CN101257889A - 托吡酯的儿科制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种液体预浓缩组合物，其包含作为活性成分的托吡酯或其药学可接受加成盐以及有机溶剂，所述组合物具有低含水量；通过将组合物与水性介质混合得到的口服给药的液体组合物；以及口服给药的液体组合物的制备方法。

Description

托吡酯的儿科制剂

本申请要求2005年5月25日提交的欧洲申请05104491.5、2005年6月14日提交的序列号为60/690,391的美国临时申请的优先权，这两个申请的全部内容在此引入本申请作为参考。

本发明涉及一种液体预浓缩物组合物，其包含托吡酯或其药学可接受加成盐作为活性成分以及有机溶剂，所述组合物具有低含水量；将预浓缩物组合物与水性介质混合可得到的一种用于口服给药的液体组合物；以及其制备方法。

托吡酯的化学式为2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，其结构式如下：

人类癫痫症的临床试验证明，托吡酯作为辅助治疗有效，或作为单一疗法在治疗单纯和混合部分性癫痫发作以及继发性全身性癫痫发作中有效(E.FAUGHT，B.J.WILDER，R.E.RAMSEY，R.A.REIFE，L D.KRAMER，GW.PLEDGER，R.M.KARIM等人，Epilepsia 1995，36(S4)，33；S.K.SACHDEO，R.C.SACHDEO，R.A.REIFE，P.LIM和GPLEDGER，Epilepsia 1995，36(S4)，33；T.A.GLAUSER，Epilepsia 1999，40(S5)，S71-80；R.C.SACHDEO，Clin.Pharmacokinet.1998，34，335-346)，并且在美国、欧洲和全球其他可选市场目前已上市用于治疗具有单纯和混合部分性癫痫、原发性或继发性全身癫痫发作以及伴有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作。

近来，托吡酯已获批准，并且目前已在美国、欧洲和全球其他可选市场上市用于预防成人偏头痛。

美国专利号4,513,006公开了包括托吡酯在内的一类新型抗癫痫化合物，其作为参考引入本申请。此外，美国专利号4,513,006和5,387,700公开了制备托吡酯及相关化合物的方法，其作为参考引入本申请。

US2003/0077227涉及生物活性化合物经粘膜给药的口腔喷雾组合物和咀嚼明胶软胶囊。

WO02/102369描述了托吡酯保护视网膜神经细胞的用途。其公开了用于注射的水溶液或作为滴眼剂。

WO2005/048981涉及一种托吡酯液体剂型的控释制剂。

本发明涉及一种适合儿科使用的口服液体托吡酯制剂。

由于便于给药，相对于如片剂或胶囊的固体制剂，口服液体制剂非常适于儿科使用。

但是，托吡酯在水性介质中对水解反应敏感，因此不能制成传统的口服水溶液。这种水溶液的保质期十分有限。

通过将托吡酯制成非水液体预浓缩组合物，特别是一种低含水量的液体预浓缩组合物，更特别地是一种处于基本上为有机溶剂中的液体预浓缩组合物，可提供具有可接受保质期的制剂。

考虑到托吡酯对水性介质中的水解反应敏感，预浓缩组合物具有低含水量。本文中“低含水量”的意思是组合物中水的浓度优选约5重量％或更少，更优选2.5重量％或更少，特别优选约1重量％或更少或组合物中基本上不含水。

本文中“基本上不含水”的意思是组合物中水的浓度优选约0.3重量％或更少，更优选约0.2重量％或更少。

因此，本发明涉及一种液体预浓缩组合物，其包含作为活性成分的托吡酯或其药学可接受加成盐以及有机溶剂，所述组合物具有低含水量。

这里所用术语“预浓缩”的意思是指代一种使用前必须稀释的浓缩制剂，优选用水性介质稀释，例如在药房调配时，可将预浓缩物用水性介质稀释。

在本发明的一个优选具体实施方式中，液体预浓缩组合物是一种溶液。有机溶剂必须对组合物中可能存在的活性成分和附加成分有足够的稳定性和溶解度。

液体预浓缩溶液相对于固体预浓缩物具有一定优势，为了用水性介质重构形成液体溶液，液体预浓缩液只需充分的搅拌即可实现，而对于固体预浓缩物而言，必须考虑固体预浓缩物在重构时完全溶解，或者一旦固体预浓缩物在重构时形成混悬液，所得混悬液保持均匀分散或振摇后易于分散。

