CN104188920A - 托吡酯颗粒剂及其制备方法 - Google Patents
托吡酯颗粒剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104188920A CN104188920A CN201410358987.4A CN201410358987A CN104188920A CN 104188920 A CN104188920 A CN 104188920A CN 201410358987 A CN201410358987 A CN 201410358987A CN 104188920 A CN104188920 A CN 104188920A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- topiramate
- granule
- cyclodextrin
- consumption
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了托吡酯颗粒剂及制备方法,属于医药制剂技术领域。该颗粒先将活性药物托吡酯制成环糊精包合物,然后将包合物过筛后和药学上可接受的辅料混合均匀,采用湿法或干法制粒制成颗粒剂。该颗粒剂均匀性和稳定性良好,易溶于水,完全掩盖了托吡酯的苦味,显著改善了托吡酯颗粒剂的口感,用药剂量可以根据患者的年龄和体重方便地选择使用,提高了老人、儿童和吞咽困难患者用药的顺应性。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域,具体涉及一种托吡酯颗粒剂及其制备方法。
背景技术
托吡酯(Topiramate)是属于新一代型抗癫痫药物,是一种由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。1980年首次被合成,1986年用于治疗首例癫痫病人,它是由美国强生制药公司(Johnson
& Johnson)开发,并于 1995 年在英国上市,FDA 于 1996 年批准用于治疗成人原发性部分性癫痫,于 2000
年批准用于儿童癫痫治疗。2004年 FDA 又批准该药用于成人偏头痛的预防。2012年 7 月 FDA 批准了美国 Vivus 制药公司的含有托吡酯和苯丁胺的复方减肥药 Qsymia 上市,是美国13 年来通过的第 2 个减肥新药。托吡酯其结构与传统抗癫痫药迥然不同,是自然态单糖右旋果糖的硫代产物,研究表明托吡酯可以阻断钠通道,增强抑制性中枢神经递质的作用,可降低兴奋性中枢神经递质的作用。呈线性药物动力学特征,口服有效,吸收迅速,生物利用度高,作用时间长,具有许多显著优点。并具有多重作用机制,对多重类型癫痫具有良好的临床治疗效果,耐受性与安全性均好,属强效、广谱性的抗癫痫药物。
本品用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者。本品用于成人及2~16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。
托吡酯化学名为 2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯,为白色结晶粉末,苦极味,易溶于丙酮、二甲亚砜、乙醇和包含氢氧化钠或磷酸钠的碱性溶液中,室温下其在水中的溶解度只有约9.
8mg/mL,结构式如下:
托吡酯对湿热敏感,将其暴露于湿气或加热条件下可导致固体制剂中托吡酯活性成分降解。现有的片剂、胶囊及缓释片,均有不同程度的以下两个特定杂质II和特定杂质II:
托吡酯现在可供临床选择的剂型主要有片剂、胶囊及缓释片。片剂在体内吸收必须经过崩解和溶出等过程才能经过胃肠道到达血液循环,而片在生产过程中常常因为敷料和工艺等原因造成片难以崩解,药物释放不完全,使药物无法达到预计的治疗作用。
因托吡酯味道极苦,采用传统工艺制成的片剂或胶囊对儿童、老年、卧床或者吞咽困难的患者用药带来不便。考虑到提高这部分病人用药的顺应性,本品宜被开发成为颗粒剂、口崩片等剂型。但这些剂型的服用方式,对改善药物的不良口感造成了更大的挑战。
年幼儿童由于身体各器官发育尚不完全,在服用片剂药物时,由于儿童吞咽能力差,极易发生药片堵塞气管或卡在咽喉的事故。大多数家长采用将药片压成粉,然后在加水送服的方法,但由于大多数药物都有明显的苦味,儿童主动意愿服用的情况很少,绝大部分家长都是采用强迫灌的方法,这种方法极容易造成孩子气管堵塞而发生危险。
日本協和発酵キリン株式会社於2014年5月,研发并首先上市了托吡酯颗粒剂,解决了部分老人、儿童和吞咽困难患者用药的顺应性,上市的无活性成分的辅料为;一水乳糖、微晶纤维素、沉降碳酸钙、羟丙甲纤维素、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液,、乙基纤维素水分散液、D -甘露糖醇、滑石及二氧化硅,我们研发小组进行反复试验,同时买回日本上市对照药,感觉味道仍然极苦,且用适量水不完全溶解,基本都是分散成很多粉末颗粒,在药勺壁或水杯壁上,沾染了大量的药物粉末,这样给药导致临床服药严重不便及浪费。
