UA44904C2 - Лікарський засіб з пролонгованою дією на основі капсульованого гідрохлориду венлафаксину та способи лікування - Google Patents

Лікарський засіб з пролонгованою дією на основі капсульованого гідрохлориду венлафаксину та способи лікування Download PDF

Info

Publication number
UA44904C2
UA44904C2 UA97031116A UA97031116A UA44904C2 UA 44904 C2 UA44904 C2 UA 44904C2 UA 97031116 A UA97031116 A UA 97031116A UA 97031116 A UA97031116 A UA 97031116A UA 44904 C2 UA44904 C2 UA 44904C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
hydroxypropylmethylcellulose
venlafaxine
fact
medicinal product
drug
Prior art date
Application number
UA97031116A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Дебора М. Шерман
Original Assignee
Амерікан Хоум Продактс Корпореішн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21762972&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA44904(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Амерікан Хоум Продактс Корпореішн filed Critical Амерікан Хоум Продактс Корпореішн
Publication of UA44904C2 publication Critical patent/UA44904C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Лікарський засіб з пролонгованою 24-годинною дією, яке використовують як антидепресант, що містить тверду желатинову капсулу, в якій міститься терапевтично ефективна кількість сфероїдів, які складаються з гідрохлориду венлафаксину, мікрокристалічної целюлози та гідроксипропілметилцелюлози та мають покриття з етилцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози. Винахід забезпечує більш високий ступінь контролю рівня вмісту лікарського засобу в плазмі крові в порівнянні із звичайними засобами у вигляді таблеток, які приймають двічі на день або ще частіше. Крім того в порівнянні зі звичайними таблетками забезпечується зменшення кількості випадків нудоти та блювання.

Description

Опис винаходу
Лекарственнье средства пролонгированного действия традиционно приготавливаются в виде прессованньх 2 таблеток с использованиєм гидрогелевой технологии изготовления таблеток. Для приготовления таких таблетированньх лекарственньїх форм замедленного действия активньій ингредиент, как правило, смешивается с опростьми зфирами целлюлозь), например, метилцеллюлозой, зтилцеллюлозой или гидроксипропилметилцеллюлозой, с другими наполнителями или без них, а полученная смесь подвергается прессованию в таблетки. При приеме таблеток внутрь присутствующие в таблетках зфирь! целлюлозь, 70 набухают в результате гидратации, вьзванной присутствующей в пищеварительном аппарате влагой, ограничивая, тем самьім, вбіделение активного ингредиента в окружающую среду. По мере того, как зфирь целлюлозьі постепенно вьіщелачиваются влагой, вода глубже проникаеєт в гелевую матрицу, и активньй ингредиент медленно растворяется и диффундирует сквозь гель, обеспечивая возможность его поглощения организмом. Примером такой лекарственной формь замедленного действия может служить 12 болеутоляющее/противовоспалительное лекарственное средство зтодолак (ІсдіпеФ)), раскрьттое в патенте США
Мо 4 966 768.
В тех случаях, когда производство таблеток не осуществимо, общепринять!м способом в фармакологической промьішленности является приготовление лекарственньїх средств путем их включения в желатиновье капсуль, что обеспечивает придание им свойств пролонгированного или замедленного действия. При использований такого способа капсулированнье лекарственнье формь! пролонгированного действия могут бьіть приготовлень путем смешивания лекарства с одним или более связующими агентами с получением однородной смеси, которая затем увлажняется водой или растворителем, например, зтанолом, в результате чего получается пластическая масса, подвергаемая зкструдированию с получением содержащей лекарство матриць! в виде цилиндров небольшого диаметра, как правило, їмм, нарезаемьх затем на отрезки подходящей длинь, с 22 преобразуємье в сфероидь с использованием стандартного оборудования для сфероидизации. Затем с целью Го) замедления разжижения сфероидь! после просушки могут бьіть снабженьї пленочньім покритием. Желатиновье капсульї заполняются снабженньми пленочньм покрьтием сфероидами в количестве, необходимом для достижения требуемого терапевтического зффекта. Для обеспечения требуемьх показателей скорости действия и уровня содержания лекарства в крови в одной желатиновой капсуле могут бьіть обьединень М 30 сфероидь), вьісвобождающиеє лекарство с различной скоростью. В патенте США Мо 4138475 раскрьта «3 фармацевтическая композиция замедленного действия, содержащая твердую желатиновую капсулу, наполненную снабженньми пленочньм покрьтием сфероидами, изготовленньіми из пропанолола в смеси с о микрокристаллической целлюлозой, причем пленочное покрьїтие вьіполнено из зтилцеллюлозьі при возможном /-«ф сочетаний с гидроксипропилметилцеллюлозой и/или пластификатором.
