CN114845700A

CN114845700A - Otf的可溶性背衬层

Info

Publication number: CN114845700A
Application number: CN202080088135.1A
Authority: CN
Inventors: M·穆勒
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2019-12-20
Filing date: 2020-12-18
Publication date: 2022-08-02
Also published as: WO2021123289A1; US20230033638A1; BR112022010435A2; JP2023508293A; DE102019135432A1; CA3165394A1; EP4076392A1

Abstract

本发明涉及一种多层口腔薄膜，其包含含有至少一种聚合物和至少一种药物活性剂的基质层和至少一个背衬层，其中所述至少一个背衬层包含至少一种具有游离羧基聚合物，其中包含游离羧基的所述至少一种聚合物的10‑100％的游离羧基被中和作为盐存在；其制备方法及其作为药物制剂的用途。

Description

OTF的可溶性背衬层

本发明涉及多层口腔薄膜、其制备方法以及这种口腔薄膜作为药物制剂的用途。

口腔薄膜是含有至少一种药物活性剂的薄膜，其直接放置在口腔中或抵靠口腔粘膜并在那里溶解或浸渍，从而递送活性剂。在此特别是薄的、一层或多层的含活性剂的聚合物基薄膜，当施用于粘膜，特别是口腔粘膜时，可以将活性剂直接递送到其中。口腔粘膜非常良好的血液流通确保活性剂快速转移到血循环中。该递送系统的优点是活性剂大部分被粘膜吸收，并因此避免了以片剂形式的活性剂的常规剂型的情况下发生的首过代谢。所述活性剂可以溶解、乳化或分散在膜中。

现有技术已知的口腔薄膜具有以下缺点，即如果它们打算在患者粘膜上的某处留存较长的时间，它们就会受到持续性侵蚀。这导致大部分材料被吞咽，并因此不会在应用部位留存所需的持续时间。然而，留存时间对于药物活性剂的经粘膜转运很可能具有决定性的意义。

通过背面的保护层可以防止液体渗入制剂并过快溶解，从而使活性剂在应用部位留存的时间最长，以实现最大可能的粘膜渗透或延迟释放。背衬层的另一个作用是它防止所施用的薄膜从应用部位脱离并粘附在其他部位，例如牙齿。

不溶性或极慢溶性聚合物或聚合物膜通常用作这种背衬层的材料。然而缺点是，应用结束后，必须将其移除或吞下。

由缓慢溶解的聚合物制成的背衬层还具有基于长链高分子聚合物的缺点。由于它们的高粘度而难以加工(干燥时间长、薄膜不规则)。此外它们倾向于增加口腔中唾液的粘度，导致口腔粘稠感。

本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点。特别是，本发明的目的在于提供一种具有至少一个背衬层的多层口腔薄膜，其溶解时间可以变化并因此被调节，并且可以无残留地溶解而不会产生令人不快的口感。

上述目的通过根据权利要求1所述的多层口腔薄膜解决，其包含含有至少一种聚合物和至少一种药物活性剂的基质层和至少一个背衬层，其中所述至少一个背衬层包含至少一种含有游离羧基的聚合物，其中所述至少一种含有游离羧基的聚合物的10-100％的游离羧基被中和作为盐存在。

这种多层口腔薄膜的优点在于，通过选择性地调节包含游离羧基的所述至少一种聚合物的中和程度，可以提供在所需时间后无残留地溶解的背衬层。经此，所述聚合物在非中和状态下优选是水不溶性的并且在完全中和状态下是非常良好水溶性的，可以将溶解速率任意地从不溶调节到快速可溶。因此，背衬层通过缓慢的溶解性可靠地并经历所需的持续时间地保护所施加的膜。

即使用舌头舔刷也不会导致腐蚀增加，因为溶解不能机械加速，而是取决于现有唾液和随后产生的唾液的缓冲能力。

此外有利的是，由于在中和状态下的良好溶解性，背衬层不会引发令人不快的口感。

此外，背衬层可以用着色剂着色，以达到更好的可视性。

此外，可以加入调味剂以改善在使用过程中的口感，这是优于其它薄膜的主要优势。

在口腔薄膜的本说明书中，“包含、含有”一词也可以表示“由……组成”。

背衬层被理解为多层口腔薄膜的一层，它是多层口腔薄膜的最外层之一。

根据下表，包含游离羧基的所述至少一种聚合物优选为在水中难溶、极难溶或实际上不溶的聚合物。

15℃至25℃下的溶解度：

描述	V(溶剂)以ml/g物质计	g·l<sup>-1</sup>溶剂
			非常易溶	<1	>1000
易溶	1至10	100至1000
			可溶	10至30	33至100
轻微可溶	30至100	10至33
			难溶	100至1000	1至10
非常难溶	1000至10000	0.1至1
			实质上(几乎)不溶	>10000	<0.1

