SK281530B6 - Opuzdrená formulácia s predĺženým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu - Google Patents

Opuzdrená formulácia s predĺženým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu Download PDF

Info

Publication number
SK281530B6
SK281530B6 SK301-97A SK30197A SK281530B6 SK 281530 B6 SK281530 B6 SK 281530B6 SK 30197 A SK30197 A SK 30197A SK 281530 B6 SK281530 B6 SK 281530B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formulation
hydroxypropylmethylcellulose
venlafaxine hydrochloride
venlafaxine
spheroids
Prior art date
Application number
SK301-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK30197A3 (en
Inventor
Deborah M. Sherman
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21762972&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281530(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of SK30197A3 publication Critical patent/SK30197A3/sk
Publication of SK281530B6 publication Critical patent/SK281530B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opuzdrená formulácia s 24-hodinovým predĺženým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu pozostáva z tvrdej želatínovej kapsuly, obsahuje terapeuticky účinné množstvo sféroidov zložených z hydrochloridu venlafaxínu, mikrokryštalickej celulózy a hydroxypropylmetylcelulózy potiahnutej etylcelulózou a hydroxypropylmetylcelulózou. Poskytuje lepšiu kontrolu hladiny hydrochloridu venlafaxínu v krvnej plazme ako bežná tabletová formulácia, ktorá musí byť podávaná dvakrát alebo viackrát denne.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka formulácií s predĺženým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu.
Doterajší stav techniky
Formulácie s predĺženým uvoľňovaním liečiva sa obvykle vyrábajú ako lisované tablety hydrogélovou tabletovou technológiou. Pri výrobe týchto dávkovacích foriem podporujúcich uvoľňovanie liečiva z tabliet tvoria aktívnu prísadu obvykle étery celulózy ako metylcelulóza, etylcelulóza alebo hydroxypropylmetylcelulóza, či už s pomocnými látkami alebo bez pomocných látok. Výsledná zmes je lisovaná do tabliet. Keď sú tablety podávané orálne, étery celulózy, nachádzajúce sa v tabletách, napučiavajú pôsobením vlhkosti v tráviacom trakte a tým obmedzia prístup vlhkosti k aktívnym prísadám. Étery celulózy sa pôsobením vlhkosti pomaly rozpúšťajú, voda stále hlbšie preniká do gélovej matrice a aktívne prísady sa pomaly rozpúšťajú a splývajú s gélom, čím ho robia prístupným na vstrebanie telom. Príklad takejto dávkovacej formy s predĺženým uvoľňovaním liečiva je analgetické, protizápalové liečivo etodolac (Lodine®), uvedené v US patente 4,966768.
Kde výroba tabliet nie je možná, je vo farmaceutickom priemysle obvyklé vyrábať zapuzdrené liečivá, ktoré poskytujú rozširujúce alebo podporujúce uvoľňovacie vlastnosti. V tejto situácii kapsulové dávkovacie formy s predĺženým uvoľňovaním môžu byť formulované zmiešaním liečiva s jedným alebo viacerými spojivovými činidlami, čím vytvoria rovnorodú zmes. Po navlhčení vodou alebo rozpúšťadlom, napríklad etanolom, sa vytvorí vytláčacia plastická hmota, z ktorej sú cez malý priemer, obvykle 1 mm, vytláčané valčeky liečiva/matricc, ktoré sú potom rezané na vhodnú dĺžku a pretvarované na sféroidy, použijúc obvyklé vybavenie na sféronizovanie. Po vysušení môžu byť sféroidy potiahnuté filmom, aby sa oddialilo rozpustenie. Želatínové kapsuly sú plnené takým množstvom potiahnutých sféroidov, ktoré je potrebné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. Sféroidy uvoľňujúce liečivo v rozličnom množstve môžu byť v želatínových kapsulách rôzne skombinované, aby sa dosiahlo uvoľňovanie požadovaných množstiev a hladiny v krvi. US patent 4,138,475 opisuje farmaceutickú zložku podporujúcu uvoľňovanie liečiva, ktorá pozostáva z tvrdej želatínovej kapsuly naplnenej potiahnutými sféroidmi zloženými z propanolu v zmesi s mikrokryštalickou celulózou. Film, ktorým sú sféroidy potiahnuté, je zložený z etylcelulózy, niekedy s hydroxypropylmetylcelulózou a/alebo plastifikátorom.