Зо Важньм лекарством в арсенале нейрофармакологических средств при лечениий депрессии является М венлафаксин, т.е. 1--2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)зтил)циклогексанол. Венлафаксин и его кислье соли раскрьть в патентесША Мо 4535186. В настоящее время гидрохлорид венлафаксина в виде прессованньіїхтаблеток вводится взросльм в дозах, колеблющихся в пределах от 75 до З50мг в день,при « раздельной дозировке порядка двух или трех раз в день. С учетом терапевтической дозировки таблеток З 0 тгидрохлорида венлафаксина бьстроє растворениє приводит к бьстрому повьішению уровня содержания с активного соединения в плазме крови сразу же после приема, после чего по мере вьівода или метаболизма з» активного соединения в течение нескольких часов уровни его содержания в плазме крови снижаются, достигая субтерапевтических по прошествиий примерно двенадцати часов после введения, что, таким образом, требует введения дополнительной дозь! лекарства. При многократной дневной схеме приема лекарственного средства 45 найболеє часто встречающимся побочньмм зффектом являєтся тошнота, которой подвержено около 4596 е пациентов, принимающих гидрохлорид венлафаксина. У примерно 1795 пациентов случается также рвота. «їз» Краткое описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предложено включенное в желатиновую оболочку лекарственное іш средство пролонгированного действия (ПД), содержащее в качестве активного лекарственного компонента о 20 гидрохлорид венлафаксина, которое обеспечиваєт терапевтический уровень содержания лекарственного средства в сьіворотке крови в течение двадцати четьірех часов при одноразовом приеме.
Т» Путем приема венлафаксиновой формь, предложенной в соответствии с настоящим изобретением, реализуется способ получения сглаженной кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме крови от временного профиля, что, таким образом, обеспечивает возможность более жесткого контроля за терапевтическим диапазоном уровней содержания лекарства в плазме крови, чем зто достижимо при
ГФ) многократной дневной дозировке. Другими словами, в соответствии с настоящим изобретением предложен способ устранения резких пиков и впадин (подьемов и спадов) в уровнях содержания лекарственного средства о в плазме крови, вьізьшваєемьх многократной дневной схемой приема известньїх таблеток гидрохлорида венлафаксина непосредственного действия. По существу, повьішение уровней содержания гидрохлорида 60 венлафаксина в плазме крови после введения лекарственньїх составов, предложенньїх в соответствии с настоящим изобретением, имеет место в течение примерно 5 - 8 часов (оптимально в течение примерно 6 часов), после чего в течение оставшегося от двадцатичетььирехчасового периода времени следует продолжительньїй, по существу линейньій спад, начиная с пикового уровня, благодаря чему в течение всех двадцати четьтірех часов поддерживаєтся по меньшей мере пороговьій терапевтический уровень содержания бо длекарственного средства. В противоположность зтому, известнье таблетки гидрохлорида венлафаксина непосредственного действия дают пиковьіе уровни содержания лекарственного средства в плазме крови в течение 2 - 4 часов. Следовательно, в соответствий с аспектом настоящего изобретения, относящимся к применению, предложен способ сглаживания множественньїх пиков и спадов в уровнях содержания лекарственного средства в плазме крови, имеющих место при фармакокинетическом использований многократной дневной дозировки таблеток гидрохлорида венлафаксина, которьй включает введение нуждающемуся в лечений гидрохлоридом венлафаксина пациенту одноразовой дозьі в день лекарственной формь! гидрохлорида венлафаксина пролонгированного действия.
Мспользование одноразовьїх доз лекарственньх форм гидрохлорида венлафаксина, предложенньїх в 7/0 Соответствий с настоящим изобретением, позволяет, в результате аккомодации организма, позволяет уменьшить количество случаев тошноть и рвоть! у пациентов, которне имеют место при многократной дневной схеме приема. Клинические испьітания гидрохлорида венлафаксина ПД показали, что вероятность появления тошноть в ходе испьтаний бьіла значительно снижена по прошествии уже первой недели. В течение двух циклов восьминедельньїх и одного цикла двенадцатинедельньїх клинических испьітаний бьіло установлено, что /5 Венлафаксин ПД, с точки зрения статистики, имеет значительное преимущество над известньми таблетками гидрохлорида венлафаксина. Таким образом, в соответствии с аспектом настоящего изобретения, относящимся к применению, предложен способ снижения числа случаев тошноть и рвотьї, имеющих место после приема гидрохлорида венлафаксина, которьій включает дозированное введение нуждающемуся в лечений гидрохлоридом венлафаксина пациенту лекарственной формь! гидрохлорида венлафаксина пролонгированного 2о действия в терапевтически зффективном количестве один раз в день.
Подробное описание изобретения
Гидрохлорид 142-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)-зтил)циклогексанола представляет собой полиморфное вещество. Из вьіделенньїх и охарактеризованньїх на настоящий момент форм форма І! считается кинетическим продуктом кристаллизации, которьій может бьть превращен в форму І путем нагревания в с об Кристаллизационном растворителе. Формь і и І не различаются по их температуре плавления, однако проявляют некоторье различия в их инфракрасньїх спектрах и рентгеновских дифракционньїх картинах. В і) лекарственньїх средствах, предложенньх в соответствии с настоящим изобретением, может бьіть использована любая из полиморфньїх форм, например, форма І или форма І.
