MX2007014713A

MX2007014713A - Formulacion pediatrica de topiramato.

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Publication number: MX2007014713A
Application number: MX2007014713A
Authority: MX
Inventors: Willy Maria Albert Carlo Dries; Marc Karel Jozef Francois; Roger Carolus Augusta Embrechts
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2005-05-25
Filing date: 2006-05-23
Publication date: 2008-02-14
Also published as: WO2006125774A1; AR053737A1; US20060270611A1; CA2609719A1; EP1888030A1; JP2008542237A; CN101257889A; BRPI0610210A2; AU2006251213A1; RU2007148444A; TW200716202A

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion preconcentrada liquida que comprende topiramato o una sal de adicion aceptable para uso farmaceutico en calidad de ingrediente activo y un solvente organico, donde dicha composicion tiene un bajo contenido de agua; una composicion liquida para administracion oral que puede obtenerse mezclando la composicion con un medio acuoso; y procedimientos para preparar dicha composicion.

Description

FORMULACIÓN PEDIÁTRICA DE TOPIRAMATO MEMORBA DESCRIPTIVA La presente solicitud reclama prioridad de la solicitud europea N° 05104491.5, presentada el 25 de mayo de 2005, y la solicitud de patente provisional de E.U.A., N° de serie 60/690,391 , presentada el 14 de junio de 2005, cuyos contenidos están incorporados a la presente a modo de referencia. La presente invención se refiere a una composición líquida preconcentrada que comprende topiramato o una sal de adición del mismo aceptable para uso farmacéutico en calidad de ingrediente activo y un solvente orgánico, donde dicha composición tiene un bajo contenido de agua; una composición líquida para administración oral que puede obtenerse mezclando la composición preconcentrada con un medio acuoso y procedimientos para preparar dicha composición. El topiramato, que es, químicamente, sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletiliden)ß-D-fructop¡ranosa, se representa mediante la siguiente estructura: bi Varios ensa la epilepsia en humanos demostraron que el topiramato es efectivo como terapia adjunta o como monoterapia para tratar convulsiones parciales simples y complejas, y convulsiones generalizadas secundarias (E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L D.. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al., Epilepsia 1995, 36 (S4), 33; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM y G. PLEDGER, Epilepsia 1995, 36 (S4), 33; T.A. GLAUSER, Epilepsia 1999, 40 (S5), S71-80; R.C. SACHDEO, Clin. Pharmacokinet. 7998, 34, 335-346) y, actualmente, está a la venta para el tratamiento de convulsiones en pacientes con epilepsia parcial simple y compleja, convulsiones generalizadas primarias o secundarias y convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut en los EE.UU., Europa y otros mercados selectos del mundo. Más recientemente, el topiramato fue aprobado y se está vendiendo en la actualidad para la profilaxis de cefaleas migrañosas en adultos de los EE.UU., Europa y otros, mercados selectos del mundo.

