JP2023508293A

JP2023508293A - Ｏｔｆの可溶性背面層

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Publication number: JP2023508293A
Application number: JP2022537418A
Authority: JP
Inventors: マルクス・ミュラー
Original assignee: エルテーエスローマンテラピー－ジステーメアーゲー
Priority date: 2019-12-20
Filing date: 2020-12-18
Publication date: 2023-03-02
Also published as: WO2021123289A1; US20230033638A1; BR112022010435A2; DE102019135432A1; CN114845700A; CA3165394A1; EP4076392A1

Abstract

本発明は、少なくとも１種のポリマーおよび少なくとも１種の医薬活性剤を含有するマトリックス層、ならびに少なくとも１つの裏張り層を含む、多層口腔用薄膜であって、少なくとも１つの裏張り層は遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーを有し、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基の１０～１００％は中和された形態で塩として存在する、前記多層口腔用薄膜に関する。本発明はまた、それを製造する方法、および医薬品としてのその使用にも関する。
【選択図】図１

Description

本発明は、多層口腔用薄膜、それを製造する方法、および医薬品としてのその使用に関する。

口腔用薄膜は、口腔内または口腔粘膜に直接置かれそこで溶解するかまたは柔らかくなりその際に活性剤を送達させる、少なくとも１種の医薬活性剤を含有する薄膜である。これらの膜は特に、粘膜、特に口腔粘膜に適用されると、活性剤を直接そこへ送達させることができる、薄い、１層または多層の活性剤含有ポリマー系膜である。口腔粘膜への非常に良好な血液供給は、活性剤が血流へ急速に移行することを確実にする。この投薬システムは、活性剤が大部分は粘膜により再吸収され、そのため錠剤の形態である活性剤の従来の剤形の場合に生じる初回通過効果を回避するという利点を有する。活性剤は、膜に溶解、乳化、または分散させてもよい。

先行技術で知られている口腔用薄膜は、患者の粘膜上のあるポイントでより長時間とどまることを意図している場合、それらが常時浸食を受けるという欠点を有する。これは、材料の大部分が飲み込まれ、そのため所望の継続時間にわたって適用部位にとどまらないことにつながる。しかし、滞留時間が医薬活性剤の経粘膜的輸送において決定的に重要であるのももっともである。

背面側の保護層は、液体が配合物に染み込み、それを過度に急速に溶解させることを防ぐことができ、その結果活性剤が適用部位に最大限の時間でとどまって粘膜を通した最大限の浸透または遅延放出を実現する。裏張り層の別の効果は、投与された膜が適用部位からはがれ、歯などの別の場所に付着することを防ぐことである。

不溶性または非常に遅溶性のポリマーまたはポリマー膜がそのような裏張り層の材料として多くの場合に使用される。しかし、これらは適用が完了したら除去するかまたは飲み込む必要があるという欠点を有する。

遅溶性ポリマーでできている裏張り層はまた、長鎖の高分子量ポリマーをベースとするという欠点も有する。これらは高い粘度に起因して加工するのが困難である（長い乾燥時間、不規則な膜）。さらに、それらは口腔内の唾液の粘度を高める傾向があり、口腔内のねばねばした感触をもたらす。

本発明の目的は、先行技術の上記の欠点を克服することにある。特に、本発明の目的は、溶解時間を変動させることができ、したがって調整することができ、残留物を生じさせずおよび不快な口当たりを生じさせずに溶解させることができる、少なくとも１つの裏張り層を有する多層口腔用薄膜を提供することである。

上記の目的は、少なくとも１種のポリマーおよび少なくとも１種の医薬活性剤を含有するマトリックス層、ならびに少なくとも１つの裏張り層を含む、請求項１に記載の多層口腔用薄膜によって対処され、少なくとも１つの裏張り層は遊離カルボキシル基を含有する少なくとも１種のポリマーを含み、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基の１０～１００％は中和された形態で塩として存在する。

そのような多層口腔用薄膜は、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの中和の度合いを選択的に調整することにより、所望の時間後に残留物を生じずに溶解してしまう裏張り層を提供することができるという利点を有する。ポリマーは好ましくは中和されていない状態で水不溶性であり完全に中和された状態で水溶性が高いので、溶解速度は不溶性から急速な可溶性まで必要に応じて調整できる。このようにして裏張り層は、適用された膜を遅溶性によって確実に所望の持続時間にわたって保護する。