Лекарственнье средства пролонгированного действия, предложеннье в соответствии с настоящим «Е зо изобретением, состоят из гидрохлорида 1-2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)зтил)циклогеканола в смеси с микрокристаллической целлюлозой и гидроксипропилметилцеллюлозой. Изготовленньй в виде гранул или о сфероидов состав, содержащий лекарственное средство, снабжается покритием из смеси зтилцеллюлозь и б гидроксипропилметилцеллюлозь!, массовая доля которого для достижения требуемой степени покрьїтия составляет, как правило, от примерно 2 до 1295 от массь! конечного продукта, а более предпочтительно от -
Зз6 примерно 5 до 1095, причем найлучшие результатьі достигаются при примерно б - 895. Более конкретно, «г сфероидньсе лекарственнье средства пролонгированного действия, предложеннье в соответствии с настоящим изобретением, содержат по массе примерно 30 - 4095 гидрохлорида венлафаксина, примерно 50 - 7090 микрокристаллической целлюлозьі (добавление к фармакопее США) примерно 0,25 .- КЩкл195 гидроксипропилметилцеллюлозьі (фармакопея США) и опримерно 5 -1095 пленочного покрьтия. « Предпочтительно зти сфероиднье лекарственнье средства содержат по массе примерно 35956 гидрохлорида Ше) с венлафаксина, примерно 55 - 6095 микрокристаллической целлюлозьї (добавление к фармакопее США) (Амісею
РНІО1), примерно 0,595 гидроксипропилметилцеллюлозьі фармацевтической чистотьі 2208 согласно ;» фармакопее США /КЗ, Доу, вязкость которой для 2905 - ньїх водньїх растворов составляет З СП (30 мПа"с) и в которой содержание метоксильной составляющей составляет 19 - 2495, а гидроксипропоксильной составляющей - 4 - 1395/ и примерно 6 - 895 пленочного покрьттия. їз Пленочное покрьтие содержит по массе 80-9095 зтилцеллюлозь! (добавление к фармакопее США) и 10 - 2096 гидроксипропилметилцеллюлозьі (фармацевтической чистотьі 2910 согласно фармакопее США). о Предпочтительно зтоксильная составляющая в зтилцеллюлозе составляет 44 - 5195, а вязкость зтилцеллюлозь!
Ге) для 595 - ного водного раствора составляет 50 сП (500 мПа"с), вязкость же гидроксипропилметилцеллюлозь! в 5о 2ю-ном водном растворе составляет 6 сП (60 мПа"с), а содержание в ней метоксильной составляющей и о гидроксипропоксильной составляющей составляет соответственно 28 - 3095 и 7 - 1295. Применяемой в данном ї» случає зтилцеллюлозой является вьісокосортная Адцаоп НО 2834.
В предложенном лекарственном средстве без изменения изобретательского замьсла могут бьть использованьі и другие аналоги гидроксипропилметилцеллюлозьі 2208 и 2910 (фармакопея США) и дв Зтилцеллюлозь (добавление к фармакопее США), имеющие такие же химические и физические характеристики, как и у упомянутьїх вьіше патентованньх продуктов. (Ф, Явилось полной неожиданностью, что можно бьло получить лекарственное средство пролонгированного ка действия, содержащее гидрохлорид венлафаксина, так как біло установлено, что гидрохлорид венлафаксина является чрезвьмчайно водорастворимьм. Многочисленнье попьїтки изготовить таблетки пролонгированного бо действия с использованием гидрогелевой технологии таблетирования оказались безуспешньми, поскольку прессованньюе таблетки либо бьіли физически нестойкими (плохая прессуемость или проблемь! нанесения покрьїтия), либо слишком бьістро растворялись при испьітаниях на растворимость. Таблетки, приготовленнье в виде гидрогелевьїх лекарственньїх средств замедленного действия, как правило показьвали 40 - 5095-ное растворение через 2 часа, 60 - 7090-ное растворение через 4 часа и 85 - 10095-ное растворение через 8 часов. 65 С целью нахождения состава, которьій мог бьі обеспечить получение подходящей смеси для грануляции, которая могла бьі впоследствии бьїть подвергнута надлежащему зкструдированию, бьіли приготовлень многочисленнье сфероиднье составьі с использованием различньїх классов чистоть! микрокристаллической целлюлозьі и гидроксипропилметилцеллюлозь, бьіли использованьі различнье соотношения между гидрохлоридом венлафаксина и наполнителем, различнье связующие, например, поливинилпирролидон, Метилцеллюлоза, вода и полизтиленгликоль, с различньми диапазонами молекулярной массь. При осуществлении процесса зкструдирования имело место теплообразованиєе, что приводило к вьісушиванию зкструдата, и бьіло затруднительньім придавать зкструдированньм цилиндрам форму сфероидов. Добавление гидропропилметилцеллюлозьі 2208 к смеси гидрохлорида венлафаксина и микрокристаллической целлюлозь! сделало изготовление сфероидов осуществимьм практически. 70 Приведеннье ниже примерьй иллюстрируют решение заявителем проблемь! приготовления составов, содержащих лекарственнье средства пролонгированного действия, предложеннье в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 1
Капсуль! гидрохлорида венлафаксина пролонгированного действия
Смесь из 44,8 частей (88,496-ное свободное основание) гидрохлорида венлафаксина, 74,6 частей микрокристаллической целлюлозь! (добавление Кк фармакопее США) и 0,60 частей гидроксипропилметилцеллюлозь! 2208 (фармакопея США) подвергаются перемешиванию с добавлением 41,0 частей водьі. Полученная пластическая масса материала подвергается зкструдированию, сфероидизации и просушиванию с целью получения непокрьїтьїх сфероидов, содержащих лекарственное вещество. 38,25 частей зтилцеллюлозьї НО2834 (добавление ок фармакопее США) и 6,5 частей гидроксипропилметилцеллюлозьі 2910 (фармакопея США) подвергаются оперемешиванию в смеси метиленхлориде и безводного метанола при соотношении последних 1:1 до тех пор, пока не будет готов раствор материала для пленочного покрьтия.
