CN101703481B - 一种利巴韦林脂微球泡腾颗粒 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种靶向给药系统的利巴韦林脂微球及其制法，特别涉及一种利巴韦林脂微球泡腾颗粒及其制法。本发明通过将一定含量的蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠和活性成分利巴韦林进行组合，采用薄膜分散技术制成利巴韦林脂微球，然后再和一定的辅料混合制成泡腾颗粒，起效迅速，生物利用度高，毒副作用小，从而获得了令人满意的技术效果。

Description

一种利巴韦林脂微球泡腾颗粒

技术领域

本发明涉及一种利巴韦林脂微球及其制法，特别涉及一种利巴韦林脂微球泡腾颗粒及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

利巴韦林，化学名为：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺，分子式：C₈H₁₂N₄O₅，分子量：244.21，结构式为：

利巴韦林为广谱抗病毒药。其作用机制主要是抑制次黄嘌呤核苷脱氢酶，阻断次黄嘌呤核苷-磷酸向黄嘌呤核苷-磷酸的转化等作用，从而抑制核酸合成，阻止病毒复制。利巴韦林很快被吸收，在60～90分钟内血药浓度达到高峰。进入体内磷酸化后生成活性的代谢物-利巴韦林单磷酸，可浓集于红细胞中，消除半衰期约24小时，主要有肾脏排出，仅有少量由粪便排出。适用于病毒性上呼吸道感染，皮肤疱疹病毒感染。

专利文献CN1155388C公开了利巴韦林口服固体制剂及制备方法，由200-400mg利巴韦林和可药用辅料乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁组成，制成片剂或胶囊，崩解快速，溶解快，不易吞服。专利文献CN1346633A公开了一种利巴韦林脂质体制剂，将利巴韦林制成脂质体，再和其他辅料制成各种剂型，提高了药效，降低了毒性，然而其说明书实质上只公开了一种注射用利巴韦林脂质体。专利文献CN101366702A公开了一种利巴韦林片及其生产方法，由利巴韦林3.8％-20％、蔗糖71％-83.25％、其他辅料9％-12.95％组成，可口服或含化，减轻了患者的服药被动性。

泡腾颗粒是一种受市场欢迎的新剂型，具有1)药物溶解快，与水接触时，酸碱反应，产生二氧化碳，在很短时间溶解；2)服用方便，产生的泡腾溶液，适宜儿童、老年人和不易吞服固体制剂人群使用；3)具有独特的口味，并促使患者饮水，利于病毒性感冒与咽喉肿痛的治疗；4)效应携带方便；5)泡腾剂具有良好的感观效应。

由于利巴韦林水溶性好，口服后首过效应大，易产生毒副作用，因此需要对现有技术进行改良。本发明人经过长期认真的研究，意想不到地发现了可以将靶向给药系统的一种新剂型脂微球应用于利巴韦林泡腾颗粒中，通过脂微球改变利巴韦林的药动学性质，降低了毒副作用，提高了药效，从而完成了本发明。

本发明制成的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，可以短时间内溶解，又以溶液剂的形式服用，起效迅速，生物利用度高，而且与液体制剂相比，携带更为方便，特别适用于儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利巴韦林脂微球泡腾颗粒，具体的说，通过将一定含量的蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠和活性成分利巴韦林进行组合，采用薄膜分散技术制成利巴韦林脂微球，然后再和一定的辅料混合制成泡腾颗粒，具有药效起效迅速，生物利用度高，毒副作用小，因此本发明取得了令人满意的技术效果。

本发明解决的技术方案如下：

本发明提供了一种利巴韦林脂微球，由利巴韦林、蛋黄卵磷脂、胆固醇、和去氧胆酸钠制成，并且按重量份计算组分为：

利巴韦林                1份

蛋黄卵磷脂              2.2～15份

胆固醇                  0.5～9份

去氧胆酸钠              0.3～8份。

作为本发明一优选实施方案，上述所述的利巴韦林脂微球，按重量份计算组分为：

利巴韦林                1份

蛋黄卵磷脂              2.5～5份

胆固醇                  0.8～3.8份

去氧胆酸钠              0.5～4.5份。

其中，上述所述的组分还包含pH值为4.8～6.8的药学上可接受的缓冲盐溶液，缓冲盐溶液例如选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，缓冲液的量以能够完全水化磷脂膜为最低要求，一般为有机溶剂用量的0.5-0.8倍体积。