舌で塗り消しても、溶解は機械的に加速させることができないので浸食の増大をもたらすことはないが、既存の唾液およびその後作り出される唾液の緩衝能によって決まる。

さらに、中和された状態での良好な溶解性に起因して、裏張り層が不快な口当たりを引き起こさないことは有利である。

さらに、裏張り層はより良好な視認性を実現するために着色剤により着色することができる。

さらに、適用中の口当たりを改善するために香味料を取り込むことも可能であり、これは他の膜を上回る主な利点である。

裏張り層なし、ＰＥＴ裏張り層あり、および本発明による裏張り層ありの配合物の溶解時間のグラフである。中和されていないポリマーとあらかじめ中和されたポリマーとのポリマー混合物ｐＨ値を示すグラフである。裏張り層が放出媒体に面する構成における、様々な中和の度合い（ｐＨ値）を有する裏張り層の効果を示すグラフである。裏張り層がＰＥＴ側に適用した構成における、マトリックスの放出プロファイルを示すグラフである。

口腔用薄膜の本発明の説明において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」も意味する。

「裏張り層」という用語は、多層口腔用薄膜の最外層の１つである、多層口腔用薄膜の層を意味すると理解される。

遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーは好ましくは、以下の表に従い、水に溶解することが困難である、溶解することが非常に困難である、または事実上不溶性であるポリマーである。

１５℃～２５℃での溶解性

遊離カルボキシル基を含むポリマーの水への溶解性は、部分的中和または少なくとも１種の塩基の添加により変動させることができることが示された。多層口腔用薄膜の裏張り層に適用される場合、これは患者の口内での裏張り層の分解時間を変動させることができることを意味する。

本発明による多層口腔用薄膜は好ましくは、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基の少なくとも１０％、特に好ましくは１５～１００％が中和された形態で塩として存在することを特徴としている。

好ましくは、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基の１５～１００％、または２０～１００％、または２５～１００％、または３０～１００％、または３５～１００％、または４０～１００％、または４５～１００％、または５０～１００％、または６０～１００％、または７０～１００％、または８０～１００％、または９０～１００％が中和された形態で塩として存在する。

好ましくは、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基の１０～１００％、または１５～１００％、または２０～９５％、または２５～９０％、または３０～８５％、または３５～８０％、または４０～７５％、または４５～７０％、または５０～６５％、または５５～６０％が中和された形態で塩として存在する。

遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基の０％が中和された形態である場合、ポリマーは好ましくは不溶性である。遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基の約１０％が中和されている場合、ポリマーのｐＨは好ましくは約４であり、したがって非常に遅溶性である。

遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基の約１５％～１００％が中和された形態である場合、ポリマーのｐＨは好ましくは約４．６～７である。

本発明による多層口腔用薄膜は、好ましくは、少なくとも１つの裏張り層のｐＨが３．５～７．５、好ましくは４～７、特に４．５～６．５であることをさらに特徴とする。

裏張り層のｐＨは、２０℃における裏張り層のすべての成分の水溶液の溶液または懸濁液のｐＨに相当する。水溶液はここでは溶媒として水のみを含んでいてもよいが、水と有機溶媒の混合物を含んでいてもよい。原理上は、すべての水混和性有機溶媒は有機溶媒として適している。好ましいのは、ケトン、アルコール、および／またはエステル、特にアセトン、またはエタノールである。

遊離カルボキシル基を含む１種を超えるポリマーが裏張り層に存在する場合、遊離カルボキシル基の中和の度合いについての上記の値は存在するすべてのカルボキシル基の合計を指す。

本発明による多層口腔用薄膜はまた、好ましくは、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーが裏張り層の総重量に対して１０～９９ｗｔ．％、好ましくは２０～９５ｗｔ．％、特に好ましくは２５～９０ｗｔ．％の量で裏張り層に提供されることも特徴とする。

遊離カルボキシル基を含む数種類のポリマーの混合物も使用できる。この場合、遊離カルボキシル基を含むすべてのポリマーの合計は、裏張り層の総重量に対して１０～９９ｗｔ．％、好ましくは２０～９５ｗｔ．％、特に好ましくは２５～９０ｗｔ．％である。

本発明による多層口腔用薄膜は、好ましくは、遊離カルボキシル基を含むポリマー中の遊離カルボキシル基の含量が、平均ポリマー質量に対して１０～４０ｗｔ．％、好ましくは１５～３５ｗｔ．％、特に好ましくは２０～３０ｗｔ．％であることをさらに特徴とする。

