DE69727000T2 - Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe enthaltend Venlafaxin - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Arzneimittelformulierungen mit verlängerter Abgabe werden herkömmlich als zusammengepresste Tabellen durch Hydrogel-Tablettentechnologie hergestellt. Um diese Depotpräparat-Arzneimitteldosierungsformen herzustellen, wird der Wirkstoff herkömmlich mit Celluloseethern wie Methylcellulose, Ethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose mit oder ohne anderen Arzneimittelträgern vermischt und das sich ergebende Gemisch wird in Tabletten gepresst. Wenn die Tabletten oral verabreicht werden, schwellen die Celluloseether in den Tabletten bei Hydrierung von Feuchtigkeit in dem Verdauungssystem an und begrenzen dadurch die Aussetzung des Wirkstoffs gegenüber Feuchtigkeit. Wenn die Celluloseether allmählich durch Feuchtigkeit ausgelaugt werden, durchdringt Wasser die Gelmatrix tiefer und der Wirkstoff löst sich langsam und diffundiert durch das Gel und wird so zur Absorption durch den Körper verfügbar gemacht. Ein Beispiel für solch eine Depotpräparat-Dosierungsform der Analgesie/Antientzündungsarznei Etodolac (Lodine®) erscheint in US-Patent 4966768.
  • Wo die Herstellung von Tabletten nicht durchführbar ist, ist es in der Arzneimittelindustrie üblich, eingekapselte Arzneimittelformulierungen herzustellen, welche verlängerte oder Depotabgabe Eigenschaften vorsehen. In diesem Fall können die Kapseldosierungsformen mit verlängerter Abgabe durch Mischen der Arznei mit einem oder mehreren Bindemitteln formuliert werden, um ein gleichförmiges Gemisch zu bilden, welches dann mit Wasser oder einem Lösungsmittel wie Ethanol befeuchtet wird, um eine extrudierbare Kunststoffmasse zu bilden, aus welcher Zylinder mit kleinem Durchmesser, typischerweise 1 mm, aus Arznei/Matrix extrudiert, in passende Längen geschnitten und unter Verwendung von Standard-Sphäronisierungsausrüstung in Sphäroide umgewandelt werden. Die Sphäroide können dann nach Trocknen mit Film überzogen werden, um Lösung zu verzögern. Gelatinekapseln werden mit den mit Film überzogenen Sphäroiden in der Menge befüllt die notwendig ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erhalten. Sphäroide, welche die Arznei mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten abgeben, können in einer Gelatinekapsel kombiniert werden, um gewünschte Abgaberaten und Blutgehalte zu erhalten. US-Patent 4138475 offenbart eine pharmazeutische Depot-Zusammensetzung, welche aus einer harten Gelatinekapsel besteht, welche mit Film überzogenen Sphäroiden gefüllt ist, welche Propanol in einer Vermischung mit mikrokristalliner Cellulose umfassen, wobei der Filmüberzug aus Ethylcellulose besteht, gegebenenfalls mit Hydroxypropylmethylcellulose und/oder einem Weichmacher.
  • Venlafaxin, 1-[2-(Dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-cyclohexanol ist ein wichtiges Arzneimittel im neuropharmakologischen Arsenal, welches zur Behandlung von Depression verwendet wird. Venlafaxin und Säureadditionssalze davon werden in US-Patent 4535186 offenbart. Venlafaxin-hydrochlorid wird gegenwärtig an Erwachsene in gepresster Tablettenform in Dosen im Bereich von 75 bis 350 mg/Tag in geteilten Dosen zwei bis drei Mal am Tag verabreicht. Bei der therapeutischen Dosierung mit Venlafaxin-hydrochlorid Tabletten ergibt schnelle Lösung einen schnellen Anstieg von Blutplasmagehalten des Wirkstoffs kurz nach der Verabreichung, gefolgt von einer Verringerung von Blutplasmagehalten über mehrere Stunden, wenn der Wirkstoff eliminiert oder metabolisiert wird, bis nach etwa zwölf Stunden nach der Verabreichung subtherapeutische Plasmagehalte angenähert werden und somit zusätzliche Dosierung mit der Arznei erfordern. Bei dem täglichen Mehrfachdosierungsplan ist die gewöhnlichste Nebenwirkung Übelkeit, welche etwa fünfundvierzig Prozent der Patienten unter Behandlung mit Venlafaxin-hydrochlorid erfahren. Erbrechen tritt bei etwa siebzehn Prozent der Patienten ebenfalls auf.