进一步地，上述所述的利巴韦林脂微球包括如下制备步骤：

(1)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液；

(3)将利巴韦林溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂微球混悬液中，保温50-70℃搅拌30-60分钟，得利巴韦林脂微球溶液；

(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得利巴韦林脂微球。

上述本发明脂微球的制备方法中，有机溶剂可以选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选体积比为2∶1的甲醇和正丁醇的组合。有机溶剂的量根据加入的蛋黄卵磷脂、胆固醇和去氧胆酸钠的量进行选择，以完全溶解上述成分为最低量的要求，优选是基于蛋黄卵磷脂、胆固醇和去氧胆酸钠三者总重量计的1∶5-10(g/ml)体积的有机溶剂。

上述本发明脂微球的制备方法中，溶解利巴韦林水的量为能够使利巴韦林完全溶解即可，优选自基于利巴韦林重量计1∶6-8(g/ml)体积的水。

上述本发明脂微球的制备方法中，步骤(2)中，搅拌时间为20-40分钟，可使磷脂膜完全水化，搅拌的转速200-600r/min；高速匀质乳化可采用组织捣碎机高速搅拌10-20分钟，转速12000-15000r/min；微孔滤膜可选用的孔径为0.45μm。

作为优选，本发明所述的利巴韦林脂微球的制备方法，包括如下步骤：

(1)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠溶于基于三者总重量计的1∶5-10(g/ml)体积的有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值4.8-6.8的缓冲盐溶液，振摇，搅拌20-40min，转速200-600r/min，使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化10-20min，转速12000-15000r/min，再用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液；

(3)将利巴韦林溶于基于利巴韦林重量计1∶6-8(g/ml)体积的水中，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂微球混悬液中，保温50-70℃搅拌30-60min，得利巴韦林脂微球溶液；

(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得利巴韦林脂微球。

本发明解决的技术方案还包括：

一种利巴韦林泡腾颗粒，由上述所述的利巴韦林脂微球和药学上可接受的其他辅料组成，所述的辅料由酸源、二氧化碳源、填充剂、矫味剂、芳香剂和粘合剂组成。

本发明上述所述的利巴韦林泡腾颗粒，其中所述的辅料没有特别限制，可以为药剂学中常用的固体制剂的药剂辅料，具体由按重量份的下述组分制成：利巴韦林脂微球1份、酸源0.5-4份、二氧化碳源0.8-7份、填充剂0.1～5份、矫味剂1～20份、芳香剂0.01～0.3份、粘合剂0～3份、润滑剂0.01-0.5。

其中：

所述的酸源选自枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、己二酸、精氨酸、硼酸、枸橼酸二氢钾、酒石酸氢钾、富马酸钠等中的一种或几种；优选枸橼酸、酒石酸、富马酸中的一种或几种；

所述的二氧化碳源选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等中的一种或几种；优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种；

所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、氯化钠、磷酸氢钙中的一种或几种；优选乳糖、山梨醇、甘露醇中的一种或几种；

所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；优选聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或几种；

所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素、甘草甜素、天冬甜精、环己烷氨基磺酸、天冬酰胺、蛋白糖中的一种或几种；优选蔗糖、甜菊素、天冬甜精中的一种或几种；

所述的芳香剂选自橘子香精、草莓香精、巧克力香精、柠檬香精、牛奶香精、苹果香精中的一种或几种；优选橘子香精、草莓香精、柠檬香精中的一种或几种；

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG6000、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、油酸钠等中的一种或几种，优选微粉硅胶、PEG6000、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。

进一步地，上述所述的利巴韦林泡腾颗粒的制备方法，包括如下步骤：

(1)将利巴韦林脂微球粉碎，过80目筛，备用；

(2)将酸源、二氧化碳源、填充剂、矫味剂分别粉碎，过80目筛，混合，备用；

(3)配制粘合剂溶液，加入芳香剂，混合均匀，备用；

(4)将上述酸源和部分的利巴韦林脂微球、部分的填充剂、部分的矫味剂混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；将上述二氧化碳源和部分的利巴韦林脂微球、部分的填充剂、部分的矫味剂混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；