遊離カルボキシル基を含む１種を超えるポリマーが裏張り層に存在する場合、これらの記載される値は存在するすべてのカルボキシル基の合計に関する。

遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーは好ましくは、（メタ）アクリル酸をベースとする、および／または（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリレートとのコポリマーをベースとするポリマーを含む。

非常に特に好ましくは、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーは、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリレートとのコポリマー、非常に特に好ましくは（メタ）アクリル酸／エチルアクリレートコポリマーを含む。

適切なポリマーは、例えば、ＫｏｌｌｉｃｏａｔＬ１００、ＫｏｌｌｉｃｏａｔＬ１００－５５、ＫｏｌｌｉｃｏａｔＭＡＥＫｏｌｌｉｃｏａｔＳｍａｒｔＳｅａｌ（ＢＡＳＦ社）、またはＥｕｄｒａｇｉｔＬ、ＥｕｄｒａｇｉｔＳ（Ｅｖｏｎｉｃ社）、またはＡｃｒｙｌ－ＥＺＥ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）の商品名で入手可能である。

これらのポリマーは、水にほぼ不溶性であり、少なくとも１種の塩基を添加することによりそれらの溶解性を容易に変動させることができるという利点を有する。これらのポリマーのいくつかは製造業者により既にあらかじめ中和されている。

本発明による多層口腔用薄膜は、好ましくは、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基が少なくとも１種の塩基の添加により中和されていることをさらに特徴とする。

塩基の種類は制限されないが、原理上は任意の薬学的に許容可能な塩基を使用できる。特に好ましくは、塩基は、水酸化物、特にアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物を含む。ＮａＯＨの使用が非常に特に好ましい。

好ましくは、少なくとも１種の塩基の添加量は、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基に対する塩基の当量比が１：１０～２：１、好ましくは１：１０～１：１であるような添加量である。

ＮａＯＨを塩基として添加する場合、添加量は好ましくは、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの重量に対して０．５～１５ｗｔ．％のＮａＯＨが添加されるような量であってもよい。

本発明による多層口腔用薄膜は、好ましくは、裏張り層が少なくとも１種の可塑剤を含むことをさらに特徴とする。

適切な可塑剤はここでは、クエン酸エステル、アルファトコフェロール、ベンジルベンゾエート、ブチルステアレート、クロロブタノール、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジプロピレングリコール、グリセリン、グリセリンモノステアレート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリン酸、トリアセチン、および／またはトリカプリリン、特に好ましくはトリエチルシトレートを含む。

本発明による多層口腔用薄膜は好ましくは、少なくとも１種の可塑剤が、裏張り層の総重量に対して１～２０ｗｔ．％、好ましくは５～１５ｗｔ．％、特に好ましくは８～１２ｗｔ．％の量で多層口腔用薄膜の裏張り層に提供されることを特徴とする。

本発明による多層口腔用薄膜は、好ましくは、マトリックス層が少なくとも１種の水溶性ポリマーを含むことをさらに特徴とする。

水溶性ポリマーは、化学的に非常に様々な天然または合成ポリマーを含み、それらの共通の機能は水または水性媒体中でのそれらの溶解性である。前提条件は、これらのポリマーが水溶性のための十分な多数の親水性基を有し、架橋していないことである。親水性基は非イオン性、アニオン性、カチオン性、および／または両性イオン性であってもよい。

水溶性ポリマーは、好ましくは上記の表による少なくとも「可溶性」である水への溶解性を有する。

少なくとも１種の水溶性ポリマーは好ましくは、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルまたはプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、アルギネート、ペクチン、プルラン、トラガカント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギーナン、ならびに天然ゴムからなる群から選択される。

特に好ましくは、少なくとも１種の水溶性ポリマーはビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーを含む。

本発明による多層口腔用薄膜は好ましくは、少なくとも１種のポリマー、好ましくは水溶性ポリマーが、マトリックス層の総重量に対して５～９５ｗｔ．％、好ましくは１０～８０ｗｔ．％の量で多層口腔用薄膜のマトリックス層に提供されることを特徴とする。

少なくとも１種のポリマー、好ましくは水溶性ポリマーが、マトリックス層の総重量に対して５～５０ｗｔ．％、好ましくは１０～４０ｗｔ．％の量で多層口腔用薄膜のマトリックス層に提供される、本発明による多層口腔用薄膜の実施形態も可能である。