На псевдоожиженньій слой непокрьітьїх сфероидов наносится раствор покрьітия из расчета 0,667 частей с раствора на одну часть непокрьітьїх сфероидов с целью получения сфероидов с пленочньїм покрьітием, степень которого составляет 3905. і)
Полученнье сфероидь! просеиваются с целью сохранения снабженньїх покрьїтием сфероидов размером от 0,85 до 1,7бмм, имеющим практическое значение. Отобраннье сфероидь, снабженнье пленочньїм покрьтием, наполняются в твердьіе желатиновье капсуль! известнь!м способом. «Е зо Пример 2
То же, что и в примере 1, за исключением того, что с целью получения степени покрьітия, равной 5905, на о одну часть непокрьїтьїх сфероидов наносится 1,11 частей раствора пленочного покрьтия. б
Пример З
То же, что и в примере 1, за исключением того, что с целью получения степени покрьітия, равной бо, на - з5 одну часть непокрьітьїх сфероидов наносится 1,33 частей раствора пленочного покрьтия. «г
Пример 4
То же, что и в примере 1, за исключением того, что с целью получения степени покрьітия, равной 790, на одну часть непокрьїтьїх сфероидов наносится 1,55 частей раствора пленочного покрьтия.
Проверка приемлемости степени покрьїтия производится на основе анализа скорости растворения готовьїх « снабженньх покрьтием сфероидов перед их заключениєм в желатиновье капсуль. При последующей - с процедуре растворения используется согласно фармакопее США прибор 1 (корзина), вращающаяся со скоростью 100об./мин в очищенной воде при 37"С. Соответствие со скоростью растворения, приведенной в ;» таблице 1, обеспечивает наличие терапевтических уровней содержания в крови лекарственного компонента капсул пролонгированного действия, предложенньїх в соответствии с настоящим изобретением, в течение двадцати четьірех часов. В тех случаях, когда заданная партия снабженньх покрьтием сфероидов ї5» вьісвобождает лекарство слишком медленно, чтобьі! соответствовать требуемой скорости растворения, к зтой партии может бьіть добавлена порция непокрьїтьїх сфероидов или сфероидов с низкой степенью покрьїтия с о целью обеспечения, после тщательного перемешивания, ударной дозьі для бьістрого повьішения уровней со содержания лекарства в крови. Партия сфероидов, снабженньїх покрьїтием, которье вьісвобождают лекарство спишком бьстро, может бьіть снабжена дополнительньм пленочньім покрьітием с целью получения требуемого о профиля растворения. ї» Партии сфероидов гидрохлорида венлафаксина, снабженньїх покрьітием, скорость растворения которьх соответствует указанной в таблице 1, заполняются в желатиновье капсуль! в количестве, необходимом для обеспечения требуемого уровня унифицированной дозь. Применяемая в настоящее время таблетка ов непосредственного действия (НД), соответствующая стандартной унифицированной дозе, обеспечивает количества гидрохлорида венлафаксина, зквивалентнье 25мг, 37,5мМг, 5Омг, 75мг и 10О0мг венлафаксина. (Ф, Капсуль, предложенньсе в соответствии с настоящим изобретением, заполняются с возможностью обеспечения ка количества гидрохлорида венлафаксина, зквивалентного применяемь!м в настоящее время в таблетированной форме, а также до примерно 15О0мг гидрохлорида венлафаксина. 60 Растворимость капсул гидрохлорида венлафаксина ПД определяется согласно методике, установленной в фармакопее США, с использованием прибора 1, работающего на скорости 100 об./мин с Обл водьі. В установленнье промежутки времени отбираются отфильтрованньсе пробьї растворяющей средьі. На 240 - 450нм против растворяющей средь определяется оптическая плотность чистого раствора. Базисная линия вьічерчиваеєется, начиная с 45О0нм, через 400нм и далее вьітягивается к 240нм. Оптическая плотность на длине 65 /ВОЛНЬ максимальной оптической плотности (около 274нм) определяется с учетом зтой базисной линии. Шесть твердьх желатиновьх капсул наполняются теоретическим количеством сфероидов гидрохлорида венлафаксина и измеряются на растворимость. Стандартнье образцьі состоят из стандартньїх растворов гидрохлорида венлафаксина плюс корректировочньій раствор желатиновьіїх капсул. Процент вьісвобождаемого венлафаксина определяется из уравнения: до вьісвобожденного гидрохлорида венлафаксина - (ОПоумМмк(пуо1хо, 88830100 оПсех02ХхК) где: ОПо - оптическая плотность препарата, используемого в качестве образца; Мк - масса контрольного зталона, мг; П - прочность контрольного зталона, до десятичного знака; 01 -обьем средь! растворения, используемой для растворения лекарственной формьі, мл; 0,888 - процент свободного основания; ОПс - оптическая плотность стандартного препарата; 02 - обьем стандартного раствора, мл; К - заявляемая капсула, 7/0 М".
