JP5817715B2

JP5817715B2 - 固形医薬組成物、医薬製剤及び固形医薬組成物の製造方法

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Publication number: JP5817715B2
Application number: JP2012503246A
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Inventors: 伊藤　武利; 武利伊藤; 千晶高橋; 里依奥井
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Filing date: 2011-03-03
Publication date: 2015-11-18
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Description

本発明は、プロピオン酸又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬を含有する固形医薬組成物、これを配合してなる医薬製剤、及び固形医薬組成物の製造方法に関するものである。

プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬には、水への溶出性が低い難溶性薬物が多い。難溶性薬物の溶出性を向上させ溶出速度を高める技術として、難溶性薬物と高分子化合物とを含有する組成物とする技術が知られている（特許文献１：特開平３−８３９２２号公報、特許文献２：特開平８−２９１０６３号公報参照）。例えば、特開平８−２９１０６３号公報には、カルボキシル基を含有する難溶性薬物と、特定のアミノ基含有高分子化合物と、賦形剤とを含む易吸収性製剤が提案されている。しかしながら、上記易吸収性製剤は、組成物が非常に硬化・凝集固化しやすく、製造直後、すでに凝集固化が認められ、溶出性も低くなるという課題があった。

また、上記難溶性薬物の溶出性を、高分子化合物を用いて向上させるには、多くの高分子化合物を必要とする。しかし、十分な溶出性が得られるまで高分子化合物の比率を上げると、造粒機や混合機、打錠機等の製造装置への付着が著しく製剤化が困難になる場合があり、かつ不経済であった。従って、高分子化合物の量が比較的低い範囲で、水難溶性薬物の非ステロイド性抗炎症薬の溶出性をさらに高めた速溶性製剤の開発が望まれていた。

特開平３−８３９２２号公報特開平８−２９１０６３号公報

本発明は、製造性が良く、プロピオン酸又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬の溶出性が向上すると共に、凝集固化が抑制された、プロピオン酸又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症を含有する固形医薬組成物、これを配合してなる医薬製剤、及び固形医薬組成物の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、（Ａ）プロピオン酸又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥとを含有する固形医薬組成物とを併用することにより、上記（Ａ）成分の溶出性が向上させながら、凝集固化が発生するという課題を、（Ｃ）二酸化珪素とを含有し、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比と、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有質量比とを特定値、特に（Ｃ）二酸化珪素を多量に使用することで、製造性、特に高分子化合物の量が比較的低い範囲で製造性が良く、かつ上記課題を解決できることを知見した。

従って、本発明は、下記固形医薬組成物、医薬製剤、及び固形医薬組成物の製造方法を提供する。
［１］．（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと、（Ｃ）二酸化珪素とを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．５〜２であり、（Ｃ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有質量比が０．５〜２であると共に、（Ａ）成分がイブプロフェンであり、かつ非晶質化したものであることを特徴とする固形医薬組成物。
［２］．（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を、（Ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースを含有する液を用いて湿式造粒してなる［１］記載の固形医薬組成物。
［３］．さらに、（Ｅ）水酸化アルミニウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する［１］又は［２］記載の固形医薬組成物。
［４］．（Ｅ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｅ）成分の含有質量比が０．３〜３である［３］記載の固形医薬組成物。
［５］．さらに、（Ｆ）アセトアミノフェンを含有する［１］〜［４］のいずれかに記載の固形医薬組成物。
［６］．固形医薬組成物中の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分の合計含有量が、５０〜１００質量％である［１］〜［５］のいずれかに記載の固形医薬組成物。
［７］．固形医薬組成物中の（Ａ）成分の含有量が、１〜５０質量％である［１］〜［６］のいずれかに記載の固形医薬組成物。
［８］．固形医薬組成物中の（Ｂ）成分の含有量が、０．１〜５０質量％である［１］〜［７］のいずれかに記載の固形医薬組成物。
［９］．固形医薬組成物中の（Ｃ）成分の含有量が、５０質量％以下である［１］〜［８］のいずれかに記載の固形医薬組成物。
［１０］．［１］〜［９］のいずれかに記載の固形医薬組成物を含有する錠剤、粒状剤、細粒剤又はカプセル剤である医薬製剤。
［１１］．（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと、（Ｃ）二酸化珪素とを配合する固形医薬組成物の製造方法において、（Ａ）成分としてイブプロフェンを用い、（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比を０．５〜２、（Ｃ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有質量比を０．５〜２の範囲とすることにより、（Ａ）成分を非晶質化したものとし、かつ固形医薬組成物中の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分の合計含有量を５０〜１００質量％とすることを特徴とする固形医薬組成物の製造方法。