  • WO-9427589 A offenbart eine Dosierungsform für Venlafaxin, welche ein Wand, eine das Arzneimittel umfassende Kammer, ein Verlagerungsmittel und einen Ausgangsdurchgang umfassen.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß dieser Erfindung wird eine eingekapselte Formulierung mit verlängerter Abgabe (ER) vorgesehen, welche Venlafaxin-hydrochlorid als wirksamen Arzneimittelbestandteil enthält, welche in einer einzelnen Dosis einen therapeutischen Blutserumgehalt über einen Zeitraum von vierundzwanzig Stunden vorsieht. Die Erfindung sieht insbesondere eine eingekapselte Formulierung von Venlafaxin-hydrochlorid mit verlängerter Abgabe vor, welche eine harte Gelatinekapsel umfasst, welche eine therapeutisch wirksame Menge an Sphäroiden enthält, welche Venlafaxin-hydrochlorid, mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylmethylcellulose umfassen, überzogen mit Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Diese Erfindung sieht ebenfalls eine Formulierung von Venlafaxin-hydrochlorid mit verlängerter Abgabe für einmal tägliche Verabreichung vor, welche Sphäroide umfasst, welche 37,3% Venlafaxin, 62,17% mikrokristalline Cellulose und 0,5% Hydroxy-propylmethylcellulose Typ 2208 enthalten, überzogen mit einer Menge eines Gemisches, welches 15% Ethylcellulose Typ HG 2843 und 85% Hydroxypropylmethylcellulose Typ 2910 umfasst, welche ausreichend ist, um überzogene Sphäroide mit einem Auflösungsprofil zu ergeben, welches die gewünschte Abgaberate über einen Zeitraum von 24 Stunden ergibt. Die Erfindung sieht ebenfalls ein überzogenes Sphäroid vor, in welchem das Sphäroid Venlafaxin-hydrochlorid, mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylmethylcellulose umfasst und mit Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose überzogen ist.
  • Durch Verabreichung der Venlafaxinformulierung dieser Erfindung wird ein Verfahren vorgesehen, ein abgeflachtes Arzneimittel-Plasmakonzentration-gegenüber-Zeit Profil zu erhalten, was eine engere Kontrolle des therapeutischen Bereichs des Plasma ergibt, als sie mit multiplen täglichen Dosierungen erreicht werden kann. Mit anderen Worten: diese Erfindung ermöglicht das Eliminieren der scharfen Peaks und Vertiefungen (Hügel und Täler) bei Blutplasma-Arzneimittelgehalten, welche durch multiple tägliche Dosierung mit herkömmlichen Venlafaxin-hydrochlorid Sofortabgabetabletten herbeigeführt werden. Im Wesentlichen steigen die Plasmagehalte von Venlafaxin-hydrochlorid nach Verabreichung der Formulierungen mit verlängerter Abgabe dieser Erfindung für zwischen etwa fünf bis etwa acht Stunden (optimal etwa sechs Stunden) und beginnen dann durch eine verzögerte, im Wesentlichen lineare Verringerung von dem Peak-Plasmagehalt für den Rest des vierundzwanzigstündigen Zeitraums zu fallen, wobei sie mindestens den therapeutischen Grenzgehalt des Arzneimittels während des gesamten vierundzwanzigstündigen Zeitraums aufrechterhalten. Im Gegensatz dazu ergeben die herkömmlichen Venlafaxin-hydrochlorid Tabletten mit Sofortabgabe Blutplasma-Spitzengehalte in 2 bis 4 Stunden. Somit kann man die mehrfachen Blutplasma-Peaks und Täler mäßigen, welche die pharmakokine tische Nutzung von multiplen täglichen Tablettendosierungen mit Venlafaxin-hydrochlorid begleiten, durch Verabreichen einer einmal-am-Tag Formulierung von Venlafaxin-hydrochlorid mit verlängerter Abgabe an einen Patienten, welcher der Behandlung mit Venlafaxin-hydrochlorid bedarf.
