JP3010707B2 - メトキサレン含有製剤の製造方法 - Google Patents
メトキサレン含有製剤の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はメトキサレン含有製剤の製造方法に関し、更
に詳しくはメトキサレンの生体内吸収率を向上させ、か
つ製剤の小型化を達成したメトキサレン含有製剤の製造
方法に関する。
に詳しくはメトキサレンの生体内吸収率を向上させ、か
つ製剤の小型化を達成したメトキサレン含有製剤の製造
方法に関する。
従来の技術及び発明が解決しようとする課題 メトキサレンは現在、わが国において尋常性白斑治療
薬として用いられている。この治療方法は、メトキサレ
ン製剤を投与後血漿中濃度がある濃度以上の値となった
時点で紫外線を照射し、治療するものである。よってメ
トキサレン製剤は服用後速やかに吸収され、かつ生体内
吸収率の高いものである必要がある。しかしながら、従
来のメトキサレン製剤は一般的な賦形剤と混合し、通常
の造粒法により造粒後、各々の剤形の製剤としていたた
め、血漿中濃度が最高となる時間が２時間以降で、生体
内吸収率も悪かった［Frederic Adewolff,Clinical pha
rmacokinetics,第11巻，第62〜75ページ（1986年）］。
薬として用いられている。この治療方法は、メトキサレ
ン製剤を投与後血漿中濃度がある濃度以上の値となった
時点で紫外線を照射し、治療するものである。よってメ
トキサレン製剤は服用後速やかに吸収され、かつ生体内
吸収率の高いものである必要がある。しかしながら、従
来のメトキサレン製剤は一般的な賦形剤と混合し、通常
の造粒法により造粒後、各々の剤形の製剤としていたた
め、血漿中濃度が最高となる時間が２時間以降で、生体
内吸収率も悪かった［Frederic Adewolff,Clinical pha
rmacokinetics,第11巻，第62〜75ページ（1986年）］。
また、従来のメトキサレン製剤は10mg含有の製剤であ
り、実際の治療時には２〜５個の製剤を服用しなければ
ならず、製剤の小型化が望まれていた。
り、実際の治療時には２〜５個の製剤を服用しなければ
ならず、製剤の小型化が望まれていた。
本発明の目的は、このような従来のメトキサレン製剤
の欠点を改善することにある。
の欠点を改善することにある。
課題を解決するための手段 本発明は、メトキサレンを、レーザー回折法による粒
度分布測定装置を用いてその粒子径を測定した場合にメ
ジアン径が50μｍ以下となるように粉砕し、これに水溶
性の増量剤及び非水溶性の増量剤を加えた後、流動層造
粒法により造粒することを特徴とするメトキサレン含有
製剤の製造方法である。
度分布測定装置を用いてその粒子径を測定した場合にメ
ジアン径が50μｍ以下となるように粉砕し、これに水溶
性の増量剤及び非水溶性の増量剤を加えた後、流動層造
粒法により造粒することを特徴とするメトキサレン含有
製剤の製造方法である。
メトキサレンは、レーザー回折法による粒度分布測定
装置を用いて（例えば、シーラス社製のレーザー粒度分
析計715型を用いて）測定した場合にメジアン径が50μ
ｍ以下となるように粉砕することが必要であるが、メジ
アン径が20μｍ以下で150μｍ以上の粒子がないように
粉砕するとより好ましい。メジアン径が50μｍをこえる
とメトキサレンの生体内吸収率は改善されなくなる。
装置を用いて（例えば、シーラス社製のレーザー粒度分
析計715型を用いて）測定した場合にメジアン径が50μ
ｍ以下となるように粉砕することが必要であるが、メジ
アン径が20μｍ以下で150μｍ以上の粒子がないように
粉砕するとより好ましい。メジアン径が50μｍをこえる
とメトキサレンの生体内吸収率は改善されなくなる。
メトキサレンを上記のような状態に粉砕する方法とし
てはジェット粉砕による粉砕法、ボールミルによる粉砕
法などがある。
てはジェット粉砕による粉砕法、ボールミルによる粉砕
法などがある。
上記水溶性の増量剤としては乳糖、マンニトール、デ
ンプン（コーンスターチ、バレイショデンプンなど）、
ショ糖、ブドウ糖などを用いることができ、これらのう
ち２種以上を混合して用いてもよい。
ンプン（コーンスターチ、バレイショデンプンなど）、
ショ糖、ブドウ糖などを用いることができ、これらのう
ち２種以上を混合して用いてもよい。
また、非水溶性の増量剤としては結晶セルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はこれら
の塩などを用いることができ、これらのうち２種以上を
混合して用いてもよい。
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はこれら
の塩などを用いることができ、これらのうち２種以上を
混合して用いてもよい。
ここで、水溶性の増量剤と非水溶性の増量剤との配合
比は水溶性の増量剤１重量部に対して非水溶性の増量剤
10重量部以内、好ましくは0.5〜２重量部である。