已经表明，包含游离羧基的聚合物在水中的溶解度可以通过部分中和或添加至少一种碱来改变。应用到多层口腔薄膜的背衬层上意味着背衬层在患者口腔中的崩解时间可以改变。

根据本发明的多层口腔薄膜优选特征在于包含游离羧基的所述至少一种聚合物的至少10％，特别优选15-100％的游离羧基被中和作为盐存在。

优选地，包含游离羧基的所述至少一种聚合物的15至100％或20至100％或25至100％或30至100％或35至100％或40至100％或45至100％或50至100％或60至100％或70至100％或80至100％或90至100％的游离羧基被中和作为盐存在。

优选地，包含游离羧基的所述至少一种聚合物的10至100％或15至100％或20至95％或25至90％或30至85％或35至80％或40至75％或45至70％或50至65％或55至60％的游离羧基被中和作为盐存在。

如果包含游离羧基的所述至少一种聚合物的0％的游离羧基处于中和形式，则该聚合物优选是不溶的。如果包含游离羧基的所述至少一种聚合物的约10％的游离羧基被中和，则所述聚合物优选具有约为4的pH并且因此是非常缓慢可溶的。

如果包含游离羧基的所述至少一种聚合物的约15％至100％的游离羧基处于中和形式，则所述聚合物优选具有约为4.6至7的pH。

根据本发明的多层口腔薄膜的进一步优选特征在于所述至少一个背衬层具有3.5至7.5，优选4至7，特别是4.5至6.5的pH。

背衬层的pH对应于背衬层所有成分的水溶液的溶液或悬浮液在20℃下的pH值。所述水溶液在此可仅包含水作为溶剂，但也可包含水与有机溶剂的混合物。原则上，所有与水混溶的有机溶剂都适合作为有机溶剂。优选的是酮、醇和/或酯，特别是丙酮或乙醇。

如果背衬层中存在多于一种包含游离羧基的聚合物，则上述游离羧基的中和度值是指存在的所有羧基的总和。

根据本发明的多层口腔薄膜的特征还优选地在于，相对于背衬层的总重量，包含游离羧基的所述至少一种聚合物以10-99重量％，优选20-95重量％，特别优选25-90重量％的量存在于背衬层中。

也可以使用包含游离羧基的多种聚合物的混合物。在这种情况下，相对于背衬层的总重量，包含游离羧基的所有聚合物的总和为10-99重量％，优选20-95重量％，特别优选25-90重量％。

本发明的多层口腔薄膜进一步优选的特征在于，在含有游离羧基的聚合物中相对于平均聚合物质量，游离羧基的含量为10～40重量％，优选15～35重量％，特别优选20～30重量％。

如果背层中存在多于一种包含游离羧基的聚合物，则这些提及的值涉及存在的所有羧基的总和。

所述至少一种包含游离羧基的聚合物优选包含基于(甲基)丙烯酸和/或基于(甲基)丙烯酸与(甲基)丙烯酸酯的共聚物的聚合物。

非常特别优选地，所述至少一种包含游离羧基的聚合物包含(甲基)丙烯酸与(甲基)丙烯酸酯的共聚物，非常特别优选(甲基)丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物。

合适的聚合物可例如以商品名Kollicoat L100、Kollicoat L100-55、KollicoatMAE Kollicoat Smart Seal(来自BASF)或Eudragit L、Eudragit S(Evonic)或Acryl-EZE(Colorcon)获得。

这些聚合物的优点是它们几乎不溶于水并且它们的溶解度可以通过添加至少一种碱而容易地改变。其中一些聚合物已经由制造商预先中和。

根据本发明的多层口腔薄膜的进一步优选特征在于，包含游离羧基的所述至少一种聚合物的游离羧基已通过添加至少一种碱而被中和。

碱的类型不受限制，但原则上可以使用任何药学上可接受的碱。特别优选地，碱包括氢氧化物，特别是碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。非常特别优选使用NaOH。