少なくとも１種の医薬活性剤は、原理上はいかなる制約も受けないが、好ましくは口腔投与および／または経粘膜的適用に適しているあらゆる医薬活性剤から選択される。

本発明によれば、特定の医薬活性剤のすべての薬学的に許容可能な塩および溶媒和物も、医薬活性剤に属している。

活性剤は好ましくは、鎮痛薬、ホルモン、睡眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、滋養強壮薬、精神神経症薬、神経筋遮断薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿剤、降圧薬、昇圧薬、抗うつ薬、鎮咳薬、去痰薬、甲状腺ホルモン、性ホルモン、抗糖尿病薬、抗腫瘍性活性剤、抗生物質、化学療法薬、および麻酔薬の活性剤のクラスからなる群から選択されるが、しかしこの群は最終的なものではない。

少なくとも１種の医薬活性剤は、特に好ましくはケタミンおよび／またはその薬学的に活性な塩または溶媒和物、好ましくはケタミンＨＣｌである。

本発明の場合、ケタミンは、（Ｓ）－（±）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オン、（Ｒ）－（±）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オン、およびラセミ体（ＲＳ）－（±）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オンを意味すると理解される。

しかし、（Ｓ）ケタミンまたはその薬学的に許容可能な塩、特に（Ｓ）ケタミンＨＣｌは、特に好ましくはケタミンの単一の立体異性体として存在し、なぜなら（Ｓ）ケタミンの鎮痛性および麻酔性の効能は（Ｒ）型の効能よりもおよそ３倍高いからである。

本発明による多層口腔用薄膜はまた、好ましくは、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンが、マトリックス層の総重量に対して１～５０ｗｔ．％、好ましくは１０～４０ｗｔ．％、特に好ましくは２５～３５ｗｔ．％の量でマトリックス層に提供されることも特徴とする。

本発明による多層口腔用薄膜はまた、好ましくは、マトリックス層がいずれの場合にも、着色剤、香味料、甘味料、可塑剤、味覚遮蔽剤、乳化剤、増強剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、保存剤、および／または抗酸化剤を含む群から選択される少なくとも１種の補助物質も含むことも特徴とする。

これらの補助物質のそれぞれは好ましくは、いずれの場合にも、マトリックス層の総重量に対して約０．１～４０ｗｔ．％、好ましくは０．１～３０ｗｔ．％、特に好ましくは０．１～１５ｗｔ．％の量でこの層に含有されている。

本発明による多層口腔用薄膜はまた、好ましくは、裏張り層が、着色剤、香味料、甘味料、味覚遮蔽剤、乳化剤、増強剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、保存剤、および／または抗酸化剤を含む群から選択される少なくとも１種の補助物質も含むことも特徴とする。

これらの補助物質のそれぞれは好ましくは、いずれの場合にも、裏張り層の総重量に対して約０．１～４０ｗｔ．％、好ましくは０．１～３０ｗｔ．％、特に好ましくは０．１～１５ｗｔ．％の量でこの層に含有されている。

本発明による口腔用薄膜は好ましくは、約０．５ｃｍ^２～約１０ｃｍ^２、より好ましくは約２ｃｍ^２～約８ｃｍ^２の面積を有する。

本発明による口腔用薄膜は好ましくは、口腔用薄膜の単位面積当たりの質量がおよそ１０～５００ｇ／ｍ^２、好ましくはおよそ１００～４００ｇ／ｍ^２であることを特徴とする。

裏張り層の面積密度は、溶解挙動を制御する、および裏張り層が活性剤を唾液中への溶解から保護する機能を制御するのに重要である。活性剤の十分な保護ならびに十分な溶解時間を確保するのに一定の厚さが必要とされ、溶解時間は通常は、能動的な浸透要件、したがってマトリックス層の溶解時間と少なくとも同じ長さであるべきである。

さらに、特に、非常に薄い層を十分な精度でコーティングすることも困難である。他方では、厚い層は口腔内の不快な感覚を引き起こすことがあるだけでなく、製造が難しいことがあり、層が所望の（例えば一晩）適用において溶解するのに長い時間がかかりすぎるということを引き起こすことがある。全体として、裏張り層は、少なくとも１０ｇ／ｍ^２、より好ましくは少なくとも２０ｇ／ｍ^２、もしくは最も好ましくは少なくとも３０ｇ／ｍ^２の面積密度、または４００ｇ／ｍ^２以下、より好ましくは３５０ｇ／ｍ^２以下、もしくは最も好ましくは３００ｇ／ｍ^２以下の面積密度、または１０～４００ｇ／ｍ^２、より好ましくは２０～３５０ｇ／ｍ^２、もしくは最も好ましくは３０～３００ｇ／ｍ^２の面積密度を有することが好ましい。