本発明によれば、製造性が良く、プロピオン酸又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬の溶出性が向上すると共に、凝集固化が抑制された、プロピオン酸又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症を含有する固形医薬組成物、及びこれを配合してなる医薬製剤を提供することができる。

実施例１の顆粒（固形医薬組成物）及びイブプロフェンのＤＳＣチャートである。

以下、本発明について詳細に説明する。本発明の固形医薬組成物は、（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと、（Ｃ）二酸化珪素とを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．５〜２であり、（Ｃ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有質量比が０．５〜２のものである。

（Ｉ）固形医薬組成物
（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬
プロピオン酸系、酢酸系とは、それぞれプロピオン酸基、酢酸基を有するものをいい、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。非ステロイド性抗炎症薬としては公知のものが挙げられ、例えば、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬としては、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム等が挙げられる。酢酸系非ステロイド性抗炎症薬としては、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、フェルビナク等が挙げられる。中でも、イブプロフェンが好ましい。（Ａ）成分を配合することで解熱鎮痛効果を得ることができる。

（Ａ）成分の含有量は内服薬への配合許容範囲内（医薬品承認基準量）であれば、特に限定されない。ＯＴＣ医薬品とする場合、例えば、イブプロフェン１日量として２００〜６００ｍｇが好ましく、３９０〜４５０ｍｇがより好ましい。また、固形医薬組成物中に１〜５０質量％が好ましく、５〜５０質量％がより好ましく、１０〜５０質量％がさらにより好ましい。

（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、化学名：メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであり、医薬品添加物規格又は日本薬局方外医薬品成分規格に記載された成分である。前記（Ｂ）成分としては、市販のものを用いることができ、例えば、エボニック社のオイドラギットＥ１００、オイドラギットＥＰＯ（モノマーモル比；メタクリル酸メチル１：メタクリル酸ブチル１：メタクリル酸ジメチルアミノエチル２、いずれも商品名）等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

（Ａ）成分は水難溶性の薬物で、溶出性の改善が課題であるが、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを混合し複合化することで、（Ａ）成分の溶出性が向上する。そのメカニズムは不明であるが、（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬が有するカルボキシ基と、（Ｂ）成分の（メタアクリル酸ジメチルアミノエチル）のアミノ基とで、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが複合化するものと予想される。複合化は（Ａ）成分が非晶質化（非結晶化）することにより確認することができる。（Ａ）成分の非晶質化は、例えば、ＤＳＣやＸＲＤ等での（Ａ）成分のピークにより確認することができる。

（Ｂ）成分の含有量は内服薬として許容される範囲内（医薬品使用前例量）であれば、特に限定されないが、１日量としては６０〜１８００ｍｇが好ましく、１００〜１２００ｍｇがより好ましい。また、（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．５〜２である。上記（Ｂ）／（Ａ）が、０．５未満だと、（Ａ）成分の溶出性改善が不十分であり、２を超えると、（Ａ）成分の溶出性改善や凝集固化抑制効果が不十分となり、混合機や打錠機等の製造機器への付着が生じる。さらに、製造のしやすさの点から、上限は１．５以下が好ましく、１以下がより好ましい。なお、本発明の効果は、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比の影響が大きく、（Ｂ）成分の含有量は特に限定されないが、固形医薬組成物中に０．１〜５０質量％が好ましく、１〜５０質量％がより好ましく、１〜３０質量％がさらに好ましい。