V enlafaxín, 1 -(2-(dimetylamino)-1 -(4-metoxyfenyl)etyl)cyklohexanol, jc dôležité liečivo v neurofarmakológii používané na liečbu depresie. Venlafaxín a jeho soli sú bližšie opísané v US patente 4,535,186. Hydrochlorid venlafaxínu je v súčasnosti podávaný dospelým vo forme lisovaných tabliet v dávkach od 75 do 350 mg/deň, v rozdelených dávkach na 2- alebo 3-krát za deň. V terapeutickom dávkovaní tabliet hydrochloridu venlafaxínu rýchle rozpustenie má za následok zvýšenie hladiny aktívnej zmesi v krvnej plazme krátko po podaní, po ktorom počas niekoľkých hodín sa v dôsledku premeny alebo vylúčenia aktívnej zlúčeniny jej hodnoty v krvnej plazme znižujú až na podterapeutickú úroveň v plazme, ktorá nastane asi 12 hodín po podaní, a preto sa požaduje ďalšia dávka liečiva. Pri režime dvoch dávok denne je najbežnejším vedľajším účinkom nevoľnosť, ktorá sa prejavila u 45 % pacientov počas liečenia hydrochloridom venlafaxínu. U 17% pacientov sa objavilo zvracanie.
Podstata vynálezu
Podľa tohto vynálezu kapsula s predĺženým uvoľňovaním, obsahujúca hydrochlorid venlafaxínu ako aktívnu liečivú zložku, zabezpečuje liečebnú hladinu v krvnej plazme na viac ako 24 hodín podaním jednej dávky.
Podávaním venlafaxínovej formulácie podľa tohto vynálezu je zabezpečený spôsob získania rovnomernej koncentrácie obsahu liečiva v časovom profile a tým dosiahnutie užšieho terapeutického rozsahu kontroly, ako môže byť dosiahnutá viacerými dávkami za deň. Inými slovami, tento vynález poskytuje spôsob na odstránenie výkyvov v hladinách liečiva v krvnej plazme, ktoré boli vyvolané viacerými dávkami tabliet hydrochloridu venlafaxínu s bežným okamžitým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu za deň. V podstate po podaní formulácie s predĺženým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu hladiny hydrochloridu venlafaxínu v plazme rastú počas 5 až 8 hodín (optimálne okolo 6 hodín) a potom začnú klesať pretiahnutou v podstate lineárnou krivkou z najvyšších hodnôt hladiny v krvnej plazme po zvyšok 24-hodinového intervalu, udržiavajúc prinajmenšom prah terapeutickej hladiny liečiva počas celého 24-hodinového intervalu. Oproti tomu podávaním tabliet s bežným okamžitým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu sa najvyššie hodnoty (vrcholy) v krvnej plazme dosiahnu za 2 až 4 hodiny. Týmto tento vynález poskytuje spôsob zmiernenia výkyvov hladiny liečiva v krvnej plazme, ktoré sú výsledkom farmakokinetického využitia viacerých dávok s hydrochloridom venlafaxínu za deň, ktoré zahŕňa podávanie formulácie s predĺženým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu raz za deň pacientom, ktorí potrebujú liečbu hydrochloridom venlafaxínu.
Používanie formulácií hydrochloridu venlafaxínu podľa tohto vynálezu, ktoré sa podávajú raz za deň, znižuje, po prispôsobení, výskyt nevoľnosti a zvracania, ktoré sú následkom podávania viacerých dávok za deň. Pri klinických skúškach hydrochloridu venlafaxínu s predĺženým uvoľňovaním (ER) sa pravdepodobnosť vzniku nevoľnosti v priebehu klinických skúšok z veľkej časti znížila po prvom týždni. Venlafaxín s predĺženým uvoľňovaním ukázal štatisticky významné zlepšenie oproti bežným tabletám s hydrochloridom venlafaxínu počas dvoch osemtýždňových a jednej dvanásťtýždňovej klinickej skúšky. Takto tento vynález poskytuje spôsob zníženia hladiny výskytu nevoľnosti a výskytu zvracania spôsobeného podávaním viacerých dávok hydrochloridu venlafaxínu denne pacientom, ktorí toto liečenie hydrochloridom venlafaxínu potrebujú podávaním formulácie hydrochloridu venlafaxínu s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sa podávajú raz za deň v terapeuticky efektívnom množstve.
Hydrochlorid 1 -[2-(dimetylamino)-1 -(4-metoxyfenyl)etyljcyklohexanolu je polymorfhá látka. Z izolovaných a opísaných foriem doteraz forma I je považovaná za kinetický produkt kryštalizácie a zahriatím v kryštalizačnom rozpúšťadle môže byť premenená na formu II. Formy I a II sa nelíšia svojimi teplotami topenia, ale majú rozdiely v infračervenom spektre a rôntgenových záznamoch. Hociktorá z polymorfných foriem, ako napríklad forma I a forma II, môžu byť použité vo formuláciách podľa tohto vynálezu.
