DE102021107829A1 - Oraler Dünnfilm - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft einen oralen Dünnfilm, umfassend Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, mindestens ein Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, wobei 10 bis 100% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz vorliegen, ein Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen oralen Dünnfilm zur Verabreichung von Ketamin, ein Verfahren zu dessen Herstellung, sowie die Verwendung eines solchen oralen Dünnfilms als Arzneimittel, insbesondere in der Behandlung von Schmerzen und/oder Depressionen.
  • Orale Dünnfilme sind dünne, mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthaltende Filme, die direkt in den Mundraum gelegt oder an die Mundschleimhaut angelegt werden und sich dort auflösen bzw. aufquellen und dabei den Wirkstoff abgeben. Dabei handelt es sich insbesondere um dünne wirkstoffhaltige Filme auf Polymerbasis, die, wenn sie auf eine Schleimhaut, insbesondere die Mundschleimhaut, aufgebracht werden, den Wirkstoff direkt in diese abgeben können. Die sehr gute Durchblutung der Mundschleimhaut sorgt für einen schnellen Übergang des Wirkstoffs in den Blutkreislauf. Dieses Darreichungssystem hat den Vorteil, dass der Wirkstoff größtenteils durch die Schleimhaut resorbiert wird und damit der „First-Pass Metabolismus“, der bei der konventionellen Darreichungsform eines Wirkstoffs in Tablettenform auftritt, vermieden wird. Der Wirkstoff kann in dem Film gelöst, emulgiert oder dispergiert werden.
  • Aus dem Stand der Technik bekannte orale Dünnfilme zur Verabreichung von Ketamin auf Basis von wasserlöslichen Polymeren haben den Nachteil, dass diese bei Kontakt mit wässrigen Medien relativ schnell zerfallen. Somit wird der Wirkstoff sehr schnell freigesetzt, was je nach Behandlungsschema unvorteilhaft sein kann. Eine Variation dieser Zerfallszeit ist bei den bekannten Systemen nur durch eine aufwändige Variierung der gesamten Formulierung möglich.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, vorstehend genannte Nachteile des Standes der Technik zu beheben. Insbesondere besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, einen oralen Dünnfilm zur Verabreichung von Ketamin mit einer relativ langen, vorzugsweise einfach zu variierenden Zerfallszeit, bereitzustellen, wobei Ketamin, chemisch und physikalisch stabil in dem oralen Dünnfilm gelöst, vorliegt. Zudem soll der orale Dünnfilm einfach und kostengünstig herzustellen sein.
  • Obige Aufgabe wird durch einen oralen Dünnfilm nach Anspruch 1 gelöst, der Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, mindestens ein Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, wobei 10 bis 100%, besonders bevorzugt von 15 bis 100%, der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz vorliegen, umfasst.
  • Vorzugsweise liegen 15 bis 100% oder 20 bis 100% oder 25 bis 100% oder 30 bis 100% oder 35 bis 100% oder 40 bis 100% oder 45 bis 100% oder 50 bis 100% oder 60 bis 100% oder 70 bis 100% oder 80 bis 100% oder 90 bis 100% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz vor.
  • Vorzugsweise liegen 10 bis 100% oder 15 bis 100% oder 20 bis 95% oder 25 bis 90% oder 30 bis 85% oder 35 bis 80% oder 40 bis 75% oder 45 bis 70% oder 50 bis 65% oder 55 bis 60% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz vor.
  • Sind 0% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst neutralisiert, so ist das Polymer vorzugsweise unlöslich. Sind etwa 10% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst neutralisiert, so weist das Polymer vorzugsweise einen pH von etwa 4 (in wässriger Lösung bei 20°C) auf und ist damit sehr langsam löslich.
  • Sind etwa 15% bis 100% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst neutralisiert, so weist das Polymer vorzugsweise einen pH von etwa 4,5 bis 7 (in wässriger Lösung bei 20°C) auf.
  • Ist mehr als ein Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst vorhanden, so beziehen sich die genannten Werte für den Neutralisationsgrad der freien Carboxylgruppen auf die Summe aller vorhandenen Carboxylgruppen.
  • In der vorliegenden Beschreibung des oralen Dünnfilms kann „umfassend“ auch „bestehend aus“ bedeuten.