(5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入润滑剂混合均匀，整粒，分装，制得利巴韦林泡腾颗粒。

优选地，本发明的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，由按重量份的下述组分制成：利巴韦林脂微球1份、酸源0.5-4份、二氧化碳源0.8-7份、填充剂0.1～5份、矫味剂1～20份、芳香剂0.01～0.3份、粘合剂0～3份、润滑剂0.01-0.5；其中所述的利巴韦林脂微球，按重量份计算组分为：

利巴韦林              1份

蛋黄卵磷脂            2.5～5份

胆固醇                0.8～3.8份

去氧胆酸钠            0.5～4.5份；

其中：

所述的酸源选自枸橼酸、酒石酸、富马酸中的一种或几种；

所述的二氧化碳源选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种；

所述的填充剂选自优选乳糖、山梨醇、甘露醇中的一种或几种；

所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或几种；

所述的矫味剂选自蔗糖、甜菊素、天冬甜精中的一种或几种；

所述的芳香剂选自橘子香精、草莓香精、柠檬香精中的一种或几种；

所述的润滑剂选自微粉硅胶、PEG6000、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。

本发明通过大量的处方优化试验，发现采用特定辅料以及原辅料的配比，制得了利巴韦林脂微球，本发明提供的利巴韦林脂微球以及利巴韦林泡腾颗粒，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：

(1)利巴韦林被包裹于脂微球内，稳定性好，提高了药效；

(2)所用的蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

(3)泡腾颗粒可以短时间内溶解，又以溶液剂的形式服用，药效起效迅速，生物利用度高，而且与液体制剂相比，携带更为方便，特别适用于儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者；

(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。

本发明提供的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，进行了稳定性试验考察，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化。

本发明提供的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，进行急性毒性试验、异常毒性试验和微生物限度检查，均符合规定，安全性得到证明。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。

实施例1  利巴韦林脂微球的制备

处方：利巴韦林                  50g

      蛋黄卵磷脂                125g

      胆固醇                    40g

      去氧胆酸钠                25g

制备工艺

(1)将125g蛋黄卵磷脂、40g胆固醇、25g去氧胆酸钠溶于1000ml体积比为2∶1的甲醇和正丁醇混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值4.8磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液800ml，振摇，搅拌20min，转速500r/min，使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化10min，转速13000r/min，再用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液；

(3)将50g利巴韦林溶于300ml水中，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂微球混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，得利巴韦林脂微球溶液；

(4)将上述溶液冷冻干燥，即得利巴韦林脂微球。

对比例1  利巴韦林脂微球的制备

处方：利巴韦林                  50g

      蛋黄卵磷脂                125g

      吐温80                    40g

      甘氨胆酸钠                25g

对比实施例1应用与实施例1相同的制备工艺，其采用不同辅料以及原辅料的配比制得了利巴韦林脂微球。对比实施例1用来比较以说明本发明优选处方的有益效果。

实施例2  利巴韦林脂微球的制备

处方：利巴韦林                  150g

      蛋黄卵磷脂                750g

      胆固醇                    570g

      去氧胆酸钠                675g

制备工艺

(1)将750g蛋黄卵磷脂、570g胆固醇、675g去氧胆酸钠溶于15000ml体积比为2∶1的甲醇和正丁醇混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值6.8的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液10000ml，振摇，搅拌40min，转速200r/min，使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化20min，转速12000/min，再用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液；

(3)将150g利巴韦林溶于1200ml的水中，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂微球混悬液中，保温70℃搅拌30min，得利巴韦林脂微球溶液；

(4)将上述溶液喷雾干燥，即得利巴韦林脂微球。

对比例2  利巴韦林脂微球的制备

处方：利巴韦林                  150g

      蛋黄卵磷脂                1050g

胆固醇                600g

去氧胆酸钠            750g

制备工艺同实施例2，选取本发明优选组分的重量份数范围外的组成，制得利巴韦林脂微球。对比实施例2用来比较以说明本发明优选处方配比的有益效果。

实施例3  利巴韦林泡腾颗粒的制备

处方(1000包)