Formulácie s predĺženým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu pozostávajú z hydrochloridu l-[2-(dimetylamino)
SK 281530 Β6
-l-(4-metoxyfenyl)etyl]cyklohexanolu v zmesi s kryštalickou celulózou a hydroxypropylmetylcelulózou. Vo forme guľôčok alebo sféroidov, formulácia obsahujúca liečivo je potiahnutá zmesou etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy, aby sa dosiahla požadovaná úroveň pokrytia, vo všeobecnosti od asi 2 do asi 12 % hmotn, výsledného produktu alebo výhodnejšie od asi 5 do asi 10 % hmotn. najvýhodnejšie v rozmedzí od asi 6 do asi 8 % hmotn. Presnejšie, sféroidové formulácie s predĺženým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu obsahujú od asi 30 do asi 40 % hmotn. hydrochloridu venlafaxínu, od asi 50 do asi 70 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy NF, od asi 0,25 do asi 1 % hmotn. hydropropylmetylcelulózy USP a od asi 5 do asi 10 % hmotn. povlaku. Sféroidové formulácie obsahujú okolo 35 % hydrochloridu venlafaxínu, približne 55 až 60 % kryštalickej celulózy NF (Avicel ® PH101), okolo 1/2 % hydroxypropylmetylcelulózy 2208 USP (K3, Dow, s viskozitou 3 . 10‘3 Pas (3 cP) pri 2 % vodnom roztoku, obsah metoxínu je 19 až 24 % a obsah hydroxypropoxy je 4 až 13 %) a od asi 6 do 8 % povrchového filmu. Povrchový film je zložený z 80 až 90 % hmotn. etylcelulózy NF a 10 až 20 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy (2910), USP v % hmotn. Výhodne obsah etoxínu v etylcelulóze je 44 až 51 % a viskozita 5 . 10’2 Pas (50 cP) pri 5 % vodnom roztoku a hydroxypropylmetylcelulóza je USP 2910 s viskozitou 6 . 103 Pas (6 cP) pri 2 % vodnom roztoku, kde obsah metoxínu je 28 až 30 % a obsah hydroxypropoxínu je 7 až 12 %. Tu použitá etylcelulóza je Aqualon HG 2834.
Ostatné rovnocenné náhrady hydroxypropylmetylcelulózy 2208 a 2910 a etylcelulózy NH s rovnakými a chemickými znakmi ako uvedené vlastné produkty môžu byť nahradené vo formulácii bez toho, aby to zmenilo myšlienkovú koncepciu.
Nečakalo sa, že by sa dala získať formulácia s predĺženým uvoľňovaním obsahujúca hydrochlorid venlafaxínu, pretože je dokázané, že hydrochlorid venlafaxínu je vysoko vodorozpustný. Početné pokusy vyrobiť tablety s predĺženým uvoľňovaním hydrogélovou technológiou boli neúspešné, lebo stlačené tablety boli buď fyzikálne nestabilné (zlá stlačiteľnosť alebo problém kapsulovateľnosti) alebo sa pri skúškach rozpustnosti príliš rýchlo rozpúšťali. Obvykle tablety pripravené ako hydrogélové formulácie s podporeným uvoľňovaním sa za 2 hodiny rozpustili zo 40 až 50 %, za 4 hodiny zo 60 až 70 % a za 8 hodín z 85 až 100 %.
Použitím rôznych stupňov mikrokryštalickej celulózy a hydroxypropylmetylcelulózy, rôznych pomerov hydrochloridu venlafaxínu a plniva, rôznych spojív ako polyvinylpyrolidón, metylcelulóza, voda a polyetylénglykol rôznych rozsahov mólových hmotnosti boli pripravené početné sféroidové formulácie, v snahe nájsť formuláciu, ktorá by poskytovala vhodnú granulovú zmes, ktorá je dobre extrudovateľná. Pri extrudácii sa objavilo nahriatie, ktoré vysušilo extrudát do takej miery, že bolo ťažké zmeniť extrudované valčeky na sféroidy. Nasledujúce príklady ilustrujú riešenie problému prípravy formulácií s predĺženým uvoľňovaním liečiva podľa tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kapsuly s predĺženým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu
Zmes zo 44,8 hmotnostných dielov (88,4 % voľného základu) hydrochloridu venlafaxínu, 74,6 hmotnostných dielov mikrokryštalickej celulózy, NF a 0,60 hmotnostných dielov hydroxypropylmetylcelulózy 2208, USP, je zmiešaná so 41,0 hmotnostnými dielmi vody. Plastická hmota materiálu je extrudovaná, sféronizovaná a sušená, čím poskytuje nepotiahnuté sféroidy obsahujúce liečivo.