环糊精包合物是将药物分子全部或部分包裹于环糊精的孔穴结构内形成的特殊络合物,将药物制成环糊精包合物,具有很多优势,主要表现为:药物的溶解度增大,稳定性提高,液体药物可粉末化,可防止挥发性成分挥发,掩盖药物的不良气味或味道,调节释放速率,提高药物的生物利用度,降低药物的刺激性与毒副作用等。
新橙皮苷二氢查尔酮是从柑橘类天然植物中提取的新橙皮苷经过氢化而成的黄酮类衍生物,是一种具有优良苦味抑制和风味改良的功能性甜味剂。该品具有甜度高、热量小、甜味慢、时间长和稳定好、无毒性。它无诱变性,无致癌性,无致龋行,无明显的毒性效应,对身体无不良的影响,代谢速度快。被美国FDA列为公认的无毒化合物。
国内外没人任何文献报道托吡酯颗粒剂的处方及制备方法。
正是为了克服以上弊端,我们开发了一种新的托吡酯颗粒剂。
发明内容
为掩盖其特殊苦味,便于儿童和老人服用,并保证在体内有良好的吸收,同时,为提高本品制剂的长期稳定性及水溶性,本发明提供一种托吡酯的颗粒剂,能很好的解决现有技术中存在的问题,本品完全掩盖了该药的特殊苦味,提高了患者用药的顺应性,尤其适用于有吞咽困难的儿童和老人, 针对药物稳定性差的问题,发明人进行了大量的对比研究,发现通过将药物活性成分制成环糊精包合物的方法来解决,并且意外的发现环糊精包合技术应用于剂型能增加主药的水溶性,能够显著提高药物的溶出度和生物利用度,同时经环糊精包合后的药物在胃肠道中能平稳释放,降低了对胃肠道的刺激性,避免了药物血药浓度的峰谷现象,显著降低了药物的不良反应,提高了用药的安全性,这是托吡酯的普通颗粒剂所无法达到的。
本发明的目的是这样实现的:
一种托吡酯颗粒剂,所述的由托吡酯环糊精包合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂和其它甜味剂、调味剂、增味剂组成的托吡酯颗粒剂,其中环糊精包合物中托吡酯和环糊精用量的摩尔比为1:1~2,且所使用的环糊精为α-环糊精和/或β-环糊精。
托吡酯颗粒剂,其中粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的一种或多种,用量为颗粒总重的2%~10%。
托吡酯颗粒剂,其中崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种,用量为颗粒总重的5%~10%。
托吡酯颗粒剂,其中稀释剂选自淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇和木糖醇中的一种或多种,用量为颗粒总重的15%~60%。
托吡酯颗粒剂,其中甜味剂、调味剂、增味剂均为新橙皮苷二氢查尔酮,用量为颗粒总重的5%~10%。
托吡酯颗粒剂,其中托吡酯的用量为颗粒总重的10%。
本发明还公开了托吡酯颗粒剂的制备方法,包括以下步骤:
①、将托吡酯、环糊精及其它辅料在50~60℃干燥5小时,过100目筛备用;
②、按处方量称取环糊精制成50~60℃饱和水溶液,然后置于高速搅拌机中,开启搅拌,转速为750r/min~2000r/min;
③、将处方量的托吡酯溶解于少量50%乙醇水溶液中,然后缓慢滴加到上述饱和环糊精水溶液中,滴加完成后继续搅拌5小时,停止搅拌,喷雾干燥,制得环糊精包合物;
④、将制得的托吡酯环糊精包合物过100目筛,然后和稀释剂、崩解剂、粘合剂及处方量的新橙皮苷二氢查尔酮混合均匀后制软材,过20目筛制湿颗粒,将湿颗粒50~60℃充分干燥,过20目筛整粒,制成托吡酯颗粒;
⑤、颗粒中间体检验、装袋
本发明人发现制备的托吡酯颗粒剂,具有如本发明所述特定的配方的颗粒剂具有优良的药剂学性能。
本发明的有益技术效果在于:
1)本发明的托吡酯颗粒剂,将主药托吡酯制成环糊精包合物,对所制备的颗粒剂同按上市工艺制备的颗粒剂通过影响因素实验进行比较,可见药物的有关物质显著降低,提高了药物的稳定性。
2)本发明的托吡酯颗粒剂,能够很好的掩盖托吡酯的苦味,增加了病人用药的顺应性,特别是老人、儿童等吞咽有困难的患者。
3)本发明的托吡酯颗粒剂,能够显著提高主药的水溶性,有利于药物在胃肠道中快速溶出,提高了生物利用度。
4)本发明的托吡酯颗粒剂,药物在体内能够缓慢持续释放,减小了药物对胃肠道的刺激性,并能维持相对恒定的药物浓度,降低了潜在的毒副作用,提高了药物的作用时间。
5)本发明的托吡酯颗粒剂,工艺比较简单,适合工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而,这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例 1 托吡酯颗粒剂的制备
处方:
组成 | 100mg/袋(1000袋) | 比例 |
托吡酯 | 100g | 10% |
β-环糊精 | 370g | 37% |
微晶纤维素 | 330g | 33% |
交联羧甲基纤维素 | 70g | 7% |
羟丙甲基纤维素 | 50g | 5% |
新橙皮苷二氢查尔酮 | 80g | 8% |
总重 | 1000g | 100% |
制备工艺:
①、将托吡酯、环糊精及其它辅料在50~60℃干燥5小时,过100目筛备用;
②、按处方量称取环糊精制成50~60℃饱和水溶液,然后置于高速搅拌机中,开启搅拌,转速为750r/min~2000r/min;
③、将处方量的托吡酯溶解于少量50%乙醇水溶液中,然后缓慢滴加到上述饱和环糊精水溶液中,滴加完成后继续搅拌5小时,停止搅拌,喷雾干燥,制得环糊精包合物;
④、将制得的托吡酯环糊精包合物过100目筛,然后和处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素及新橙皮苷二氢查尔酮混合均匀后制软材,过20目筛制湿颗粒,将湿颗粒50~60℃充分干燥,过20目筛整粒,制成托吡酯颗粒;
⑤、颗粒中间体检验、装袋即得托吡酯颗粒剂。
实施例 2 托吡酯颗粒剂的制备
处方:
组成 | 100mg/袋(1000袋) | 比例 |
托吡酯 | 100g | 10% |
β-环糊精 | 370g | 37% |
一水乳糖 | 280g | 28% |
低取代羟丙基纤维素 | 100g | 10% |
羧甲基纤维素钠 | 90g | 9% |
新橙皮苷二氢查尔酮 | 60g | 6% |
总重 | 1000g | 100% |
制备工艺:
①、将托吡酯、环糊精及其它辅料在50~60℃干燥5小时,过100目筛备用;
②、按处方量称取环糊精制成50~60℃饱和水溶液,然后置于高速搅拌机中,开启搅拌,转速为750r/min~2000r/min;
③、将处方量的托吡酯溶解于少量50%乙醇水溶液中,然后缓慢滴加到上述饱和环糊精水溶液中,滴加完成后继续搅拌5小时,停止搅拌,喷雾干燥,制得环糊精包合物;
④、将制得的托吡酯环糊精包合物过100目筛,然后和处方量的低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、一水乳糖及新橙皮苷二氢查尔酮混合均匀后制软材,过20目筛制湿颗粒,将湿颗粒50~60℃充分干燥,过20目筛整粒,制成托吡酯颗粒;
⑤、颗粒中间体检验、装袋即得托吡酯颗粒剂。
实施例 3 托吡酯颗粒剂的制备
处方:
组成 | 100mg/袋(1000袋) | 比例 |
托吡酯 | 100g | 10% |
β-环糊精 | 380g | 38% |
预胶化淀粉 | 260g | 26% |
低取代羟丙基纤维素 | 90g | 9% |
羧甲基纤维素钠 | 90g | 9% |
新橙皮苷二氢查尔酮 | 80g | 8% |
总重 | 1000g | 100% |
制备工艺:
①、将托吡酯、环糊精及其它辅料在50~60℃干燥5小时,过100目筛备用;
②、按处方量称取环糊精制成50~60℃饱和水溶液,然后置于高速搅拌机中,开启搅拌,转速为750r/min~2000r/min;
③、将处方量的托吡酯溶解于少量50%乙醇水溶液中,然后缓慢滴加到上述饱和环糊精水溶液中,滴加完成后继续搅拌5小时,停止搅拌,喷雾干燥,制得环糊精包合物;
④、将制得的托吡酯环糊精包合物过100目筛,然后和处方量的低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉及新橙皮苷二氢查尔酮混合均匀后制软材,过20目筛制湿颗粒,将湿颗粒50~60℃充分干燥,过20目筛整粒,制成托吡酯颗粒;
⑤、颗粒中间体检验、装袋即得托吡酯颗粒剂。
实施例 4 托吡酯颗粒剂的口感评估试验
为评估依托吡酯颗粒剂的苦味强度,选取20~40年龄段的十名男性和女性进行感官试验。按下列标准将苦味评估分为六级并按平均值表示,评估结果见下表。
苦味强度6:极苦;
苦味强度5:很苦;
苦味强度4:苦,但不强烈;
苦味强度3:稍苦;
苦味强度2:可以感觉到苦;
苦味强度1:不苦
托吡酯颗粒剂口感评估试验结果表
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 托吡酯原料药 | 市售对照药 |
1.3 | 1.4 | 2.1 | 5.7 | 3.9 |
结果表明:本发明的颗粒剂口感极佳。
实施例 5 托吡酯包合物的含药量及产率
精密称定托吡酯包合物适量至10ml容量瓶中,以50%的水和50%的乙腈定溶至刻度,用HPLC法测定,以C18硅胶键合柱,流动相为50%的水和50%的乙腈,用示差检测器检测,计算托吡酯的浓度,按含药量=包药量/包合物重量×100%,产率=包药量/托吡酯投药量×100%,分别计算含药量及产率,结果表明,平均含药量为21.67%±0.28%(x±SD,n=3),平均产率为93.64%±0.42%(x±SD,n=3)。
实施例 6 托吡酯包合物与托吡酯溶解度测定
称取托吡酯包合物适量,精密称定,同时精密称取托吡酯原料药适量,分别置于10ml量瓶中,以蒸馏水为定溶,25℃±0.5℃超声振动36h后使溶解度达到平衡,离心30min,取上清液,用0.45um微孔滤膜过滤,按照实施例5的测定方法检测溶解度,结果表明托吡酯包合物的溶解度为400.16%±0.23%(x±SD,n=3),托吡酯的溶解度为9.76%±0.37%(x±SD,n=3),托吡酯经包合后的溶解度提高41倍。