（Ｃ）二酸化珪素
二酸化珪素を配合することにより、（Ａ）成分の溶出性を向上させ、組成物の凝集を抑制することができる。（Ｄ）二酸化珪素としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、シリカ、ホワイトカーボン等の一般名称を有する。また、市販品を用いることもでき、富士シリシア化学社の「サイリシア」、「サイロスフェア」（いずれも商品名）等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

（Ｃ）成分の含有量は内服薬として許容される範囲内であれば、特に限定されないが、ＯＴＣ医薬品とする場合、二酸化珪素を１日量として１〜３０００ｍｇが好ましい。また、（Ｃ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有質量比は０．５〜２である。上記（Ｃ）／（Ａ）が、０．５未満だと、（Ａ）成分の溶出性改善や凝集固化抑制効果が不十分となり、多すぎると造粒が困難になる場合がある。さらに、製造のしやすさや服用性の点から、上限は１以下が好ましい。なお、本発明の効果は、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有質量比の影響が大きく、（Ｃ）成分の含有量は特に限定されないが、固形医薬組成物中５０質量％以下にすることで、粉っぽさがなく服用感に優れた固形医薬組成物が得られ、５〜３０質量％がより好ましい。なお、二酸化珪素は滑沢剤として用いられる賦形剤の１種だが、通常滑沢効果を期待した場合の配合量は製剤全体の数質量％程度で十分である。

（Ｄ）ヒドロキシプロピルセルロース
上記（Ａ）〜（Ｃ）成分を湿式造粒する場合、バインダーとしてヒドロキシプロピルセルロースを用いることにより、イブプロフェン造粒物の固化を防止し、高溶出状態に保つことができ、溶出性を向上させることができる。

（Ｄ）成分の含有量は、内服薬として許容される範囲内であれば特に限定されないが、湿式造粒のバインダーとして使用する場合、被造粒物１００質量％に対するヒドロキシプロピルセルロースの量は特に限定されないが、０．１〜２０質量％が好ましく、１〜１０質量％がより好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースとしては、市販のものを用いることができ、例えば、日本曹達社のＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈ等が好適に使用できる。

本発明の固形医薬組成物中の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分の合計含有量は、５０質量％以上が好ましく、５０〜１００質量％とすることがより好ましい。本発明の固形医薬組成物には、上記成分以外に本発明の効果を損なわない範囲で、他の成分を適量配合することができ、その場合は（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分の合計含有量を９５質量％にすることができる。

本発明の固形医薬組成物中の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）必要に応じて（Ｄ）成分の合計含有量は、６０〜１００質量％が好ましく、８０〜１００質量％がより好ましく、９０〜１００質量％がさらに好ましい。本発明の固形医薬組成物には、上記成分以外に本発明の効果を損なわない範囲で、他の成分を適量配合することができる。

他の成分としては、（Ｅ）水酸化アルミニウム（乾燥水酸化アルミニウム等）又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、（Ｆ）アセトアミノフェンが好ましい。
（Ｅ）水酸化アルミニウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
水酸化アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは制酸剤であるが、これらの成分を配合することで、非晶質の（Ａ）成分が、低温保存時において再結晶化することを抑制し、溶出性が低温保存後でも維持される。その結果、低温保存後の、結晶性、溶出性及び経時での凝集固化抑制が向上する。

（Ｅ）成分の含有量は内服薬として許容される範囲内であれば、特に限定されないが、１日量としては２００〜１５００ｍｇが好ましく、２００〜１３００ｍｇがより好ましい。また、（Ｅ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｅ）成分の含有質量比が０．３〜５が好ましく、０．３〜４がより好ましく、０．３〜３がさらに好ましい。上記（Ｅ）／（Ａ）が、０．３未満だと、再結晶化抑制効果が不十分となるおそれがある。５を超えると、組成配合量が多くなり、服用性が低下したり、経済的でないなどの課題が生じる。なお、本発明の効果は、（Ａ）成分に対する（Ｅ）成分の含有質量比の影響が大きく、（Ｅ）成分の含有量は特に限定されないが、固形医薬組成物中に１〜５０質量％が好ましく、１０〜３０質量％がより好ましく、１５〜２０質量％がさらに好ましい。