  • Die Verwendung der einmal-am-Tag Formulierungen von Venlafaxin-hydrochlorid dieser Erfindung verringert durch Adaption den Grad der Übelkeit und das Vorkommen von Emesis, welche die Verabreichung von multiplen täglichen Dosierungen begleiten. In klinischen Tests von Venlafaxin-hydrochlorid ER wurde die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Übelkeit im Verlauf der Tests nach der ersten Woche stark verringert. Venlafaxin ER zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber herkömmlichen Venlafaxin-hydrochlorid Tabletten in zwei achtwöchigen und einer 12-wöchigen klinischen Studie. Somit kann man den Grad an Übelkeit und das Vorkommen von Emesis, welche die Verabreichung von Venlafaxin-hydrochlorid begleiten verringern, indem man einen Patienten, welcher der Behandlung mit Venlafaxin-hydrochlorid bedarf, mit einer Formulierung mit verlängerter Abgabe von Venlafaxin-hydrochlorid einmal täglich in einer therapeutisch wirksamen Menge dosiert.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • 1-[2-(Dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanolhydrochlorid ist polymorph. Von den bis heute isolierten und gekennzeichneten Formen wird Form I als das kinetische Kristallisationsprodukt angesehen, welches bei Erhitzen in dem Kristallisationslösungsmittel in Form II umgewandelt werden kann. Die Formen I und II können nicht durch ihre Schmelzpunkte unterschieden werden aber weisen einige Unterschiede in ihren Infrarotspektren und Röntgenbeugungsbildern auf. Jede der polymorphen Formen wie Form I oder Form II kann in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Die Formulierungen mit verlängerter Abgabe dieser Erfindung umfassen 1-[2-(Dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-cyclohexanol-hydrochlorid in Vermischung mit mikrokristalliner Cellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Als Perlen oder Sphäroide geformt, ist die Arzneimittel enthaltende Formulierung mit einem Gemisch aus Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose überzogen, um den gewünschten Überzugsgehalt vorzusehen, im Allgemeinen von etwa zwei bis etwa zwölf Prozent auf einer Gewicht/Gewicht Basis vom Endprodukt oder bevorzugter von etwa fünf bis etwa zehn Prozent (M/M), wobei die besten Ergebnisse bei von etwa 6 bis etwa 8 Prozent (M/M) erhalten werden. Spezieller umfassen die Sphäroidformulierungen mit verlängerter Abgabe dieser Erfindung von etwa 30 bis 40 Prozent Venlafaxinhydrochlorid, von etwa 50 bis etwa 70 Prozent mikrokristalline Cellulose, NF, von etwa 0,25 bis etwa 1 Prozent Hydroxypropylmethylcellulose, USP und von etwa 5 bis etwa 10 Prozent Filmüberzug, alles auf einer Gewicht/Gewicht Basis. Und vorzugsweise enthalten die Sphäroidformulierungen etwa 35 Prozent Venlafaxinhydrochlorid, etwa 55 bis etwa 60 Prozent mikrokristalline Cellulose NF (Avicel® PH101), etwa ein halbes Prozent Hydroxypropylmethylcellulose 2208 USP (K3, Dow, welches eine Viskosität von 3 cps für 2% wässerigen Lösungen, einen Methoxygehalt von 19–24% und einen Hydroxypropoxygehalt von 4–13%) hat und von etwa 6 bis 8 Prozent Filmüberzug.
  • Der Filmüberzug umfasst 80 bis 90 Prozent Ethylcellulose, NF und 10 bis 20 Prozent Hydroxypropylmethylcellulose (2910), USP auf einer Gewicht/Gewicht Basis. Vorzugsweise hat die Ethylcellulose einen Ethoxygehalt von 44,0–51% und eine Viskosität von 50 cps für eine 5% wässerige Lösung und die Hydroxypropylmethylcellulose ist USP 2910 mit einer Viskosität von 6 cps bei 2% wässeriger Lösung mit einem Methoxygehalt von 28–30% und einem Hydroxypropoxygehalt von 7–12%. Die hierin verwendete Ethylcellulose ist Aqualon HG 2834.