实施例 7 影响因素试验对比研究结果
高温试验
取实施例1样品(00mg/袋,批号:20140501)及上市对照药(トピナ細粒®,批号:H05132),置于温度为60℃的恒温干燥箱中放置10天,分别于第5天与10天取样,对性状、水分、有关物质和标示量等考察项目进行测定,结果见下表:
高湿度试验
取实施例1样品(00mg/袋,批号:20140501)及上市对照药(トピナ細粒®,批号:H05132),置于恒湿密闭干燥器中,在25℃、相对湿度为92.5%条件下放置10天,分别于第5天与10天取样,对性状、水分、溶出度、聚合物、有关物质和标示量等考察项目进行测定,结果见下表:
上述试验结果表明,本发明样品在高温、高湿条件下分别放置10天,各指标无明显变化。相对于上市对照药有很大改善。
Claims (7)
1.一种托吡酯颗粒剂,其特征在于由托吡酯环糊精包合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂和其它甜味剂、调味剂、增味剂组成,其中所述的环糊精包合物中托吡酯和环糊精用量的摩尔比为1:1~2,且所使用的环糊精为α-环糊精和/或β-环糊精。
2.根据权利要求1所述的一种托吡酯颗粒剂,其特征在于:所述的粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的一种或多种,用量为颗粒总重的2%~10%。
3.根据权利要求1所述的一种托吡酯颗粒剂,其特征在于:所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种,用量为颗粒总重的5%~10%。
4.根据权利要求1所述的一种托吡酯颗粒剂,其特征在于:所述的稀释剂选自淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇和木糖醇中的一种或多种,用量为颗粒总重的15%~60%。
5.根据权利要求1所述的一种托吡酯颗粒剂,其特征在于:所述的甜味剂、调味剂、增味剂均为新橙皮苷二氢查尔酮,用量为颗粒总重的5%~10%。
6.根据权利要求1所述的一种托吡酯颗粒剂,其特征在于:托吡酯的用量为颗粒总重的10%。
7.根据权利要求1所述的一种托吡酯颗粒剂的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
①、将托吡酯、环糊精及其它辅料在50~60℃干燥5小时,过100目筛备用;
②、按处方量称取环糊精制成50~60℃饱和水溶液,然后置于高速搅拌机中,开启搅拌,转速为750r/min~2000r/min;
③、将处方量的托吡酯溶解于少量50%乙醇水溶液中,然后缓慢滴加到上述饱和环糊精水溶液中,滴加完成后继续搅拌5小时,停止搅拌,喷雾干燥,制得环糊精包合物;
④、将制得的托吡酯环糊精包合物过100目筛,然后和稀释剂、崩解剂、粘合剂及处方量的新橙皮苷二氢查尔酮混合均匀后制软材,过20目筛制湿颗粒,将湿颗粒50~60℃充分干燥,过20目筛整粒,制成托吡酯颗粒;
⑤、颗粒中间体检验、装袋。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410358987.4A CN104188920A (zh) | 2014-07-28 | 2014-07-28 | 托吡酯颗粒剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410358987.4A CN104188920A (zh) | 2014-07-28 | 2014-07-28 | 托吡酯颗粒剂及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104188920A true CN104188920A (zh) | 2014-12-10 |
Family
ID=52074402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410358987.4A Pending CN104188920A (zh) | 2014-07-28 | 2014-07-28 | 托吡酯颗粒剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104188920A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106309381A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-01-11 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种奥氮平颗粒剂及其制备方法 |
CN109836513A (zh) * | 2019-03-18 | 2019-06-04 | 武汉商学院 | 辛烯基琥珀酸α-环糊精酯及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101257889A (zh) * | 2005-05-25 | 2008-09-03 | 詹森药业有限公司 | 托吡酯的儿科制剂 |