La patente de E.U.A. N° 4,513,006, incorporada a la presente a modo de referencia, revela un tipo de compuestos novedosos antiepilépticos, que incluyen al topiramato. Además, las patentes estadounidenses N° 4,513,006 y 5,387,700, incorporadas a la presente a modo de referencia, revelan procedimientos para fabricar topiramato y compuestos relacionados. La patente de E.U.A. 2003/0077227 se refiere a composiciones bucales en aspersión y cápsulas de gelatina blanda para la administración transmucosa de compuestos biológicamente activos. La WO02/102369 describe el uso de topiramato para la protección de neuronas retinales. Revela soluciones acuosas inyectables o para aplicar en los ojos. La WO2005/048981 hace referencia a una formulación de liberación controlada de topiramato en una forma de dosificación líquida. La presente invención hace referencia a una formulación de topiramato líquido para administración oral adecuada para uso pediátrico. Debido a la facilidad de administración, las formulaciones líquidas orales son muy aptas para uso pediátrico en comparación con formas de dosificación sólidas, tales como comprimidos o cápsulas. Sin embargo, el topiramato es sensible a la hidrólisis en un medio acuoso y, por lo tanto, no se puede formular en una solución acuosa convencional para uso oral. Tal solución acuosa tendría una vida útil limitada. Si el topiramato se formula como una composición líquida preconcentrada no acuosa, en particular una composición líquida Ll preconcentrada con un bajo contenido de agua, más en particular una composición líquida preconcentrada en un solvente esencialmente orgánico, se puede proporcionar una formulación con una aceptable vida útil. Dada la sensibilidad del topiramato a la hidrólisis en un medio acuoso, la composición preconcentrada tiene un bajo contenido de agua. En este contexto, un bajo contenido de agua significa que la concentración de agua de la composición es, preferentemente, de aproximadamente 5% en peso o menor, más preferentemente 2.5% en peso o menor, incluso más preferentemente aproximadamente 1 % en peso o menor o que la composición está, sustancialmente, libre de agua. En este contexto, sustancialmente libre de agua significa que la concentración de agua de la composición es, con preferencia, aproximadamente 0.3% en peso, o menor, o incluso con mayor preferencia aproximadamente 0.2% en peso o menor. Por lo tanto, la presente invención hace referencia a una composición líquida preconcentrada que comprende topiramato o una sal de adición del mismo aceptable para uso farmacéutico, en calidad de ingrediente activo y un solvente orgánico, donde dicha composición contiene un bajo contenido de agua. El término "preconcentrada" se usa en la presente para representar una formulación concentrada que se tiene que diluir antes de usar, preferentemente con un medio acuoso, por ejemplo el preconcentrado se puede diluir con un medio acuoso cuando se expende en una farmacia. kú En una modalidad preferida de la presente invención, la composición líquida preconcentrada es una solución. El solvente orgánico debe proporcionar una estabilidad suficiente y una solubilidad para el ingrediente activo y para el resto de los ingredientes que deben estar presentes en la composición. Una solución preconcentrada líquida tiene la ventaja de que, en comparación con un preconcentrado sólido, para formar una solución líquida después de la reconstitución con un medio acuoso, es suficiente mezclar bien, mientras que en los preconcentrados sólidos hay que tener cuidado de que el preconcentrado sólido se disuelva bien después de la reconstitución o, si el preconcentrado sólido forma una suspensión después de la reconstitución, la suspensión resultante permanezca dispersa en forma uniforme o que sea fácil de dispersar después de la agitación. Dado que la formulación de la presente invención está destinada al uso pediátrico, el solvente orgánico de la composición preconcentrada es, preferentemente, un solvente orgánico adecuado para uso pediátrico. Algunos ejemplos de tales solventes orgánicos