CN104546806A - 一种含有利培酮的口腔速溶膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种可遮蔽药物不良口味的利培酮口腔速溶膜及其制备方法，该口腔速溶膜主要由遮味的药物活性组分及药学适用的辅料组成，所述药物活性成分包含利培酮，所述药学适用的辅料包括成膜材料、增塑剂、甜味剂、填充剂等。此口腔速溶膜具有口感良好、无需饮水在口腔中可快速溶解、生物利用度高、使用方便等优点，而且制备工艺简便易行，所涉及的药用辅料均易于购买，具有良好的社会效益和经济效益。

Description

一种含有利培酮的口腔速溶膜及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗精神病的口服制剂，具体来说，涉及一种包含利培酮的口腔速溶膜剂及其制备方法。所得膜剂口感良好，无需饮水，在口腔中可快速溶解，尤其适合有吞咽困难的患者服用，生物利用度高，使用方便的优点，而且制备工艺简便易行。

背景技术

利培酮( Risperidone) 系苯丙异恶唑( Benzi soxazole) 的衍生物，是一种非典型的新型抗精神病药，具有对多巴胺 D2受体和5-羟色胺的5- HT2 受体的双重拮抗作用。大量的临床试验和临床应用研究表明，利培酮是一种有效的抗精神病药物，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病状态的明显阳性症状（如幻觉、幻想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，可继续发挥其临床疗效。

目前，利培酮临床常用剂型为普通片、口服液、口腔崩解片。普通片难以下咽，少儿人群和老年患者在服用这类剂型药品时，不太适用；口腔崩解片虽然在一定程度上解决了上述问题，但由于口腔崩解片易于吸湿，对生产、包装、贮存有较高要求；口服液服用时需要特殊的定量杯，携带也不方便，影响了利培酮口服制剂的广泛应用。

CN1274298C公开了一种利培酮口腔崩解片及其制备方法，使用颗粒包衣对利培酮口腔崩解片进行掩味的方法。方法为：将原料药气流粉碎至粒度为5-50μm以下，将经微粉化的原料药与水不溶性填充剂混合均匀后，用淀粉浆或低粘度羧甲基纤维素钠的水溶液制成湿颗粒，干燥后用含氨基丙烯酸酯类树脂、羟丙基甲级纤维素或羟乙基纤维素的包衣材料的酒精溶液润湿，稍微干燥后筛分，取3号药筛于6号药筛之间的颗粒，烘干，用流化床包衣后与其他压片用辅料混合，压片。该药物掩味方法存在一些缺陷：(1)原料需要微粉化处理，颗粒干燥后需要用含包衣材料的酒精溶液润湿，稍微干燥后再筛分，工艺复杂，且“稍微干燥”的工艺不易于掌握；(2) 辅料的选用仅限于水不溶性填充剂；(3) 取3号药筛于6号药筛之间的颗粒干燥后包衣会在患者服用时产生明显砂砾感，降低患者顺应性。

CN101269014A 公开了一种含有利培酮的口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片含有固体分散载体材料及其他药学上可接受的辅料，采用固体分散技术进行掩味，采用粉末压片法或制粒压片法制备。 但制备固体分散体，工艺复杂，并且采用丙烯酸树脂作为载体，其本身具有特异的臭味且在水中不溶，因此不但口感不佳，而且影响药物溶出。

因此，将利培酮制备成为药膜制剂，不需用水送服，放在舌上即溶，可提高患者顺应性，受到患者欢迎。

CN101632651B公开了一种含有利培酮的口腔速溶膜及其制备方法，该膜剂组成添加剂含有调味剂，着色剂，防腐剂，pH调节剂，崩解剂等，成分多且复杂，也不能有效改善口感。CN103349657A公开了一种利培酮膜状制剂，所述条状膜带，包括酸性条状膜带和碱性条状膜带连成一体，遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，麻痹嗅觉而掩味。但是该膜剂生产工艺复杂，成本较高。

