎または○である。
△：評価１が△であり、かつ評価２が◎または○または△である。
×：評価１が×であり、かつ評価２が◎または○または△または×である。

［実施例１］
攪拌機付きの容器に水６８０ｍＬを入れ、攪拌を開始した。ここに、（Ｃ）成分としてラウリル硫酸ナトリウム４．１ｇ（（Ａ）成分６５質量部に対して０．８９質量部に相当）を溶解した。さらに、（Ａ）成分としてイブプロフェン（平均粒子径２５μｍ）３００ｇを投入して分散させた後、（Ａ）成分の平均粒子径が０．７μｍになるまでビーズミル（寿工業株式会社製、「ＵＡＭ０１５」）で粉砕処理し、（Ａ）成分の分散液を得た。分散液中の（Ａ）成分の平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（株式会社堀場製作所製、「ＬＡ−９２０」）を用い、マニュアルフローセル測定法により測定した。
次いで、流動層造粒機（株式会社パウレック製、「ＭＰ−０１」）に、（Ｂ）成分としてマンニトールを１８４．６ｇ（（Ａ）成分６５質量部に対して４０質量部に相当）投入し、６０℃の空気を供給して（Ｂ）成分を流動させた。この（Ｂ）成分に、先に得られた分散液を噴霧し、造粒を行った（流動層造粒工程）。
分散液を噴霧した後、排気温度が４２℃になるまで造粒物を乾燥し、微細化した（Ａ）成分を含む粒子を得た。

混合容器に１錠あたりの組成が表１に示す配合組成になるように、微細化した（Ａ）成分を含む粒子と、（Ｃ）成分の残りと、（Ｄ）成分としてメチルセルロースとを投入して混合した。混合物の水分量が９質量％となるように水を添加してさらに混合した後、押出造粒機（株式会社ダルトン製、「ドームグランＤＧ−Ｌ１型」）を用いて混合物を押出造粒した。その後、流動層乾燥で６０℃の空気を供給して、排気温度が４２℃になるまで造粒物（水分量１．０質量％以下）を乾燥し、造粒顆粒を得た。
得られた造粒顆粒を平均粒子径が６００〜９００μｍになるまでコーミル（株式会社パウレック製、「コーミルＵ５」）にて解砕した。
解砕後の造粒顆粒について分散性評価試験を行った。分散率を表１に示す。

混合機（寿工業株式会社製の「ボーレコンテナミキサーＬＭ２０」、コンテナ（寿工業株式会社製、「ＭＣ２０」））に、１錠あたりの組成が表１に示す配合組成になるように、解砕した造粒顆粒と、錠剤用の任意成分としてマンニトール、アセトアミノフェン、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムとを投入した。投入した粉体の総量は約２ｋｇとした。投入後、回転数２１ｒｐｍで２０分間混合を行い、薬物層用の混合粉体１を得た（混合工程）。

別途、混合機、１錠あたりの組成が表１に示す配合組成になるように、炭酸水素ナトリム、炭酸ナトリム、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムを投入した。投入した粉体の総量は約２ｋｇとした。投入後、回転数２１ｒｐｍで２０分間混合を行い、任意層用の混合粉体２を得た（混合工程）。
混合粉体１を第１層（薬物層）、混合粉体２を第２層（任意層）となるように臼に充填し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製、「リブラ））を用い、錠剤硬度が６０〜７０Ｎとなるように打錠圧を調製し、約９ｍｍ径の錠剤（積層錠）を得た（打錠工程）。
得られた錠剤について分散性評価試験を行った。分散率、評価１、２および総合評価の結果を表１に示す。

［実施例２］
攪拌機付きの容器に水６８０ｍＬを入れ、攪拌を開始した。ここに、（Ｃ）成分としてラウリル硫酸ナトリウム４．１ｇ（（Ａ）成分６５質量部に対して０．８９質量部に相当）を溶解した。さらに、（Ａ）成分としてイブプロフェン（平均粒子径４μｍ）３００ｇを投入して分散させた。
次いで、流動層造粒機（株式会社パウレック製、「ＭＰ−０１」）に、（Ｂ）成分としてマンニトールを１８４．６ｇ（（Ａ）成分６５質量部に対して４０質量部に相当）投入し、６０℃の空気を供給して（Ｂ）成分を流動させた。この（Ｂ）成分に、先に得られた分散液を噴霧し、造粒を行った（流動層造粒工程）。
分散液を噴霧した後、排気温度が４２℃になるまで造粒物を乾燥し、（Ａ）成分を含む粒子を得た。
前記（Ａ）成分を含む粒子を用いた以外は、実施例１と同様にして（Ｃ）成分の残りと（Ｄ）成分と水とを混合して造粒顆粒を製造し、解砕した。また、この解砕した造粒顆粒を用いた以外は、実施例１と同様にして錠剤を製造し、分散性を評価した。結果を表１に示す。