son etanol, glicerol, PEG (polietilenglicol), tales como por ejemplo PEG 300, PEG 400, PEG 500 o PEG 600, en particular PEG 300, PEG 400 o PEG 600, más en particular PEG 300 o PEG 400; propilenglicol o sus mezclas. Así, en una modalidad preferida, la presente invención hace referencia a una composición líquida preconcentrada que comprende topiramato o una sal de adición del mismo aceptable para uso farmacéutico en lu calidad de ingrediente activo y un solvente orgánico seleccionado de etanol, glicerol, PEG tal como PEG 300, PEG 400, PEG 500 o PEG 600, propilenglicol o sus mezclas, donde dicha composición preconcentrada tiene un bajo contenido de agua. Preferentemente, el solvente orgánico es glicerol; PEG como por ejemplo PEG 300, PEG 400, PEG 500 o PEG 600, en particular PEG 300, PEG 400 o PEG 600, más en particular PEG 300 o PEG 400; propilenglicol o sus mezclas; más preferentemente glicerol; PEG, en particular PEG 400; una mezcla de glicerol con otro solvente orgánico seleccionado de PEG, en particular PEG 400, propilenglicol o sus mezclas; o una mezcla de PEG, en particular PEG 400, con propilenglicol. Más preferentemente, el solvente orgánico es una mezcla de glicerol y PEG 400. Como se indicó anteriormente, la presente composición comprende topiramato o una sal de adición del mismo aceptable para uso farmacéutico en calidad de ingrediente activo. Algunas sales de adición aceptables para uso farmacéutico de topiramato incluyen aquellas derivadas de bases orgánicas e inorgánicas aceptables para uso farmacéutico. Algunas sales derivadas de bases apropiadas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, de sodio, de potasio), metales alcalino-térreos (de magnesio, por ejemplo) y colina. La patente de E.U.A. N° 6,559,293 y las Publicaciones de Solicitudes Internacionales PCT N° WO2003/070738 y WO2003/006467 describen la preparación y uso de sales de topiramato. i,\l Algunas sales básicas de topiramato pueden aumentar el pH de la composición líquida después de la reconstitución y esto puede provocar un efecto sobre la actividad antimicrobiana de los conservantes, que puede haber en la composición. Algunas sales pueden, incluso, interactuar con otros componentes de la composición. Por lo tanto, el ingrediente activo de la presente composición es, preferentemente, topiramato ácido libre. En una modalidad preferida de la presente invención, se proporciona una composición preconcentrada que, después de la dilución en un medio acuoso, proporciona una formulación a partir de la cual se puede dosificar toda la población de pacientes deseada, por ejemplo bebés y niños que van de los 0 a los 6 años. Así, preferentemente, la formulación resultante proporciona la dosificación dentro de una escala de 1 a 10 mg de topiramato/kg. Esto significa que la formulación reconstituida permite dosificar adecuadamente a los bebés como así también dosificar adecuadamente con cantidades aceptables de solvente orgánico a los niños mayores de la población de pacientes deseada. Por lo tanto, la composición preconcentrada de la presente invención comprende, preferentemente, topiramato o una sal de adición con del mismo aceptable para uso farmacéutico en una concentración que oscila, aproximadamente, entre 10 mg/ml y 40 mg/ml (equivalente de topiramato), más preferentemente entre aproximadamente 15 mg/ml y aproximadamente 40 mg/ml, incluso más preferentemente de aproximadamente 20 mg/ml a ílU aproximadamente 40 mg/ml y, más preferentemente aún, aproximadamente 30 mg/ml. La presente invención también se refiere a una composición líquida, preferentemente una solución, que se puede obtener mezclando la composición de preconcentrado de acuerdo con la presente invención con un medio acuoso, con preferencia con agua, con mayor preferencia con agua purificada. Preferentemente, dicha composición líquida proporciona al menos dos dosis. Más preferentemente, la composición líquida proporciona dosis para 1 día hasta dosis para varias semanas, por ejemplo, hasta 4 o 6 semanas. El hecho de que el preconcentrado se diluya de manera