これは好ましくは約１０μｍ～約５００μｍ、特に好ましくは約２０μｍ～約３００μｍの層厚さに相当することが好ましい。

本発明による口腔用薄膜は好ましくは、特定の実施形態において、口腔用薄膜を患者へ投与した後、担体層が５分以上、好ましくは１０分以上、より好ましくは１５分以上で、または１２時間以下、好ましくは８時間以下、より好ましくは４時間以下で、または５分ないし１２時間、好ましくは１０分ないし８時間、より好ましくは１５分ないし４時間で溶解することを特徴とする。

裏張り層が、水中、人工唾液もしくは天然唾液中、または任意の他の水性媒体中、好ましくは緩衝水性媒体中で、３７℃および１５０ｒｐｍにおいて、５分以上、好ましくは１０分以上、好ましくは１５分以上、より好ましくは３０分以上で、および１５時間以下、好ましくは１２時間以下、より好ましくは１０時間以下で、または１０分もしくは１５時間、好ましくは１５分もしくは１２時間、より好ましくは３０分もしくは１０時間で形成されることも好ましい。

特に、裏張り層はサイズに関してマトリックス層と同等またはそれ以上であってもよい。したがって、特定の実施形態では、裏張り層のサイズおよびマトリックス層のサイズは同じであるが、一方他の実施形態では、裏張り層はマトリックス層の表面積よりも大きく、サイズが大きくなる。２層シートを打ち抜いて層状構造を得ることができるので、裏張り層およびマトリックス層が同じサイズである層状構造は製造がより容易である一方、裏張り層がマトリックス層よりも大きい層状構造は製造がより困難であるが、マトリックス層の縁部も担体層により覆われているので、激しい漏れのリスクがより少ないという利点ももたらす。

本発明は、本発明による口腔用薄膜を製造する方法にも関する。この方法は
ａ）少なくとも１つの活性剤含有マトリックス層を提供する工程であって、
ａ１）少なくとも１種のポリマーおよび少なくとも１種の医薬活性剤を含む溶液または懸濁液を製造する工程、ならびに
ａ２）工程ａ１）に従って得られる溶液または懸濁液を広げ乾燥させる工程
を含む工程と、
ｂ）少なくとも１つの裏張り層を提供する工程であって、
ｂ１）遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーを含む溶液または懸濁液を製造する工程であり、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基の１０～１００％が中和された形態で塩として存在する、工程；ならびに
ｂ２）工程ｂ１）に従って得られる溶液を広げ乾燥させる工程；
を含む工程と；
ｃ）多層口腔用薄膜を得るために、ａ）に従って得られる活性剤含有マトリックス層およびｂ）に従って得られる裏張り層を共に接合する工程と
を含む。

工程ｂ）で使用されるポリマーは、上記のような少なくとも１種の塩基を添加することにより少なくとも部分的に中和してもよい。あるいは、製造業者により既にあらかじめ中和されているポリマーを使用してもよい。

２枚の膜は、当業者に一般に知られている方法により接合することができる。例えば、さらなる膜をコーティングにより第１の膜に適用することができ、裏張り層が最外層のうちの１つを成す限り、どの膜がどの膜上にコーティングされるかは重要ではない。さらに、２層を接着剤層により共に連結することができる。さらに、２層を熱により共に連結することができる。

本発明は、上記の方法により得ることができる多層口腔用薄膜にも関する。

さらに、本発明は、上記のような、または上記の方法により得ることができる、医薬品としての多層口腔用薄膜に関する。

本発明はさらに、痛みおよび／もしくは鬱病の治療において使用して特に自殺のリスクを低下させるため、ならびに／または全身麻酔薬として使用して、好ましくは全身麻酔を開始および実施するための医薬品としての、または局所麻酔の場合の追加としての、ならびに／または鎮痛薬としての、上記のような、または上記の方法により得ることができる、多層口腔用薄膜に関する。

本発明による多層薄膜について上記に記載される好ましい実施形態は、本発明による方法、この方法により得られる多層口腔用薄膜、および医薬品としての前記多層口腔用薄膜の使用にも適用可能である。