  • Die Hydroxypropylmethylcellulosen 2208 und 2910 USP und Ethylcellulose NF können in der Formulierung durch eine andere Hydroxypropylmethylcellulose oder Ethylcellulose mit den gleichen chemischen und physikalischen Merkmalen ersetzt werde, wie die oben genannten Markenprodukte.
  • Es war völlig unerwartet, dass eine Formulierung mit verlängerter Abgabe, welche Venlafaxin-hydrochlorid enthält, erhalten werden konnte, weil sich das Hydrochlorid von Venlafaxin als extrem wasserlöslich erwies. Zahlreiche Versuche, Tabletten mit verlängerter Abgabe durch Hydrogel-Technologie herzustellen, erwiesen sich als fruchtlos, weil die gepressten Tabletten entweder physikalisch instabil waren (schlechte Press barkeit oder Abdeckungsprobleme) oder sich in Lösungsstudien zu schnell lösten. Typischerweise ergaben die als Hydrogel Formulierungen mit verlängerter Abgabe hergestellten Tabletten 40–50% Lösung bei 2 Std. 60–70% Lösung bei 4 Std. und 85–100% Lösung bei 8 Std.
  • Es wurden zahlreiche Sphäroidformulierungen unter Verwendung unterschiedlicher Gehalte an mikrokristalliner Cellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, unterschiedlichen Verhältnissen von Venlafaxin-hydrochlorid und Füllstoff, unterschiedlichen Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Wasser und Polyethylenglycol mit unterschiedlichen Bandbreiten des Molekulargewichts hergestellt, um eine Formulierung zu finden, welche ein geeignetes Granulierungsgemisch vorsehen würde, welches sauber extrudiert werden könnte. Im Extrusionsverfahren trat Hitzeaufbau auf, was das Extrudat so sehr austrocknete, dass es schwierig war, die extrudierten Zylinder in Sphäroide umzuwandeln. Zugabe von Hydroxypropylmethylcellulose 2208 zum Venlafaxin-hydrochlorid-mikrokristalline Cellulose Gemisch machte die Herstellung von Sphäroiden praktisch.
  • Die folgenden Beispiele werden präsentiert, um die Lösung des Anmelders für das Herstellungsproblem der Arzneimittel enthaltenden Formulierungen mit verlängerter Abgabe dieser Erfindung zu veranschaulichen.
  • Beispiel 1
  • Venlafaxin-hydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Abgabe
  • Ein Gemisch aus 44,8 Teilen (88,4% freie Base) Venlafaxinhydrochlorid, 74,6 Teilen der mikrokristallinen Cellulose, NF, und 0,60 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose 2208, USP, wird mit Zugabe von 41,0 Teilen Wasser vermischt. Die Kunststoffmasse an Material wird extrudiert, sphäronisiert und getrocknet, um nicht überzogene, Arzneimittel enthaltende Sphäroide vorzusehen.
  • Rühre 38,25 Teile Ethylcellulose, NF, HG2834 und 6,75 Teile Hydroxypropylmethylcellulose 2910, USP in einem 1 : 1 Vol./Vol. Gemisch aus Methylenchlorid und wasserfreiem Methanol bis die Lösung des Filmüberzugmaterials vollständig ist.
  • Zu einem Fließbett aus den nicht überzogenen Sphäroiden werden 0,667 Teile Überzugslösung pro Teil nicht überzogener Sphäroide angewendet, um mit Film überzogene Sphäroide mit verlängerter Abgabe mit einem Überzugsgehalt von 3% zu erhalten. Die Sphäroide werden gesiebt, um die überzogenen Sphäroide von einer Partikelgröße zwischen 0,85 mm bis 1,76 mm Durchmesser zu gewinnen. Die ausgewählten mit Film überzogenen Sphäroide werden konventionell in harte Gelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel 2
  • Gleich Beispiel 1, außer dass 1,11 Teile der Filmüberzugslösung pro Teil nicht überzogener Sphäroide angewendet werden, um einen Überzugsgehalt von 5% zu erhalten.