extemporánea a una formulación a partir de la cual se pueden proporcionar al menos dos dosis, implica que la dosificación se puede ajustar fácilmente según el peso del paciente. La dosificación de una formulación diluida es más segura que la dosificación de una no diluida, más concentrada y, por lo tanto, a menudo una composición más viscosa. La composición líquida que se puede obtener diluyendo la composición preconcentrada es adecuada, preferentemente, para administración oral. La composición que surge de la reconstitución de la composición preconcentrada con un medio acuoso comprende, preferentemente, topiramato o una sal de adición del mismo aceptable para uso farmacéutico en una concentración que oscila entre aproximadamente 2.5 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml (equivalente de topiramato), más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/ml y, por sobre todo, más preferentemente, de aproximadamente 5 mg/ml. La vida útil de la presente composición o de la composición líquida que resulta de la reconstitución del preconcentrado con un medio acuoso puede aumentar por la presencia de uno o más conservantes para prevenir o retrasar el crecimiento de microorganismos tales como bacterias, levaduras y hongos en la formulación. Por lo tanto, la composición preconcentrada de la presente invención comprende, preferentemente, uno o más conservantes. El solvente orgánico en sí puede no tener una actividad anti-microbiana suficiente para la composición de la presente invención o para la composición después de la dilución o puede no ser activo contra ciertos microorganismos. Cuando se usa una combinación de conservantes, las cantidades de estos conservantes se pueden reducir en comparación con el uso de un solo conservante, reteniendo al mismo tiempo los requisitos sobre recuentos microbianos estipulados por la Farmacopea. Disminuir la concentración de los conservantes reduce el riesgo de efectos colaterales no deseados. Los conservantes aceptables para uso farmacéutico incluyen sales de amonio cuaternarias tales como cloruro de benzalconio, alcoholes tales como alcohol bencílico, ácidos orgánicos o sales y sus derivados tales como ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido sórbico, sorbato de potasio, ácido propiónico, propionato de sodio, parabenos tales como li-J parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de etilo o parahidroxibenzoato de butilo, aqua conservans, diacetato de clorhexidina, digluconato. En vista del uso al que se destina la presente composición, los conservantes son, preferentemente, adecuados para uso pediátrico. Los conservantes preferidos son parabenos tales como parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de etilo o parahidroxibenzoato de butilo, en particular, parahidroxibenzoato de metilo o parahidroxibenzoato de propilo. Los conservantes están presentes en la composición en una concentración que permita proporcionar suficiente actividad antimicrobiana en la composición preconcentrada o en la composición líquida después de la reconstitución. Preferentemente, la concentración de los conservantes en la composición líquida reconstituida resultantes es de hasta aproximadamente 3% (p/p), más preferentemente de hasta aproximadamente 2.5% (p/p), más preferentemente de hasta aproximadamente 2% (p/p), según el conservante usado en sí. La composición de la presente invención también puede contener uno o más antioxidantes, tales como, por ejemplo, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, tiosulfato de sodio, ácido ascórbico, BHA (butilhidroxianisol), BHT (butilhidroxitolueno), vitamina E, galato de propilo, palmitato de ascorbilo o agentes formadores de complejos tales como EDTA (ácido etilendiamintetraacético), ácido cítrico, ácido tartárico, hexa mataf osf ato de sodio y similares. En vista del uso al que se destina la iií presente composición, los antioxidantes o los agentes formadores de complejos son con preferencia adecuados para uso pediátrico. Los antioxidantes preferidos son BHA, BHT, vitamina E o galato de