本発明を非限定的な例に基づいて以下でより詳細に説明することにする。

実施例１
裏張り層を以下の通りに製造した：

組成物の配合：

製造手順：
溶媒を合わせ、可塑剤および香味料を加えた。次いで甘味料を順々に溶解させ、ポリマーを振り入れ溶解させた。ここで泡がなくなるまで塊状物を静置した。

結果は、均質のわずかに濁った塊状物であった。

コーティング／乾燥：
塊状物をシリコン処理したライナーに適用し、得られる膜を乾燥させた。

結果は、薄く、安定で、透明な膜であった。

さらなる加工：
ここで得られるコーティングをさらに加工することができる。例えば、さらなる膜、例えばマトリックス層などを、コーティング、接着、または熱によりこの裏張り層に適用することができる。

実施例２
最初の調査において、３種の配合物の変形体を試験した。配合物１は裏張り層のないベースとした。次いで裏張り（不溶性、２）を有する配合物、および本発明による溶解性の裏張り層（３）を有する配合物を、同じ塊状物から得た。

分解速度および活性剤の放出を試験した。

分解時間はシンカーを有する標準分解テスターにより試験され、十分に知られており薬局方において記載されている。活性剤は「回転シリンダー」法を使用して標準溶解テスターにより放出させた。この目的のために、放出媒体中で回転するシリンダー上にＯＴＦをのりづけした。ＨＰＬＣにより分析を行った。

試験は、本発明による配合物３の裏張り層が溶解し、参照（１）と比較して分解および活性剤の放出を著しく遅らせたことを裏付けた。結果を図１に示す。

苛性ソーダ（好ましくは、ポリマー溶液としても使用される、適切な溶媒中の溶液として）を、水に懸濁されたまたは有機溶媒および水の混合物中に溶解されたポリマー（この場合ＫｏｌｌｉｃｏａｔＬ１００－５５）へ滴加することにより、ポリマーを中和した。中和の増加は有機溶媒中の溶解性を低下させ水への溶解性を高めた。

ここでは一定量の水が存在することが好ましく、存在しない場合は相分離が生じることになりポリマーが固体成分として析出することがある。

高濃度においては添加される苛性ソーダの割合が非常に高くなるので、あらかじめ中和されたポリマー（製造業者によりＮａＯＨを使用してあらかじめ中和されているＫｏｌｌｉｃｏａｔＭＡＥ１００Ｐ）および中和されていないポリマー（ＫｏｌｌｉｃｏａｔＭＡＥ１００－５５）のブレンドも使用した（表４を参照）。表４にまとめたポリマー混合物のｐＨ値を図２に示す。

実施例３
さらなる試験において、異なるｐＨ値間の差を示した。この目的のために、先述の試験と同様の組成を有する活性剤の膜に、様々な中和の度合い（ｐＨ値）を有する裏張り層を設けた。組成（ｗｔ．％）を表５にまとめる。

パドルオーバーディスク（ＴＴＳホルダー）による２つの構成で放出を試験した。第１の変形形態では、ＡＰＩ側がＰＥＴ膜に面し、裏張り層が放出媒体に面するようにして、メッシュサイズ４０（３５ｍｍ直径）のＵＳＰ５ＴＴＳホルダーによりＯＴＦを試験した。裏張り層の効果をここで試験することができた。測定結果を図３にまとめる。

第２の変形体では、構成は基本的に同じとし、ＡＰＩマトリックスの放出プロファイルを示すようにＯＴＦの裏張り層をＰＥＴ側へ適用した点が異なった。測定結果を図４にまとめる。

実施例５
表６および７に示す組成物の医薬活性剤としてアゴメラチンを使用した口腔用薄膜も調製した。

実施例３ａにおいて、ガラスビーカーにアゴメラチンを装入した。エタノール、ユーカリプトール、メントール、メチルサリチレート、Ｎｏｖａｍｉｎｔフレッシュペパーミント、ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＲＨ４０、ＦＤ＆ＣＲｅｄ＃４０、スクラロース、およびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０を加え、次いで混合物を撹拌した。撹拌しながらポリビニルピロリドンを加え、約２．５時間撹拌した後、透明赤色溶液を得た。

実施例３ｂ～３ｈにおいて、同じコーティング組成物をアゴメラチン含有層に使用し、これは以下のように調製した：ガラスビーカーにアゴメラチンを入れた。エタノール、メントール、ユーカリプトール、メチルサリチレート、ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＲＨ４０、ＦＤ＆ＣＲｅｄ＃４０、スクラロース、およびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０を加え、次いで混合物を撹拌した。透明溶液を得た。ポリビニルピロリドンを加え、さらに撹拌した後、撹拌しながらＮｏｖａｍｉｎｔフレッシュペパーミントを滴加して透明赤色溶液を得た。