  • Beispiel 3
  • Gleich Beispiel 1, außer dass 1,33 Teile der Filmüberzugslösung auf 1 Teil nicht überzogener Sphäroide angewendet werden, um einen Überzugsgehalt von 6% zu erhalten.
  • Beispiel 4
  • Gleich Beispiel 1, außer dass 1,55 Teile der Filmüberzugslösung auf 1 Teil nicht überzogener Sphäroide angewendet werden, um einen Überzugsgehalt von 7% zu erhalten.
  • Der Test für die Eignung des Überzugsgehalts wird durch Analyse der Lösungsgeschwindigkeit der fertiggestellten überzogenen Sphäroide vor Einkapselung bestimmt. Das Lösungsverfahren, welchem gefolgt wird, verwendet USP-Apparatus 1 (Korb) bei 100 U/min in gereinigtem Wasser bei 37°C.
  • Übereinstimmung mit den in Tabelle 1 angegebenen Lösungsgeschwindigkeiten sieht die vierundzwanzigstündigen therapeutischen Blutgehalte für den Arzneimittelbestandteil der Kapseln mit verlängerter Abgabe dieser Erfindung in Kapselform vor. Wo eine gegebene Charge an überzogenen Sphäroiden die Arznei zu langsam abgibt, um die gewünschte Lösungsgeschwindigkeitsstudie zu erfüllen, kann ein Anteil nicht überzogener Sphäroide oder Sphäroide mit einem niedrigeren Überzugsgehalt zu der Charge zugegeben werden, um nach gründlichem Mischen eine Ladungsdosis für schnellen Anstieg von Blut-Arzneimittelgehalten vorzusehen. Eine Charge an überzogenen Sphäroiden, welche das Arzneimittel zu schnell abgeben, kann zusätzlichen Filmüberzug erhalten, um das gewünschte Lösungsprofil zu ergeben. Tabelle 1 Annehmbare Lösungsgeschwindigkeiten von überzogenen Sphäroiden
    Zeit (Stunden) Durchschnittliche % an abgegebenem Venlafaxin-HCl
    2 < 30
    4 30–55
    8 55–80
    12 65–90
    24 > 80
  • Chargen der überzogenen Venlafaxin-hydrochlorid enthaltenden Sphäroide, welche eine Lösungsgeschwindigkeit entsprechend derjenigen von Tabelle 1 haben, werden in einer Menge in harte Gelatinekapseln gefüllt, welche notwendig ist, um den gewünschten Einheitsdosierungsgrad vorzusehen. Die Standardeinheitsdosis der gegenwärtig verwendeten Tabletten mit Sofortabgabe (IR) beläuft sich auf Venlafaxin-hydrochlorid äquivalent zu 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg und 100 mg Venlafaxin. Die Kapseln dieser Erfindung werden gefüllt, um eine Menge an Venlafaxin-hydrochlorid äquivalent zu jener vorzusehen, welche gegenwärtig in Tablettenform verwendet wird, und auch bis zu etwa 150 mg Venlafaxin-hydrochlorid.
  • Lösung der Venlafaxin-hydrochlorid ER Kapseln wird wie in der U.S. Pharmacopoeia (USP) angewiesen unter Verwendung von Apparatus 1 bei 100 U/min an 0,9 1 Wasser bestimmt. Eine filtrierte Probe des Lösungsmedium wird zur spezifizierten Zeit entnommen. Die Extinktion der klaren Lösung wird von 240 bis 450 Nanometern (nm) gegenüber dem Lösungsmedium bestimmt. Eine Grundlinie wird von 450 nm durch 400 nm gezogen und bis 240 nm verlängert. Die Extinktion bei der Wellenlänge der maximalen Extinktion (etwa 274 nm) wird bezüglich dieser Grundlinie bestimmt. Sechs harte Gelatinekapseln werden mit der theoretischen Menge an Venlafaxin-hydrochlorid Sphäroiden gefüllt und bezüglich Lösung gemessen. Standardproben bestehen aus Venlafaxin-hydrochlorid Standardlösungen plus einer Gelatinekapsel-Korrekturlösung.