由于本发明的制剂欲用于儿科，预浓缩组合物的有机溶剂优选适于儿科应用的有机溶剂。这类有机溶剂的例子为乙醇；甘油；PEG(聚乙二醇)，例如PEG300、PEG400、PEG500或PEG600，特别是PEG300、PEG400或PEG600，更特别的是PEG300或PEG400；丙二醇；或其混合物。

所以，在一个优选的具体实施方式中，本发明涉及一种液体预浓缩组合物，其包含作为活性成分的托吡酯或其药学可接受加成盐以及有机溶剂，其选自乙醇，甘油，PEG例如PEG300、PEG400、PEG500或PEG600，丙二醇或其混合物，所述预浓缩组合物具有低含水量。

优选地，有机溶剂是甘油；PEG例如PEG300、PEG400、PEG500或PEG600，特别是PEG300、PEG400或PEG600，更特别是PEG300或PEG400；丙二醇或其混合物；更优选甘油；PEG，特别是PEG400；甘油和另一种选自PEG特别是PEG400、丙二醇或其混合物的有机溶剂的混合物；或PEG，特别是PEG400与丙二醇的混合物。更优选的是，有机溶剂是甘油和PEG400的混合物。

如上所述，本发明组合物包含作为活性成分的托吡酯或其药学可接受加成盐。合适的托吡酯药学可接受加成盐包括那些由药学可接受的无机和有机碱衍生得到的盐。由合适的碱衍生得到的盐包括碱金属(例如钠、钾)，碱土金属(例如镁)和胆碱。美国专利No.6,559,293和PCT国际申请公开号WO2003/070738和WO2003/006467描述了托吡酯盐的制备和用途。

托吡酯的碱基盐可增加重构时液体组合物的pH，并且对组合物中可能存在的防腐剂的杀菌活性具有一定作用。盐也可与组合物中的其他组分相互作用。因此，本发明组合物的活性成分优选托吡酯游离酸。

在本发明的优选实施方式中，提供了一种预浓缩组合物，经水性介质稀释，生成可对所有预期患者群给药的制剂，即，0至约6岁的婴儿和儿童。因此，所得制剂优选提供约1至约10mg托吡酯/kg的剂量。这意味着，重构制剂在考虑对婴儿的精确给药的同时，也考虑对预期患者群中较大儿童以可接受的有机溶剂量进行合理给药。

因此，本发明预浓缩组合物包含托吡酯或其药学可接受加成盐的浓度优选约10mg/ml至约40mg/ml(托吡酯当量)，更优选约15mg/ml至约40mg/ml，特别优选约20mg/ml至约40mg/ml，最优选约30mg/ml。

本发明还涉及一种液体组合物，优选溶液，可由本发明预浓缩组合物与水性介质混合得到，水性介质优选水，更优选纯净水。优选地，所述液体组合物提供至少两个剂量。更优选地，液体组合物提供1天至数周的剂量，例如高达4或6周。预浓缩物可临时稀释提供至少两个剂量的制剂，这一事实表明可根据患者体重轻易的调整剂量。稀释后的制剂与未稀释的、浓度更大的、从而往往更粘稠的组合物相比，给药要更精确。

通过稀释预浓缩组合物得到的液体组合物优选适于口服给药。

由预浓缩组合物与水性介质重构得到的组合物优选包含托吡酯或其药学可接受加成盐的浓度为约2.5至约10mg/ml(托吡酯当量)，更优选约5至约10mg/ml，最优选约5mg/ml。