比は水溶性の増量剤１重量部に対して非水溶性の増量剤
10重量部以内、好ましくは0.5〜２重量部である。
本発明においては流動層造粒法により造粒するが、こ
れ以外の造粒法を用いて造粒した場合にはメトキサレン
の生体内吸収率は改善されない。
れ以外の造粒法を用いて造粒した場合にはメトキサレン
の生体内吸収率は改善されない。
上記流動層造粒法により造粒された造粒物は、常法に
より顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの各種固形製剤とす
ることができる。
より顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの各種固形製剤とす
ることができる。
発明の効果 本発明により、服用後速やかに吸収され、かつ生体内
吸収率の高いメトキサレン製剤を提供することが可能と
なった。また、本発明の製造方法により製造される製剤
はメトキサレンの配合量を減らすことなく従来より小型
化でき、飲みやすくなった。
吸収率の高いメトキサレン製剤を提供することが可能と
なった。また、本発明の製造方法により製造される製剤
はメトキサレンの配合量を減らすことなく従来より小型
化でき、飲みやすくなった。
実施例 以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的
に説明する。
に説明する。
実施例１ メトキサレン40gをシーラス社製のレーザー粒度分析
計715型を用いて測定した場合にメジアン径が50μｍ以
下となるようにボールミルにより粉砕し、これにマンニ
トール260g、結晶セルロース248g及びカルボキシメチル
セルロースカルシウム28gを加えて混合後、ヒドロキシ
プロピルセルロース20gを精製水に溶解した液を結合剤
とし、流動層造粒機を用いて造粒した。これを30号篩で
篩過し、ステアリン酸カルシウム4gを添加混合後150mg
を３号カプセルに充填してカプセル剤を得た。
計715型を用いて測定した場合にメジアン径が50μｍ以
下となるようにボールミルにより粉砕し、これにマンニ
トール260g、結晶セルロース248g及びカルボキシメチル
セルロースカルシウム28gを加えて混合後、ヒドロキシ
プロピルセルロース20gを精製水に溶解した液を結合剤
とし、流動層造粒機を用いて造粒した。これを30号篩で
篩過し、ステアリン酸カルシウム4gを添加混合後150mg
を３号カプセルに充填してカプセル剤を得た。
実施例２ メトキサレン40gをシーラス社製のレーザー粒度分析
計715型を用いて測定した場合にメジアン径が50μｍ以
下となるようにジェット粉砕機により粉砕し、これに乳
糖236g、バレイショデンプン140g及び低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース150gを加えて混合後、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース30gを精製水に溶解した液を
結合剤とし、流動層造粒機を用いて造粒した。これを30
号篩で篩過し、ステアリン酸カルシウム4gを添加混合後
150mgを３号カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
計715型を用いて測定した場合にメジアン径が50μｍ以
下となるようにジェット粉砕機により粉砕し、これに乳
糖236g、バレイショデンプン140g及び低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース150gを加えて混合後、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース30gを精製水に溶解した液を
結合剤とし、流動層造粒機を用いて造粒した。これを30
号篩で篩過し、ステアリン酸カルシウム4gを添加混合後
150mgを３号カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
実施例３ メトキサレン40gを実施例２と同じ条件になるまでジ
ェット粉砕機により粉砕し、これに乳糖100g、マンニト
ール117g及びアビセル100g、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース50gを加えて混合後、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース30gを精製水に溶解した液を結合剤と
し、流動層造粒機を用いて造粒した。これを30号篩で篩
過し、ステアリン酸カルシウム3gを添加混合後110mgを
４号カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
ェット粉砕機により粉砕し、これに乳糖100g、マンニト