优选地，至少一种碱的添加量使得碱与至少一种包含游离羧基的聚合物的游离羧基的当量比为1:10至2:1，优选1:10至1:1。

如果加入NaOH作为碱，则加入的量可以优选地使得相对于至少一种包含游离羧基的聚合物的重量，加入0.5至15重量％的NaOH。

根据本发明的多层口腔薄膜的进一步优选特征在于背衬层包含至少一种增塑剂。

此处合适的增塑剂包括柠檬酸酯、α生育酚、苯甲酸苄酯、硬脂酸丁酯、氯丁醇、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、二丙二醇、甘油、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、硬脂酸、甘油三乙酸酯和/或甘油三辛酸酯，特别优选柠檬酸三乙酯。

根据本发明的多层口腔薄膜优选特征在于，相对于背衬层的总重量，所述至少一种增塑剂以1至20重量％，优选5至15重量％，特别优选8至12重量％的量存在于所述多层口腔薄膜的背衬层中。

根据本发明的多层口腔薄膜进一步优选特征在于，所述基质层包含至少一种水溶性聚合物。

水溶性聚合物包括化学性质非常不同的天然或合成聚合物，其共同特征是它们在水或水性介质中的溶解度。一个前提条件是这些聚合物具有对于水溶性来说是足够的大量的亲水基团并且没有交联。所述亲水基团可以是非离子的、阴离子的、阳离子的和/或两性离子的。

根据上表，水溶性聚合物在水中优选具有至少“可溶”的溶解度。

所述至少一种水溶性聚合物优选选自由以下各项组成的组：淀粉和淀粉衍生物，葡聚糖，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，乙基或丙基纤维素，聚丙烯酸，聚丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯醇，聚环氧乙烷聚合物，聚丙烯酰胺，聚乙二醇，明胶，胶原蛋白，海藻酸盐，果胶，茁霉多糖，黄蓍胶，壳聚糖，海藻酸，阿拉伯半乳聚糖，半乳甘露聚糖，琼脂，琼脂糖，角叉菜胶和天然树胶。

特别优选地，所述至少一种水溶性聚合物包括乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。

根据本发明的多层口腔薄膜优选特征在于所述至少一种聚合物，优选水溶性聚合物，相对于基质层的总重量，以5至95重量％，优选10至80重量％的量存在于多层口腔薄膜的基质层中。

根据本发明的多层口腔薄膜的实施方案也可能的是，其中至少一种聚合物，优选水溶性聚合物，相对于基质层的总重量，以5至50重量％，优选10-40重量％的量存在于多层口腔薄膜的基质层中。

至少一种药物活性剂原则上不受任何限制，而是优选选自所有适合口服和/或经粘膜应用的药物活性剂。

根据本发明，每种情况下药物活性剂的所有可药用盐和溶剂化物也归入药物活性剂。

活性剂优选选自由以下各项组成的组：镇痛剂、激素、催眠药、镇静剂、抗癫痫药、兴奋剂、精神神经药物、神经肌肉阻滞剂、解痉药、抗组胺药、抗过敏药、强心药、抗心律失常药、利尿药、降血压药、血管加压药、抗抑郁药、镇咳药(Antitussiva)、祛痰药(Expectorantia)、甲状腺激素、性激素、抗糖尿病药、抗肿瘤活性剂、抗生素、化疗药和麻醉药，然而该组并非穷尽。

所述至少一种药物活性剂特别优选氯胺酮和/或其药物活性盐或溶剂化物，优选氯胺酮盐酸盐。

在此，氯胺酮被理解为是指(S)-(±)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己-1-酮，(R)-(±)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己-1-酮，和外消旋体(RS)-(±)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己-1-酮。

然而，特别优选(S)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，特别是(S)-氯胺酮盐酸盐，作为氯胺酮的单一立体异构体存在，因为(S)-氯胺酮的镇痛和麻醉效力是(R)-型氯胺酮的大约三倍。

根据本发明的多层口腔薄膜还优选地特征在于，所述至少一种药物活性剂，优选氯胺酮，相对于基质层的总重量，以1至50重量％，优选10至40重量％，特别优选25至35重量％的量存在于基质层中。

根据本发明的多层口腔薄膜还优选地特征在于，所述基质层在每种情况下还包含至少一种选自包括以下各项的组的助剂：着色剂、调味剂、甜味剂、增塑剂、掩味剂、乳化剂、增强剂、pH调节剂、保湿剂、防腐剂和/或抗氧化剂。