propilo. Los antioxidantes o los agentes formadores de complejo están presentes en la composición en una concentración que permita proporcionar suficiente protección contra la oxidación en la composición preconcentrada o en la composición líquida después de la reconstitución. La concentración de los antioxidantes alcanza, en general, aproximadamente 0.2% (p/v) y la cantidad de los agentes formadores de complejo llega a aproximadamente 3% (p/v) de la composición preconcentrada o de la composición líquida resultante después de la reconstitución. Para proteger la presente composición de la degradación por la presencia de 02, la composición preconcentrada y/o el recipiente que contiene la composición preconcentrada también puede deairearse, por ejemplo, mediante desgasificación y trabajo bajo atmósfera inerte, por ejemplo, bajo atmósfera de Argón o N2. Esta es una modalidad preferida de la presente invención, en especial cuando el solvente orgánico comprende PEG o propilenglicol. La composición preconcentrada se llena, preferentemente, en un recipiente que está sobredimensionado en relación con el volumen de la concentración en sí, para poder alojar la cantidad adecuada de un medio acuoso para reconstituir la composición. Preferentemente, la cantidad de 02 Lil del recipiente mencionado de la composición es de aproximadamente 7% o menor. La presente invención se refiere, por lo tanto, a un recipiente que comprende una cantidad adecuada de la composición preconcentrada de la presente invención. Dicho recipiente aloja, preferentemente, al menos el doble de volumen de la composición preconcentrada. Más preferentemente, el recipiente puede alojar 1 parte de la composición preconcentrada y 5 partes del medio acuoso. La composición preconcentrada de la presente invención puede comprender agentes reguladores del pH para proporcionar un valor de pH después de la reconstitución donde la actividad antimicrobiana de los conservantes pueda mantenerse. Preferentemente, el pH de la composición líquida después de la reconstitución varía entre aproximadamente 5 y, aproximadamente, 8, más preferentemente de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.5 y es, por sobre todo, con preferencia, de aproximadamente 7. Como agente regulador de pH, se pueden usar sistemas reguladores de pH que comprendan mezclas de cantidades adecuadas de un ácido tal como ácido fosfórico, succínico, tartárico, láctico o cítrico, y una base, en particular hidróxido de sodio, fosfato ácido disódico, fosfato diácido de sodio, citrato de sodio y similares. Alternativamente, el pH se puede ajustar por agregado de un ácido tal como ácido clorhídrico o una base tal como hidróxido de sodio y similares. Debido a que los agentes ajustadores llll de pH tienen que ser solubles en la composición preconcentrada que comprende un solvente orgánico, se prefieren ácido o bases. En especial, se prefieren las bases, más en especial, hidróxido de sodio. Para acelerar la disolución de la base, en particular hidróxido de sodio, en la composición preconcentrada, y para prevenir alguna posible interacción con la base, en particular el hidróxido de sodio, y un solvente orgánico tal como PEG, la base se agrega, preferentemente, a la presente composición preconcentrada en forma de solución acuosa en una cantidad limitada de agua, considerando que la composición preconcentrada tiene un bajo contenido de agua, preferentemente que la cantídad de agua agregada no exceda el 5%, aproximadamente, en peso de la composición, más preferentemente que no exceda el 2.5% en peso, aproximadamente, incluso se prefiere más aún que no exceda el 1% en peso, aproximadamente, o que la composición esté, fundamentalmente, libre de agua, en razón de la sensibilidad del topiramato a la hidrólisis en presencia de agua. La composición preconcentrada de la presente invención tiene una vida útil, preferentemente, de 2 años aproximadamente, y la composición reconstituida se puede usar, preferentemente, hasta 6 semanas. La composición reconstituida se almacena, preferentemente, a baja temperatura, por