（Ｆ）アセトアミノフェン
アセトアミノフェンは、解熱鎮痛薬又は鎮痛補助薬であるが、驚くべきことに、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを含有する組成物に、（Ｆ）成分を配合することにより、経時（高温保存時）での凝集固化がより抑制される。

（Ｆ）成分の含有量は内服薬として許容される範囲内であれば、特に限定されないが、アセトアミノフェンの１日量としては６０〜１８００ｍｇが好ましく、１００〜１２００ｍｇがより好ましい。

また、（Ｆ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｆ）成分の含有質量比が０．３〜３が好ましい。上記比率を０．３以上とすることで、（Ａ）成分の溶出性向上、経時での凝集固化抑制という、本発明の効果がより良好となり、３を超えると、混合機や打錠機等の製造機器への付着が生じ、均一混合、打錠が困難となるといった製造上の課題を生じるおそれがある。さらに、溶出性の点から下限は０．４以上がより好ましく、０．５以上がさらに好ましい。また、製造のしやすさから、上限は２．５以下がより好ましく、２以下がさらに好ましい。なお、本発明の効果は、（Ａ）成分に対する（Ｆ）成分の含有質量比の影響が大きく、（Ｆ）成分の含有量は特に限定されないが、固形医薬組成物中に１〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％がより好ましく、５〜５０質量％がさらに好ましい。

その他の成分としては、例えば、上記成分以外の医薬品の有効成分や機能性食品の機能成分等の生理活性成分、結合剤、崩壊剤等の賦形剤、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）、界面活性剤等が挙げられる。

具体的には、生理活性成分としては、アスピリン、アセトアミノフェン、エトドラック、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム、イソプロピルアンチピリン、トラネキサム酸等の（Ａ）成分以外の抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタール、アミバルビタ−ル、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレニル尿素等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤；イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤；ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤；ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤；ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジヒドロコデイン等の鎮咳剤；ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、グアイフェネシン等の去痰剤；ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤；塩酸メチルエフェドリン等の交感神経興奮剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、クレマスチンフマル酸塩等の抗ヒスタミン剤；トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類（アスコルビン酸等）、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ジメチコン、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート、制酸剤（合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム等）等の消化器系疾患治療剤；カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、グルクロノラクトン、γ−アミノ酪酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ラクトフェリン、乳性タンパク、システイン、コラーゲン等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。

賦形剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等の崩壊剤；乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等を用いることができる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができる。香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。

甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース、果糖等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。
界面活性剤としては、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。

本発明の固形医薬組成物は、例えば下記（１）〜（４）の方法で製造することができ、中でも（２）の方法が好適である。
（１）．（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分、必要に応じて（Ｅ），（Ｆ）や他の任意成分を、ボーレ型混合機、Ｖ型混合機等にて混合し、室温付近で１晩熟成する。
（２）．（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分、必要に応じて（Ｅ），（Ｆ）や他の任意成分を、流動層造粒、撹拌造粒、押出造粒等を用いて湿式造粒する。バインダーは上記（Ｄ）成分の液をバインダー液として添加することが好ましい。
（３）．（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分、必要に応じて（Ｅ），（Ｆ）や他の任意成分を、ローラーコンパクター等にて乾式造粒することもできる。造粒条件によっては室温付近で１晩熟成が必要な場合がある。
（４）．（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分、必要に応じて（Ｅ），（Ｆ）や他の任意成分を、ピンミルやボールミル等にて混合粉砕する。この場合は熟成不要である。
また、さらに、振動篩やコーミル、フラッシュミル、パワーミル等にて粉砕・解砕・整粒することができる。（Ａ）成分と（Ｂ）成分との混合は室温（２０℃）以上であれば、特に限定されず、（Ｂ）成分により（Ａ）成分が非晶質化する。

本発明においては、（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥとの加熱混合物を用いることが好ましい。本発明において、加熱混合物とは、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを加熱混合し、冷却して固体としたものをいう。なお、加熱混合の温度は４０℃以上が好ましく、５０℃以上がより好ましく、７０℃以上がさらに好ましい。上限は、変色等の安定性の点から１００℃以下とすることが好ましい。冷却の温度は３５℃以下が好ましく、３０℃以下がより好ましく、放冷で常温にしてもよい。本発明は（Ｃ）成分を用いるため製法による影響は少ないが、加熱混合物とすることで、（Ｂ）成分により非晶質化した（Ａ）成分が、低温保存時に再結晶化することを抑制し、低温保存後の溶出性が維持されやすい。