本发明预浓缩组合物或预浓缩物与水性介质重构得到的液体组合物，其保质期可因一种或一种以上防腐剂的存在而延长，防腐剂可防止制剂中微生物例如细菌、酵母菌和真菌的繁殖。所以，本发明预浓缩组合物优选包含一种或一种以上的防腐剂。有机溶剂本身对本发明的组合物或稀释后的组合物可能不具有足够抗菌活性，对抗某些微生物也没有活性。

当联合使用多种防腐剂时，这些防腐剂的量与单一的防腐剂相比可减少，但应符合药典要求的微生物数量规定。

减小防腐剂的浓度可减少不希望的副作用。

药学可接受的防腐剂包括季铵盐例如苯扎氯铵，醇例如苯甲醇，有机酸或盐及其衍生物例如苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸、丙酸钠，对羟苯甲酸酯例如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸乙酯或对羟苯甲酸丁酯，aqua conservans；醋酸氯己定、二葡糖酸盐。考虑到本发明的预期应用，防腐剂优选适合儿科应用。优选的防腐剂是对羟苯甲酸酯例如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸乙酯或对羟苯甲酸丁酯，特别是对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯。

组合物中防腐剂的浓度应能在预浓缩组合物或重构的液体组合物中提供足够的抗菌活性。优选地，在重构得到的液体组合物中防腐剂的浓度达到约3％(w/w)，更优选约2.5％(w/w)，更优选约2％(w/w)，取决于实际应用的防腐剂。

本发明组合物还可包括一种或一种以上的抗氧剂，这样的抗氧剂例如偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、BHA(丁羟苯甲醚)、BHT(丁羟基甲苯)、维生素E、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸盐、或复合物形成剂例如EDTA(乙二胺四乙酸)、柠檬酸、酒石酸、六偏磷酸钠等。考虑到本发明组合物的预期应用，抗氧剂或复合物形成剂优选适合儿科使用。优选的抗氧剂为BHA、BHT、维生素E或没食子酸丙酯。

本发明预浓缩组合物中抗氧剂或复合物形成剂的浓度应能提供预浓缩组合物或重构得到的液体组合物足够的对抗氧化的保护。抗氧剂的浓度通常达到预浓缩物或重构液体组合物的约0.2％(w/v)，复合物形成剂的浓度为约3％(w/v)。

为了保护本发明组合物不被O₂降解，预浓缩组合物和/或盛装预浓缩组合物的容器也可进行除气(dearated)，例如通过除气或在惰性环境例如氩气或N₂下工作。本发明的一个优选实施方式是有机溶剂中包含PEG或丙二醇。

预浓缩组合物优选装于容积大于组合物本身的体积的容器中，这样可以容纳适宜数量的水性介质来重构组合物。优选地，容器中组合物上方O₂的量为约7％或更少。

本发明因此还涉及一种包含适量本发明预浓缩组合物的容器。所述容器优选可容纳至少两倍体积的预浓缩组合物。更优选地，容器可容纳1份预浓缩组合物和5份水性介质。

本发明的预浓缩组合物还可以包含pH调节剂，以在重构后提供保持防腐剂抗菌活性的pH值。

优选地，重构后液体组合物的pH为约5至约8，更优选约5.5至约7.5，最优选为约7。

对于pH调节剂，可以使用包含适量的酸例如磷酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸或柠檬酸，和碱特别是氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸钠等的缓冲系统。作为替代方式，pH还可以通过加入酸例如盐酸或碱例如氢氧化钠等来调节。考虑到pH调节剂必须能溶于含有机溶剂的预浓缩组合物，优选酸或碱。特别地优选碱，更特别地是氢氧化钠。