［実施例３〜１７］
錠剤１錠あたりの組成が表１、２に示す配合組成になるように変更した以外は、実施例１と同様にして造粒顆粒および錠剤を製造し、分散性を評価した。結果を表１、２に示す。

［実施例１８］
（Ａ）成分として平均粒子径が２５μｍのイブプロフェン４００ｇを、ピンミル（株式会社パウレック社製、「コロプレックス１６０Ｚ」）を用いて、ピン回転速度（周速度）１１７ｍ/ｓで粉砕処理し、平均粒子径１５μｍの（Ａ）成分の粉砕品を得た。（Ａ）成分の粉砕品の平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（株式会社堀場製作所製、「ＬＡ−９２０」）を用い、マニュアルフローセル測定法により測定した。
攪拌機付きの容器に水６８０ｍＬを入れ、攪拌を開始した。ここに、（Ｃ）成分としてラウリル硫酸ナトリウム４．１ｇ（（Ａ）成分６５質量部に対して０．８９質量部に相当）を溶解した。さらに、（Ａ）成分として先に粉砕したイブプロフェン（平均粒子径１５μｍ）３００ｇを投入して分散させた。
次いで、流動層造粒機（株式会社パウレック製、「ＭＰ−０１」）に、（Ｂ）成分としてマンニトールを１８４．６ｇ（（Ａ）成分６５質量部に対して４０質量部に相当）投入し、６０℃の空気を供給して（Ｂ）成分を流動させた。この（Ｂ）成分に、先に得られた分散液を噴霧し、造粒を行った（流動層造粒工程）。
分散液を噴霧した後、排気温度が４２℃になるまで造粒物を乾燥し、（Ａ）成分を含む粒子を得た。
前記（Ａ）成分を含む粒子を用いた以外は、実施例１と同様にして（Ｃ）成分の残りと（Ｄ）成分と水とを混合して造粒顆粒を製造し、解砕した。また、この解砕した造粒顆粒を用いた以外は、実施例１と同様にして錠剤を製造し、分散性を評価した。結果を表２に示す。

［実施例１９］
攪拌機付きの容器に水６８０ｍＬを入れ、攪拌を開始した。ここに、（Ｃ）成分としてラウリル硫酸ナトリウム４．１ｇ（（Ａ）成分６５質量部に対して０．８９質量部に相当）を溶解した。さらに、（Ａ）成分としてイブプロフェン（平均粒子径２５μｍ）３００ｇを投入して分散させた。
次いで、流動層造粒機（株式会社パウレック製、「ＭＰ−０１」）に、（Ｂ）成分としてマンニトールを１８４．６ｇ（（Ａ）成分６５質量部に対して４０質量部に相当）投入し、６０℃の空気を供給して（Ｂ）成分を流動させた。この（Ｂ）成分に、先に得られた分散液を噴霧し、造粒を行った（流動層造粒工程）。
分散液を噴霧した後、排気温度が４２℃になるまで造粒物を乾燥し、（Ａ）成分を含む粒子を得た。
前記（Ａ）成分を含む粒子を用いた以外は、実施例１と同様にして（Ｃ）成分の残りと（Ｄ）成分と水とを混合して造粒顆粒を製造し、解砕した。また、この解砕した造粒顆粒を用いた以外は、実施例１と同様にして錠剤を製造し、分散性を評価した。結果を表２に示す。

［比較例１］
実施例１と同様にして、微細化した（Ａ）成分を含む粒子を得た。
攪拌造粒機（株式会社奈良機械製作所製、「ＮＭＧ-１Ｌ」）に１錠あたりの組成が表３に示す配合組成になるように、微細化した（Ａ）成分を含む粒子と、（Ｃ）成分の残りと、（Ｄ）成分としてメチルセルロースとを投入し、水を添加しながら攪拌羽根回転数５００ｒｐｍ、解砕羽根回転数１，０００ｒｐｍで攪拌した。その後、流動層乾燥で６０℃の空気を供給して、排気温度が４２℃になるまで造粒物（水分量１．０質量％以下）を乾燥し、造粒顆粒を得た。
得られた造粒顆粒を用いた以外は、実施例１と同様にして錠剤を製造し、分散性を評価した。結果を表３に示す。