  • Der Prozentsatz an abgegebenem Venlafaxin wird aus der Glei chung:
    Figure 00090001
    bestimmt, worin As Extinktion vom Probenpräparat darstellt, Wr das Gewicht vom Referenzstandard, mg, darstellt; S für die Stärke des Referenzstandard, dezimal, steht; V1 das Volumen des Lösungsmedium darstellt, welches verwendet wurde um die Dosierungsform zu lösen, ml; 0,884 die Prozent freie Base darstellt, Ar die Extinktion des Standardpräparats darstellt, V2 das Volumen der Referenzstandardlösung, ml, darstellt und C für den Kapsel-Anspruch in mg steht.
  • Tabelle 2 zeigt die Plasmagehalte von Venlafaxin gegenüber der Zeit für eine herkömmliche Tablette mit Sofortabgabe (IR) von 75 mg, verabreicht alle 12 Stunden, zwei Kapseln mit verlängerter Abgabe (ER) von 75 mg, welche gleichzeitig alle 24 Stunden verabreicht werden, und einer Kapsel mit verlängerter Abgabe (ER) von 150 mg, verabreicht einmal alle 24 Stunden, in menschlichen männlichen Personen. Die Personen erhielten bereits Venlafaxin-hydrochlorid gemäß dem Dosierungsprotokoll, somit ist der Blutgehalt zur Zeit Null als die Dosierungen verabreicht wurden nicht Null.
  • Tabelle 2 Plasma-Venlafaxin-Gehalt (ng/ml) gegenüber Zeit, herkömmliche Tablette (keine verlängerte Abgabe) gegenüber ER-Kapsel
    Figure 00100001
  • Tabelle 2 zeigt, dass die Plasmagehalte von zwei 75 mg/Kapsel Venlafaxin-hydrochlorid ER Kapseln und einer 150 mg/Kapsel Venlafaxin-hydrochlorid ER Kapsel sehr ähnliche Blutgehalte vorsahen. Die Daten zeigen ebenfalls, dass der Plasmagehalt nach 24 Stunden für jede Diät der verlängerten Abgabe sehr ähnlich demjenigen ist, der durch zwei Tabletten mit Sofortabgabe von 75 mg Venlafaxin-hydrochlorid, welche bei 12 Stunden Intervallen verabreicht werden, vorgesehen wird.
  • Ferner steigen die Plasmagehalte von Venlafaxin, welche mit der Formulierung mit verlängerter Abgabe erhalten werden, nicht zu den Spitzengehalten, welche mit der im Abstand von 12 Stunden gegebenen herkömmlichen Sofortabgabetablette erhalten werden. Der Spitzengehalt von Venlafaxin von (ER), etwas unterhalb von 150 ng/ml, wird in etwa sechs Stunden plus oder minus zwei Stunden erreicht, basierend auf dieser speziellen Dosis, wenn sie an Patienten verabreicht wird, welche gegenwärtig unter der Behandlung mit Venlafaxin-hydrochlorid (IR) stehen. Der Spitzenplasmagehalt von Venlafaxin, etwas über 200 ng/ml, nach Verabreichung von (IR) wird in zwei Stunden erreicht und fällt danach schnell.
  • Tabelle 3 zeigt Venlafaxin-Blutplasmagehalte in männlichen menschlichen Personen mit einem anfänglichen Blutplasmagehalt von Null. Wiederum wird eine Spitzen-Blutplasmakonzentration von Venlafaxin bei etwa 6 Stunden nach Dosieren mit Kapseln mit verlängerter Abgabe von Venlafaxin-hydrochlorid in den angezeigten Mengen gesehen. Die Personen, welche die einzelne Sofortabgabetablette von 50 mg erhielten, zeigten einen Spitzenplasmagehalt, welcher nach etwa 4 Stunden auftrat. Zu Vergleichszwecken können die Plasmagehalte für Personen, welche die herkömmliche formulierte Tablette erhielten, durch einen Faktor von drei multipliziert werden, um sich den Plamsagehalten anzunähern, welche für eine einzelne Dosis von 150 mg herkömmlicher Formulierung erwartet werden.