为加快预浓缩组合物中碱特别是氢氧化钠的溶解，避免碱特别是氢氧化钠和有机溶剂例如PEG之间可能产生的相互作用，碱优选以有限量水中的水溶液形式加到本发明的预浓缩组合物中使预浓缩组合物具有低含水量，优选加入水的量不超过组合物重量的约5％，更优选不超过组合物重量的约2.5％，更优选地不超过组合物重量的约1％，或从托吡酯在有水存在时对水解反应的敏感角度考虑组合物基本上不含水。

本发明预浓缩组合物的保质期优选为约2年，而且重构组合物优选在6周内可使用。重构组合物优选在低温下例如冰箱内贮存。

为了增加组合物与水性介质重构后的适口性，可在组合物中加入甜味剂和/或芳香剂来掩盖托吡酯的苦味。

合适的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、果糖或高甜度甜味剂，即与蔗糖相比具有高甜味效果的物质(例如至少比蔗糖甜10倍)。合适的高甜度甜味剂包括阿斯巴坦、糖精、糖精钠或钾或钙、乙酰舒泛钾、三氯半乳蔗糖、甜肽胺、木糖醇、环己烷氨基磺酸酯、新霉素(neomate)、新橙皮苷二氢查尔酮(neohesperidinedihydrochalcone)或其混合物、奇甜蛋白、异麦芽酮糖醇(palatinib)、斯替维苷(stevioside)、甜叶菊糖甙(rebaudioside)、Magnasweet

。甜味剂占重构液体组合物的总浓度范围为0至约300mg/ml。优选地，甜味剂是三氯半乳蔗糖。

合适的芳香剂包括水果芳香剂，例如什锦水果、樱桃、红莓、黑加仑或草莓香精，或更强的香精例如焦糖巧克力香精(Caramel Chocolate flavour)、caramelsweet tone，Mint Cool香精、Fantasy香精、香草、石榴糖浆(grenadine)、巴西可可、掩味芳香剂(Givaudan，特别是掩味芳香剂11031-31)等。

还可以使用芳香剂的组合。芳香物质占重构后液体组合物的总浓度为约0.5％(w/v)，优选约0.01％至约0.5％(w/v)，更优选约0.03％至约0.2％，最优选约0.05％至约0.15％。优选地，本发明组合物含有包含石榴糖浆和掩味芳香剂的芳香剂，特别是掩味芳香剂11031-31(Givaudan)，或者作为替代方式，本发明组合物含有至少薄荷香精作为芳香剂。

在本发明一个优选的具体实施方式中，组合物同时含有甜味剂和芳香剂。

根据本发明的感兴趣组合物包含下列成分：

托吡酯或其药学可接受加成盐	约10mg至约40mg(托吡酯当量)
		选自乙醇、甘油、PEG、丙二醇或其混合物的有机溶剂	加至1ml

托吡酯或其药学可接受加成盐	约10mg至约40mg(托吡酯当量)
		防腐剂	加量至占重构后组合物的浓度为约3％(w/w)
选自乙醇、甘油、PEG、丙二醇或其混合物的有机溶剂	加至1ml

托吡酯或其药学可接受加成盐	约10mg至约40mg(托吡酯当量)
		防腐剂	加量至占重构后组合物的浓度为约3％(w/w)
甜味剂和/或芳香剂	加量至提供适口的重构后的组合物
		选自乙醇、甘油、PEG、丙二醇或其混合物的有机溶剂	加至1ml

托吡酯或其药学可接受加成盐	约10mg至约40mg(托吡酯当量)
		防腐剂	加量至占重构后组合物的浓度为约3％(w/w)
甜味剂和/或芳香剂	加量至提供适口的重构后的组合物
		酸或碱	加量至pH为5-8(反映重构后组合物的pH)
选自乙醇、甘油、PEG、丙二醇或其混合物的有机溶剂	加至1ml