［比較例２］
攪拌機付きの容器に水６８０ｍＬを入れ、攪拌を開始した。ここに、（Ｃ）成分としてラウリル硫酸ナトリウムおよび（Ｄ）成分としてメチルセルロースを各々２０．３ｇ（（Ａ）成分６５質量部に対して４．４質量部に相当）を溶解した。さらに、（Ａ）成分としてイブプロフェン（平均粒子径２５μｍ）３００ｇを投入して分散させた後、（Ａ）成分の平均粒子径が０．７μｍになるまでビーズミル（寿工業株式会社製、「ＵＡＭ０１５」）で粉砕処理し、（Ａ）成分の分散液を得た。
次いで、流動層造粒機（株式会社パウレック製、「ＭＰ−０１」）に、（Ｂ）成分としてマンニトールを１８４．６ｇ（（Ａ）成分６５質量部に対して４０質量部に相当）投入し、６０℃の空気を供給して（Ｂ）成分を流動させた。この（Ｂ）成分に、先に得られた分散液を噴霧し、造粒を行った（流動層造粒工程）。
分散液を噴霧した後、排気温度が４２℃になるまで造粒物を乾燥し、微細化した（Ａ）成分を含む粒子を得た。
微細化した（Ａ）成分を含む粒子を造粒顆粒として用いた以外は、実施例１と同様にして錠剤を製造し、分散性を評価した。結果を表３に示す。

［比較例３〜９］
錠剤１錠あたりの組成が表３に示す配合組成になるように変更した以外は、実施例１と同様にして造粒顆粒および錠剤を製造し、分散性を評価した。結果を表３に示す。
なお、表３中の比較例５、６における「（Ｄ）成分／錠剤」は「（Ｄ’）成分／錠剤」であり、「（Ｄ）成分／（Ａ）成分」は「（Ｄ’）成分／（Ａ）成分」である。

表１、２の結果より、各実施例で得られた錠剤（積層錠）は、（Ａ）成分の分散性に優れており、造粒顆粒の状態での分散性を良好に維持できた。
一方、表３の結果より、各比較例で得られた錠剤（積層錠）は、（Ａ）成分の分散性に劣っていた。特に比較例２、８の場合、造粒顆粒の状態では分散性に優れていたが、錠剤になるとその分散性を維持できなかった。
また、（Ｂ）成分を用いなかった比較例３の場合、造粒顆粒自体を製造することができなかった。

［実施例２０〜２５、比較例１０〜１２］
錠剤１錠あたりの組成が表４に示す配合組成になるように変更した以外は、実施例１と同様にして造粒顆粒を製造し、これを解砕した。
混合機（寿工業株式会社製の「ボーレコンテナミキサーＬＭ２０」、コンテナ（寿工業株式会社製、「ＭＣ２０」））に、１錠あたりの組成が表４に示す配合組成になるように、解砕した造粒顆粒と、錠剤用の任意成分としてマンニトール、アセトアミノフェン、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムとを投入した。投入した粉体の総量は約２ｋｇとした。投入後、回転数２１ｒｐｍで２０分間混合を行い、薬物層用の混合粉体１を得た（混合工程）。
得られた混合粉体１を臼に充填し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製、「リブラ））を用い、錠剤硬度が６０〜７０Ｎとなるように打錠圧を調製し、約９ｍｍ径の錠剤（単層錠）を得た（打錠工程）。
造粒顆粒および錠剤について分散性評価試験を行った。分散率、評価１、２および総合評価の結果を表４に示す。

表４の結果より、各実施例で得られた錠剤（単層錠）は、（Ａ）成分の分散性に優れており、造粒顆粒の状態での分散性を良好に維持できた。
一方、各比較例で得られた錠剤（単層錠）は、（Ａ）成分の分散性に劣っていた。

Claims (3)

1. 水難溶性薬物（Ａ）と、糖および糖アルコールの少なくとも一方（Ｂ）と、カチオン性界面活性剤およびアニオン界面活性剤の少なくとも一方（Ｃ）と、水溶性高分子化合物（Ｄ）とを含み、（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が０．１〜３．５であり、（Ｃ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が０．０１〜０．１５である混合物を押出造粒して造粒顆粒を得る工程と、
   得られた造粒顆粒を用いて打錠する工程と、を有する、錠剤の製造方法。
2. 前記混合物中の（Ａ）成分の平均粒子径が２０μｍ未満である、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
3. 前記混合物中の（Ｄ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が０．０１〜０．１５である、請求項１または２に記載の錠剤の製造方法。