  • Tabelle 3 Plasmablutgehalte in menschlichen Männern mit keinem vorhergehenden Venlafaxin-Blutgehalt
    Figure 00120001
  • Die Blutplasmagehalte von Venlafaxin wurden gemäß dem folgenden Verfahren gemessen. Blutproben von den Personen wurden in heparinierten, luftleeren Blutrohren gesammelt und die Rohre wurden mehrere Male sanft invertiert. So schnell wie möglich wurden die Rohre bei 2500 U/min für 15 Minuten zentrifugiert. Das Plasma wurde in Kunststoffrohre pipettiert und bei –20°C gelagert, bis die Analyse abgeschlossen werden konnte.
  • Zu 1 ml von jeder Plasmaprobe in einem Kunststoffrohr wurden 150 μl eines Ausgangsmaterials als Referenzlösung (150 μg/ml) zugegeben. Gesättigte Natriumborat (0,2 ml) Lösung wurde zu jedem Rohr zugegeben und gewirbelt. Fünf ml Ethylether wurden zu jedem Rohr zugegeben, welche dann bedeckt und für 10 Minuten bei hoher Geschwindigkeit geschüttelt wurden. Die Rohre wurden bei 3000 U/min für 5 Minuten zentrifugiert. Die wässerige Schicht wurde in Trockeneis gefroren und die organische Schicht wurde auf ein sauberes Rohr mit Schraubverschluss übertragen. Eine 0,3 ml Portion von 0,01 N HCl-Lösung wurde zu jedem Rohr zugegeben und für 10 Minuten bei hoher Geschwindigkeit geschüttelt. Die wässerige Schicht wurde gefroren und die organische Schicht entfernt und verworfen. Eine 50 μl Portion der mobilen Phase (23 : 77 Acetonitril: 0,1 M monobasischem Ammoniumphosphat-Puffer, pH 4,4) wurde zu jedem Rohr zugegeben, gewirbelt und 50 μl Proben wurden in eine Supelco Supelcoil LC-8-DB, 5 cm × 4,6 mm, 5 μ Säule in einem Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie-Apparat, ausgestattet mit einem Waters Lambda Max 481 Detektor oder Äquivalent bei 229 nm injiziert. Lösungen aus Venlafaxin-hydrochlorid bei verschiedenen Konzentrationen wurden als Standards verwendet.
  • Somit ist die gewünschte Lösungsgeschwindigkeit einer Dosierungsform mit verlängerter Abgabe von Venlafaxin-hydrochlorid, welche mit Hydrogel-Tablettentechnologie unmöglich zu erreichen ist, mit den mit Film überzogenen Sphäroidzusammensetzungen dieser Erfindung erreicht worden.

Claims (19)

  1. Eingekapselte Formulierung mit verlängerter Abgabe von Venlafaxin-hydrochlorid, welche eine harte Gelatinekapsel umfasst, welche eine therapeutisch wirksame Menge von Sphäroiden enthält, welche Venlafaxin-hydrochlorid, mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylmethylcellulose umfassen, überzogen mit Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
  2. Formulierung mit verlängerter Abgabe gemäß Anspruch 1, wobei die Sphäroide aus 37,3 Gew.-% Venlafaxin-hydrochlorid, 0,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose 2208 und 62,17 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose bestehen.
  3. Formulierung mit verlängerter Abgabe gemäß Anspruch 1, wobei der Filmüberzug Ethylcellulose (4,81% des Gesamtgewichts) und Hydroxypropylmethylcellulose (0,85% des Gesamtgewichts) umfasst.
  4. Formulierung mit verlängerter Abgabe gemäß Anspruch 1, wobei der Filmüberzug Ethylcellulose (4,04% des Gesamtgewichts) und Hydroxypropylmethylcellulose (0,714% des Gesamtgewichts) umfasst.
  5. Formulierung mit verlängerter Abgabe gemäß Anspruch 1, wobei der Filmüberzug Ethylcellulose (2,48% des Gesamtgewichts) und Hydroxypropylmethylcellulose (0,437% des Gesamtgewichts) umfasst.