这些助剂中的每一种优选在每种情况下，相对于基质层的总重量以约0.1至40重量％，优选0.1至30重量％，特别优选0.1至15重量％的量包含在该层中。

根据本发明的多层口腔薄膜还优选地特征在于，所述背衬层还包含至少一种选自包括以下各项的组的助剂：着色剂、调味剂、甜味剂、掩味剂、乳化剂、增强剂、pH调节剂、保湿剂、防腐剂和/或抗氧化剂。

这些助剂中的每一种优选在每种情况下，相对于背衬层的总重量以约0.1至40重量％，优选0.1至30重量％，特别优选0.1至15重量％的量包含在该层中。

根据本发明的口腔薄膜优选具有约0.5cm²至约10cm²，特别优选约2cm²至约8cm²的面积。

根据本发明的口腔薄膜优选地特征在于，所述口腔薄膜的单位面积重量约为10-500g/m²，优选约为100-400g/m²。

背衬层的单位面积重量对于控制溶解行为和背衬层保护活性剂不溶解在唾液中的功能是重要的。需要一定的厚度以确保对活性剂的充分保护以及足够的溶解时间，这通常应至少与活性渗透要求以及基质层的溶解时间一样长。

此外，还难以以足够的精度涂覆，特别是非常薄的层。另一方面，厚层可能不仅会在口腔中引起不愉快的感觉，而且可能难以生产，并且可能导致该层需要太长时间才能溶解以用于所需的(例如过夜)应用。总的来说，优选背衬层具有单位面积重量至少为10g/m²，更优选至少20g/m²或最优选至少30g/m²，或单位面积重量小于或等于至400g/m²，更优选小于或等于350g/m²或最优选小于或等于300g/m²，或单位面积重量为10至400g/m²，更优选20至350g/m²或最优选30至300g/m²。

这优选对应于优选约10μm至约500μm，特别优选约20μm至约300μm的层厚度。

根据本发明的口腔薄膜优选特征在于，在某些实施方案中，在将口腔薄膜给予患者后载体层在5分钟或更长时间内，优选在10分钟或更长时间内，更优选在15分钟或更长时间内，或在12小时或更少时间内，优选在8小时或更少时间内，更优选在4小时或更少时间内，或在5分钟或12小时内，优选在10分钟或8小时内，更优选在15分钟或4小时内溶解。

还优选背衬层在水中、人工或天然唾液或任何其他水性介质中，优选在缓冲水性介质中，在37℃和150转/分钟下，在5分钟或更长时间内，优选在10分钟内形成或更长时间内，优选在15分钟或更长时间内，更优选在30分钟或更长时间内，和在15小时或更少时间内，优选在12小时或更少时间内，更优选在10小时或更少时间内，或在10分钟或15小时内，优选在15分钟或12小时内，更优选在30分钟或10小时内溶解。

就尺寸而言，所述背衬层可以特别是等于或大于基质层。因此，在某些实施例中，背衬层的尺寸和基质层的尺寸相同，而在其他实施例中，背衬层大于基质层的表面积并且尺寸增加。虽然由于可以冲压出两层片材以提供分层结构，背衬层和基质层尺寸相同的分层结构更容易生产，背衬层大于基质层的分层结构是更难生产的，但也提供了主动泄漏风险较小的优点，因为基质层的边缘也被载体层覆盖。

本发明还涉及根据本发明的口腔薄膜的制备方法。该方法包括以下步骤：

a)提供至少一个含有活性剂的基质层，其包括以下步骤：

a1)制备包含至少一种聚合物和至少一种药物活性剂的溶液或悬浮液，和

a2)将根据步骤a1)获得的溶液或悬浮液铺展并干燥；

b)提供至少一个背衬层，其包括以下步骤：

b1)制备包含至少一种含有游离羧基的聚合物的溶液或悬浮液，其中所述至少一种含有游离羧基的聚合物的游离羧基的10-100％被中和作为盐存在；

b2)将根据步骤b1)得到的溶液铺展并干燥；

c)将根据a)获得的含有活性剂的基质层和根据b)获得的背衬层接合在一起以获得多层口腔薄膜。

步骤b)中使用的聚合物可以通过添加至少一种如上所述的碱来至少部分中和。或者，可以使用制造商已经预先中和的聚合物。

这两个膜可以通过本领域技术人员通常已知的方法接合。例如，可以通过涂布将另一膜施加到第一膜上，只要背衬层形成最外层之一，哪个膜被涂在哪个膜上是无关紧要的。此外，这两个层可以通过粘合剂层连接在一起。此外，这两层可以通过热作用粘接在一起。