Bolo zmiešaných 38,25 hmotnostných dielov etylcelulózy, NF, HG2834 a 6,75 hmotnostných dielov hydroxypropylmetylcelulózy 2910, USP objemovo 1 : 1 so zmesou metylénchloridu a tým sa vytvoril roztok materiálu na povrchový film.
Do fluidného lôžka nepotiahnutých sféroidov sa na 1 hmotnostný diel nepotiahnutých sféroidov pridá 0,667 hmotnostných dielov poťahovacieho roztoku, čím sa dosiahne predĺžené uvoľňovanie, podiel povrchového filmu v potiahnutých sféroidoch je 3 %.
Sféroidy sú preosiate, aby sa ponechali potiahnuté sféroidy s priemerom častíc od 0,85 mm do 1,76 mm. Tieto vybrané potiahnuté sféroidy sú zvyčajne plnené do tvrdých želatínových kapsúl.
Príklad 2
Postup je rovnaký ako v príklade 1 s tým, že na 1 diel nepotiahnutých sféroidov sa pridá 1,11 hmotnostných dielov poťahovacieho roztoku, čím sa dosiahne 5 % podiel pokiytia.
Príklad 3
Postup je rovnaký ako v príklade 1 s tým že na 1 diel nepotiahnutých sféroidov sa pridá 1,33 hmotnostných dielov poťahovacieho roztoku, čim sa dosiahne 6 % podiel pokrytia.
Príklad 4
Postup je rovnaký ako v príklade 1 s tým, že na l.diel nepotiahnutých sféroidov sa pridá 1,55 hmotnostných dielov poťahovacieho roztoku, čím sa dosiahne 7 % podiel pokrytia.
Skúška prijateľnosti podielu pokrytia je určená analýzou rýchlosti rozpustnosti hotových potiahnutých sféroidov ešte pred enkapsuláciou. Následná rozpúšťacia procedúra používa USP prístroj 1 (kôš) pri 100 otáčkach za minútu v čistenej vode pri teplote 37 °C. V súlade s uvedenou rýchlosťou rozpúšťania uvedená v tabuľke 1 poskytuje 24-hodinové terapeutické hladiny liečebnej zložky s predĺženým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu vo forme kapsúl. V prípade, že daná dávka potiahnutých sféroidov uvoľňuje liečivo príliš pomaly, v porovnaní s požadovanou rýchlosťou rozpúšťania v tabuľke, určité množstvo nepotiahnutých sféroidov alebo sféroidov s nízkym podielom pokrytia môže byť pridané do dávky. Dávka potiahnutých sféroidov, z ktorej sa liečivo uvoľňuje príliš rýchlo, môže byť dodatočne potiahnutá, aby sa dosiahla požadovaná rýchlosť rozpúšťania.
Tabuľka 1
Prijateľné rýchlosti rozpúšťania potiahnutých sféroidov Čas íhodinv) Priemerné % uvoľneného venlafaxínu HCL
230
430-55
855-80
1265-90
2480
Dávky potiahnutých sféroidov obsahujúcich hydrochlorid venlafaxínu, v ktorých je rýchlosť rozpúšťania sféroidov
SK 281530 Β6 v súlade s tabuľkou 1, sú plnené do tvrdých želatínových kapsúl v takom množstve, ktoré zabezpečí požadovanú hladinu po podaní jednej dávky. V súčasnosti používané štandardné tablety s okamžitým uvoľňovaním (IR) v jednej dávke poskytujú množstvá hydrochloridu venlafaxínu rovnocenné 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg a 100 mg venlafaxínu. Kapsuly podľa tohto vynálezu sú plnené, aby poskytovali rovnaké množstvo hydrochloridu venlafaxínu ako sa v súčasnosti používa vo forme tabliet a zároveň do asi 150 mg Pharmacopoeia (USP), použijúc prístroj 1 pri 100 otáčkach a 0,9 1 vody. Prefiltrovaná vzorka rozpúšťacieho média je odoberaná v stanovených časoch. Absorbancia čistého roztoku je určená od 240 do 450 nm oproti rozpúšťaciemu médiu. Šesť tvrdých želatínových kapsúl je naplnených teoretickým množstvom sféroidov s hydrochloridom venlafaxínu a je zmeraná rozpustnosť. Štandardné vzorky pozostávajú zo štandardných roztokov hydrochloridu venlafaoxínu a roztoku želatínovej kapsuly. Percento uvoľneného venlafaxínu sa dá zistiť z nasledujúcej rovnice % uvoľneného venlafaxínu = (As)( Wr)(S)(Vl 1(0.888)(1001 , (Ar)(V2)(C) kde As je absorbancia vzorky, Wr je hmotnosť porovnávacej vzorky, mg; S je dĺžka porovnávacej vzorky, v dm; VI je objem rozpúšťacieho média použitého na rozpustenie dávky, ml; 0,884 jc percento voľného základu, Ar je absorbancia porovnávanej vzorky, V2 je objem roztoku porovnávacej vzorky, ml; a C je kapsula podľa vynálezu v mg.