Таблица 2 иллюстрирует уровень содержания венлафаксина в плазме крови в зависимости от времени для одной 75-миллиграммовой известной таблетки непосредственного действия (НД), принимаемой каждье 12 часов, двух 75-миллиграммовьїх капсул пролонгированного действия (ПД), принимаемьхх одновременно каждье 24 часа, и одной 150-миллиграммовой капсуль! пролонгированного действия (ПД), принимаемой однократно /5 Каждье 24 часа пациентами мужского пола. Пациентьь уже принимали гидрохлорид венлафаксина в соответствии со схемой приема, позтому уровень содержания лекарственного средства в плазме крови на нулевой отметке времени, когда принимались лекарственнье средства, не равен нулю.
В таблице 2 показано, что уровни содержания лекарственного средства в плазме крови при приеме двух 75-миллиграммовьх капсул сгидрохлорида венлафаксина ПД и оодной 150-миллиграммовой капсуль! 2о гидрохлорида венлафаксина ПД весьма схожи. Даннье свидетельствуют также о том, что уровень содержания лекарственного средства в плазме крови через 24 часа после приема как того, так и другого лекарственного средства пролонгированного действия весьма схож с тем, которьій достигается двумя 75-миллифаммовьми таблетками гидрохлорида венлафаксина непосредственного действия после приема Через 1,2-часовне интерваль.. с
Кроме того, уровни содержания венлафаксина в плазме крови, достигнутье в результате использования о лекарственного средства пролонгированного действия, не повьішаются до пиковьїх значений, имеющих место при использованийи известньїх таблеток непосредственного действия, принимаемьїх через 12 часов. Пиковьй уровень содержания венлафаксина, применяемого в лекарственной форме пролонгированного действия, составляющий где-то несколько ниже 15Онг/мл, достигается примерно через б часов, плюс или минус 2 часа, «Е зо основьіваясь на той же конкретной дозе, которая вводится в настоящее время пациентам, находящимся в процессе лечения гидрохлоридом венлафаксина непосредственного действия. Пиковьій уровень содержания о венпафаксина в плазме крови, составляющий где-то несколько вьіше 20Онг/мл, сопровождающий введение б лекарственного средства непосредственного действия, достигается Через два часа после приема и затем бьістро снижается. -
Таблица З иллюстрирует уровни содержания венлафаксина в плазме крови пациентов мужского пола, «г имеющих нулевой исходньй уровень. МИ здесь пиковая концентрация венлафаксина в плазме крови наблюдается через 6 часов после введения капсул гидрохлорида венлафаксина пролонгированного действия в указанньїх количествах. Пациентьї, получившие 50-миллиграммовую таблетку непосредственного действия, показьівали наличие пикового уровня содержания лекарственного средства в плазме крови примерно через 4 « 0 часа. В целях сравнения уровни содержания венлафаксина в плазме крови для пациентов, принимающих в с обьічную таблетку, могут бьіть умноженьї на три для приблизительного расчета уровней содержания лекарства в плазме крови для единичной дозь в 150мг известного состава. ;» Уровни содержания венлафаксина в плазме крови бьіли замерень! в соответствии со следующей методикой.
Пробьї крови пациентов бьіли собрань! в гепаризированнье вакуумированнье сосудьі для сбора крови, после чего зти сосудь бьіли несколько раз осторожно перевернуть! вверх дном. Затем без промедления сосудь! бьли їх подвергнутьї центрифугированию в течение 15мин при скорости вращения 2500об./мин. Плазма бьіла отобрана пипетками в пластикове пробирки и оставлена на хранение при -207"С до тех пор, пока не бьіл завершен о анализ. со К Тмл каждого содержащегося в пластиковой пробирке образца плазмь! бьіло добавлено 150мкл основного 5о стандартного раствора (150мкг/мл). В каждую пробирку бьіл добавлен насьшщенньій раствор бората натрия о (О0,2мл), после чего он бьіл подвергнут перемешиванию. Затем в каждую пробирку бьіло добавлено по б5мл ї» зтилового зфира, после чего пробирки бьіли закупореньї и подвергнутьї интенсивному встряхиванию в течение 1бмин. Затем пробирки бьіли подвергнутьї центрифугированию в течение 5мин при скорости вращения З000об. в минуту. Водньій слой бьіл заморожен с использованием сухого льда, а органический слой бьіл перемещен в 5Б Чистую пробирку с завинчивающейся пробкой. В каждую пробирку бьіла добавлена 0,3-миллилитровая порция
О,01н. раствора хлористо-водородной кислоть!, после чего они бьіли подвергнутьї интенсивному встряхиванию в
Ф) течение 1Омин. Водньй слой бьіл заморожен, а органический слой бьл удален и слит. Затем в каждую пробирку ка бьіла добавлена 50-микролитровая порция подвижной фазь (23:77 ацетонитрил: буферньій раствор одноосновного фосфата аммония с молярной концентрацией 0,Тмоль/л, рН 4,4), подвергнута перемешиванию, бо после чего 50-микролитровье образцьї полученной смеси бьіли введень в колонку /Зиреїсо Зиреїсої! І С-8-О8, 5 см х 4,б6мм, 5т жидкостного хроматографа вьісокого давления, оборудованного детектором УМаїегз І атраа Мах 481 или аналогом на 229нм. В качестве стандартньїх растворов использовались растворь! гидрохлорида венлафаксина различной концентрации.