本发明还涉及可通过上述方法获得的多层口腔薄膜。

此外，本发明涉及作为药物的如上所述或可通过上述方法获得的多层口腔薄膜。

本发明还涉及如上所述或可通过上述方法获得的多层口腔薄膜，作为用于治疗疼痛和/或抑郁症(特别是降低自杀风险)的药物，和/或用作全身麻醉剂，优选启动和实施全身麻醉，或在局部麻醉的情况下作为补充剂，和/或用作镇痛剂。

根据本发明的多层薄膜的上述优选实施方式也适用于根据本发明的方法、通过该方法得到的多层口腔薄膜及其作为药物制剂的用途。

附图说明

图1：不具有背衬层、具有PET背衬层和具有根据本发明的背衬层的配方的溶解时间。

如下基于非限制性实施例更详细地描述本发明。

实施例

实施例1

如下制备背衬层

配方组成：

表1：

成分	功能	比例[％]
			Kollicoat MAE 100-55	聚合物	42
Kollicoat MAE 100P	聚合物	42
			柠檬酸三乙酯	增塑剂	10
三氯蔗糖	矫味剂	3
			糖精钠	矫味剂	2
樱桃调味剂	矫味剂	1

溶剂：乙醇:水为80:20

目标单位面积重量：约50g/m²

制备顺序：

将溶剂放在一起并添加增塑剂和调味剂。然后将甜味剂一个接一个地溶解，然后将聚合物撒入并溶解。将该物料静置，直到它没有气泡。

结果是均匀的、略微混浊的物料。

涂层/干燥：

将该物料施加到硅化的衬垫上，并将所得薄膜干燥。

结果是薄的、稳定的、透明的薄膜。

进一步处理：

所得涂层现在可以进一步加工。例如，可以通过涂布、粘合或加热作用将另外的膜，例如基质层施加到该背衬层上。

实施例2：

在初步研究中，测试了三种配方变体。配方1是没有背衬层的基料。然后由相同的物料形成具有PET背衬(不溶性，2)和根据本发明的溶解性背衬层(3)的配方。

表2：

¹:乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物

²:(甲基)丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物

表3：

配方	崩解时间[s]	完全溶解*[s]
			1	341	425
2	773	1122
			3	不可测	742

*完全溶解时间是指含有至少一种药物活性剂的基质层的溶解。

检查崩解速率和活性剂的释放。

崩解时间通过带有沉降片的标准崩解测试仪进行检查，并且是充分已知的且是描述于药典中的。

使用“旋转圆筒”法通过标准溶出测试仪进行活性剂的释放。为此，将OTF粘在一个在释放介质中旋转的圆柱体上。通过HPLC进行分析。

在该测试中可以证实，根据本发明的配方3的背衬层溶解并且相比参考物(1)显著减缓了崩解和活性剂的释放。结果也显示在图1中。

通过向悬浮在水中或溶解在有机溶剂和水的混合物中的聚合物(在此KollicoatL100-55)进行聚合物的中和。在搅拌下滴加苛性钠(优选在也用于聚合物溶液的相应溶剂中作为溶液)。通过渐增的中和降低了在有机溶剂中的溶解度并增加了在水中的溶解度。

在此优选存在一定量的水，否则将发生相分离并且聚合物可能作为固体组分析出。

由于在较高浓度下所添加的苛性钠比例变得非常高，因此还使用了预中和聚合物(制造商使用NaOH预中和的Kollicoat MAE 100P)和未中和聚合物(Kollicoat MAE 100-55)的混合物(见表4)。表4中总结的聚合物混合物的pH值如图2所示。

表4

实施例3：

在进一步的测试中，显示了不同pH值之间的差异。为此目的，将具有与先前测试中相似组成的活性剂薄膜用具有不同中和程度(pH值)的背衬层配制。在表5中总结所述组成(以重量％计)。

表5：

用“桨碟法”(TTS支架)测试在两个设置中释放。在第一个变体中，使用USP 5TTS支架网格尺寸40(直径35mm)且API面向PET薄膜和背衬层面向释放介质测试OTF。在此可以测试背衬层的效果。测量结果总结在图3中。