加熱混合物を用いる方法としては、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを上記加熱混合温度の範囲で加熱混合する工程を含むものであり、例えば、下記の方法が挙げられる。
（５）．（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分、必要に応じて任意成分を、上記加熱混合温度の範囲で加熱混合する方法。
（６）．（Ａ）及び（Ｂ）成分を上記加熱混合温度の範囲で加熱混合し、得られた加熱混合物と、（Ｃ）成分と、必要に応じて任意成分を、流動層造粒、撹拌造粒、押出造粒等を用いて湿式造粒する。バインダーは上記（Ｄ）成分の液をバインダー液として添加することが好ましい。
（７）．（Ａ）及び（Ｂ）成分を上記加熱混合温度の範囲で加熱混合し、得られた加熱混合物と、（Ｃ）成分と、必要に応じて任意成分を、ローラーコンパクター等にて乾式造粒することもできる。
（８）．（Ａ）及び（Ｂ）成分を上記加熱混合温度の範囲で加熱混合し、得られた加熱混合物と、（Ｃ）成分と、必要に応じて任意成分を混合する。
また、加熱後は環境温度、例えば、室温（２０℃）への冷却工程や、振動篩やコーミル、フラッシュミル、パワーミル等にて粉砕・解砕・整粒する工程を含むこともできる。
なお、（Ｅ）及び／又は（Ｆ）を添加する場合、各々、（Ａ），（Ｂ）成分の加熱混合時に添加してもよく、加熱混合後に添加してもよいが、加熱混合時に添加することが好ましい。

上述したように、本発明の固形医薬組成物は、（Ａ）成分が非結晶化したもので、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが複合した複合物である。本発明の固形医薬組成物の構造は、例えば、（Ａ）成分が非晶質化し、共溶融した（Ａ）成分と（Ｂ）成分とからなる複合物が、（Ｃ）成分の粒子間に保持されている状態と予測される。

固形医薬組成物の平均粒径は２０〜１０００μｍが好ましく、５０〜８５０μｍがより好ましく、８０〜６００μｍがさらに好ましい。なお、平均粒径はレーザー回折散乱式粒度分布測定器（乾式）によるメジアン径（Ｄ₅₀）である。

（ＩＩ）医薬製剤
固形医薬組成物は内服用とすることができ、そのまま（この場合は固形医薬組成物と医薬製剤は同じ組成である）、又は他の任意成分と混合して医薬製剤とすることができる。例えば、粒状剤（顆粒剤、細粒剤、散剤）としたり、さらに必要に応じて打錠して錠剤、カプセル剤等の内服用固形医薬製剤にすることができる。固形医薬組成物の含有量は、医薬製剤中３０〜１００質量％が好ましく、５０〜１００質量％がより好ましい。

医薬製剤には、固形医薬組成物以外の任意成分を適量配合することができる。任意成分としては、錠剤、粒状剤、カプセル剤に配合される成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。これらの成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、その適量を配合することができる。任意成分としては、下記のものが挙げられる。なお、医薬製剤には、上記（Ｃ）を、固形医薬組成物とは別に配合することができる。医薬製剤中の（Ｃ）成分の含有量はＯＴＣ医薬品として許容される配合量であれば特に限定されないが、通常１０〜６０質量％が好ましい。

具体的には、生理活性成分としては、アスピリン、アセトアミノフェン、エトドラック、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム、イソプロピルアンチピリン、トラネキサム酸等の（Ａ）成分以外の抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタール、アミバルビタ−ル、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレニル尿素等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤；イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤；ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤；ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤；ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジヒドロコデイン等の鎮咳剤；ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、グアイフェネシン等の去痰剤；ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤；塩酸メチルエフェドリン等の交感神経興奮剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、クレマスチンフマル酸塩等の抗ヒスタミン剤；トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類（アスコルビン酸等）、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ジメチコン、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート、制酸剤（水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）等の消化器系疾患治療剤；カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、グルクロノラクトン、γ−アミノ酪酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ラクトフェリン、乳性タンパク、システイン、コラーゲン等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、比率は質量比を示す。