Таким образом, благодаря предложенньм в соответствии с настоящим изобретением сфероидньм 65 Композициям, снабженньм пленочньм покрьтием, бьла достигнута требуемая скорость растворения гидрохлорида венлафаксина в виде лекарственной формь! пролонгированного действия, которую невозможно бьіло достигнуть при использований гидрогелевой технологии таблетирования.
Й
000000 в5юю ' сопоставлений с капсулой ПД пн Пе КЕ в 11111вво вва 28000003 вмя0000000000011111111м90 мав М 50000011 ю3, лю 0 00000000. 4 мя ва, ю 00000000 яв 0000
Фо
Ф
00000000 вв - зе «
З крови 0 т с о хз» Пот ПТУ ОНЕУ НО пол ВЕУ ПОН: НО з т 1866 11111111111вая 2» Пол ЕТ ОУЕН
Ф
- Ж м й (Ф) по ТИ У НОЯ ко

Claims (10)

60 Формула винаходу
1. Лекарственное средство пролонгированного действия на основе капсулированного гидрохлорида венлафаксина, содержащее твердую желатиновую капсулу, в которой заключено терапевтически зффективное количество сфероидов, отличающееся тем, что сфероидь состоят из гидрохлорида венлафаксина, бо микрокристаллической целлюлозь! и гидроксипропилметилцеллюлозь! и снабжень покрьїтием из зтилцеллюлозьї и гидроксипропилметилцеллюлозь,
2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что массовая доля компонентов, из которьїх состоят сфероидь, составляет около 37,3956 гидрохлорида венлафаксина, около 0,590 гидроксипропилметилцеллюлозь! 2208 и около 62,1796 микрокристаллической целлюлозь.
З. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что покрьітие состоит из зтилцеллюлозь (4,8195 от общей массьї) и гидроксипропилметилцеллюлозь (0,8595 от общей массьї).
4. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что покрьїтие состоит из зтилцеллюлозь (4,0490 от общей массьї) и гидроксипропилметилцеллюлозь (0,71495 от общей массьї). 70
5. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что покрьітие состоит из зтилцеллюлозь! (2,4895 от общей массьї) и гидроксипропилметилцеллюлозь (0,43795 от общей массьї).
6. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что покрьїтие состоитиз зтилцеллюлозь! (85905 от общей массьі самого покрьтия), имеющей 44,0-51,096-ное содержание зтоксильньїх групп и гидроксипропилметилцеллюлозь (1595 от общей массь! самого покрьітия), имеющей 28,0-30,090-ное содержание /5 Мметоксильньх групп и 7,0-12,090-ное содержание гидроксипропоксильньх групп.
7. Лекарственное средство по п. 1 для однократного приема в сутки, отличающееся тем, что сфероидь состоят из 37390 венлафаксина, 62,1790 микрокристаллически целлюлозь и 0,590 гидроксипропилметилцеллюлозьі 2208 и снабжень пленочньм покрьтием из смеси, состоящей из 8590 зтилцеллюлозьі НО 2834 и 15965 гидроксипропилметилцеллюлозь! 2910, взятьїх в количестве, достаточном, 2о чтобьі снабженнье покрьтием сфероидь имели такие характеристики растворимости, которве давали бь требуемую скорость вьісвобождения лекарственного вещества в течение 24-часового промежутка времени.
8. Лекарственное средство по п. 7, отличающееся тем, что оно обеспечивает достижение более низких пиковьїх уровней содержания лекарственного средства в сьіворотке крови до 150 нг/мл и более расширенньх терапевтически зффективньїх уровней содержания лекарственного средства в плазме крови, охватьівающих с 24--асовой период.
9 Способ обеспечения наличия терапевтически зффективной концентрации венлафаксина в плазме крови в і) течение 24-часового периода с уменьшенной частотой случаев тошноть и рвотьї, отличающийся тем, что перорально вводят пациенту капсулированное лекарственное средство, чем обеспечивают достижение пикового уровня содержания венлафаксина в плазме крови в течение примерно четьірех-восьми часов, причем «Е зо Ууказанное лекарственное средство содержит в качестве активного ингредиента гидрохлорид венлафаксина.