第２のコーティング組成物（裏張り層）の調製：
実施例３ｃにおいて、ガラスビーカーにエチルセルロースを装入した。エタノールを加え次いで混合物を撹拌した。撹拌しながらヒマシ油を加えてわずかに不透明な混合物を得た。

実施例３ｅ～３ｈにおいて、ガラスビーカーにエタノールを装入した。精製水およびＫｏｌｌｉｄｏｎを加え、次いで混合物を撹拌して溶液を得た。撹拌しながらＥｕｄｒａｇｉｔおよびグリセリンを加え、透明混合物を得た。

実施例３ｆおよび３ｇにおいて、水酸化ナトリウム溶液を加えて表７に示すようなｐＨ値を得た。

実施例３ｃおよび３ｅ～３ｈの得られる第２のコーティング組成物をポリエステル膜（ポリエチレンテレフタレート膜、片面をシリコン処理済み、７５μｍ厚さ、分離層として作用することが可能である）に適用し、室温で約１０分および７０℃で２０分（実施例３ｃ）、室温で約５分、３５℃で１０分、および８０℃で２分（実施例３ｅ～３ｈ）乾燥させた。膜厚によりそれぞれ１２．３ｇ／ｍ^２（実施例３ｃ）、２６．８ｇ／ｍ^２（実施例３ｅ）、２６．０ｇ／ｍ^２（実施例３ｆ）、２０．５ｇ／ｍ^２（実施例３ｇ）、および２２．９ｇ／ｍ^２（実施例３ｈ）の面積密度が得られた。

実施例３ｄにおいて、１５μｍの厚さを有する市販のポリエチレンテレフタレート膜を担体層として使用した。

実施例３ａおよび３ｂの、結果として得られるアゴメラチン含有の第１のコーティング組成物をポリエステル膜（ポリエチレンテレフタレート膜、片面をシリコン処理済み、７５μｍ厚さ、分離層として作用することが可能である）に適用し、室温で約１５分および７０℃で５分（実施例３ａ）、または室温で約５分、５０℃で１０分、および９０℃で２分（実施例３ｂ）乾燥させた。実施例３ａおよび３ｂでは、乾燥させた膜が最終的なアゴメラチン含有層状構造である。

実施例３ｃおよび３ｅ～３ｈの、結果として得られるアゴメラチン含有の最初のコーティング組成物を乾燥させた担体層に適用し、室温で約５分、５０℃で１０分、および９０℃で２分（実施例３ｃおよび３ｅ～３ｈ）乾燥させた。

コーティング厚さにより５５．４ｇ／ｍ^２（実施例３ａ）または５０．０ｇ／ｍ^２（実施例３ｂ、３ｃ、および３ｅ～３ｈ）の面積密度が得られた。コーティング組成物を１５μｍ厚さのポリエチレンテレフタレート膜に適用し、担体層（ポリエチレンテレフタレート膜）を有するＯＴＦを得ることを除いて、実施例３ｄのコーティング方法は実施例３ｂ、３ｃ、および３ｅ～３ｈの方法と同一とした。

担体層をアゴメラチン含有層に積層することにより、実施例３ｂ、３ｃ、および３ｅ～３ｈのＯＴＦを調製した。分離層は積層前に取り除いた。

粘膜浸透速度の測定：
実施例３ａ～３ｈに従って調製されたＯＴＦの浸透量および対応する粘膜浸透速度を、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用）に従いブタ粘膜（食道粘膜）を使用したインビトロ実験により測定した。デルマトームを使用して無傷のバリア機能を有する４００μｍ以下の厚さの粘膜を作成した。ＯＴＦを０．５２２ｃｍ^２の面積を有する粘膜に適用し、上面にＯＴＦを有する粘膜を人工唾液に浸した（下面は受容媒体に接触しており、上面は１．１４５ｃｍ^２の粘膜の面積に分割されている）。３７±１℃の温度における受容媒体（リン酸塩緩衝溶液ｐＨ７．４）中のアゴメラチン浸透量を測定し、対応する粘膜浸透過速度を計算した。結果を表８および９ならびに図３ａおよび３ｂに示す。ｎ－法を使用してこの実施例における標準偏差（ＳＤ）を計算した。