在第二个变体中，设置基本相同，不同之处在于将OTF的背衬层施加到PET侧面上以显示API基质的释放曲线。测量结果总结在图4中。

实施例5：

还用阿戈美拉汀作为药物活性剂制备了口服薄膜，其组成如表6和7所示。

表6：

表7:

对于实施例3a，玻璃烧杯中装有阿戈美拉汀。添加乙醇、桉叶油醇、薄荷醇、水杨酸甲酯、Novamint鲜薄荷(Novamint Fresh Peppermint)、Kolliphor RH 40、FD&C Red#40、三氯蔗糖和聚山梨醇酯80，然后搅拌混合物。边搅拌边加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌约2.5小时后得到澄清的红色溶液。

对于实施例3b至3h，相同的涂料组合物用于含阿戈美拉汀层，其制备如下：玻璃烧杯中装有阿戈美拉汀。加入乙醇、薄荷醇、桉叶油醇、水杨酸甲酯、Kolliphor RH 40、FD&CRed#40、三氯蔗糖和聚山梨醇酯80，然后搅拌混合物。获得澄清溶液。加入聚乙烯吡咯烷酮，进一步搅拌后，在搅拌下滴加Novamint鲜薄荷以获得澄清的红色溶液。

第二涂料组合物(背衬层)的制备：

对于实施例3c，使玻璃烧杯中装有乙基纤维素。加入乙醇，然后搅拌混合物。在搅拌的同时加入蓖麻油以获得略微不透明的混合物。

对于实施例3e至3h，使玻璃烧杯中装有乙醇。加入纯化水和Kollidon，然后搅拌混合物以获得溶液。边搅拌边加入Eudragit和甘油，得到澄清混合物。

对于实施例3f和3g，加入氢氧化钠溶液以获得如表7中给出的pH值。

将实施例3c和3e至3h的所得第二涂料组合物施涂到聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜，一侧硅化，75μm厚，可用作分隔层)并在室温下干燥约10分钟和70℃下干燥20分钟(实施例3c)，和室温下干燥约5分钟、35℃下干燥10分钟和80℃下干燥2分钟(例3e至3h)。薄膜厚度导致单位面积重量为12.3g/m²(实施例3c)、26.8g/m²(实施例3e)、26.0g/m²(实施例3f)、20.5g/m²(实施例3g)和22.9g/m²(实施例3h)。

对于实施例3d，使用厚度为15μm的市售聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜作为载体层。

将所得实施例3a和3b的含阿戈美拉汀的第一涂料组合物施涂到聚酯薄膜(聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜，一侧硅化，75μm厚，可用作分隔层)上并在室温下干燥约15分钟和70℃下干燥5分钟(实施例3a)或室温下干燥约5分钟、50℃下干燥10分钟和90℃下干燥2分钟(实施例3b)。对于实施例3a和3b，干膜是最终的含阿戈美拉汀的层状结构。

将实施例3c和3e至3h所得的含阿戈美拉汀初始涂料组合物施涂到干燥的载体层上，并在室温下干燥约5分钟，在50℃下干燥10分钟和在90℃下干燥2分钟(实施例3c和3e至3h)。

涂层厚度导致单位面积重量为55.4g/m²(实施例3a)或50.0g/m²(3b、3c和3e至3h)。3d的涂布过程与实施例3b、3c和3e至3h的相同，不同之处在于将涂料组合物施涂到15μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上，得到具有载体层(聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜)的OTF。

实施例3b、3c和3e至3h的OTF通过将载体层层压到含阿戈美拉汀的层上来制备。在层压之前去除分隔层。

粘膜渗透率的测量：

根据实施例3a至3h制备的OTF的渗透量和相应的粘膜渗透率通过根据OECD指南(采用2004年4月13日版)用猪粘膜(粘膜食道)的体外实验确定。使用皮刀制作厚度达400μm且具有完整屏障功能的粘膜。将OTF贴敷在面积为0.522cm²的粘膜上，将上侧带有OTF的粘膜浸入人工唾液中(下侧与配方介质接触，上侧划分为1.145cm²的粘膜区)。在37±1℃的温度下测量配方介质(磷酸盐缓冲溶液pH 7.4)中的阿戈美拉汀渗透量并计算相应的粘膜渗透率。结果显示在表8和9以及图3a和3b中。在该实施例中，标准偏差(SD)是使用n方法计算的。