［実施例１〜１６、比較例１〜１０］
表１〜４の各成分を、深江パウテック（株）製ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊハイスピードミキサー（湿式撹拌造粒機）を用い、常法に従い湿式造粒した。バインダー液にはヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）ＨＰＣ−ＳＳＬ）の８質量％水溶液を用い、この水溶液の固形分が（Ａ）〜（Ｃ）の合計量の５質量％となる量を滴下した。得られた顆粒（固体医薬組成物）を５０℃・１８時間乾燥し、下記評価を行った。実施例は、組成物が製造装置へ付着がなく、製造性も良好であった。実施例の平均粒径（レーザー回折散乱式粒度分布測定器（乾式）によるメジアン径（Ｄ₅₀））は、８０〜６００μｍの範囲内であった。

［溶出率（％）］
イブプロフェンの溶出試験は日本薬局方に溶出試験で確認した。試験液にはｐＨ４．５の酢酸緩衝液を用い、１３０ｍｇ／９００ｍＬの条件で測定した（５分後の溶出性）。

［乾燥後の凝集固化抑制］
下記基準に従い目視にて判断した。
〈基準〉
◎：全くない
○：わずかに凝集が認められるが、簡単にほぐせる
×：かなりの凝集が認められ、塊が固化してほぐせない
××：著しく凝集し、全体が固化している

実施例１の造粒粒子（固形医薬組成物）及びイブプロフェンのＤＳＣ測定を行った。実施例１の造粒粒子は、ＤＳＣによるイブプロフェンのピークが認められず、イブプロフェンが非結晶化し、複合物であることが確認された。

［実施例１７］
下記組成を混合し、タブレッティングテスターにて打錠して直径１０ｍｍの錠剤を得た。
組成ｇ
実施例１顆粒（固体医薬組成物）３９０ｇ
アセトアミノフェン１３０ｇ
ブロムヘキシン塩酸塩４ｇ
クレマスチンフマル酸塩０．４５ｇ
無水カフェイン２５ｇ
アスコルビン酸１００ｇ
デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物１６ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２０ｇ
二酸化珪素（サイリシア７４０）１０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）１５０ｇ
乳糖１５０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ
クロスカルメロースナトリウム２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム３ｇ

［実施例１８］
下記組成を混合し、細粒剤を得た。
組成ｇ
実施例４の顆粒（固体医薬組成物）３９９ｇ
無水カフェイン２５ｇ
ブロムヘキシン塩酸塩４ｇ
クレマスチンフマル酸塩０．４５ｇ
アスコルビン酸１００ｇ
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２０ｇ
二酸化珪素（サイリシア７４０）３０ｇ
Ｄ−マンニトール１５０ｇ
香料０．５ｇ

［実施例１９］
下記組成を混合し、タブレッティングテスターにて打錠して直径１０ｍｍの錠剤を得た。
組成ｇ
実施例５の顆粒（固体医薬組成物）４０９．９ｇ
アセトアミノフェン１３０ｇ
無水カフェイン２５ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２）１５０ｇ
Ｄ−マンニトール１５０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ
クロスポビドン（ＸＬ−１０）２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム３ｇ

［実施例２０］
下記組成を混合し、細粒剤を得た。
組成ｇ
実施例６の顆粒（固体医薬組成物）６３０ｇ
無水カフェイン２５ｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素６０ｇ
エリスリトール５０ｇ
乳糖５０ｇ

［実施例２１］
下記組成を混合し、タブレッティングテスターにて打錠して直径１０ｍｍの錠剤を得た。
組成ｇ
実施例５の顆粒（固体医薬組成物）３１５ｇ
アセトアミノフェン１００ｇ
無水カフェイン２５ｇ
アンブロキソール塩酸塩１５ｇ
クレマスチンフマル酸塩０．４５ｇ
アスコルビン酸１００ｇ
デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物１６ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２０ｇ
炭酸マグネシウム２００ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）１００ｇ
クロスカルメロースナトリウム２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム３ｇ
香料０．５ｇ