Tabuľka 2 ukazuje hladinu venlafaxínu v závislosti od času pre jednu 75 mg bežnú tabletu s okamžitým uvoľňovaním (IR) podávanú každých 12 hodín, dve 75 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním podávané súčasne každých 24 hodín a jednu 150 mg kapsulu s predĺženým uvoľňovaním podávanú každých 24 hodín človeku mužského pohlavia. Už dostávali hydrochlorid venlafaxínu podľa dávkovacieho protokolu, preto hladina v krvnej plazme v čase 0, keď bola dávka podaná, nie je 0.
Tabuľka 2
Hladina venlafaxínu v plazme v závislosti od času, bežné tablety (bez predĺženého uvoľňovania) oproti kapsulám s predĺženým uvoľňovaním (ER)
Čas (hodiny) 75 mg (IR) tablety (12) 2 x 75 mg (ER) kapsuly (24) 1 x 150 mg (ER) kapsuly (24)
0 62,3 55,0 55,8
0,5 76,3
1 135,6 53,3 53,2
2 212,1 69,8 70,9
4 162,0 138,6 133,3
6 114,6 149,0 143,5
8 86,7 129,3 129,5
10 118,4 144,4
12 51,9 105,1 105,8
12,5 74,7
13 127,5
14 1613 90,5 91,3
16 134,6 78,2 78,5
18 106,2
20 83,6 62,7 63,3
24 57,6 56,0 57,3
Z tabuľky 2 je zrejmé, že hladiny v plazme po podaní dvoch 75 mg kapsúl hydrochloridu venlafaxínu s predĺženým uvoľňovaním alebo jednej 150 mg kapsuly hydrochloridu venlafaxínu s predĺženým uvoľňovaním majú veľmi podobné hodnoty. Údaje tiež ukazujú, že hladina v plazme po 24 hodinách pri hociktorom z režimov s predĺženým uvoľňovaním je veľmi podobná hladine dosiahnutej dvoma 75 mg tabletami hydrochloridu venlafaxínu s okamžitým uvoľňovaním v 12-hodinových intervaloch.
Hladiny venlafaxínu v plazme získané podaním formulácie s predĺženým uvoľňovaním nerastú do krajných hodnôt, ako pri podávaní zvyčajných tabliet s okamžitým uvoľňovaním každých 12 hodín. Najvyššia hladina venlafaxínu pri predĺženom uvoľňovaní, niečo pod 150 ng/ml, je dosiahnutá v priebehu 8 hodín, plus alebo mínus 2 hodiny, založenej na tejto špecifickej dávke, keď sa podáva pacientom, ktorí sú v súčasnosti liečení hydrochloridom venlafaxínu (IR). Najvyššia hladina venlafaxínu v plazme, niečo nad 200 ng/ml, ktorá sa dosiahne podaním (IR) je dosiahnutá v priebehu 2 hodín a následne rýchlo klesá.
Tabuľka 3 ukazuje hladiny venlafaxínu v krvnej plazme osôb mužského pohlavia, pričom počiatočné hladiny v plazme boli nulové. Najvyššia koncentrácia venlafaxínu v krvnej plazme je dosiahnutá v priebehu asi 6 hodín po podaní dávky kapsúl hydrochloridu venlafaxínu s predĺženým uvoľňovaním v spomenutom množstve. Osoby, ktoré dostávali jednu 50 mg tabletu s okamžitým uvoľňovaním mali najvyššiu hladinu už v priebehu asi 4 hodín. Na porovnanie, hladiny venlafaxínu v plazme u osôb dostávajúcich bežne formulovanú tabletu môžu byť trojnásobné.
Tabuľka 3
Hladiny v krvnej plazme
Čas (hodiny) 1 x 50 mg IR tableta 2x75 mg ER kapsula 1x150 mg ER kapsula
0 0 0 0
1 47,08 13 0
1,5 44,12 6,0 2,2
2 54,83 20,6 12,8
4 66,38 77,0 81,0
6 49,36 96,5 94,4
8 30,06 93,3 86,9
10 21,84 73,2 72,8
12 15,91 1,3 61,4
14 13,73 52,9 51,9
16 10,67 47,5 41,1
20 5,52 35,2 34,0
24 3,56 29,3 28,5
28 2,53 23,4 22,9
36 1,44 11,9 13,5
48 0,66 5,8 5Í
Hladiny venlafaxínu v krvnej plazme boli zmerané podľa nasledovného postupu. Vzorky krvi od skúmaných osôb boli zhromažďované v heparínovaných vákuových krvných konzervách, ktoré boli niekoľkokrát jemne obracané. V čo najkratšom čase boli konzervy 15 minút odstreďované pri 2500 otáčkach za minútu. Plazma bola pipetou prenesená do skúmaviek z plastickej látky a skladovaná pri -20 °C, kým nebola vykonaná analýza.