CN101553204A (zh) * | 2006-12-04 | 2009-10-07 | 苏佩努斯制药公司 | 托吡酯的增强的立即释放制剂 |
JP2012056948A (ja) * | 2010-08-11 | 2012-03-22 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | トピラマート顆粒 |
-
2014
- 2014-07-28 CN CN201410358987.4A patent/CN104188920A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101257889A (zh) * | 2005-05-25 | 2008-09-03 | 詹森药业有限公司 | 托吡酯的儿科制剂 |
CN101553204A (zh) * | 2006-12-04 | 2009-10-07 | 苏佩努斯制药公司 | 托吡酯的增强的立即释放制剂 |
JP2012056948A (ja) * | 2010-08-11 | 2012-03-22 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | トピラマート顆粒 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106309381A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-01-11 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种奥氮平颗粒剂及其制备方法 |
CN109836513A (zh) * | 2019-03-18 | 2019-06-04 | 武汉商学院 | 辛烯基琥珀酸α-环糊精酯及其制备方法和应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100548286C (zh) | 一种盐酸氨溴索固体分散体及其组合物 | |
WO1999018936A1 (fr) | Preparations solides rapidement solubles | |
CN108272765B (zh) | 含盐酸伐地那非的药物组合物、口崩片及其制备、应用 | |
KR20140030212A (ko) | 구강내 속붕괴성정 | |
JP6618099B2 (ja) | 安定性に優れた固形製剤 | |
CN104546806A (zh) | 一种含有利培酮的口腔速溶膜及其制备方法 | |
CN102860985B (zh) | 一种泰比培南酯口服制剂及其制备方法 | |
CN105560199B (zh) | 一种小儿多潘立酮口崩片及其制备方法 | |
CN104188920A (zh) | 托吡酯颗粒剂及其制备方法 | |
CN112426408A (zh) | 一种褪黑素组合物及其制备工艺 | |
CN106974891A (zh) | 治疗抑郁症的奥氮平口腔崩解片的制备方法 | |
CN101455653B (zh) | 精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制备方法 | |
CN111617042A (zh) | 一种复合碳酸钙维生素d3无水吞服颗粒及其制备方法 | |
JP5799062B2 (ja) | トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤 | |
US20110060008A1 (en) | Pharmaceutical composition containing acetylcholine esterase inhibitor and method for the preparation thereof | |
CN102309460B (zh) | 溴吡斯的明掩味口腔崩解片及其制备方法 | |
JP6590436B1 (ja) | 安定性に優れた固形製剤 | |
CN107149594B (zh) | 一种醋酸钙掩味颗粒及其制备方法 | |
JP6822619B1 (ja) | 医薬組成物 | |
CN102247331B (zh) | 一种头孢羟氨苄咀嚼片及其制备方法 | |
TW201733569A (zh) | 口腔內速崩壞性錠劑用造粒物 | |
CN102258489B (zh) | 氢溴酸右美沙芬咀嚼胶片剂及其制备方法 | |
CN101874792B (zh) | 间苯三酚口腔崩解片及其制备方法 | |
CN102309461B (zh) | 溴吡斯的明掩味分散片及其制备方法 | |
CN111728944B (zh) | 一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141210 |