［参考例１］
下記組成を混合し、細粒剤を得た。
組成ｇ
実施例５のイブプロフェンをナプロキセンに変えた以外は同様の方法で
得た顆粒（固体医薬組成物）４７２．５ｇ
無水カフェイン２５ｇ
炭酸マグネシウム２００ｇ
Ｄ−マンニトール１００ｇ
スクラロース０．５ｇ
香料０．５ｇ

［参考例２］
下記組成を混合し、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤とした。
組成ｇ
実施例５のイブプロフェンをケトプロフェンに変えた以外は同様の方法
で得た顆粒（固体医薬組成物）４７２．５ｇ
無水カフェイン２５ｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素６０ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２）１５０ｇ
Ｄ−マンニトール１５０ｇ
実施例１７〜２１、参考例１及び２の（Ａ）成分の溶出性は、実施例１〜１６と同様に高いものであり、凝集固化もなかった。

［実施例２２〜２６］
表５の各成分を、深江パウテック（株）製ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊハイスピードミキサー（湿式撹拌造粒機）を用い、常法に従い湿式造粒した。バインダー液には水を用い、この水溶液の固形分が（Ａ）〜（Ｃ）の合計量の５質量％となる量を滴下した。得られた顆粒（固体医薬組成物）を５０℃・１８時間乾燥した。実施例は、組成物が製造装置へ付着がなく、製造性も良好であった。
得られた顆粒（固体医薬組成物）について、上記実施例と同様に、イブプロフェンの溶出試験、乾燥後の凝集固化抑制評価を行った。

［実施例２７〜３６］
表６，７の各成分を深江パウテック（株）製ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊハイスピードミキサー（湿式撹拌造粒機）を用い、常法に従い湿式造粒した。バインダー液には水を用い、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液は固形分が（Ａ）〜（Ｃ）の合計量の５質量％となる量を滴下した。この顆粒を５０℃、１８時間乾燥した。
得られた顆粒（固体医薬組成物）について、５０℃で１ヶ月保存（アルミパウチに封入し）し、初期と５０℃で１ヶ月保存後のものについて、上記実施例と同様に、イブプロフェンの溶出試験、乾燥後の凝集固化抑制評価を行った。

［実施例３７］
下記組成を混合し、タブレッティングテスターにて打錠し、直径１０ｍｍの錠剤を得た。
組成ｇ
実施例２３の造粒粒子３９０ｇ
ブロムヘキシン塩酸塩４ｇ
クレマスチンフマル酸塩０．４５ｇ
無水カフェイン２５ｇ
アスコルビン酸１００ｇ
デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物１６ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２０ｇ
二酸化珪素（サイリシア７４０）１０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）１５０ｇ
乳糖１５０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ
クロスカルメロースナトリウム２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム３ｇ

［実施例３８］
下記組成を混合し、細粒剤を得た。
組成ｇ
実施例２４の造粒粒子４１５ｇ
ブロムヘキシン塩酸塩４ｇ
クレマスチンフマル酸塩０．４５ｇ
アスコルビン酸１００ｇ
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２０ｇ
二酸化珪素（サイリシア７４０）３０ｇ
Ｄ−マンニトール１５０ｇ
香料０．５ｇ

［実施例３９］
下記組成を混合し、タブレッティングテスターにて打錠し、直径１０ｍｍの錠剤を得た。
組成ｇ
実施例２５の造粒粒子４６０ｇ
無水カフェイン２５ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２）１５０ｇ
Ｄ−マンニトール１５０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ
クロスポビドン（ＸＬ−１０）２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム３ｇ
スクラロース１．５ｇ
香料０．５ｇ

［実施例４０］
下記組成を混合し、細粒剤とした。
組成ｇ
実施例３４の造粒粒子４６０ｇ
無水カフェイン２５ｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素６０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）１５０ｇ
乳糖１５０ｇ