10. Способ устранения спадов и пиков в концентрации лекарственного средства в плазме крови пациентов, о имеющих место при терапевтическом обмене веществ в соответствий со схемой многократного дневного (33 приема, отличающийся тем, что перорально вводят пациенту капсулированное лекарственное средство пролонгированного действия, чем обеспечивают достижение пикового уровня содержания венлафаксина в - Зв плазме крови в течение примерно четьірех-восьми часов, причем указанное лекарственное средство содержит в («р качестве активного ингредиента гидрохлорид венлафаксина. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і « Науки України. з с ;» щ» щ» се) о 50 с» Ф) іме) 60 б5
UA97031116A 1996-03-25 1997-03-12 Лікарський засіб з пролонгованою дією на основі капсульованого гідрохлориду венлафаксину та способи лікування UA44904C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1400696P 1996-03-25 1996-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44904C2 true UA44904C2 (uk) 2002-03-15

Family

ID=21762972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97031116A UA44904C2 (uk) 1996-03-25 1997-03-12 Лікарський засіб з пролонгованою дією на основі капсульованого гідрохлориду венлафаксину та способи лікування

Country Status (34)

Country Link
EP (2) EP0797991B1 (uk)
JP (2) JP4771565B2 (uk)
KR (1) KR101096512B1 (uk)
CN (2) CN1090018C (uk)
AR (1) AR006519A1 (uk)
AT (1) ATE257011T1 (uk)
AU (1) AU727653B2 (uk)
BR (1) BR9701304A (uk)
CA (1) CA2199778C (uk)
CO (1) CO4761054A1 (uk)
CY (1) CY2442B1 (uk)
CZ (1) CZ291637B6 (uk)
DE (1) DE69727000T2 (uk)
DK (1) DK0797991T3 (uk)
EG (1) EG24198A (uk)
ES (1) ES2210454T3 (uk)
HK (1) HK1056686A1 (uk)
HU (1) HU224617B1 (uk)
IL (1) IL120382A (uk)
IN (1) IN187337B (uk)
NO (2) NO320355B1 (uk)
NZ (1) NZ314442A (uk)
PA (1) PA8426401A1 (uk)
PE (1) PE57198A1 (uk)
PL (2) PL188444B1 (uk)
PT (1) PT797991E (uk)
RU (1) RU2176912C2 (uk)
SK (1) SK281530B6 (uk)
SV (1) SV1997000015A (uk)
TR (1) TR199700190A2 (uk)
TW (1) TW493993B (uk)
UA (1) UA44904C2 (uk)
UY (1) UY24613A1 (uk)
ZA (1) ZA972403B (uk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada
UA77145C2 (en) * 1997-11-05 2006-11-15 Wyeth Corp Extended release dosage formulation
JP3379461B2 (ja) * 1998-08-06 2003-02-24 三菱電機株式会社 コア部材の積層金型装置、コア部材の積層方法および電動機
IE990406A1 (en) 1999-05-20 2000-12-27 Elan Corp Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
DZ3256A1 (fr) * 1999-05-20 2000-11-30 Elan Corp Plc Preparations d'inhibiteurs specifiques du recaptage de la serotonine a liberation multiparticulaire regulee
ES2162746B1 (es) * 1999-10-21 2003-02-16 Lipotec Sa Microcapsulas para la estabilizacion de productos cosmeticos, farmaceuticos o de alimentacion.
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
GB0025208D0 (en) 2000-10-13 2000-11-29 Euro Celtique Sa Delayed release pharmaceutical formulations
EP1334082A4 (en) * 2000-10-19 2006-02-01 Teva Pharma CRYSTALLINE BASIS OF VENLAFAXINE AND NEW POLYMORPHS OF VENLAFAXINE HYDROCHLORIDE AND PREPARATION THEREOF
SE0102886D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102888D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102887D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
HUP0104872A3 (en) * 2001-11-13 2004-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New polymorphic forms of venlafaxine, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IL146462A (en) 2001-11-13 2015-02-26 Lycored Bio Ltd Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride
US6717015B2 (en) 2002-03-28 2004-04-06 Synthon Bv Venlafaxine besylate
AU2003219117A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Synthon B.V. Extended release venlafaxine formulations
US6696496B2 (en) 2002-03-28 2004-02-24 Synthon Bv Low water-soluble venlafaxine salts
EA011579B1 (ru) * 2003-02-07 2009-04-28 Актавис Груп Хф Композиция с пролонгированным высвобождением венлафаксина
TW200503670A (en) * 2003-03-28 2005-02-01 Sandoz Ag Venlafaxine compositions
ES2277030T3 (es) 2003-05-02 2007-07-01 Dexcel Ltd. Formulacion en comprimidos de venlafaxina de liberacion prolongada.