ール117g及びアビセル100g、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース50gを加えて混合後、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース30gを精製水に溶解した液を結合剤と
し、流動層造粒機を用いて造粒した。これを30号篩で篩
過し、ステアリン酸カルシウム3gを添加混合後110mgを
４号カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
実施例４ メトキサレン40gを実施例２と同じ条件になるまでジ
ェット粉砕機により粉砕し、これに乳糖236g、コーンス
ターチ140g、結晶セルロース50g及び低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース100gを加えて混合後、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース30gを精製水、エタノールの
１対１混液に溶解した液を結合剤とし、流動層造粒機を
用いて造粒した。これを30号篩で篩過し、ステアリン酸
カルシウム4gを添加混合後ロータリー式の打錠機を用い
て１錠重量150mg、錠径7mmの錠剤を得た。
ェット粉砕機により粉砕し、これに乳糖236g、コーンス
ターチ140g、結晶セルロース50g及び低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース100gを加えて混合後、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース30gを精製水、エタノールの
１対１混液に溶解した液を結合剤とし、流動層造粒機を
用いて造粒した。これを30号篩で篩過し、ステアリン酸
カルシウム4gを添加混合後ロータリー式の打錠機を用い
て１錠重量150mg、錠径7mmの錠剤を得た。
実施例５ ピンミルにより予備粉砕したメトキサレン40gを実施
例２と同じ条件になるまでジェット粉砕機により粉砕
し、これに乳糖100g、マンニトール117g、アビセル100g
及びカルボキシメチルセルロース50gを加えて混合後、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース30gを精製水、エ
タノールの１対１混液に溶解した液を結合剤とし、流動
層造粒機を用いて造粒した。これを30号篩で篩過し、ス
テアリン酸カルシウム3gを添加混合後110mgを４号カプ
セルに充填し、カプセル剤を得た。
例２と同じ条件になるまでジェット粉砕機により粉砕
し、これに乳糖100g、マンニトール117g、アビセル100g
及びカルボキシメチルセルロース50gを加えて混合後、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース30gを精製水、エ
タノールの１対１混液に溶解した液を結合剤とし、流動
層造粒機を用いて造粒した。これを30号篩で篩過し、ス
テアリン酸カルシウム3gを添加混合後110mgを４号カプ
セルに充填し、カプセル剤を得た。
試験例（メトキサレン含有製剤の吸収性試験） ［試料の調製］ 下記に従って試料１及び対照試料１〜５を調製した。
試 料 1:実施例２のカプセル剤を用いた。
対照試料1:実施例２においてメトキサレンをジェット粉
砕するかわりに通常の粉砕機（ヤリヤ社製，ヤリヤ粉砕
機）を用い、メトキサレンのメジアン径を100μｍ以上
としたものを用いた他は、実施例２と同様にしてカプセ
ル剤を製造した。
砕するかわりに通常の粉砕機（ヤリヤ社製，ヤリヤ粉砕
機）を用い、メトキサレンのメジアン径を100μｍ以上
としたものを用いた他は、実施例２と同様にしてカプセ
ル剤を製造した。
対照試料2:実施例２において流動層造粒機を用いて造粒
するかわりに通常の造粒法（撹拌造粒法）で造粒した他
は実施例２と同様にしてカプセル剤を製造した。
するかわりに通常の造粒法（撹拌造粒法）で造粒した他
は実施例２と同様にしてカプセル剤を製造した。
対照試料3:実施例２において乳糖236g及びバレイショデ
ンプン140g（水溶性の増量剤）を用いるかわりに軽質無
水ケイ酸10g及び結晶セルロース366gを用いた他は実施
例２と同様にしてカプセル剤を製造した。
ンプン140g（水溶性の増量剤）を用いるかわりに軽質無
水ケイ酸10g及び結晶セルロース366gを用いた他は実施
例２と同様にしてカプセル剤を製造した。
対照試料4:実施例２においてメトキサレンをジェット粉
砕するかわりに通常の粉砕法を用い、メトキサレンのメ
ジアン径を100μｍ以上としたものを用い、更に流動層
造粒機を用いて造粒するかわりに通常の造粒法（撹拌造
粒法）で造粒した他は実施例２と同様にしてカプセル剤
を製造した。
砕するかわりに通常の粉砕法を用い、メトキサレンのメ
ジアン径を100μｍ以上としたものを用い、更に流動層
造粒機を用いて造粒するかわりに通常の造粒法（撹拌造
粒法）で造粒した他は実施例２と同様にしてカプセル剤
を製造した。
対照試料5:実施例２と以下の点で異なるカプセル剤を調