［実施例４１］
下記組成を混合し、タブレッティングテスターにて打錠し、直径１０ｍｍの錠剤を得た。
組成ｇ
実施例２６の造粒粒子５７５ｇ
アンブロキソール塩酸塩１５ｇ
クレマスチンフマル酸塩０．４５ｇ
アスコルビン酸１００ｇ
デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物１６ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２０ｇ
乾燥水酸化アルミニウムゲル７０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）１５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム３ｇ
香料０．５ｇ

［参考例３］
下記組成を混合し、細粒剤を得た。
組成ｇ
実施例２３のイブプロフェンをナプロキセンに変えた造粒粒子
４６０ｇ
乾燥水酸化アルミニウムゲル７０ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２）１５０ｇ
Ｄ−マンニトール１５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ
クロスポピドン（コリドンＣＬ）２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム３ｇ
スクラロース０．５ｇ
香料０．５ｇ

［参考例４］
下記組成を混合し、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。
組成ｇ
実施例２４のイブプロフェンをケトプロフェンに変えた造粒粒子
４６０ｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素６０ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２）１５０ｇ
Ｄ−マンニトール１５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ
クロスポピドン（コリドンＣＬ）２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム３ｇ
スクラロース１．５ｇ
香料０．５ｇ
実施例３８〜４１、参考例３及び４の（Ａ）成分の溶出性は、５０℃で１ヶ月保存後も実施例２３〜３６と同様に高いものであり、凝集固化もなかった。

［実施例４２〜４６］
表８の各成分を８０℃で１０分間混合し、それらについて５℃及び５０℃で保存（アルミパウチに封入）した。保存後の混合物について、初期と５０℃で１ヶ月保存後のものについて、上記実施例と同様に、イブプロフェンの溶出試験、乾燥後の凝集固化抑制評価を行った。また、初期と５℃で３ヶ月保存後のものについて、下記方法で結晶性を測定した。

［非晶質性］
（Ａ）成分の非晶質性（再結晶化抑制）については、ＤＳＣ（（株）リガク製，ＤＳＣ−８２３０Ｄ）にて評価を行った。基準は、下記のとおりである。
<基準>
○：非晶質
△：極めて低結晶（ピークの絶対値として０．５ｍＷ／ｍｇ以内）
×：結晶

実施例で使用した原料を下記に示す。なお、表中の量は各成分の量である。

Claims

（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと、（Ｃ）二酸化珪素とを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．５〜２であり、（Ｃ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有質量比が０．５〜２であると共に、（Ａ）成分がイブプロフェンであり、かつ非晶質化したものであることを特徴とする固形医薬組成物。
（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を、（Ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースを含有する液を用いて湿式造粒してなる請求項１記載の固形医薬組成物。
さらに、（Ｅ）水酸化アルミニウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する請求項１又は２記載の固形医薬組成物。
（Ｅ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｅ）成分の含有質量比が０．３〜３である請求項３記載の固形医薬組成物。
さらに、（Ｆ）アセトアミノフェンを含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の固形医薬組成物。
固形医薬組成物中の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分の合計含有量が、５０〜１００質量％である請求項１〜５のいずれか１項記載の固形医薬組成物。
固形医薬組成物中の（Ａ）成分の含有量が、１〜５０質量％である請求項１〜６のいずれか１項記載の固形医薬組成物。
固形医薬組成物中の（Ｂ）成分の含有量が、０．１〜５０質量％である請求項１〜７のいずれか１項記載の固形医薬組成物。
固形医薬組成物中の（Ｃ）成分の含有量が、５０質量％以下である請求項１〜８のいずれか１項記載の固形医薬組成物。
請求項１〜９のいずれか１項記載の固形医薬組成物を含有する錠剤、粒状剤、細粒剤又はカプセル剤である医薬製剤。
（Ａ）プロピオン酸系又は酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬と、（Ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと、（Ｃ）二酸化珪素とを配合する固形医薬組成物の製造方法において、（Ａ）成分としてイブプロフェンを用い、（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比を０．５〜２、（Ｃ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有質量比を０．５〜２の範囲とすることにより、（Ａ）成分を非晶質化したものとし、かつ固形医薬組成物中の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分の合計含有量を５０〜１００質量％とすることを特徴とする固形医薬組成物の製造方法。