利培酮味苦，要完全遮盖这种苦味有一定的技术难度，目前上市销售的口服制剂包括片剂、胶囊及口腔崩解片，口感都不太理想， 广大患者尤其是儿童患者急需口感良好的、可以有效遮蔽药物不良口味的制剂。本发明所要解决的技术问题是，利用药学适用的辅料，通过简便易行的制剂工艺，将具有不良口味的药物利培酮制备成具有良好口味的口腔速溶膜， 从而弥补目前上市产品的不足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可遮蔽药物不良口味的含有利培酮的口腔速溶膜剂，此口腔速溶膜具有口感良好、无需饮水、在口腔中可快速溶解、生物利用度高、使用方便的优点，而且制备工艺简便易行，成本较低，所涉及的药用辅料均易于购买，具有良好的社会效益和经济效益。

所述口腔速溶膜包括遮味的药物活性成分及药学适用的辅料，所述遮味的药物活性成分包括药物活性成分利培酮及用于遮味的辅料β-环糊精，且β-环糊精和利培酮的重量比为2:1-1:3，优选方案是1:1。

所述的成膜材料选自聚环氧乙烷、明胶、阿拉伯胶、黄原胶、琼脂、海藻酸钠、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中一种或几种的混合物。优选聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠，浓度范围为50%~70%（w/w）。

所述的增塑剂选自甘油，丙二醇，丙烯醇，低分子量聚乙二醇，邻苯二甲酸盐类衍生物例如二甲基，二乙基邻苯甲二酸二丁酯，柠檬酸盐衍生物例如三丁基、三乙基、乙酰基柠檬酸盐，三乙酸甘油酯和蓖麻油中的一种或几种的混合物。优选丙二醇，浓度范围为10%~40%（w/w）。

所述的矫味剂选自阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、果糖、安赛蜜、甜菊素、三氯蔗糖，香精中的一种或其混合物，优选三氯蔗糖，浓度范围为0.01%~2%（w/w）；所述的填充剂选自甘露醇，淀粉，预胶化淀粉，微晶纤维素，糊精，蔗糖，乳糖，山梨醇，葡萄糖中的一种或其混合物，优选甘露醇，浓度范围为0%~10%（w/w）。

本发明还提供了一种可遮蔽药物不良口味的利培酮口腔速溶膜的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

（1）制备药包合物：采用饱和水溶液-超声细胞粉碎法制备利培酮包合物。称取β-环糊精，加入适量纯水，40 ℃加热使溶解，按1:1比例加入利培酮，搅拌溶解，于超声波细胞粉碎仪，作用100次，4℃冰箱内冷藏24 h，减压滤过，40 ℃干燥箱内4 h至恒重，研碎，得到利培酮包合物；

（2）总混：称取聚乙烯醇，65℃水浴0.5小时溶解，再加入羧甲基纤维素钠，甘露醇，三氯蔗糖和丙二醇，充分搅拌溶解。将（1）制备的药包合物加入，室温搅拌，充分分散均匀，超声1小时脱泡；

（3）将上述胶液均匀涂刮至背衬上，高温干燥，脱膜，切割成一定尺寸后，密封包装既得。

本发明所提供的利培酮口腔速溶膜，采用环糊精包合药物，有效地遮蔽了药物苦味，改善了患者的服药顺应性。该膜剂暴露于唾液中时，无需饮水在口腔中可快速溶解、使用方便，尤其适宜老人、小孩及有吞咽困难的患者。此外生产工艺简单，成本较低。

具体实施例

通过以下实施例来对本发明做进一步具体说明，实施例仅用于例证的目的，本发明的范围并不限于这些实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1：