Do 1 ml každej vzorky plazmy v skúmavke z plastickej látky bolo pridaných 150 mikrolitrov štandardného zásobného roztoku (150 mikrolitrov/ml). Do každej skúmavky bol tiež pridaný nasýtený roztok boridu sodného (0,72 ml). Po pridaní 5 ml etyléteru do každej skúmavky boli tieto zazátkované a počas 10 minút pretrepávané vysokou rýchlosťou. Skúmavky boli 5 minút centriíugované pri 3000 otáčkach za minútu. Vrstva vody bola zmrazená suchým ľadom a organická vrstva bola prenesená do čistej skúmavky so skrutkovým uzáverom. 0,3 ml 0,01 M HC1 bolo pridaných do každej skúmavky a 10 minút sa skúmavky pretrepávali pri vysokej rýchlosti. Vrstva vody bola zmrazená a organická vrstva bola vybratá a odložená. Do každej skúmavky bolo pridaných 50 mikrolitrov mobilnej fázy (23 : 77 acetónnitril :0,l M monobázického fosforečnanu amónneho ako pufra, pH 4,4) za miešania a 50-mikrolitrové vzorky boli vstrekované na Supelco Supelcoil LC-8-DB, 5 cm x 4,6 mm, 5-mikrometrový stĺpec zariadenia vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie sWaters Lambda Max 481 detektrom alebo ekvivalentom s 229 nm. Roztoky hydrochloridu venlafaxínu s rôznymi koncentráciami boli použité ako štandardné roztoky.
Teda požadovaná rýchlosť rozpúšťania dávkovej formy s nepretržitým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu sa nedala dosiahnuť technológiou hydrogélových tabliet, ale bola dosiahnutá poťahovanými sféroidnými kompozíciami podľa tohto vynálezu.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Opuzdrená formulácia s predĺženým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu, vyznačujúca sa t ý m , že pozostáva z tvrdej želatínovej kapsuly obsahujúcej terapeuticky účinné množstvo sféroidov zložených z hydrochloridu venlafaxínu, mikrokryštalickej celulózy a hydroxypropylmetylcelulózy potiahnutej etylcelulózou a hydroxypropylmetylcelulózou.
  2. 2. Formulácia s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že sféroidy sú zložené z 37,3 % hmotn. hydrochloridu venlafaxínu, s 0,5 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy 2208 a 62,17 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy.
  3. 3. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že povrchový film je zložený z etylcelulózy, ktorá tvorí 4,81 % celkovej hmotnosti formulácie, a hydroxypropylmetylcelulózy, ktorá tvorí 0,85 % celkovej hmotnosti formulácie.
  4. 4. Formulácia podľa nároku 1, vyznačuj úca sa t ý m , že povrchový film je zložený z etylcelulózy, ktorá tvor! 4,04 % celkovej hmotnosti formulácie, a hydroxypropylmetylcelulózy, ktorá tvorí 0,714 % celkovej hmotnosti formulácie.
  5. 5. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že povrchový film je zložený z etylcelulózy, ktorá tvorí 2,48 % celkovej hmotnosti formulácie, a hydroxypropylmetylcelulózy, ktorá tvorí 0,437 % celkovej hmotnosti formulácie.
  6. 6. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že povrchový film je zložený z etylcelulózy, ktorá tvorí 85 % celkovej hmotnosti formulácie s obsahom etoxyskupín 44,0 až 51,0 %, a hydroxypropylmetylcelulózy, ktorá tvorí 15 % celkovej hmotnosti formulácie s obsahom metoxyskupín 28,0 až 30,0 % a hydroxypropoxyskupín 7,0 až 12,0 %.
  7. 7. Formulácia s predĺženým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu na podanie raz denne podľa nároku 1, vyzná č u j ú c a sa tým,že obsahuje sféroidy zložené z 37,3 % venlafaxínu, 62,17 % mikrokryštalickej celulózy a 0,5 % hydroxypropylmetylcelulózy typu 2208, potiahnuté zmesou zloženou z 85 % etylcelulózy typu HG 2834 a 15 % hydroxypropylmetylcelulózy typu 2910 dôležitej na získanie potiahnutých sféroidov s takým profilom rozpúšťania, ktorým sa získa požadovaná rýchlosť uvoľňovania počas 24 hodín.