本发明还涉及一种制备本发明预浓缩组合物的方法，其包括如下步骤：将托吡酯或其药学可接受加成盐或任选地附加成分搅拌下溶解于有机溶剂，然后加有机溶剂至最终体积。

更特别地是，本发明涉及一种制备本发明预浓缩组合物的方法，其包括如下步骤：

a)将一种或一种以上的防腐剂溶于有机溶剂中；

b)将托吡酯或其药学可接受加成盐溶于a)溶液中；

c)将甜味剂和/或芳香剂溶于b)溶液；

d)向c)溶液中加入有机溶剂至最终体积；

e)任选地在水中溶解适量的碱，然后将该溶液加到d)溶液中。

上述制备本发明组合物的一般途径可由本领域技术人员调整，例如在除上述步骤外的其他阶段加入某些成分。例如，可先将甜味剂和/或芳香剂溶解，然后再溶解托吡酯。

实验部分

组合物A：

托吡酯(游离酸)                30mg

对羟苯甲酸甲酯                21.6mg

对羟苯甲酸丙酯                2.4mg

三氯半乳蔗糖                  30mg

石榴香精                      4.8mg

掩味芳香剂，优选

掩味芳香剂11031-31(Givaudan)  2.4mg

氢氧化钠                      加至pH7(反映组合物重构后的pH值)

纯净水                        7.5μl

聚乙二醇400(PEG400)           500mg

甘油                          加至1000μl

制备100L批次的组合物A

托吡酯(游离酸)                  3.0kg

对羟苯甲酸甲酯                  2.16kg

对羟苯甲酸丙酯                  0.24kg

三氯半乳蔗糖                    3.0kg

石榴香精                        0.48kg

掩味芳香剂，优选

掩味芳香剂11031-31(Givaudan)    0.24kg

氢氧化钠                        加至pH7(反映组合物重构后的pH值)

纯净水                          0.75L

聚乙二醇400(PEG400)             50.0kg

甘油                            加至1000L

100L批次的组合物A的合成

将聚乙二醇400注入到合适的容器中。加入对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，搅拌混合物至防腐剂溶解为止。将托吡酯加入溶液，搅拌至托吡酯溶解。向溶液中加入三氯半乳蔗糖，然后混合。加入石榴香精和掩味芳香剂11031-31(Givaudan)并混合。加入甘油至最终体积，将溶液混合均匀。将氢氧化钠溶于纯净水，然后将溶液加到容器中并混合。在惰性气体特别是N₂下搅拌溶液。将溶液过滤(25μm)并倒入(15ml)玻璃瓶(100ml)内。该步骤在惰性气体环境中操作。

组合物A在给药前优选用纯净水稀释，比例为1份预浓缩物和5份纯净水。份数最好为体积份数。

因此，在给药前，可用水在100ml瓶中重构至90ml。这种重构最好由药师进行，将其调配成口服儿科托吡酯制剂。

本发明进一步涉及预浓缩组合物或重构的预浓缩组合物作为药物的用途，尤其是在制备用来治疗患者的药物中的用途，所述患者特别是婴儿和儿童，所述患者患有托吡酯或其药学可接受加成盐给药可治疗的疾病，例如单纯和复杂部分性癫痫、原发性或继发性全身癫痫发作和伴有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作、偏头痛。本发明进一步涉及一种治疗患者的方法，所述患者优选是患有托吡酯或其药学可接受加成盐给药可治疗的疾病的婴儿和儿童，所述疾病例如单纯和复杂部分性癫痫、原发性或继发性全身癫痫发作和伴有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作、偏头痛，通过对所述婴儿和儿童给予治疗有效量的本发明的组合物或重构预浓缩组合物进行治疗。

托吡酯或其药学可接受盐的每日所需剂量、单剂量和给药次数根据治疗病症、所述病症的严重程度以及治疗患者的不同而各异。本领域技术人员很容易确定最佳给药剂量，而且最佳给药剂量是随给药方式、制剂强度和病情进展变化的。此外，与治疗患者相关的因素包括患者的性别、年龄、体重、饮食、身体活动、给药时间和伴随疾病和药物，可能导致调整剂量的需要。