  • Das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, ist vorzugsweise ein in Wasser schwer lösliches, sehr schwer lösliches oder praktisch unlösliches Polymer gemäß der folgenden Tabelle.
  • Löslichkeit in Wasser bei 15 °C bis 25 °C:
    Bezeichnung V(Lösungsmittel) in ml je g Substanz g·l-1 Lösungsmittel
    sehr leicht löslich < 1 >1000
    leicht löslich 1 bis 10 100 bis 1000
    löslich 10 bis 30 33 bis 100
    wenig löslich 30 bis 100 10 bis 33
    schwer löslich 100 bis 1000 1 bis 10
    sehr schwer löslich 1000 bis 10000 0,1 bis 1
    praktisch (nahezu) unlöslich > 10000 < 0,1
  • Es hat sich gezeigt, dass die Löslichkeit von Polymeren, die freie Carboxylgruppen umfassen, in Wasser durch die Zugabe von mindestens einer Base variiert werden kann. Übertragen auf den oralen Dünnfilm bedeutet das, dass die Zerfallszeit des oralen Dünnfilms im Mund des Patienten ebenfalls durch Vorhandensein mindestens einer Base in dem oralen Dünnfilm leicht variiert werden kann.
  • Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass die freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, durch Zugabe mindestens einer Base, vorzugsweise NaOH, neutralisiert wurden.
  • Außer NaOH sind auch andere Alkali- oder Erdalkalihydroxide als Basen geeignet, beispielsweise KOH.
  • Die Menge der mindestens einen Base beträgt vorzugsweise von 1 bis 15 Gew.- %, insbesondere von 0,7 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst.
  • Die zugegebene Menge der mindestens einen Base wird vorzugsweise so bemessen, dass das Äquivalenzverhältnis der Base zu den freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, 1:10 bis 2:1, vorzugsweise 1:10 bis 1:1, beträgt.
  • Dem Fachmann ist hierbei klar, dass die Menge der eingesetzten Base auch von dem Molekulargewicht der Base sowie von deren Löslichkeit abhängt.
  • Das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, umfasst vorzugsweise ein Polymer auf Basis von (Meth)Acrylsäure und/oder auf Basis eines Copolymers von (Meth)Acrylsäure und (Meth)Acrylsäureestern.
  • Ganz besonders bevorzugt umfasst das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, ein Copolymer von (Meth)Acrylsäure und (Meth)Acrylsäureestern, ganz besonders bevorzugt ein (Meth)Acrylsäure/Ethylacrylat-Copolymer.
  • Geeignete Polymere sind beispielsweise unter den Handelsnamen Eudragit L (von Evonik) oder Kollicoat MAE (von BASF) erhältlich.
  • Diese Polymere haben den Vorteil, dass sie nahezu unlöslich in Wasser sind und diese Löslichkeit durch Zugabe von mindestens einer Base gut variiert werden kann. Ferner sind diese Polymere gut mit dem Wirkstoff Ketamin kompatibel.
  • Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm umfasst ferner vorzugsweise mindestens ein wasserlösliches Polymer.
  • Wasserlösliche Polymere umfassen chemisch sehr unterschiedliche, natürliche oder synthetische Polymere, deren gemeinsames Merkmal ihre Löslichkeit in Wasser oder wässrigen Medien ist. Voraussetzung ist, dass diese Polymere eine für die Wasserlöslichkeit ausreichende Anzahl an hydrophilen Gruppen besitzen und nicht vernetzt sind. Die hydrophilen Gruppen können nicht-ionisch, anionisch, kationisch und/oder zwitterionisch sein.
  • Wasserlösliche Polymere weisen vorzugsweise eine Löslichkeit in Wasser gemäß der vorstehenden Tabelle von mindestens „löslich“ auf.
  • Das mindestens eine wasserlösliche Polymer ist vorzugsweise ausgewählt aus Stärke und Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Vinvlpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren, Polyvinylalkoholen, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und natürlichen Gummen.