IN2003MU00504A (uk) * 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
EP1502587B1 (en) 2003-07-30 2006-08-23 Pharmathen S.A. Sustained release formulation for Venlafaxine hydrochloride
WO2005048979A2 (en) * 2003-10-06 2005-06-02 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets
HUP0303382A2 (hu) * 2003-10-10 2005-08-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek
EP1523979A1 (en) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Extended release pharmaceutical dosage form
EP1523981A1 (en) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Extended release formulations of venlafaxine
DE10359154A1 (de) 2003-12-16 2005-07-28 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin und Venlafaxinhydrochlorid der Form I
WO2005074895A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Alembic Limited Extended release coated microtablets of venlafaxine hydrochloride
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US7776358B2 (en) 2004-07-22 2010-08-17 Synthon Ip Inc. Extended release venlafaxine besylate tablets
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
CN100463676C (zh) * 2004-11-11 2009-02-25 成都康弘药业集团股份有限公司 一种盐酸文拉法辛控释片制剂及其制备方法
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CA2648280C (en) * 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
JP5826456B2 (ja) 2006-04-26 2015-12-02 アルファファーム ピーティーワイ リミテッド コーティングされていない分離したユニットおよび延長放出マトリクスを含む制御放出配合物
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
KR100791194B1 (ko) * 2006-06-12 2008-01-02 코오롱제약주식회사 염산 벤라팍신의 경구 투여용 서방성 펠렛 및 그 제조방법
LT2531181T (lt) * 2010-02-03 2019-07-10 Pharma Two B Ltd. Rasagilino uždelsto atpalaidavimo kompozicijos ir jų panaudojimas
WO2011132008A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 EGIS Gyűgyszergyár Nyilvánosan Múködő Részvény társaság Controlled release pharmaceutical composition
CA2826180C (en) 2011-01-31 2020-09-01 Serotech, Llc Dosage regimen, medication dispensing package and uses thereof for the treatment of major depressive disorder
CN103893151B (zh) * 2012-12-31 2018-04-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法
CN114288273B (zh) * 2022-02-11 2022-10-18 桂林华信制药有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其生产工艺

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1561204A (en) * 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US4761501A (en) * 1983-10-26 1988-08-02 American Home Products Corporation Substituted phenylacetamides
IE60311B1 (en) 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US6440457B1 (en) * 1993-05-27 2002-08-27 Alza Corporation Method of administering antidepressant dosage form
PT1153603E (pt) * 1993-06-28 2007-01-31 Wyeth Corp Novos tratamentos utilizando derivados de fenetilamina
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada

Also Published As

Publication number Publication date
HK1056686A1 (en) 2004-02-27
EG24198A (en) 2008-10-14
CA2199778A1 (en) 1997-09-25
CA2199778C (en) 2005-12-20
AU1640097A (en) 1997-10-02
PL188444B1 (pl) 2005-02-28
DK0797991T3 (da) 2004-04-05
HUP9700589A2 (en) 1997-09-29
CY2442B1 (en) 2004-11-12
NO20050379L (no) 1997-09-26
NO971206L (no) 1997-09-26
ZA972403B (en) 1998-09-21
MX9701873A (es) 1997-09-30
BR9701304A (pt) 1998-09-29
DE69727000D1 (de) 2004-02-05
TR199700190A2 (xx) 1997-10-21
PE57198A1 (es) 1998-10-10
ATE257011T1 (de) 2004-01-15
AU727653B2 (en) 2000-12-21
SK281530B6 (sk) 2001-04-09
KR970064599A (ko) 1997-10-13
AR006519A1 (es) 1999-09-08
TW493993B (en) 2002-07-11
NO320355B1 (no) 2005-11-28
CZ77297A3 (en) 1997-11-12
HU224617B1 (hu) 2005-11-28
UY24613A1 (es) 2000-09-29
EP0797991B1 (en) 2004-01-02
CZ291637B6 (cs) 2003-04-16
EP2881110A1 (en) 2015-06-10
KR101096512B1 (ko) 2014-11-28
NZ314442A (en) 1999-06-29
PA8426401A1 (es) 2000-05-24
EP0797991A1 (en) 1997-10-01
HUP9700589A3 (en) 2001-03-28
IN187337B (uk) 2002-03-30
IL120382A0 (en) 1997-07-13
JP4771565B2 (ja) 2011-09-14
PL195564B1 (pl) 2007-10-31
PL318954A1 (en) 1997-09-29
ES2210454T3 (es) 2004-07-01
IL120382A (en) 2003-06-24
CN1164389A (zh) 1997-11-12
RU2176912C2 (ru) 2001-12-20
JP2008156374A (ja) 2008-07-10
PT797991E (pt) 2004-05-31
CO4761054A1 (es) 1999-04-27
JPH107552A (ja) 1998-01-13
SK30197A3 (en) 1997-10-08
HU9700589D0 (en) 1997-05-28
NO971206D0 (no) 1997-03-14
DE69727000T2 (de) 2004-06-09
CN1403077A (zh) 2003-03-19
CN1090018C (zh) 2002-09-04
SV1997000015A (es) 1997-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44904C2 (uk) Лікарський засіб з пролонгованою дією на основі капсульованого гідрохлориду венлафаксину та способи лікування
CA1195250A (en) Solid shaped articles
US4717713A (en) Controlled release liquid pharmaceutical
EP0255404B1 (en) Sustained release ibuprofen formulation
CA2406373C (en) Controlled release paracetamol composition
SE453797B (sv) Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt
AU747978B2 (en) Extended release formulation
JPH0751519B2 (ja) 制御された持続性放出医薬配合物
AU2001260212A1 (en) Composition
RU2153337C2 (ru) Таблетка парацетамола и домперидона с пленочным покрытием
KR930008956B1 (ko) 서방형 이부프로펜 제제의 제조방법
JPS62501845A (ja) 制御放出塩化カリウム
US3524910A (en) Sustained relief analgesic compositions
IL106743A (en) Tablets with enhanced bioavailability of claudonic acid
WO2006046933A1 (fr) Agent therapeutique a action sedative et spasmolytique et procede de production de celui-ci (variantes)
EP1331003B1 (en) Extended release formulation containing venlafaxine
RU2106141C1 (ru) Способ получения лекарственной формы ненаркотического анальгетика
MXPA01001969A (es) Tableta de liberacion temporizada que comprende naproxen y pseudoefedrina.
RU2174391C1 (ru) Фармацевтическая композиция с антидепрессантной активностью
CN113521067A (zh) 一种法莫替丁葡萄糖酸锌制剂组合物及其制备方法
MXPA97001873A (en) Prolong release formulation