尽管前面的描述教导了本发明的原理，提供了实施例阐明了本发明，应理解本发明的实践包括所有常用的变体、调整和/或改进在下列权利要求及其等同体的范围内。还应理解，术语“约”用数量表述究竟是否清楚，这里给出的每个数量意指实际给定值，而且它还意指这种给定值基于本领域普通技术可推定的近似值，包括由于这种给定值的实验和/或测定条件得到的近似值。

Claims (28)

1.一种液体预浓缩物组合物，其包含作为活性成分的托吡酯或其药学可接受加成盐以及有机溶剂，所述组合物具有低含水量。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物是溶液。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述有机溶剂选自乙醇、甘油、PEG、丙二醇或其混合物。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中有机溶剂选自甘油、PEG、丙二醇或其混合物。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中有机溶剂是甘油；PEG400；甘油与选自PEG400、丙二醇或其混合物的另一种有机溶剂的混合物；或PEG400与丙二醇的混合物。

6.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中有机溶剂是甘油和PEG400的混合物。

7.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中活性成分是托吡酯游离酸。

8.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中托吡酯或其药学可接受加成盐的浓度范围是约10mg/ml至约40mg/ml(托吡酯当量)。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中托吡酯或其药学可接受加成盐的浓度范围是约20mg/ml至约40mg/ml(托吡酯当量)。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中托吡酯或其药学可接受加成盐的浓度是约30mg/ml(托吡酯当量)。

11.根据前述任一项权利要求所述的组合物，进一步包含一种或多种防腐剂。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中一种或多种防腐剂为对羟基苯甲酸酯类。

13.根据前述任一项权利要求所述的组合物，进一步包含一种或多种甜味剂和/或芳香剂。

14.根据前述任一项权利要求所述的组合物，进一步包含碱。

15.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中含水量为约2.5重量％或更少。

16.根据权利要求15所述的组合物，其中含水量为约1重量％或更少。

17.根据前述任一项权利要求所述的组合物，具有如下组成：

托吡酯(游离酸)            30mg

对羟基苯甲酸甲酯          21.6mg

对羟基苯甲酸丙酯          2.4mg

三氯半乳蔗糖              30mg

石榴香精                  4.8mg

掩味芳香剂11031-31        2.4mg

氢氧化钠                  适量，加至pH7(反映重构时组合物的pH值)

纯净水                    7.5μl

聚乙二醇400               500mg

甘油                     适量，加至1000μl

18.一种用于口服给药的液体组合物，其通过将前述任一项权利要求所述的组合物与水性介质混合可得到。

19.根据权利要求18所述的液体组合物，其中组合物是溶液。

20.根据权利要求18或19所述的液体组合物，其中托吡酯或其药学可接受加成盐的浓度范围是约2.5mg/ml至约10mg/ml(托吡酯当量)。

21.根据权利要求20所述的液体组合物，其中托吡酯或其药学可接受加成盐的浓度范围是约5mg/ml至约10mg/ml。

22.根据权利要求21所述的液体组合物，其中托吡酯或其药学可接受加成盐的浓度是约5mg/ml。

23.根据权利要求18至22中任一项所述的液体组合物，其包含约1份权利要求17所述的组合物和约5份水性介质。

24.根据权利要求18至23中任一项所述的液体组合物，其用作药物。

25.根据权利要求18至23中任一项所述的液体组合物的应用，其用于制备治疗具有单纯和复杂部分性癫痫、原发性或继发性全身癫痫发作和伴有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作、偏头痛的患者发作的药物。

26.包含权利要求1至17中任一项所述的组合物的容器。

27.根据权利要求26所述的容器，其含有约15ml权利要求17所述的组合物。

28.根据权利要求27的容器，其中容器可容纳约100ml。