  • Die Zugabe eines solchen wasserlöslichen Polymers hat den Vorteil, dass die Kompabilität zwischen Film und Arzneistoff verbessert werden kann (z.B. auch zur Stabilisierung einer festen Lösung). Des Weiteren kann das zusätzliche Polymer als Füllstoff dienen, um z.B. ein bestimmtes Gewicht/Dicke des oralen Dünnfilms zu erreichen.
  • Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine wasserlösliche Polymer in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 8 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 10 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm vorhanden ist.
  • In dem erfindungsgemäßen oralen Dünnfilm liegt Ketamin und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon vor, bevorzugt Ketamin·HCl. Unter Ketamin wird hierbei (S)-(±)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-on, (R)-(±)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-on, sowie das Racemat (RS)-(±)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-on verstanden.
  • Besonders bevorzugt liegt jedoch (S)-Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, insbesondere (S)-Ketamin·HCl, als einziges Stereoisomer von Ketamin vor, da die analgetische und anästhetische Potenz von (S)-Ketamin etwa dreifach höher als die der (R)-Form ist.
  • Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Ketamin in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt von 25 bis 35 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm vorhanden ist.
  • Zudem ist der erfindungsgemäße orale Dünnfilm vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 40 Gew.- %, besonders bevorzugt von 25 bis 35 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm vorhanden ist.
  • Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der orale Dünnfilm mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Weichmacher (wie Glycerin), Aromastoffe, Süßstoffe, geschmacksmaskierende Mittel, Emulgatoren, Enhancer, pH-Regulatoren, Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidationsmittel, umfasst.
  • Jeder dieser Hilfsstoffe ist vorzugsweise jeweils in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm enthalten.
  • Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm besitzt vorzugsweise eine Fläche von etwa 0,5 cm2 bis etwa 10 cm2, besonders bevorzugt von etwa 2 cm2 bis etwa 8 cm2.
  • Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengewicht des oralen Dünnfilms etwa 50 bis 300 g/m2, vorzugsweise etwa 100 bis 200 g/m2, beträgt.
  • Dies entspricht vorzugsweise einer Schichtdicke von vorzugsweise etwa 20 µm bis etwa 500 µm, besonders bevorzugt von etwa 50 µm bis etwa 300 µm.
  • Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm löst sich in der Mundhöhle vorzugsweise in einem Zeitraum von mehr als etwa 10 min, bevorzugt in einem Zeitraum von mehr als etwa 20 min, besonders bevorzugt in einem Zeitraum von 20 bis 40 min auf.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen oralen Dünnfilms. Das Verfahren umfasst die Schritte
    1. a) Herstellen einer Lösung, bevorzugt auf Basis einer Mischung umfassend Wasser und/oder mindestens ein organisches Lösemittel, wie Ethanol, umfassend Ketamin, mindestens ein Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, wobei 10 bis 100% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz vorliegen, sowie, falls vorhanden, die weiteren Inhaltstoffe;
    2. b) Ausstreichen und Trocknen der gemäß Schritt a) erhaltenen Lösung, so dass die getrocknete Lösung vorzugsweise ein Flächengewicht von etwa 50 bis etwa 300 g/m2 aufweist.
  • In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens, ist der Schritt a) wie folgt ausgestaltet.
    1. a) Herstellen einer Lösung, bevorzugt auf Basis einer Mischung umfassend Wasser und/oder mindestens ein organisches Lösemittel, wie Ethanol, umfassend Ketamin, mindestens eine Base, bevorzugt NaOH, und das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, sowie, falls vorhanden, die weiteren Inhaltstoffe.
  • Dabei wird das mindestens ein Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst durch Zugabe von mindestens einer Base direkt in der Lösung teilweise neutralisiert.
  • Alle bevorzugten Ausführungsformen und Definitionen für den erfindungsgemäßen oralen Dünnfilm gelten analog für das erfindungsgemäße Verfahren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen oralen Dünnfilm erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren.
  • Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung einen oralen Dünnfilm, wie vorstehend beschrieben oder erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, als Arzneimittel.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft zudem einen oralen Dünnfilm, wie vorstehend beschrieben oder erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, als Arzneimittel zur Verwendung in der Behandlung von Schmerz und/oder Depressionen, insbesondere zur Reduzierung des Suizidrisikos und/oder zur Verwendung als Allgemeinanästhetikum, vorzugsweise zur Einleitung und Durchführung einer Vollnarkose oder als Ergänzung bei Regionalanästhesien und/oder als Analgetikum.