每片含利培酮 2mg，每1000片利培酮口腔速溶膜的组成如下：

利培酮                           2.0g

羟丙甲纤维素                     24.0g

羧甲基纤维素钠                   6.0g

甘油                             6.0g

三氯蔗糖                         0.1g

纯水                             200ml

具体操作过程：

称取24g羟丙甲纤维素加入200ml的纯水，室温搅拌，约1小时溶解，加入6g甘油混合均匀，室温搅拌下加入6g羧甲基纤维素钠，充分混合均匀后加入2.0g利培酮，搅拌混匀，加入0.1g三氯蔗糖搅拌均匀。超声0.5小时脱泡后均匀刮涂至平板上， 60℃条件下烘干，脱模，切割成一定尺寸后，密封包装，即得利培酮口腔速溶膜。

评价：该膜剂外观为白色半透明，柔韧性差，口腔内溶解速度慢，味苦，溶化时间为60s。

实施例2：

每片含利培酮 2mg，每1000片利培酮口腔速溶膜的组成如下：

利培酮                           2.0g

羟丙甲纤维素                     24.0g

羧甲基纤维素钠                   6.0g

丙二醇                           6.0g

三氯蔗糖                         0.1g

纯水                             200ml

具体操作过程：

称取24g羟丙甲纤维素加入200ml的纯水，室温搅拌，约1小时溶解，加入6g丙二醇混合均匀，室温搅拌下加入6g羧甲基纤维素钠，充分混合均匀后加入2.0g利培酮，搅拌混匀，加入0.1g三氯蔗糖搅拌均匀。超声0.5小时脱泡后均匀刮涂至平板上， 60℃条件下烘干，脱模，切割成一定尺寸后，密封包装，即得利培酮口腔速溶膜。

评价：该膜剂外观为白色半透明，柔韧性一般，口腔内溶解速度慢，口感不佳，味苦，溶化时间为60s。

实施例3：

每片含利培酮 2mg，每1000片利培酮口腔速溶膜的组成如下：

利培酮                           2.0g

聚乙烯醇                         24.0g

羧甲基纤维素钠                   6.0g

丙二醇                           6.0g

三氯蔗糖                         0.1g

纯水                             200ml

具体操作过程：

称取24g聚乙烯醇加入200ml的纯水，65℃水浴溶解，加入6g丙二醇混合均匀，室温搅拌下加入6g羧甲基纤维素钠，充分混合均匀后加入2.0g利培酮，搅拌混匀，加入0.1g三氯蔗糖搅拌均匀。超声0.5小时脱泡后均匀刮涂至平板上， 60℃条件下烘干，脱模，切割成一定尺寸后，密封包装，即得利培酮口腔速溶膜。

评价：该膜剂外观为白色半透明，略粘，较柔软，口腔内溶解速度慢，味苦，溶化时间为50s。

实施例4：

每片含利培酮 2mg，每1000片利培酮口腔速溶膜的组成如下：

利培酮                           2.0g

聚乙烯醇                         24.0g

羧甲基纤维素钠                   4.0g

丙二醇                           5.0g

甘露醇                           2.0g

三氯蔗糖                         0.5g

纯水                             200ml

具体操作过程：

称取24g聚乙烯醇加入200ml的纯水，65℃水浴溶解，加入5g丙二醇混合均匀，室温搅拌下加入4g羧甲基纤维素钠，充分混合均匀后加入2.0g利培酮，搅拌混匀，加入2.0g甘露醇和0.5g三氯蔗糖搅拌均匀。超声0.5小时脱泡后均匀刮涂至平板上， 60℃条件下烘干，脱模，切割成一定尺寸后，密封包装，即得利培酮口腔速溶膜。

评价：该膜剂外观为白色半透明，较柔软，口腔内溶解改善，味略甜，有后苦，溶化时间为40s。

5[l1] ：

每片含利培酮 2mg，每1000片利培酮口腔速溶膜的组成如下：

利培酮                           2.0g

β-环糊精                        2.0g

聚乙烯醇                         20.0g

羧甲基纤维素钠                   3.0g

丙二醇                           3.0g

甘露醇                           2.0g

三氯蔗糖                         0.5g

纯水                             200ml

具体操作过程：

称取β-环糊精2.0g，加入适量纯水，40 ℃加热使溶解，按1:1比例加入利培酮，于超声波细胞粉碎仪，作用100次，4℃冰箱内冷藏24 h，减压滤过，40 ℃干燥箱内4 h至恒重，研碎，得到利培酮包合物；