  6. Formulierung mit verlängerter Abgabe gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei die Sphäroide aus 37,3 Gew.-% Venlafaxin-hydrochlorid, 0,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose 2208 und 62,17 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose bestehen.
  7. Formulierung mit verlängerter Abgabe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei sich der Überzugsgehalt des überzogenen Sphäroids auf fünf bis zehn Prozent (M/M) beläuft.
  8. Formulierung mit verlängerter Abgabe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei sich der Überzugsgehalt des überzogenen Sphäroids auf 6 bis 8 Prozent (M/M) beläuft.
  9. Formulierung mit verlängerter Abgabe von Venlafaxin-hydrochlorid für einmal tägliche Verabreichung, welche Sphäroide umfasst, welche 37,3% Venlafaxin, 62,17% mikrokristalline Cellulose und 0,5% Hydroxypropylmethylcellulose Typ 2208 enthalten, überzogen mit einer Menge eines Gemisches, welches 15% Ethylcellulose Typ HG 2834 und 85% Hydroxypropylmethylcellulose Typ 2910 umfasst, was ausreichend ist, um überzogene Sphäroide mit einem Auflösungsprofil zu ergeben, welches die gewünschte Abgaberate über einen 24 Stunden Zeitraum ergibt.
  10. Formulierung mit verlängerter Abgabe von Venlafaxin-hydrochlorid gemäß Anspruch 9, welche Serumgehalte mit niedrigerem Peak bis zu 150 ng/ml und verlängerte therapeutisch wirksame Plasmagehalte über einen Zeitraum von vierundzwanzig Stunden vorsieht.
  11. Überzogenes Sphäroid, in welchem das Sphäroid Venlafaxin-hydrochlorid, mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylmethylcellulose umfasst und mit Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose überzogen ist.
  12. Überzogenes Sphäroid gemäß Anspruch 11, wobei der Filmüberzug Ethylcellulose (4,81% des Gesamtgewichts) und Hydroxypropylmethylcellulose (0,85% des Gesamtgewichts) umfasst.
  13. Überzogenes Sphäroid gemäß Anspruch 11, wobei der Filmüberzug Ethylcellulose (4,04% des Gesamtgewichts) und Hydroxypropylmethylcellulose (0,714% des Gesamtgewichts) umfasst.
  14. Überzogenes Sphäroid gemäß Anspruch 11, wobei der Filmüberzug Ethylcellulose (2,48% des Gesamtgewichts) und Hydroxypropylmethylcellulose (0,437% des Gesamtgewichts) umfasst.
  15. Überzogenes Sphäroid gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei der Sphäroid aus 37,3 Gew.-% Venlafaxin-hydrochlorid, 0,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose 2208 und 62,17 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose besteht.
  16. Überzogenes Sphäroid gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15, wobei sich der Überzugsgehalt des überzogenen Sphäroids auf fünf bis zehn Prozent (M/M) beläuft.
  17. Überzogenes Sphäroid gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16, wobei sich der Überzugsgehalt des überzogenen Sphäroids auf 6 bis 8 Prozent (M/M) beläuft.
  18. Überzogenes Sphäroid gemäß einem der Ansprüche 11 bis 17, in welchem der Überzug aus Ethylcellulose (15% des Gesamtgewichts) besteht, mit einem 44,0–51,0% Gehalt an Ethoxygruppen und Hydroxypropylmethylcellulose (85% Gesamtgewicht) mit einem Methoxygehalt von 28,0–30,0% und einem Hydroxypropoxygruppengehalt von 7,0–12,0%.
  19. Überzogenes Sphäroid gemäß Anspruch 11, welches von 30 bis 40 Prozent Venlafaxin-hydrochlorid, von 50 bis etwa 70 Prozent mikrokristalline Cellulose, von 0,25 bis etwa 1 Prozent Hydroxypropylmethylcellulose und von 5 bis 10 Prozent Filmüberzug umfasst, alle auf einer Gewicht/Gewicht Basis.
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