ejemplo en la heladera. Para aumentar la palatabilidad de la composición líquida después de la reconstitución con un medio acuoso, se pueden agregar Ü edulcorante/s y/o sabor/es a la composición para ocultar el sabor amargo del topiramato. Algunos edulcorantes adecuados incluyen sacarosa, glucosa, fructosa o edulcorantes intensos, tales como agentes con un alto poder edulcorante en comparación de la sacarosa (por ejemplo, al menos 10 veces más dulce que la sacarosa). Algunos edulcorantes intensos adecuados comprenden aspartame, sacarina, sacarina de sodio, potasio o calcio, acesulfame potásico, sucralosa, alitamo, xilitol, ciclamato, neomato, neoesperidina dihidrocalcona o sus mezclas, taumatina, palatinit, estevioside, rebaudioside, Magnasweet®. La concentración total de los edulcorantes puede variar de cero a 300 mg/ml aproximadamente, según la composición líquida después de la reconstitución. Preferentemente, el edulcorante es la sucralosa. Algunos saborizantes adecuados incluyen sabores frutales tales como tutti frutti, cereza, frambuesa, grosella negra o frutilla, o sabores más fuertes tales como sabor a chocolate caramelo, sabor caramelo dulce, sabor menta fresca, sabor fantasía, vainilla, granadina, guaraná, sabor enmascarante (Givaudán, en particular, sabor enmascarante 11031-31 ) y similares. También, se pueden usar combinaciones de sabores. La concentración total de las sustancias saborizantes puede ascender hasta 0.5% (p/v) aproximadamente, preferentemente de 0.01 % aproximadamente a 0.5% aproximadamente (p/v), más preferentemente de 0.03% aproximadamente a 0.2% aproximadamente y más preferentemente aún de Li 0.05% aproximadamente a 0.15% aproximadamente según la composición líquida después de la reconstitución. Preferentemente, la presente composición contiene como agente saborizante una combinación que comprende granadina y un sabor enmascarante, en particular el 11031-31 (Givaudan) o, alternativamente, la presente composición contiene como agente saborizante al menos sabor a menta. En una modalidad preferida de la invención, la composición preconcentrada contiene tanto edulcorante/s como sabor/es. Según la presente invención, algunas de las composiciones interesantes son las siguientes: Topiramato o una sal de adición del mismo aproximadamente 10 mg a aceptable para uso farmacéutico aproximadamente 40 mg (equivalente de topiramato) Solvente orgánico seleccionado de etanol, glicerol, PEG, propilenglicol o sus mezclas hasta 1 ml Topiramato o una sal de adición del mismo aproximadamente 10 mg a aceptable para uso farmacéutico aproximadamente 40 mg (equivalente de topiramato) Solvente orgánico seleccionado de etanol, glicerol, PEG, propilenglicol o sus mezclas hasta 1 ml La presente invención se refiere, por lo tanto, a un procedimiento para preparar una composición preconcentrada de la presente invención que comprenda los pasos de: disolver el topiramato o la sal de adición aceptable para uso farmacéutico y ingredientes adicionales opcionalmente, en un solvente orgánico mientras se mezcla, y luego se agrega un solvente orgánico para proporcionar el volumen final. Más en particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición preconcentrada de la presente invención que comprenda los pasos de: a) disolver uno o más conservantes en un solvente orgánico; b) disolver el topiramato o una sal de adición aceptable para uso farmacéutico en la solución de a); c) disolver el/los edulcorante/s y/o sabor/es en la solución de b); d) agregar el solvente orgánico a la solución de c) hasta el volumen final; e) disolver opcionalmente una cantidad adecuada de una base en agua y, después agregar dicha solución a la solución obtenida en d). La ruta general anterior para preparar la composición de la presente invención puede ser modificada por un experto en la técnica por medio de, por ejemplo, el agregado de ciertos ingredientes en otras etapas, diferentes a las indicadas arriba. Por ejemplo, el/los edulcorante/es y/o sabor/es se pueden disolver, primero y, luego, se puede disolver el topiramato.