  • Die vorstehend für den erfindungsgemäßen Dünnfilm aufgeführten bevorzugten Ausführungsformen gelten auch für das erfindungsgemäße Verfahren, den mit diesem erhaltenen oralen Dünnfilm und für dessen Verwendung als Arzneimittel.
  • Figurenliste
    • 1 zeigt die Permeationsdaten der Formulierungen gemäß Tabelle 1.
    • 2 zeigt die in vitro Freisetzungsdaten der Formulierungen gemäß Tabelle 1.
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand von nicht beschränkenden Beispielen näher erläutert.
  • Beispiele
  • Tabelle 1: Erfindungsgemäße Formulierunaen
    Material 140Kea0041 140Kea0043 140Kea0044 140Kea0047
    S-Ketamin HCl 30,0 % 30,0 % 30,0 % 30,0 %
    Kollidon VA 64 20,5 % 16,0 % 15,2 % 10,0 %
    Kollicoat MAE 35,0 % 35,0 % 35,0 % 35,0 %
    NaOH 1,0 % 2,0 % 2,8 % 9,0 %
    Saccharin Na 2,0 % 2,0 % 2,0 % 2,0 %
    Sucralose 1,0 % 1,0 % 1,0 % 1,0 %
    Cherry Flavor 3,0 % 3,0 % 3,0 % 3,0 %
    Glycerin 7,5 % 11,0 % 11,0 % 11,0 %
    Lösungsmittel Aqua purificata / Ethanol Aqua purificata / Ethanol Aqua purificata / Ethanol Aqua purificata / Ethanol

    Kollidon VA 64: Polyvinylpyrrolidon von BASF
    Kollicoat MAE: (Meth)Acrylsäure/Ethylacrylat-Copolymer von BASF
  • Die oralen Dünnfilme der Zusammensetzungen gemäß der obigen Tabelle wurden wie folgt hergestellt:
    • Das Lösemittel wird vorgelegt und die Inhaltsstoffe gemäß Tabelle 1 nacheinander gelöst. Die Masse wird nun ruhen gelassen bis sie blasenfrei ist. Die Masse wird auf einen silikonisierten Liner aufgebracht und der daraus resultierende Film wird getrocknet.
  • Für diese Formulierungen wurden die Permeation des Wirkstoffs gemäß dem folgenden Verfahren ermittelt.
  • Die folgenden Testreihen mit den jeweils ausgewählten Wirkstoffen wurden im Rahmen einer typischen in vitro-Permeation mittels Multiwell-Platten bei 37°C durchgeführt. Zu vorbestimmten Wechselzeiten wurde das jeweils verwendete Akzeptormedium komplett durch ein Neues ausgetauscht und der Gehalt an permeierter Wirkstoffmenge in diesen Akzeptorlösungen mittels HPLC bestimmt.
  • Als Hautmodell wurde Speiseröhren-Mukosa (Hausschwein) mit einer Schichtdicke von 400 µm µm verwendet.
  • Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer pH 7,4 eingesetzt.
  • Die Vergleichsmessung erfolgte gegen die schnellfreisetzende Schaumformulierung (140Kea0002) eingesetzt, die eine Zusammensetzung gemäß der folgenden Tabelle aufweist.
    Material 140Kea0002
    S-Ketamin HCl 50,0 %
    Polyvinylalkohol PVA 4-88 39,5 %
    Saccharin Na 1,0 %
    Sucralose 2,0 %
    Cherry Flavor 3,0 %
    Glycerin 4,5 %
    Lösungsmittel Aqua purificata
  • In 1 ist zu sehen, dass sich bei den Formulierungen 140Kea0041 (1 % NaOH), 140Kea0043 (2 % NaOH), 140Kea0044 (2.8 % NaOH) mit steigendem NaOH-Anteil sich die Permeation signifikant verlangsamt bis sie bei der Formulierung 140Kea0047 (9 % NaOH) stagniert.