表8：

表9：

阿戈美拉汀的用途：

6小时后阿戈美拉汀的使用量根据6小时后的累积渗透量和初始阿戈美拉汀含量计算。结果如表10所示。

表10：

体外实验显示良好的粘膜渗透率和活性剂的良好使用。与实施例3a和3b相比，实施例3c至3h表明，即使使用背衬层，也可以获得较低但仍然良好的渗透。

Claims

1.一种多层口腔薄膜，其包含含有至少一种聚合物和至少一种药物活性剂的基质层和至少一个背衬层，其中所述至少一个背衬层包含至少一种具有游离羧基聚合物，其中包含游离羧基的所述至少一种聚合物的10-100％的游离羧基被中和作为盐存在。

2.根据权利要求1所述的多层口腔薄膜，其中所述至少一个背衬层具有3.5至7的pH。

3.根据前述权利要求中任一项所述的多层口腔薄膜，其中包含游离羧基的所述至少一种聚合物基于背衬层的总重量以10至99重量％的量存在于所述背衬层中。

4.根据前述权利要求中任一项所述的多层口腔薄膜，其中基于平均聚合物质量所述包含游离羧基的聚合物中游离羧基的含量为10至40重量％。

5.根据前述权利要求中任一项所述的多层口腔薄膜，其中包含游离羧基的所述至少一种聚合物含有基于(甲基)丙烯酸的聚合物和/或基于(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸酯的共聚物的聚合物。

6.根据前述权利要求中任一项所述的多层口腔薄膜，其中包含游离羧基的所述至少一种聚合物含有(甲基)丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物。

7.根据前述权利要求中任一项所述的多层口腔薄膜，其中包含游离羧基的所述至少一种聚合物的游离羧基通过添加至少一种碱，优选NaOH而被中和。

8.根据前述权利要求中任一项所述的多层口腔薄膜，其中所述背衬层包含至少一种增塑剂，优选柠檬酸三乙酯。

9.根据前述权利要求中任一项所述的多层口腔薄膜，其中所述基质层包含至少一种水溶性聚合物。

10.根据权利要求9所述的多层口腔薄膜，其中所述至少一种水溶性聚合物选自由以下各项组成的组：淀粉和淀粉衍生物，葡聚糖，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，乙基或丙基纤维素，聚丙烯酸，聚丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯醇，聚环氧乙烷聚合物，聚丙烯酰胺，聚乙二醇，明胶，胶原蛋白，藻酸盐，果胶，茁霉多糖，黄蓍胶，壳聚糖，海藻酸，阿拉伯半乳聚糖，半乳甘露聚糖，琼脂，琼脂糖，角叉菜胶和天然树胶。

11.根据前述权利要求中任一项所述的多层口腔薄膜，其中所述至少一种药物活性剂选自由以下各项组成的组：镇痛剂、激素、催眠药、镇静剂、抗癫痫药、兴奋剂、精神神经药物、神经肌肉阻滞剂、解痉药、抗组胺药、抗过敏药、强心药、抗心律失常药、利尿药、降血压药、血管加压药、抗抑郁药、镇咳药、祛痰药、甲状腺激素、性激素、抗糖尿病药、抗肿瘤活性剂、抗生素、化疗药和麻醉药，其中所述至少一种药物活性剂优选为氯胺酮，特别优选(S)-氯胺酮。

12.根据前述权利要求中任一项所述的多层口腔薄膜，其中所述基质层在每种情况下还包含至少一种选自包括以下各项的组的助剂：着色剂、调味剂、甜味剂、增塑剂、掩味剂、乳化剂、增强剂、pH调节剂、保湿剂、防腐剂和/或抗氧化剂，并且所述背衬层还包含至少一种选自包括以下各项的组的助剂：着色剂、调味剂、甜味剂、掩味剂、乳化剂、增强剂、pH调节剂、保湿剂、防腐剂和/或抗氧化剂。

13.制备根据权利要求1至12中任一项所述的多层口腔薄膜的方法，包括以下步骤：

a)提供至少一个含有活性剂的基质层，其包括以下步骤：

a1)制备包含所述至少一种聚合物和所述至少一种药物活性剂的溶液或悬浮液，和

a2)将根据步骤a1)获得的溶液或悬浮液铺展并干燥；

b)提供至少一个背衬层，其包括以下步骤：

b2)将根据步骤b1)得到的溶液铺展并干燥；

14.通过根据权利要求13所述的方法可获得的多层口腔薄膜。

15.根据权利要求1至12或14中任一项所述的多层口腔薄膜作为药物制剂的用途。