Parte experimental Composición A: topiramato (ácido libre) 30 mg parahidroxibenzoato de metilo 21.6 mg parahidroxibenzoato de propilo 2.4 mg sucralosa 30 mg sabor a granadina 4.8 mg sabor enmascarante, en particular sabor enmascarante 11031-31 (Givaudan) 2.4 mg hidróxido de sodio cantidad suficiente para pH 7 (refleja el valor del pH de la composición después de la reconstitución) agua purificada 7.5 µl polietilenglicol 400 (PEG 400) 500 mg glicerol cantidad suficiente para 1000 µl Composición A para un lote de 100 I topiramato (ácido libre) 3.0 kg parahidroxibenzoato de metilo 2.16 kg parahidroxibenzoato de propilo 0.24 kg sucralosa 3.0 kg sabor a granadina 0.48 kg sabor enmascarante, en particular sabor enmascarante 11031-31 (Givaudan) 0.24 kg hidróxido de sodio cantidad suficiente para pH 7 (refleja el valor del pH de la composición después de la reconstitución) agua purificada 0.75 I polietilenglicol 400 (PEG 400) 50.0 kg glicerol cantidad suficiente para 100 Síntesis de la composición A para un lote de 100 I Se cargó polietilenglicol 400 en un recipiente adecuado. Se agregaron parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo y la mezcla se mezcló hasta que se disolvieron los conservantes. Se agregó topiramato a la solución y la mezcla se mezcló hasta que se disolvió el topiramato. Se agregó sucralosa a la solución y después se mezcló. Se agregaron sabor a granadina y sabor enmascarante 11031-31 (Givaudan) y la mezcla se mezcló. Se incorporó glicerol hasta el volumen final y la solución se mezcló hasta quedar homogénea. Se disolvió hidróxido de sodio en agua purificada y esta solución se incorporó al recipiente y la mezcla se mezcló. La solución se agitó bajo atmósfera ¡nerte, preferentemente N2. La solución se filtró (25 µm) y se cargó (15 ml) en frascos de vidrio (100 ml). Estos pasos se realizaron bajo atmósfera inerte. La composición A se diluye, preferentemente, con agua purificada antes de administrar en una proporción de 1 parte de preconcentrado y 5 partes de agua purificada. Las partes son, preferentemente, partes de volumen. Por lo tanto, antes de la administración, las botellas de 100 ml se pueden reconstituir hasta 90 ml de agua. La reconstitución la realiza, m preferentemente, un farmacéutico después de suministrar la formulación de topiramato pediátrico oral. Otro aspecto adicional de la presente invención hace referencia al uso de la composición preconcentrada o composición preconcentrada reconstituida en forma de medicamento, en especial su uso para la fabricación de un medicamento para tratar pacientes, en particular bebés y niños, que padezcan alguna enfermedad tratable mediante la administración de topiramato o una sal de adición del mismo aceptable para uso farmacéutico, tales como convulsiones en pacientes con epilepsia parcial simple y compleja, convulsiones generalizadas primarias y secundarias y convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, cefaleas migrañosas. La presente invención también hace referencia a un método para tratar pacientes, en particular bebés y niños, que padezcan de alguna enfermedad tratable mediante la administración de topiramato o una sal de adición del mismo aceptable para uso farmacéutico, tales como convulsiones en pacientes con epilepsia parcial simple y compleja, convulsiones generalizadas primarias y secundarias y convulsiones asociados con el síndrome de Lennox-Gastaut, cefaleas migrañosas, que consiste en administrar a dichos bebés y niños una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de una composición o una composición preconcentrada reconstituida de la presente invención. La dosificación diaria requerida de topiramato o una sal de adición del mismo aceptable para uso farmacéutico, la cantidad por dosis única y la frecuencia de dosificación varía en función de la afección a tratar, la ÍIÍ gravedad de dicha afección y el paciente en particular. Las dosificaciones óptimas a administrar pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica y variarán según el modo de administración, la concentración de la preparación y el grado de avance de la afección. Además, puede ser necesario ajustar la dosis en función de otros factores asociados con el paciente en particular, incluyendo el sexo, edad, peso, dieta, actividad física, tiempo de administración y enfermedades simultáneas y medicaciones. Si bien la memoria descriptiva precedente enseña los principios de la presente invención, mediante ejemplos provistos con fines ilustrativos, se comprenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones habituales, adaptaciones y/o modificaciones dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. También se entenderá que, si bien la palabra "aproximadamente" se usa en forma explícita o no con expresiones cuantitativas, cada cantidad presentada en la presente hace referencia al valor proporcionado real y hace referencia a la aproximación a dicho valor que se inferiría razonablemente a partir de la práctica ordinaria de la técnica, inclusive aproximaciones debido a las condiciones de medición y/o experimentales para dicho valor.