利巴韦林脂微球(以利巴韦林计)        50g

酒石酸                              140g

碳酸氢钠                            200g

蔗糖                                450g

甘露醇                              150g

橘子香精                            5g

聚维酮K30                           7.5g

PEG6000                             10g

制备工艺

(1)将含有50g利巴韦林的脂微球粉碎，过80目筛，备用；

(2)将140g酒石酸、200g碳酸氢钠、150g甘露醇、450g蔗糖分别粉碎，过80目筛，混合，备用；

(3)配制5％聚维酮K₃₀80％乙醇溶液150ml，加入5g橘子香精，混合均匀，备用；

(4)将140g酒石酸和含有25g利巴韦林的脂微球、75g甘露醇、225g蔗糖混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；将200g碳酸氢钠和含有25g利巴韦林的脂微球、75g甘露醇、225g蔗糖混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；

(5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入10g PEG6000混合均匀，整粒，分装，制得利巴韦林泡腾颗粒。

实施例4  利巴韦林泡腾颗粒的制备

处方(1000包)

利巴韦林脂微球(以利巴韦林计)    150g

枸橼酸                          280g

碳酸钠                          400g

蔗糖                            800g

天冬甜精                        40g

乳糖                            320g

草莓香精                        10g

羟丙甲纤维素                    5g

十二烷基硫酸钠                  22g

制备工艺

(1)将含有150g利巴韦林的脂微球粉碎，过80目筛，备用；

(2)将280g枸橼酸、400g碳酸钠、320g乳糖、800g蔗糖、40g天冬甜精分别粉碎，过80目筛，混合，备用；

(3)配制2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液250ml，加入10g草莓香精，混合均匀，备用；

(4)将280g枸橼酸和含有75g利巴韦林的脂微球、160g乳糖、400g蔗糖、20g天冬甜精混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；将400g碳酸氢钠和含有75g利巴韦林的脂微球、160g乳糖、400g蔗糖、20g天冬甜精混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；

(5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入22g十二烷基硫酸钠混合均匀，整粒，分装，制得利巴韦林泡腾颗粒。

实施例5  利巴韦林泡腾颗粒的制备

处方(1000包)

利巴韦林脂微球(以利巴韦林计)    100g

富马酸                          250g

碳酸氢钾                        360g

蔗糖                            750g

甜菊素                          30g

山梨醇                          300g

柠檬香精                        10g

羟丙甲纤维素                    4g

微粉硅胶                        20g

制备工艺

(1)将含有100g利巴韦林的脂微球粉碎，过80目筛，备用；

(2)将250g富马酸、360g碳酸氢钾、300g山梨醇、750g蔗糖、30g甜菊素分别粉碎，过80目筛，混合，备用；

(3)配制2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液200ml，加入10g柠檬香精，混合均匀，备用；

(4)将250g富马酸和含有50g利巴韦林的脂微球、150g山梨醇、375g蔗糖、15g甜菊素混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；将360g碳酸氢钾和含有50g利巴韦林的脂微球、150g山梨醇、375g蔗糖、15g甜菊素混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；

(5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入20g微粉硅胶混合均匀，整粒，分装，制得利巴韦林泡腾颗粒。

试验例1  粒径的测定

对实施例1-2和对比例1-2制备的利巴韦林脂微球的粒径进行检测，具体方法为：取本发明制备的利巴韦林脂微球，加水溶解，制成每1ml含有利巴韦林50μg的溶液，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，实施例1-2制备的样品80％的粒径小于150nm，90％的粒径小于200nm；而对比例1制备的样品粒径分布很不均匀，85％以上的粒径大于500nm，对比例2制备的样品粒径分布也不均匀，85％以上的粒径大于350nm。

试验例2  包封率的测定

将实施例1-2和对比例1-2制备的利巴韦林脂微球加水溶解，制成每1ml含有利巴韦林50μg的溶液，高速离心，5000r/min，离心30min，取清液以高效液相色谱法测定利巴韦林的含量，确定被包封的含量M1，脂微球中利巴韦林总量为M0，包封率N为：