  • Die Zerfallszeit wurde in einem weiteren Versuch getestet und bestätigte die Ergebnisse die in der Permeation gezeigt wurden. Dabei wurde gezeigt, dass die Formulierung 140Kea0041 (1% NaOH) die höchste Zerfallszeit aufwies, was mit der langsamsten Freisetzung korreliert.
  • Die Zerfallszeit der oralen Dünnfilme wurde mittels der USP Methode <701> Disintegration, aus 2016 gemessen.
    Verwendete Apparatur: Zerfallstester DIST 3 mit Zerfallskörbchen
    Anzahl Hübe pro Minute: 29 - 32
    Medium: Wasser
    Temperatur: 37 °C ± 2 °C
    Endpunktbestimmung: Visuell
    Endpunkt: Totaler Zerfall des Films
  • Die Ergebnisse der Zerfallszeitmessung sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2: Zerfallszeitmessung
    Formulierung Zerfallszeit [s]
    140Kea0041 341
    140Kea0043 215
    140Kea0044 245
    140Kea0047 42
  • In einer in vitro Freisetzungsuntersuchung konnte neben dem verlangsamten Zerfall auch die verlangsamte Wirkstofffreisetzung gezeigt werden.
  • Die in vitro Freisetzung wurde wie folgt ermittelt:
    • Bei der in-vitro Freisetzung wird S-Ketamin aus dem oralen Dünnfilmen (OTF) freigesetzt und bestimmt. Der Wirkstoff wird in Phosphatpuffer pH 6.8 USP freigesetzt und dann durch eine Gradienten-Umkehrphasen HPLC-Methode bestimmt. Die Quantifizierung erfolgte gegen einen externen Standard.
  • Die Freisetzung wird mit Dissolution Apparatus 2 - (Paddle over sinker) gemäß USP <711> durchgeführt.
  • Die Ergebnisse der in vitro Freisetzung sind in 2 gezeigt. Hier zeigte wieder die Formulierung 140Kea0041 (1% NaOH) die langsamste Freisetzung.

Claims (15)

  1. Oraler Dünnfilm, umfassend Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, mindestens ein Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, wobei 10 bis 100% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz vorliegen.
  2. Oraler Dünnfilm gemäß Anspruch 1, wobei die freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, durch Zugabe mindestens einer Base, vorzugsweise NaOH, neutralisiert wurden.
  3. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, ein Polymer auf Basis von (Meth)Acrylsäure und/oder auf Basis eines Copolymers von (Meth)Acrylsäure und (Meth)Acrylsäureestern umfasst.
  4. Oraler Dünnfilm gemäß Anspruch 3, wobei das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, ein (Meth)Acrylsäure/Ethylacrylat-Copolymer umfasst.
  5. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der orale Dünnfilm ferner mindestens ein wasserlösliches Polymer umfasst.
  6. Oraler Dünnfilm gemäß Anspruch 5, wobei das mindestens eine wasserlösliche Polymer ausgewählt ist aus Stärke und Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Vinvlpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren, Polyvinylalkoholen, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und natürlichen Gummen.
  7. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die mindestens eine Base ein Hydroxid, vorzugsweise NaOH, umfasst.
  8. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Ketamin (S)-Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfasst.
  9. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Ketamin in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm vorhanden ist.
  10. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm vorhanden ist.
  11. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der Ansprüche 2 bis 10, wobei mindestens 10% bis 100% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz der mindestens einen Base vorliegen.
  12. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der orale Dünnfilm ferner mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, Weichmacher, geschmacksmaskierende Mittel, Emulgatoren, Enhancer, pH-Regulatoren, Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidationsmittel, umfasst.
  13. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengewicht des oralen Dünnfilms etwa 50 bis 300 g/m2 beträgt.
  14. Verfahren zur Herstellung eines oralen Dünnfilms gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, umfassend die Schritte: a) Herstellen einer Lösung umfassend Ketamin, mindestens eine Base und das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst; b) Ausstreichen und Trocknen der gemäß Schritt a) erhaltenen Lösung.
  15. Verwendung eines oralen Dünnfilms gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 als Arzneimittel, vorzugsweise in der Behandlung von Schmerzen und/oder Depressionen.
DE102021107829.6A 2021-03-29 2021-03-29 Oraler Dünnfilm Ceased DE102021107829A1 (de)

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