Ui

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición líquida preconcentrada que comprende topiramato o una sal de adición aceptable para uso farmacéutico, en calidad de ingrediente activo y un solvente orgánico, dicha composición contiene un bajo contenido de agua.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición es una solución.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el solvente orgánico se selecciona de etanol, glicerol, PEG, propilenglicol o sus mezclas.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el solvente orgánico se selecciona de glicerol, PEG, propilenglicol o sus mezclas.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el solvente orgánico es glicerol, PEG 400, una mezcla de glicerol con otro solvente orgánico seleccionado de PEG 400, propilenglicol o sus mezclas, o una mezcla de PEG 400 con propilenglicol.

6.- La composición de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el solvente orgánico es una mezcla de glicerol y PEG 400. iiU

7.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el ingrediente activo es topiramato ácido libre.

8.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la concentración de topiramato o una sal de adición aceptable para uso farmacéutico oscila entre aproximadamente 10 mg/ml y aproximadamente 40 mg/ml (equivalente de topiramato).

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la concentración de topiramato o una sal de adición aceptable para uso farmacéutico oscila entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 40 mg/ml (equivalente de topiramato).

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la concentración de topiramato o una sal de adición aceptable para uso farmacéutico es de aproximadamente 30 mg/ml (equivalente de topiramato).

11.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende, además, uno o más conservantes.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el uno o más conservantes son parabenos.

13.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende, además, uno o más edulcorantes y/o sabores.

14.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende, además, una base.

15.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el contenido de agua es de aproximadamente 25% en peso o menor.

16.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el contenido de agua es de aproximadamente 1% en peso o menor.

17.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene la siguiente composición: topiramato (ácido libre)30 mg; parahidroxibenzoato de metilo 21.6 mg; parahidroxibenzoato de propilo 2.4 mg; sucralosa 30 mg; sabor a granadina 4.8 mg; sabor enmascarante 11031-31 2.4 mg; hidróxido de sodio cantidad suficiente para. pH 7 (refleja el valor del pH de la composición después de la reconstitución); agua purificada 7.5 µl; polietilenglicol 400 500 mg; glicerol cantidad suficiente para 1000 µl, respectivamente.

18.- Una composición líquida para administración oral que se puede obtener mezclando la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes con un medio acuoso. tul

19.- La composición líquida de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la composición es una solución.

20.- La composición líquida de conformidad con la reivindicación 18 ó 19, caracterizada además porque la concentración de topiramato o una sal de adición aceptable para uso farmacéutico oscila entre aproximadamente 2.5 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml (equivalente de topiramato).

21.- La composición líquida de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la concentración de topiramato o una sal de adición aceptable para uso farmacéutico oscila entre aproximadamente 5 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml.

22.- La composición líquida de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque la concentración de topiramato o una sal de adición aceptable para uso farmacéutico es de aproximadamente 5 mg/ml.

23.- La composición líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, que comprende aproximadamente 1 parte de una composición de acuerdo con la reivindicación 17 y aproximadamente 5 partes de un medio acuoso.

24.- La composición líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23 para su uso como medicamento.

25.- El uso de una composición líquida de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23 para la fabricación de un medicamento para tratar las convulsiones en pacientes que sufren epilepsia parcial simple y compleja, bí- convulsiones generalizadas primarias o secundarias y convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, cefaleas migrañosas.

26.- Un recipiente que contiene la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.

27.- El recipiente de conformidad con la reivindicación 26, que comprende aproximadamente 15 ml de la composición de acuerdo con la reivindicación 17.

28.- El recipiente de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el recipiente puede alojar aproximadamente 100 ml.

29.- Una composición que comprende topiramato o una sal de adición del mismo para uso farmacéutico aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg (equivalente de topiramato); solvente orgánico seleccionado de etanol, glicerol, PEG, propilenglicol o mezclas de los mismos hasta 1 ml.

30.- La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de topiramato ácido libre.

31.- La composición de conformidad con la reivindicación 29 o 30, caracterizada además porque el solvente orgánico es una mezcla de glicerol con otro solvente orgánico seleccionado de PEG, propilenglicol o mezclas de los mismos. Ui

32.- La composición de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque el solvente orgánico es una mezcla de glicerol y PEG 400.

33.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, que comprende además edulcorante/s y/o sabor/es.

34.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, que comprende además uno o más conservantes.

35.- La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque el uno o más conservantes son parabenos.

36.- La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque los conservantes son parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo.

37.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 36, que tiene bajo contenido de agua.

38.- La composición de conformidad con la reivindicación 37, que se encuentra sustancialmente libre de agua.