称取20g聚乙烯醇加入200ml的纯水，65℃水浴溶解，加入3g丙二醇混合均匀，室温搅拌下加入3g羧甲基纤维素钠，充分混合均匀后加入4.0g利培酮包合物，搅拌混匀，加入2.0g甘露醇和0.5g三氯蔗糖搅拌均匀。超声0.5小时脱泡后均匀刮涂至平板上， 60℃条件下烘干，脱模，切割成一定尺寸后，密封包装，即得利培酮口腔速溶膜。

评价：该膜剂外观为白色半透明，柔韧性良好，口腔内溶解速度快，口感改善，无苦味，溶化时间为30s。

实施例6：

每片含利培酮 2mg，每1000片利培酮口腔速溶膜的组成如下：

利培酮                           2.0g

β-环糊精                        1.0g

聚乙烯醇                         20.0g

羧甲基纤维素钠                   3.0g

丙二醇                           5.0g

甘露醇                           5.0g

三氯蔗糖                         0.5g

纯水                             200ml

具体操作过程：

称取β-环糊精2.0g，加入适量纯水，40 ℃加热使溶解，按1:2比例加入利培酮，于超声波细胞粉碎仪，作用100次，4℃冰箱内冷藏24 h，减压滤过，40 ℃干燥箱内4 h至恒重，研碎，得到利培酮包合物；

称取20g聚乙烯醇加入200ml的纯水，65℃水浴溶解，加入5g丙二醇混合均匀，室温搅拌下加入3g羧甲基纤维素钠，充分混合均匀后加入3.0g利培酮包合物，搅拌混匀，加入5.0g甘露醇和0.5g三氯蔗糖搅拌均匀。超声0.5小时脱泡后均匀刮涂至平板上， 60℃条件下烘干，脱模，切割成一定尺寸后，密封包装，即得利培酮口腔速溶膜。

评价：该膜剂外观为白色半透明，柔韧性良好，口腔内溶解速度快，味略甜，有略微后苦，溶化时间为25s。

实施例7：

每片含利培酮 2mg，每1000片利培酮口腔速溶膜的组成如下：

利培酮                           2.0g

β-环糊精                        6.0g

聚乙烯醇                         22.0g

羧甲基纤维素钠                   3.0g

丙二醇                           3.0g

甘露醇                           5.0g

三氯蔗糖                         1.0g

纯水                             200ml

具体操作过程：

称取β-环糊精6.0g，加入适量纯水，40 ℃加热使溶解，按3:1比例加入利培酮，于超声波细胞粉碎仪，作用100次，4℃冰箱内冷藏24 h，减压滤过，40 ℃干燥箱内4 h至恒重，研碎，得到利培酮包合物；

称取22g聚乙烯醇加入200ml的纯水，65℃水浴溶解，加入3g丙二醇混合均匀，室温搅拌下加入3g羧甲基纤维素钠，充分混合均匀后加入8.0g利培酮包合物，搅拌混匀，加入5.0g甘露醇和1.0g三氯蔗糖搅拌均匀。超声0.5小时脱泡后均匀刮涂至平板上， 60℃条件下烘干，脱模，切割成一定尺寸后，密封包装，即得利培酮口腔速溶膜。

评价：该膜剂外观为白色半透明，柔韧性较好，口腔内溶解速度快，口感较好，味甜，溶化时间为18s。

实施例8：

每片含利培酮 2mg，每1000片利培酮口腔速溶膜的组成如下：

利培酮                           2.0g

β-环糊精                        2.0g

羟丙甲纤维素                     24.0g

透明质酸钠                       3.0g

丙二醇                           3.0g

甘露醇                           2.0g

三氯蔗糖                         1.0g

纯水                             200ml

具体操作过程：

称取β-环糊精2.0g，加入适量纯水，40 ℃加热使溶解，按1:1比例加入利培酮，于超声波细胞粉碎仪，作用100次，4℃冰箱内冷藏24 h，减压滤过，40 ℃干燥箱内4 h至恒重，研碎，得到利培酮包合物；