SK301-97A 1996-03-25 1997-03-07 Opuzdrená formulácia s predĺženým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu SK281530B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1400696P 1996-03-25 1996-03-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK30197A3 SK30197A3 (en) 1997-10-08
SK281530B6 true SK281530B6 (sk) 2001-04-09

Family

ID=21762972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK301-97A SK281530B6 (sk) 1996-03-25 1997-03-07 Opuzdrená formulácia s predĺženým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu

Country Status (34)

Country Link
EP (2) EP0797991B1 (sk)
JP (2) JP4771565B2 (sk)
KR (1) KR101096512B1 (sk)
CN (2) CN1090018C (sk)
AR (1) AR006519A1 (sk)
AT (1) ATE257011T1 (sk)
AU (1) AU727653B2 (sk)
BR (1) BR9701304A (sk)
CA (1) CA2199778C (sk)
CO (1) CO4761054A1 (sk)
CY (1) CY2442B1 (sk)
CZ (1) CZ291637B6 (sk)
DE (1) DE69727000T2 (sk)
DK (1) DK0797991T3 (sk)
EG (1) EG24198A (sk)
ES (1) ES2210454T3 (sk)
HK (1) HK1056686A1 (sk)
HU (1) HU224617B1 (sk)
IL (1) IL120382A (sk)
IN (1) IN187337B (sk)
NO (2) NO320355B1 (sk)
NZ (1) NZ314442A (sk)
PA (1) PA8426401A1 (sk)
PE (1) PE57198A1 (sk)
PL (2) PL195564B1 (sk)
PT (1) PT797991E (sk)
RU (1) RU2176912C2 (sk)
SK (1) SK281530B6 (sk)
SV (1) SV1997000015A (sk)
TR (1) TR199700190A2 (sk)
TW (1) TW493993B (sk)
UA (1) UA44904C2 (sk)
UY (1) UY24613A1 (sk)
ZA (1) ZA972403B (sk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada
UA77145C2 (en) * 1997-11-05 2006-11-15 Wyeth Corp Extended release dosage formulation
JP3379461B2 (ja) * 1998-08-06 2003-02-24 三菱電機株式会社 コア部材の積層金型装置、コア部材の積層方法および電動機
IE990406A1 (en) 1999-05-20 2000-12-27 Elan Corp Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
ATE367153T1 (de) * 1999-05-20 2007-08-15 Elan Corp Plc Multipartikuläre arzneizusammensetzungen mit gesteuerter wirkstoffabgabe enthaltend selektive inhibitoren der serotoninwiederaufnahme
ES2162746B1 (es) * 1999-10-21 2003-02-16 Lipotec Sa Microcapsulas para la estabilizacion de productos cosmeticos, farmaceuticos o de alimentacion.
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
GB0025208D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Euro Celtique Sa Delayed release pharmaceutical formulations
CZ20031298A3 (cs) * 2000-10-19 2003-10-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Způsob přípravy krystalické báze venlafaxinu a nových polymorfů hydrochloridu venlafaxinu
SE0102886D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102887D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102888D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
IL146462A (en) 2001-11-13 2015-02-26 Lycored Bio Ltd Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride
HUP0104872A3 (en) * 2001-11-13 2004-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New polymorphic forms of venlafaxine, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6696496B2 (en) 2002-03-28 2004-02-24 Synthon Bv Low water-soluble venlafaxine salts
AU2003221535A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Synthon B.V. Venlafaxine besylate
US20030190351A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Synthon Bv Extended release venlafaxine formulations
EA011579B1 (ru) * 2003-02-07 2009-04-28 Актавис Груп Хф Композиция с пролонгированным высвобождением венлафаксина
TW200503670A (en) * 2003-03-28 2005-02-01 Sandoz Ag Venlafaxine compositions
PT1473030E (pt) * 2003-05-02 2007-01-31 Dexcel Ltd Formulação para um comprimido de libertação prolongada de venlafaxina
IN2003MU00504A (sk) * 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
DE60307819T2 (de) 2003-07-30 2007-10-04 Pharmathen S.A., Pallini Venlafaxine Hydrochloridformulierungen mit verzögerter Freisetzung
WO2005048979A2 (en) * 2003-10-06 2005-06-02 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets
HUP0303382A2 (hu) * 2003-10-10 2005-08-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek
EP1523979A1 (en) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Extended release pharmaceutical dosage form
EP1523981A1 (en) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Extended release formulations of venlafaxine