N＝M1/M0×100％

结果，本发明实施例1-2制备的利巴韦林脂微球包封率均大于94％，而对比例1制备的样品包封率均低于50％，对比例2制备的样品包封率均低于70％。

综上所述，本发明权利要求所要求保护的利巴韦林脂微球，具有意想不到质量优异的效果，是经过大量筛选的艰苦卓越的成果。

试验例3  安全性试验

取实施例3-5制备的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，分别按中国药典2005版方法进行微生物限度检查，结果均符合规定。

取本发明实施例3-5制备的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，分别进行过敏性和溶血性试验，结果无过敏性，无溶血性，安全性得到保障。

试验例4  稳定性试验

取本发明实施例3-5制得的利巴韦林脂微球泡腾颗粒和上市制剂利巴韦林颗粒(山东仁和制药有限公司生产，批号20081004)以及专利文献CN101366702A中实施例制备的利巴韦林片，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果如下：

表3  加速试验考察

由以上结果可知，本发明实施例3-5泡腾颗粒的样品溶化速度快，加速6月后各项指标均没有明显变化；而上市颗粒和专利文献CN101366702A中实施例制备的样品加速3月性状发生变化，含量明显下降，有关物质明显升高，上市颗粒溶化速度很慢，远远低于本发明实施例制备的样品。充分说明了本发明在提高溶化速度和稳定性方面的优越性，同时对利巴韦林进行脂微球化，有利于改善利巴韦林毒副作用，这在发明人进一步的体内安全性试验中得到证实。

Claims (5)

1.一种利巴韦林脂微球泡腾颗粒，其特征在于由利巴韦林脂微球1份、酸源0.5-4份、二氧化碳源0.8-7份、填充剂0.1～5份、矫味剂1～20份、芳香剂0.01～0.3份、粘合剂0～3份、润滑剂0.01-0.5份制成，其中所述的酸源选自枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、己二酸、精氨酸、硼酸、枸橼酸二氢钾、酒石酸氢钾、富马酸钠中的一种或几种；所述的二氧化碳源选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙中的一种或几种；

所述的利巴韦林脂微球是由按重量份计的以下组分：

利巴韦林        1份

蛋黄卵磷脂      2.2～15份

胆固醇          0.5～9份

去氧胆酸钠      0.3～8份；

采用以下步骤制备而成：

(1)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液；(3)将利巴韦林溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂微球混悬液中，保温50-70℃搅拌30-60分钟，得利巴韦林脂微球溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得利巴韦林脂微球；

所述缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，其中所述的利巴韦林脂微球包含按重量份计的以下组分：

利巴韦林        1份

蛋黄卵磷脂      2.5～5份

胆固醇          0.8～3.8份

去氧胆酸钠      0.5～4.5份。

3.根据权利要求1或2所述的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，其特征在于其中所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、氯化钠、磷酸氢钙中的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素、甘草甜素、天冬甜精、环己烷氨基磺酸、天冬酰胺、蛋白糖中的一种或几种；所述的芳香剂选自橘子香精、草莓香精、巧克力香精、柠檬香精牛奶香精、苹果香精中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG6000、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、油酸钠中的一种或几种。

4.一种制备权利要求1-3所述的利巴韦林脂微球泡腾颗粒的方法，其包括如下步骤：(1)将利巴韦林脂微球粉碎，过80目筛，备用；(2)将酸源、二氧化碳源、填充剂、矫味剂粉碎，过80目筛，混合，备用；(3)配制粘合剂溶液，加入芳香剂，混合均匀，备用；(4)将上述酸源和部分的利巴韦林脂微球、部分的填充剂、部分的矫味剂混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；将上述二氧化碳源和部分的利巴韦林脂微球、部分的填充剂、部分的矫味剂混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；(5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入润滑剂混合均匀，整粒，分装，制得利巴韦林泡腾颗粒。

5.权利要求1-3所述的利巴韦林脂微球泡腾颗粒在制备抗病毒药物中的应用。