アゴメラチンの使用：
６時間後の累積浸透量に基づき、および初期のアゴメラチン含量に基づき、６時間後のアゴメラチンの使用を計算した。結果を表１０に示す。

インビトロ実験は、良好な粘膜浸透速度および良好な活性剤の使用を示した。実施例３ａおよび３ｂと比較して実施例３ｃ～３ｈは、裏張り層を使用した場合であっても、低くはなるが依然として良好な浸透を得ることができることを示した。

Claims

少なくとも１種のポリマーおよび少なくとも１種の医薬活性剤を含有するマトリックス層、ならびに少なくとも１つの裏張り層を含む、多層口腔用薄膜であって、少なくとも１つの裏張り層は遊離カルボキシル基を含有する少なくとも１種のポリマーを含み、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基の１０～１００％は中和された形態で塩として存在する、前記多層口腔用薄膜。
少なくとも１つの裏張り層のｐＨは３．５～７である、請求項１に記載の多層口腔用薄膜。
遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーは裏張り層の総重量に対して１０～９９ｗｔ．％の量で裏張り層に提供される、請求項１または２に記載の多層口腔用薄膜。
遊離カルボキシル基を含むポリマー中の遊離カルボキシル基の含量は、平均ポリマー質量に対して１０～４０ｗｔ．％である、請求項１～３のいずれか１項に記載の多層口腔用薄膜。
遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーは、（メタ）アクリル酸をベースとする、および／または（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリレートとのコポリマーをベースとするポリマーを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の多層口腔用薄膜。
遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーは、（メタ）アクリル酸／エチルアクリレートコポリマーを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の多層口腔用薄膜。
遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基は、少なくとも１種の塩基、好ましくはＮａＯＨの添加により中和されている、請求項１～６のいずれか１項に記載の多層口腔用薄膜。
裏張り層は、少なくとも１種の可塑剤、好ましくはトリエチルシトレートを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の多層口腔用薄膜。
マトリックス層は、少なくとも１種の水溶性ポリマーを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の多層口腔用薄膜。
少なくとも１種の水溶性ポリマーは、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルまたはプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、アルギネート、ペクチン、プルラン、トラガカント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギーナン、ならびに天然ゴムからなる群から選択される、請求項９に記載の多層口腔用薄膜。
少なくとも１種の医薬活性剤は、鎮痛薬、ホルモン、睡眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、滋養強壮薬、精神神経症薬、神経筋遮断薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿剤、降圧薬、昇圧薬、抗うつ薬、鎮咳薬、去痰薬、甲状腺ホルモン、性ホルモン、抗糖尿病薬、抗腫瘍性活性剤、抗生物質、化学療法薬、および麻酔薬の活性剤のクラスからなる群から選択され、少なくとも１種の医薬活性剤は好ましくはケタミン、特に好ましくは（Ｓ）ケタミンである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の多層口腔用薄膜。
マトリックス層はいずれの場合にも、着色剤、香味料、甘味料、可塑剤、味覚遮蔽剤、乳化剤、増強剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、保存剤、および／または抗酸化剤を含む群から選択される少なくとも１種の補助物質も含み、裏張り層は、着色剤、香味料、甘味料、味覚遮蔽剤、乳化剤、増強剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、保存剤、および／または抗酸化剤を含む群から選択される少なくとも１種の補助物質も含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の多層口腔用薄膜。
請求項１～１２のいずれか１項に記載の多層口腔用薄膜を製造する方法であって、以下の工程：
ａ）少なくとも１つの活性剤含有マトリックス層を提供する工程であって、
ａ１）少なくとも１種のポリマーおよび少なくとも１種の医薬活性剤を含む溶液または懸濁液を製造する工程、ならびに
ａ２）工程ａ１）に従って得られる溶液または懸濁液を広げ乾燥させる工程
を含む工程と；
ｂ）少なくとも１つの裏張り層を提供する工程であって、
ｂ１）遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーを含む溶液または懸濁液を製造する工程であり、遊離カルボキシル基を含む少なくとも１種のポリマーの遊離カルボキシル基の１０～１００％が中和された形態で塩として存在する、工程；ならびに
ｂ２）工程ｂ１）に従って得られる溶液を広げ乾燥させる工程；
を含む工程と；
ｃ）多層口腔用薄膜を得るために、ａ）に従って得られる活性剤含有マトリックス層およびｂ）に従って得られる裏張り層を共に接合する工程と
を含む、前記方法。
請求項１３に記載の方法により得ることができる、多層口腔用薄膜。
請求項１～１２および１４のいずれか１項に記載の多層口腔用薄膜の、医薬品としての使用。