称取24g羟丙甲纤维素和3.0g透明质酸钠加入200ml的纯水，室温搅拌，约2小时溶解，加入丙二醇3.0g，充分混合均匀后加入4.0g利培酮包合物，搅拌混匀，加入2.0g甘露醇和1.0g三氯蔗糖搅拌均匀。超声0.5小时脱泡后均匀刮涂至平板上， 60℃条件下烘干，脱模，切割成一定尺寸后，密封包装，即得利培酮口腔速溶膜。

评价：该膜剂外观为白色半透明，柔韧性良好，口腔内溶解速度快，味甜，溶化时间为35s。

 建议增加含β-环糊精的实施例，并调整变换辅料种类，证明只要有β-环糊精包合，多种辅料均适用。

Claims (8)

1.一种可遮蔽药物不良口味的利培酮口腔速溶膜药物组合物，其特征在于所述口腔速溶膜包括遮味的药物活性组分及药学适用的辅料，所述遮味的药物活性组分包括药物活性成分及用于遮味的辅料。

2.根据权利要求1所述利培酮口腔速溶膜药物组合物遮味的药物活性组分，其特征是所述活性成分是利培酮，用于遮味的辅料为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精，本发明的优选方案为β-环糊精，其与利培酮的重量比为2:1-1:3，优选方案为1:1。

3.根据权利要求1所述利培酮口腔速溶膜药物组合物，其特征在于药学适用的辅料包括成膜材料、增塑剂、甜味剂和填充剂。

4.根据权利要求3所述的成膜材料选自聚环氧乙烷、明胶、阿拉伯胶、黄原胶、琼脂、海藻酸钠、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中一种或几种的混合物；增塑剂选自甘油，丙二醇，丙烯醇，低分子量聚乙二醇，邻苯二甲酸盐类衍生物例如二甲基，二乙基邻苯甲二酸二丁酯，柠檬酸盐衍生物例如三丁基、三乙基、乙酰基柠檬酸盐，三乙酸甘油酯和蓖麻油中的一种或几种的混合物。

5.根据权利要求4所述的成膜材料优选聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠，浓度范围为50%~70%（w/w）；增塑剂优选丙二醇，浓度范围为10%~40%（w/w）。

6.根据权利要求3所述的矫味剂选自阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、果糖、安赛蜜、甜菊素、三氯蔗糖，香精中的一种或其混合物；填充剂选自甘露醇，淀粉，预胶化淀粉，微晶纤维素，糊精，蔗糖，乳糖，山梨醇，葡萄糖中的一种或其混合物。

7.根据权利要求6所述的矫味剂优选三氯蔗糖，浓度范围为0.01%~2%（w/w）；填充剂优选甘露醇，浓度范围为0%~10%（w/w）。

8.根据权利要求1所述一种可遮蔽药物不良口味的利培酮口腔速溶膜的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

（1）制备药包合物：采用饱和水溶液-超声细胞粉碎法制备利培酮包合物

 称取β-环糊精，加入适量纯水，40 ℃加热使溶解，按1:1比例加入利培酮，于超声波细胞粉碎仪，作用100次，4℃冰箱内冷藏24 h，减压滤过，40 ℃干燥箱内4 h至恒重，研碎，得到利培酮包合物；

（2）总混：称取聚乙烯醇，65℃水浴0.5小时溶解，再加入羧甲基纤维素钠，甘露醇，三氯蔗糖和丙二醇，充分搅拌溶解

将（1）制备的药包合物加入，室温搅拌，充分分散均匀，超声1小时脱泡；

（3）将上述胶液均匀涂刮至背衬上，高温干燥，脱膜，切割成一定尺寸后，密封包装既得。