DE10359154A1 (de) 2003-12-16 2005-07-28 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin und Venlafaxinhydrochlorid der Form I
SI1711169T1 (sl) 2004-02-04 2007-10-31 Alembic Ltd Obložene minitablete venlafaksin hidroklorida s podaljšanim sproščanjem
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US7776358B2 (en) 2004-07-22 2010-08-17 Synthon Ip Inc. Extended release venlafaxine besylate tablets
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
CN100463676C (zh) * 2004-11-11 2009-02-25 成都康弘药业集团股份有限公司 一种盐酸文拉法辛控释片制剂及其制备方法
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
CA2648495C (en) 2006-04-26 2016-07-05 Alphapharm Pty Ltd Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
KR100791194B1 (ko) * 2006-06-12 2008-01-02 코오롱제약주식회사 염산 벤라팍신의 경구 투여용 서방성 펠렛 및 그 제조방법
CN102791258B (zh) * 2010-02-03 2018-05-08 图必制药公司 雷沙吉兰的延长释放制剂及其用途
WO2011132008A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 EGIS Gyűgyszergyár Nyilvánosan Múködő Részvény társaság Controlled release pharmaceutical composition
ES2673956T3 (es) 2011-01-31 2018-06-26 Serotech, Llc Régimen de dosificación, envase de dispensación de la medicación y usos de los mismos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor
CN103893151B (zh) * 2012-12-31 2018-04-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法
CN114288273B (zh) * 2022-02-11 2022-10-18 桂林华信制药有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其生产工艺

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1561204A (en) * 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
US4761501A (en) * 1983-10-26 1988-08-02 American Home Products Corporation Substituted phenylacetamides
IE60311B1 (en) 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US6440457B1 (en) * 1993-05-27 2002-08-27 Alza Corporation Method of administering antidepressant dosage form
DE69434872T2 (de) * 1993-06-28 2007-04-05 Wyeth Neue Behandlungsmethoden durch Verwendung von Phenethylderivaten
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada

Also Published As

Publication number Publication date
TW493993B (en) 2002-07-11
IN187337B (sk) 2002-03-30
CO4761054A1 (es) 1999-04-27
NO320355B1 (no) 2005-11-28
EP0797991B1 (en) 2004-01-02
CN1090018C (zh) 2002-09-04
NO971206L (no) 1997-09-26
MX9701873A (es) 1997-09-30
KR970064599A (ko) 1997-10-13
IL120382A0 (en) 1997-07-13
HUP9700589A2 (en) 1997-09-29
PL195564B1 (pl) 2007-10-31
HK1056686A1 (en) 2004-02-27
SV1997000015A (es) 1997-08-13
PL188444B1 (pl) 2005-02-28
ES2210454T3 (es) 2004-07-01
EG24198A (en) 2008-10-14
CZ291637B6 (cs) 2003-04-16
CA2199778A1 (en) 1997-09-25
EP0797991A1 (en) 1997-10-01
AU727653B2 (en) 2000-12-21
DE69727000D1 (de) 2004-02-05
EP2881110A1 (en) 2015-06-10
CZ77297A3 (en) 1997-11-12
SK30197A3 (en) 1997-10-08
HUP9700589A3 (en) 2001-03-28
AR006519A1 (es) 1999-09-08
UA44904C2 (uk) 2002-03-15
IL120382A (en) 2003-06-24
PT797991E (pt) 2004-05-31
NO20050379L (no) 1997-09-26
JP2008156374A (ja) 2008-07-10
KR101096512B1 (ko) 2014-11-28
CY2442B1 (en) 2004-11-12
ATE257011T1 (de) 2004-01-15
TR199700190A2 (xx) 1997-10-21
DK0797991T3 (da) 2004-04-05
RU2176912C2 (ru) 2001-12-20
PE57198A1 (es) 1998-10-10
HU224617B1 (hu) 2005-11-28
NO971206D0 (no) 1997-03-14
AU1640097A (en) 1997-10-02
DE69727000T2 (de) 2004-06-09
CA2199778C (en) 2005-12-20
JPH107552A (ja) 1998-01-13
BR9701304A (pt) 1998-09-29
CN1164389A (zh) 1997-11-12
UY24613A1 (es) 2000-09-29
PL318954A1 (en) 1997-09-29
CN1403077A (zh) 2003-03-19
NZ314442A (en) 1999-06-29
PA8426401A1 (es) 2000-05-24
JP4771565B2 (ja) 2011-09-14
ZA972403B (en) 1998-09-21
HU9700589D0 (en) 1997-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281530B6 (sk) Opuzdrená formulácia s predĺženým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxínu
US6274171B1 (en) Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
EP1028718B1 (en) Extended release formulation containing venlafaxin
US20030215507A1 (en) Extended release formulation
EP1331003B1 (en) Extended release formulation containing venlafaxine
US20060067999A1 (en) Extended release formulation
AU2003259586B2 (en) Extended release formulation
MXPA97001873A (en) Prolong release formulation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130307