製造した。
製造した。
（１）メトキサレンをジェット粉砕するかわ
りに通常の粉砕法を用い、メトキサレンのメジアン径を
100μｍ以上としたものを用いた。
りに通常の粉砕法を用い、メトキサレンのメジアン径を
100μｍ以上としたものを用いた。
（２）乳糖236g及びバレイショデンプン140g
（水溶性の増量剤）を用いるかわりに軽質無水ケイ酸10
g及び結晶セルロース366gを用いた。
（水溶性の増量剤）を用いるかわりに軽質無水ケイ酸10
g及び結晶セルロース366gを用いた。
（３）流動層造粒機を用いて造粒するかわり
に通常の造粒法（撹拌造粒法）で造粒した。
に通常の造粒法（撹拌造粒法）で造粒した。
［試験方法］ ヒトを１群５名として６群用いた。各試料の投与量は
30mgとした。血液の採取は、各試料の投与後、定められ
た各時間に１回10mlを被験者の前腕部皮静脈より採取し
た。この血液を液体クロマトグラフ法により分析し、血
漿中のメトキサレン濃度を測定した。
30mgとした。血液の採取は、各試料の投与後、定められ
た各時間に１回10mlを被験者の前腕部皮静脈より採取し
た。この血液を液体クロマトグラフ法により分析し、血
漿中のメトキサレン濃度を測定した。
［結果］ 結果を第１図に示す。
この結果より、本発明の効果は、（１）メトキサレン
のメジアン径を50μｍ以下にすること、（２）製剤に水
溶性の増量剤及び非水溶性の増量剤を配合すること及び
（３）流動層造粒法により造粒することの３つの要件が
満たされた場合にのみ達成され、その他の場合には本発
明の効果は達成されないことがわかる。
のメジアン径を50μｍ以下にすること、（２）製剤に水
溶性の増量剤及び非水溶性の増量剤を配合すること及び
（３）流動層造粒法により造粒することの３つの要件が
満たされた場合にのみ達成され、その他の場合には本発
明の効果は達成されないことがわかる。
第１図はメトキサレンの吸収量を表した図で、縦軸は血
漿中メトキサレン濃度を、横軸は時間を表す。なお、グ
ラフの下部の面積がメトキサレンの吸収量となる。
漿中メトキサレン濃度を、横軸は時間を表す。なお、グ
ラフの下部の面積がメトキサレンの吸収量となる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 坂井 茂 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】メトキサレンを、レーザー回折法による粒
度分布測定装置を用いてその粒子径を測定した場合にメ
ジアン径が50μｍ以下となるように粉砕し、これに水溶
性の増量剤及び非水溶性の増量剤を加えた後、流動層造
粒法により造粒することを特徴とするメトキサレン含有
製剤の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2229582A JP3010707B2 (ja) | 1990-08-31 | 1990-08-31 | メトキサレン含有製剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2229582A JP3010707B2 (ja) | 1990-08-31 | 1990-08-31 | メトキサレン含有製剤の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04112828A JPH04112828A (ja) | 1992-04-14 |
| JP3010707B2 true JP3010707B2 (ja) | 2000-02-21 |
Family
ID=16894442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2229582A Expired - Fee Related JP3010707B2 (ja) | 1990-08-31 | 1990-08-31 | メトキサレン含有製剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3010707B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007126063A1 (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Lion Corporation | 造粒粒子、錠剤、及び造粒粒子の製造方法 |
-
1990
- 1990-08-31 JP JP2229582A patent/JP3010707B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04112828A (ja) | 1992-04-14 |
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| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |