HU224617B1 - Venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott felszabadulást biztosító gyógyszerforma - Google Patents

Venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott felszabadulást biztosító gyógyszerforma Download PDF

Info

Publication number
HU224617B1
HU224617B1 HU9700589A HUP9700589A HU224617B1 HU 224617 B1 HU224617 B1 HU 224617B1 HU 9700589 A HU9700589 A HU 9700589A HU P9700589 A HUP9700589 A HU P9700589A HU 224617 B1 HU224617 B1 HU 224617B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
venlafaxine
venlafaxine hydrochloride
hydrochloride
hydroxypropyl methylcellulose
Prior art date
Application number
HU9700589A
Other languages
English (en)
Inventor
John C. Clark
John U. Lamer
Deborah M. Sherman
Stephen A. White
Original Assignee
ľ`ÁŮÇ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21762972&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU224617(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ľ`ÁŮÇ filed Critical ľ`ÁŮÇ
Publication of HU9700589D0 publication Critical patent/HU9700589D0/hu
Publication of HUP9700589A2 publication Critical patent/HUP9700589A2/hu
Publication of HUP9700589A3 publication Critical patent/HUP9700589A3/hu
Publication of HU224617B1 publication Critical patent/HU224617B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya a depresszió elleni (antidepresszív) hatású venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott felszabadulást biztosító gyógyszerforma.
A nyújtott felszabadulást biztosító (nyújtott felszabadulású) gyógyszerformákat szokásosan préselt tabletták alakjában a hidrogéles tablettázó technológiai eljárással állítják elő. E tartós felszabadulást biztosító, tablettás adagolási formák előállítása céljából a hatóanyagot hagyományos módon cellulóz-éterekkel - így metil-cellulózzal, etil-cellulózzal vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal - keverik további vivőanyagokkal vagy azok nélkül, és az így kapott keveréket tablettákká préselik. Ha a tablettákat orálisan adagolják, akkor a tablettákban lévő cellulóz-éterek az emésztőrendszer nedvességtartalmának hatására hidratáció következtében megduzzadnak, s így korlátozzák a nedvesség hatását a hatásos komponenssel (hatóanyaggal) szemben. Mivel a nedvesség a cellulóz-étereket fokozatosan kimossa, a víz mélyebben hatol a gélmátrixba, a hatásos komponens lassan oldódik, a gélen keresztül diffundál, s így lehetővé válik a hatóanyag abszorpciója (felszívódása) a szervezetbe. Az ilyen, tartós felszabadulást biztosító adagolási formára példa a fájdalomcsillapító-gyulladáscsökkentő hatású etodolak (védett neve Lodine®), amelyet a 4 966 768 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek.
Ha a tabletták előállítása nem valósítható meg, akkor a gyógyszeriparban szokásos módon kapszulázott gyógyszerformákat készítenek, amelyek a nyújtott vagy tartós felszabadítás sajátságaival rendelkeznek. Ilyen körülmények között a nyújtott felszabadulást biztosító, kapszulás adagolási formák úgy alakíthatók ki, hogy a hatóanyagot egy vagy több kötőanyaggal keverve egységes keveréket képeznek, amelyek vízzel vagy valamilyen oldószerrel - például etanollal - megnedvesítve extrudálható (sajtolható), képlékeny masszát képeznek; ebből a masszából csekély, általában 1 mm méretű, hatóanyagot és mátrixot tartalmazó hengereket sajtolnak, ezeket megfelelő hosszúságúra darabolják, majd standard szferonizálóberendezésben gömb alakú részecskékké (szferoidokká) alakítják. Szárítás után a szferoidok filmmel vonhatók be az oldódás késleltetésére (retardálására). A zselatinkapszulákba a filmbevonatos szferoidok olyan mennyiségét töltik, amely a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges. Egy zselatinkapszulában a hatóanyagot különböző sebességgel felszabadító szferoidok kombinálhatok, s így a kívánt felszabadulási sebességek és vérszintek (vérkoncentrációk) megvalósíthatók. A 4 138 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan, tartós felszabadulású gyógyszerkészítményt ismertet, amely propranolol és mikrokristályos cellulóz keverékét tartalmazó, filmbevonatos szferoidokkal töltött keményzselatin-kapszulából áll, és a filmbevonat etil-cellulózt és adott esetben (hidroxi-propil)-metil-cellulózt és/vagy lágyítószert tartalmaz.
A venlafaxin, kémiai néven 1-[2-(dimetil-amino)-1(4-metoxi-fenil)-etil]-ciklohexanol, a neurofarmakológiai gyógyszerkincs fontos hatóanyaga, amely depresszió kezelésére használatos. A venlafaxint és savaddíciós sóit a 4 535 186 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölték. Jelenleg a venlafaxin-hidrokloridot felnőttek számára préselt tabletták alakjában naponta 75-350 mg mennyiségben, napi két vagy három részdózisra osztva adagolják. A venlafaxin-hidroklorid-tabletták terápiás adagolása során a gyors oldódás a vérplazmában a hatóanyag koncentrációjának gyors növekedését eredményezi az adagolás után, és ezt követi a hatóanyag csökkenése a vérplazmában több órán át, mivel a hatóanyagot a szervezet kiküszöböli vagy metabolizálja; az adagolás után körülbelül 12 órával a terápiás plazmaszintnél alacsonyabb szintek állnak be, s ennek következtében a hatóanyag további adagolása válik szükségessé. Ha a hatóanyagot naponta több dózisra elosztva adagolják, akkor a legáltalánosabb mellékhatás a hányinger, amelyet a venlafaxin-hidrokloriddal kezelt betegek körülbelül 45%-a tapasztal; a betegeknek mintegy 17%-ánál hányás is előfordul.
A következőkben találmányunkat röviden ismertetjük.
A találmány értelmében lehetővé válik nyújtott felszabadulást biztosító, hatóanyagként venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, kapszulázott gyógyszerforma (készítmény) kialakítása, amely egyetlen dózisban adagolva 24 órás időtartamon át a vérszérumban terápiás szintet (koncentrációt) tart fenn.
A találmány szerinti venlafaxin gyógyszerforma adagolásával megvalósítható egy eljárás a plazmakoncentráció időtől való függését ábrázoló, lapos görbeprofil kialakítására, és ennek útján a plazma terápiás koncentrációtartománya pontosabban szabályozható, mint a napi többszöri adagolás útján. Más szavakkal: a találmány révén eljárás valósítható meg éles csúcsok és csökkenések kiküszöbölésére a vérplazma hatóanyag-koncentrációiból, amelyet a napi többszöri adagolás során a konvencionális tablettákból gyorsan felszabaduló venlafaxin-hidroklorid okoz. Lényegében véve a venlafaxin-hidroklorid plazmaszintjei a találmány szerinti, nyújtott felszabadulású gyógyszerformák adagolás után körülbelül 5-8 órán át (optimálisan körülbelül 6 órán át) növekednek, majd megkezdődik a csökkenés egy nyújtott, lényegében lineáris csökkenésen át a plazmaszint csúcsértékétől számítva a 24 órás időtartam megmaradó részén át, miközben a hatóanyag terápiás koncentrációjának legalább a küszöbértéke a teljes, 24 órás periódus során fennáll. Ezzel ellentétben a szokásos, venlafaxin-hidroklorid azonnali felszabadulást biztosító tabletták a plazmaszintek csúcsát 2-4 órán belül hozzák létre. A találmánynak ilyen alkalmazása alapján módszer áll rendelkezésre a venlafaxin-hidroklorid napi többszöri adagolásával együtt járó vérplazmaszintek csúcsainak és minimumainak a mérséklésére; e módszer értelmében egy ilyen kezelésre szoruló betegnek naponta egyszer venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott felszabadulást biztosító gyógyszerformát adagolunk.
A naponta egyszer adagolható, találmány szerinti venlafaxin-hidroklorid gyógyszerformák adaptáció (alkalmazkodás) útján csökkentik a hányinger erősségét és a hányás gyakoriságát, amelyek a napi többszöri adagolás
HU 224 617 Β1 kísérői. Venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott felszabadulást biztosító gyógyszerformával végzett klinikai kísérletek során a hányinger fellépésének valószínűsége már az első hét után nagymértékben csökkent. A venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott felszabadulású gyógyszerforma a szokásos venlafaxin-hidroklorid-tablettákkal szemben statisztikai szempontból szignifikáns javulást mutatott két 8 hetes, és egy 12 hetes klinikai vizsgálatban. A találmány ilyen szempontú alkalmazása alapján módszer áll rendelkezésünkre a venlafaxin-hidroklorid adagolásával együtt járó hányinger erősségének és a hányás gyakoriságának csökkentésére: ez a módszer abban áll, hogy egy venlafaxin-hidrokloriddal végzett kezelésre szoruló betegnek naponta egyszer terápiásán hatásos mennyiségben a venlafaxin-hidrokloridot nyújtott hatású gyógyszerformában adagoljuk.
A következőkben a találmányt részletesen leírjuk.
Az 1-[2-(dimetil-amino)-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-ciklohexanol-hidroklorid polimorf anyag. A mindeddig elkülönített és jellemzett formák közül az (I) jelű formák a kristályosítás kinetikai termékének tekintik, amely a kristályosításra használt oldószerben melegítve a (II) jelű formává alakítható. Az (I) és (II) jelű alakok olvadáspontjuk alapján nem különböztethetők meg, azonban infravörös színképükben és röntgendiffrakciós felvételeikben bizonyos különbségek figyelhetők meg. Találmányunk szerint bármelyik polimorf alak, így az (I) vagy (II) jelű forma egyaránt alkalmazható.
A találmány szerinti, nyújtott hatású gyógyszerformák az 1-[2-(dimetil-amino)-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-ciklohexanol-hidrokloridot mikrokristályos cellulózzal és (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal összekeverve tartalmazzák. A gyöngyök vagy szferoidok (gömb alakú részecskék) formájában kialakított, hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformát (készítményt) etil-cellulóz és (hidroxi-propil)-metil-cellulóz keverékével vonjuk be, így biztosítjuk a burkolat kívánt mértékét, amely a végtermékre vonatkoztatva körülbelül 2 tömeg%-tól körülbelül 12 tömeg%-ig, vagy még előnyösebben körülbelül 5 tömeg%-tól körülbelül 10 tömeg%-ig terjed; a legjobb eredményeket körülbelül 6-8 tömeg% értékek mellett kapjuk. Pontosabban a találmány szerinti, nyújtott felszabadulást biztosító szferoid gyógyszerformák körülbelül 30—40 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot, körülbelül 50-70 tömeg% mikrokristályos cellulózt (NF-minőségű), körülbelül 0,25-1 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulózt (USP-minőségű) és körülbelül 5-10 tömeg% filmbevonatot tartalmaznak. Továbbá előnyösen a szferoid gyógyszerformák körülbelül 35 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot, körülbelül 55-60 tömeg% mikrokristályos cellulózt (NF) (Avicel® PH101), körülbelül 0,5 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulózt (2208 USP; K3, Dow cég) - amelynek viszkozitása 2% vizes oldatban 3 cps, metoxitartalma 19-24% és hidroxi-propoxi-tartalma 4-13% -, valamint körülbelül 6-8 tömeg% filmbevonatot tartalmaznak. (A zárójelbe tett, minőségre vonatkozó USP, NF rövidítések az USA Gyógyszerkönyvére, illetve Formuláriumára vonatkoznak.)
A filmbevonat 80-90 tömeg% etil-cellulózt (NF) és 10-20 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulózt tartalmaz.
Az etil-cellulóz etoxitartalma előnyösen 44,0-51%, viszkozitása 5%-os vizes oldatban 50 cps; a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz USP 2910 minőségű, 2%-os vizes oldatban viszkozitása 6 cps, metoxitartalma 28-30%, hidroxi-propoxi-tartalma 7-12%. Etil-cellulózként kísérleteinkben Aqualon HG 2834 terméket alkalmaztunk.
A találmány szerinti gyógyszerformákban a találmányi alapelv változtatása nélkül a 2208 és 2910 USP-minőségű (hidroxi-propil)-metil-cellulózokkal és NF-minőségű etil-cellulózzal egyenértékű, azonos kémiai és fizikai jellemzőkkel rendelkező termékek is alkalmazhatók a fentebb megnevezett termékek helyett.
Egyáltalában nem volt várható, hogy venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott hatású gyógyszerforma megvalósítható, mivel a venlafaxin-hidroklorid vízben rendkívüli mértékben oldhatónak bizonyult. Számos kísérlet - amelyet a hidrogéles technológiával végeztek nyújtott hatású tabletták előállítására - sikertelennek bizonyult, mivel a préselt tabletták fizikailag nem voltak stabilisak (rossz préselhetőségük vagy bevonatukkal kapcsolatos nehézségek miatt), vagy az oldódási vizsgálatok során túlságosan gyorsan oldódtak. A hidrogéles technológiával készült, nyújtott felszabadulású tabletták általában 2 órán belül 40-50%-os, 4 óra alatt 60-70%-os, és 8 óra alatt 85-100%-os oldódást eredményeztek.
Számos szferoid gyógyszerformát (gyógyszerkészítményt) állítottunk elő: különböző minőségű mikrokristályos cellulóz és (hidroxi-propil)-metil-cellulóz alkalmazásával; a venlafaxin-hidroklorid és töltőanyagok különböző arányával; különböző kötőanyagokkal, például poli(vinii-pirrolidon)-nal, metil-cellulózzal, vízzel és polietilénglikollal (különböző molekulatömeg-tartományok használatával, olyan gyógyszerforma kialakítására, amellyel célszerű, megfelelően extrudálható, granulált keverék kapható). Az extrúziós folyamat során hőfejlődés következett be, amely az extrudált terméket annyira kiszárította, hogy az extrudált hengerformák szferoidokká alakítása megnehezült. (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2208 hozzáadása a venlafaxin-hidroklorid és mikrokristályos cellulóz keverékéhez gyakorlatilag kivitelezhetővé tette a szferoidok gyártását.
Az alábbi példákat a találmány szerinti, nyújtott felszabadulást biztosító, hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformák előállításának illusztrálására közöljük.
1. példa
Venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott felszabadulást biztosító kapszulák 44,8 tömegrész venlafaxin-hidroklorid (szabadbázis-tartalma 88,4%), 74,6 rész mikrokristályos cellulóz (NF) és 0,60 rész (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2208 USP elegyét 41,0 rész víz hozzáadásával összekeverjük. A képlékeny anyagmasszát extrudáljuk, szferonizáljuk és szárítjuk. így bevonat nélküli, hatóanyagot tartalmazó szferoidokat (gömbszerű részecskéket) kapunk.
38,25 rész etil-cellulózt (NF) és 6,75 rész (hidroxi-propil)-metil-cellulózt (2910 USP) metilén-klorid és vízmentes metanol 1:1 térfogatarányú elegyében a filmbevonatot képező anyag teljes oldódásáig keverünk.
HU 224 617 Β1
A bevonatok nélküli szferoidok fluidizált ágyára 1 rész bevonat nélküli szferoidra számítva 0,667 rész bevonóoldatot viszünk, s így olyan, nyújtott felszabadulású, filmmel bevont szferoidokat kapunk, amelyek bevonattartalma 3%.
A szferoidokat szitálva a szitán fennmaradnak azok a bevont szferoidok, amelyek szemcsemérete 0,85-1,76 mm átmérőjű. Ezeket a filmmel bevont, elkülönített szferoidokat a szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltjük.
2. példa
Ugyanúgy járunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, hogy 1 rész bevonat nélküli szferoidra számítva 1,11 rész filmbevonatoldatot alkalmazunk, s így 5%-os bevonattartalmat kapunk.
3. példa
Ugyanúgy járunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, hogy 1 rész bevonat nélküli szferoidra számítva 1,33 rész filmbevonatoldatot alkalmazunk, s így 6%-os bevonattartalmat kapunk.
4. példa
Ugyanúgy járunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, hogy 1 rész bevonat nélküli szferoidra számítva 1,55 rész filmbevonatoldatot alkalmazunk, s így 7%-os bevonattartalmat kapunk.
A bevonattartalom elfogadhatóságát a megmunkált, bevonatos szferoidok kapszulázás előtti oldódási sebessége alapján határozzuk meg. Az oldódási vizsgálat során USP Apparátus 1 berendezést (kosarat) alkalmazunk percenként 100 fordulatszámmal (100 rpm), 37 °C hőmérsékletű, tisztított vízben. Ha az érték egyezik az 1. táblázatban megadott oldódási sebességgel, akkor ez biztosítja a találmány szerinti, nyújtott felszabadulású kapszulák hatóanyag-komponensének terápiás vérszintjét 24 órán át. Ha a bevont szferoidoknak egy adott tétele olyan lassan szabadítja fel a hatóanyagot, hogy ez a kívánt oldódási sebességgel nem egyeztethető össze, akkor bevonat nélküli szferoidokat vagy kisebb bevonattartalmú szferoidokat adhatunk ehhez a tételhez, s így alapos összekeverés után olyan, betöltésre alkalmas tételt kapunk, amely a vér hatóanyag-koncentrációját gyorsan megnöveli. A bevonatos szferoidok olyan tételét, amely túlságosan gyorsan szabadítja fel a hatóanyagot, további filmbevonattal láthatjuk el, s így a kívánt oldódási profil elérhető.
1. táblázat
Bevonatos szferoidok elfogadható oldódási sebességei
Idő (óra) A felszabadult venlafaxin-HCI átlagos %-a
2 <30
4 30-55
8 55-80
12 65-90
24 >80
Venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, bevonatos szferoidok tételeit - amelyek oldódási sebessége az
1. táblázatban látható értéknek megfelel - keményzselatin-kapszulákba töltjük olyan mennyiségben, amely az adagolási egységtől megkívánt szintet biztosítja. A jelenlegi, közvetlen felszabadulást biztosító, standard adagolási egységként alkalmazott tabletta 25, 37,5, 50, 75, illetve 100 mg venlafaxinnal ekvivalens mennyiségű venlafaxin-hidrokloridot olyan mennyiségben töltjük, amely ekvivalens a jelenleg alkalmazott tablettában lévő mennyiséggel, egészen körülbelül 150 mg venlafaxin-hidroklorídig terjedő mennyiségben.
A venlafaxin-hidroklorid oldódását a nyújtott felszabadulású kapszulákból az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvében (USP) előírt módon, az 1. berendezés alkalmazásával, 100 rpm fordulatszámmal 0,9 liter mennyiségű vízben határozzuk meg. Az oldásra alkalmazott közegből a meghatározott időpontokban szűrt mintát veszünk. A tiszta oldat abszorbanciáját 240 nanométertől (nm) 450 nm-ig meghatározzuk az oldásra alkalmazott közeggel szemben. 450 nm-től 400 nm-ig alapértéket veszünk, és ezt 240 nm-ig kiterjesztjük. A maximális abszorbancia hullámhosszánál észlelt abszorbanciát erre az alapértékre vonatkoztatva határozzuk meg (a maximális abszorbancia hullámhossza körülbelül 274 nm). Hat keményzselatin-kapszulába elméleti mennyiségű venlafaxin-hidroklorid szferoidokat töltünk, és oldódásukat mérjük. A standardminták venlafaxin-hidroklorid standardoldatait tartalmazzák, egy keményzselatin-kapszula korrekciós oldatot tartalmaz. A felszabadult venlafaxin százalékos értékét az alábbi egyenletből számítjuk ki:
Felszabadult ven- (As)(Wr)(S)(V1 )(0,88) lafaxin-hidroklorid =-Ί00 (Ar)(V2)(C) ahol:
As a készítményminta abszorbanciája;
Wr a standard referens anyag tömege mg-ban;
S a standardreferens erőssége tizedes törtben;
V1 az oldódásra alkalmazott közegnek az adagolási forma oldására felhasznált térfogata ml-ben;
0,888 a szabad bázis tartalma százalékban;
Ar a standardkészítmény abszorbanciája;
V2 a standardreferens oldat térfogata ml-ben; és C a kapszulaigény mg-ban.
A 2. táblázat mutatja a venlafaxin szintjének a függését az időtől, ha: 75 mg-os szokásos, közvetlen felszabadulást biztosító tablettát adagolunk 12 óránként; két 75 mg-os, nyújtott felszabadulást biztosító kapszulát adagolunk egy időben 24 óránként; és egy 150 mg-os, nyújtott felszabadulást biztosító kapszulát adagolunk 24 óránként egyszer férfiaknak. Ezek az egyének az adagolási rend szerint már kaptak venlafaxin-hidrokloridot, ezért vérplazmaszintjük a zérus időpontban nem volt zérus, amidőn az adagolást végeztük.
HU 224 617B1
2. táblázat
A plazma venlafaxinszintje (ng/ml) az idő függvényében, a szokásos (nem nyújtott felszabadulású) tablettát a nyújtott felszabadulást biztosító kapszulával összehasonlítva
Idő (óra) 75 mg-os IR tabletta (12 óránként) 2*75 mg-os ER kapszula (24 óránként) 1*150 mg-os ER kapszula (24 óránként)
0 62,3 55,0 55,8
0,5 76,3
1 135,6 53,3 53,2
2 212,1 69,8 70,9
4 162,0 138,6 133,3
6 114,6 149,0 143,5
8 86,7 129,3 129,5
10 118,4 114,4
12 51,9 105,1 105,8
12,5 74,7
13 127,5
14 161,3 90,5 91,3
16 134,6 78,2 78,5
18 106,2
20 83,6 62,7 63,3
24 57,6 56,0 57,3
rövidítések: IR=közvetlen felszabadulást biztosító tabletta
ER=nyújtott felszabadulást biztosító kapszula
A 2. táblázat azt mutatja, hogy két, kapszulánként 75 mg venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott felszabadulású kapszula és egy, kapszulánként 150 mg venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott felszabadulású kapszula nagyon hasonló vérszintet eredményez. Az adatokból az is látható, hogy 24 órával bármelyik, nyújtott felszabadulást biztosító gyógyszerforma adagolása után a plazmaszint nagyon közel áll ahhoz a plazmaszinthez, amelyet két, egyenként 75 mg venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, közvetlen felszabadulású tabletta 12 órás időközökben végzett adagolása eredményez.
Továbbá a venlafaxin nyújtott felszabadulású gyógyszerformával kapott plazmaszintjei nem növekednek azon csúcsszintekig, amelyeket a szokásos, közvetlen felszabadulású tabletták 12 óránkénti adagolása eredményez. A nyújtott felszabadulású kapszulából származó venlafaxin csúcsszintjét - amely kissé 150 ng/ml alatt van - körülbelül 6 órán belül érjük el (±2 óra) ezzel a specifikus dózissal, ha azt a jelenlegi, közvetlen felszabadulást biztosító, venlafaxin-hidrokloridos gyógyszerformával kezelt betegeknek adagoljuk. A venlafaxin csúcsplazmaszintjét - amely kissé 200 ng/ml feletti érték - az adagolás után 2 órán belül elérjük, ezt követően gyorsan csökken.
A 3. táblázat mutatja a venlafaxin vérplazmaszintjeit férfiakon, akiknek vérplazmaszintjük a kiindulópontban zérus. A venlafaxin vérplazma-koncentrációjának a csúcsát itt is körülbelül 6 órával az adagolás után figyelhetjük meg, ha a megadott mennyiségben, nyújtott felszabadulású kapszulákban adagoljuk a venlafaxin-hidrokloridot. Azokon az egyéneken, akik egyetlen 50 mg-os, közvetlen felszabadulású tablettát kaptak, a plazmaszint csúcsa körülbelül 4 óra elmúltával jelentkezett. Összehasonlítás céljára a szokásosan formált tablettával kezelt egyének venlafaxin-plazmaszintjei hármas faktorral szorozhatok, hogy az egyszeri, 150 mg-os közönséges (szokásos) gyógyszerformában adott dózisra várt plazmaszinteket megközelítsük.
3. táblázat
Előzőleg zérus venlafaxin-vérszintű (vérkoncentrációjú) férfiak vérplazmaszintjei
Idő (óra) 75 mg-os IR tabletta 2*75 mg-os ER kapszula 1*150 mg-os ER kapszula
0 0 0 0
1 27,87 1,3 0
1,5 44,12 6,0 2,2
2 54,83 20,6 12,8
4 66,38 77,0 81,0
6 49,36 96,5 94,4
8 30,06 93,3 86,9
10 21,84 73,2 72,8
12 15,91 61,3 I 61,4
14 13,73 52,9 51,9
16 10,67 47,5 41,1
20 5,52 35,2 34,0
24 3,56 29,3 28,5
28 2,53 23,4 22,9
36 1,44 11,9 13,5
48 0,66 5,8 5,2
rövidítések: IR=közvetlen felszabadulást biztosító tabletta
ER=nyújtott felszabadulást biztosító kapszula
A venlafaxin vérplazma-koncentrációit az alábbi eljárással mértük. Az egyénektől a vérmintákat heparinozott, evakuált vérvizsgáló kémcsövekbe gyűjtöttük, és a kémcsöveket többször enyhén megforgattuk. A kémcsöveket a lehető legrövidebb időn belül 2500 rpm fordulatszámmal 15 percig centrifugáltuk. A plazmát műanyag kémcsövekbe pipettáztuk, és az elemzés elvégzéséig -20 °C hőmérsékleten tároltuk.
Minden egyes plazmaminta 1 ml térfogatához műanyag kémcsőben 150 pl belső standard törzsoldatot (150 μΙ/ml) adtunk. Minden egyes kémcsőbe 0,2 ml telített nátrium-borát-oldatot adtunk, és örvénykeverést alkalmaztunk. Ezután 5 ml dietil-étert adtunk minden egyes kémcsőbe, amelyet kupakkal zártunk le, és nagy sebességgel 10 percig rázattuk. Ezután a kémcsöveket 5 percig 3000 rpm sebességgel centrifugáltuk. A vizes réteget szárazjéggel fagyasztottuk, és a szerves réteget tiszta, csavaros fedővel ellátott kémcsőbe vittük át. Minden egyes kémcsőbe 0,3 ml, 0,01 N sósavoldatot adtunk, és 10 percen át nagy sebességgel rázattuk. A vizes réteget fagyasztottuk, a szerves réteget eltávo5
HU 224 617 Β1 lítottuk, és elvetettük. A mozgófázisból [23:77 arányú acetonitril: (0,1 mol/l egyszer bázisos ammónium-foszfát-pufferoldat, pH=4,4)] 50 μΙ-t adtunk minden egyes kémcsőbe, örvénykeverést alkalmaztunk, majd 50 pl mennyiségű mintákat injektáltunk Supelco Supelcoil LC-8 DB (5 cm-4,6 mm, 5 μΙ) oszlopra egy nagynyomású folyadékkromatográfiás berendezésben, amely Waters Lambda Max 481 detektorral vagy ezzel egyenértékű eszközzel volt ellátva (detektálás 229 nm-en). Különböző koncentrációjú venlafaxin-hidroklorid-oldatokat alkalmaztunk standardokként.
így tehát a venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, tartós felszabadulást biztosító adagolási forma kívánt oldódási sebességét - amely a hidrogéles tablettatechnológia útján nem volt megvalósítható - a találmány szerinti, filmbevonatos, szferoid készítményekkel elértük.

Claims (7)

1. Nyújtott felszabadulást biztosító venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, kapszulázott gyógyszerforma, amely etil-cellulózzal és (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal bevont, venlafaxin-hidrokloridot, mikrokristályos cellulózt és (hidroxi-propil)-metil-cellulózt tartalmazó szferoidok gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazó keményzselatin-kapszulából áll.
2. Az 1. igénypont szerinti, nyújtott felszabadulást biztosító gyógyszerforma, ahol a szferoidok körülbelül
37,3 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot, körülbelül 0,5 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2208-at és körülbelül 62,17 tömeg% mikrokristályos cellulózt tartalmaznak.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a filmbevonat a teljes tömegre vonatkoztatva 4,81 tömeg% etil-cellulózt és 0,85 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulózt tartalmaz.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a filmbevonat a teljes tömegre vonatkoztatva 4,04 tömeg% etil-cellulózt és 0,714 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulózt tartalmaz.
5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a filmbevonat a teljes tömegre vonatkoztatva 2,48 tömeg% etil-cellulózt és 0,437 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulózt tartalmaz.
6. Az 1. igénypont szerinti készítmény napi egyszeri adagolásra, amely 37,3% venlafaxint, 62,17% mikrokristályos cellulózt és 0,5% 2208 típusú (hidroxi-propil)-metil-cellulózt tartalmazó, 85% HG 2834 típusú etil-cellulózból és 15% 2910 típusú (hidroxi-propil)-metil-cellulózból álló keverék megfelelő mennyiségével bevont szferoidokból áll, és amely bevonatos szferoidok oldódási profilja 24 órás időszakon át a kívánt felszabadulási sebességet eredményezi.
7. A 6. igénypont szerinti készítmény, amely alacsonyabb, 150 ng/ml-ig terjedő szérum-csúcskoncentrációt, és 24 órás időszakon át tartós, terápiásán hatásos plazmaszinteket eredményez.
HU9700589A 1996-03-25 1997-03-14 Venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott felszabadulást biztosító gyógyszerforma HU224617B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1400696P 1996-03-25 1996-03-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9700589D0 HU9700589D0 (en) 1997-05-28
HUP9700589A2 HUP9700589A2 (en) 1997-09-29
HUP9700589A3 HUP9700589A3 (en) 2001-03-28
HU224617B1 true HU224617B1 (hu) 2005-11-28

Family

ID=21762972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700589A HU224617B1 (hu) 1996-03-25 1997-03-14 Venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott felszabadulást biztosító gyógyszerforma

Country Status (34)

Country Link
EP (2) EP2881110A1 (hu)
JP (2) JP4771565B2 (hu)
KR (1) KR101096512B1 (hu)
CN (2) CN1090018C (hu)
AR (1) AR006519A1 (hu)
AT (1) ATE257011T1 (hu)
AU (1) AU727653B2 (hu)
BR (1) BR9701304A (hu)
CA (1) CA2199778C (hu)
CO (1) CO4761054A1 (hu)
CY (1) CY2442B1 (hu)
CZ (1) CZ291637B6 (hu)
DE (1) DE69727000T2 (hu)
DK (1) DK0797991T3 (hu)
EG (1) EG24198A (hu)
ES (1) ES2210454T3 (hu)
HK (1) HK1056686A1 (hu)
HU (1) HU224617B1 (hu)
IL (1) IL120382A (hu)
IN (1) IN187337B (hu)
NO (2) NO320355B1 (hu)
NZ (1) NZ314442A (hu)
PA (1) PA8426401A1 (hu)
PE (1) PE57198A1 (hu)
PL (2) PL195564B1 (hu)
PT (1) PT797991E (hu)
RU (1) RU2176912C2 (hu)
SK (1) SK281530B6 (hu)
SV (1) SV1997000015A (hu)
TR (1) TR199700190A2 (hu)
TW (1) TW493993B (hu)
UA (1) UA44904C2 (hu)
UY (1) UY24613A1 (hu)
ZA (1) ZA972403B (hu)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada
UA77145C2 (en) * 1997-11-05 2006-11-15 Wyeth Corp Extended release dosage formulation
JP3379461B2 (ja) * 1998-08-06 2003-02-24 三菱電機株式会社 コア部材の積層金型装置、コア部材の積層方法および電動機
IE990406A1 (en) 1999-05-20 2000-12-27 Elan Corp Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
DE60035579T2 (de) * 1999-05-20 2008-04-17 Elan Corp. Plc Multipartikuläre arzneizusammensetzungen mit gesteuerter wirkstoffabgabe enthaltend selektive inhibitoren der serotoninwiederaufnahme
ES2162746B1 (es) * 1999-10-21 2003-02-16 Lipotec Sa Microcapsulas para la estabilizacion de productos cosmeticos, farmaceuticos o de alimentacion.
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
GB0025208D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Euro Celtique Sa Delayed release pharmaceutical formulations
US20020143211A1 (en) * 2000-10-19 2002-10-03 Ben-Zion Dolitzky Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochlorid, processes for preparing thereof
SE0102886D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102887D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
SE0102888D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
HUP0104872A3 (en) * 2001-11-13 2004-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New polymorphic forms of venlafaxine, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IL146462A (en) 2001-11-13 2015-02-26 Lycored Bio Ltd Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride
EP1485344A1 (en) 2002-03-28 2004-12-15 Synthon B.V. Venlafaxine besylate
AU2003219117A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Synthon B.V. Extended release venlafaxine formulations
US6696496B2 (en) 2002-03-28 2004-02-24 Synthon Bv Low water-soluble venlafaxine salts
WO2004069228A2 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Omega Farma Ehf. Sustained release formulations of venlafaxine
TW200503670A (en) * 2003-03-28 2005-02-01 Sandoz Ag Venlafaxine compositions
DE60309565T3 (de) * 2003-05-02 2015-01-15 Dexcel Ltd. Tablettenzubereitung mit verlängerter Freisetzung von Venlafaxin
IN2003MU00504A (hu) * 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
EP1502587B1 (en) 2003-07-30 2006-08-23 Pharmathen S.A. Sustained release formulation for Venlafaxine hydrochloride
WO2005048979A2 (en) * 2003-10-06 2005-06-02 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets
HUP0303382A2 (hu) * 2003-10-10 2005-08-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek
EP1523981A1 (en) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Extended release formulations of venlafaxine
EP1523979A1 (en) * 2003-10-13 2005-04-20 Wyeth Extended release pharmaceutical dosage form
DE10359154A1 (de) 2003-12-16 2005-07-28 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin und Venlafaxinhydrochlorid der Form I
JP2007520547A (ja) 2004-02-04 2007-07-26 アレムビック・リミテッド ベンラファキシン塩酸塩の徐放性コーティングされた小型錠剤
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US7776358B2 (en) 2004-07-22 2010-08-17 Synthon Ip Inc. Extended release venlafaxine besylate tablets
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
CN100463676C (zh) * 2004-11-11 2009-02-25 成都康弘药业集团股份有限公司 一种盐酸文拉法辛控释片制剂及其制备方法
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
EP2010158B1 (en) 2006-04-26 2016-02-17 Alphapharm Pty Ltd. Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
KR100791194B1 (ko) * 2006-06-12 2008-01-02 코오롱제약주식회사 염산 벤라팍신의 경구 투여용 서방성 펠렛 및 그 제조방법
US9943489B2 (en) * 2010-02-03 2018-04-17 Pharmatwob Ltd. Extended release formulations of rasagiline and uses thereof
WO2011132008A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 EGIS Gyűgyszergyár Nyilvánosan Múködő Részvény társaság Controlled release pharmaceutical composition
CA2826180C (en) 2011-01-31 2020-09-01 Serotech, Llc Dosage regimen, medication dispensing package and uses thereof for the treatment of major depressive disorder
CN103893151B (zh) * 2012-12-31 2018-04-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法
KR20200005576A (ko) 2017-05-17 2020-01-15 컨플루언스 파마슈티컬스, 엘엘씨 호모타우린 및 이의 염의 제형
CN114288273B (zh) * 2022-02-11 2022-10-18 桂林华信制药有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其生产工艺

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1561204A (en) * 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
US4761501A (en) * 1983-10-26 1988-08-02 American Home Products Corporation Substituted phenylacetamides
IE60311B1 (en) 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US6440457B1 (en) * 1993-05-27 2002-08-27 Alza Corporation Method of administering antidepressant dosage form
EP1738753B1 (en) * 1993-06-28 2008-04-23 Wyeth New treatments using phenethylamine derivatives
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada

Also Published As

Publication number Publication date
CO4761054A1 (es) 1999-04-27
HK1056686A1 (en) 2004-02-27
JPH107552A (ja) 1998-01-13
PL188444B1 (pl) 2005-02-28
IL120382A0 (en) 1997-07-13
CA2199778A1 (en) 1997-09-25
KR970064599A (ko) 1997-10-13
IN187337B (hu) 2002-03-30
EP2881110A1 (en) 2015-06-10
HUP9700589A2 (en) 1997-09-29
ZA972403B (en) 1998-09-21
HUP9700589A3 (en) 2001-03-28
HU9700589D0 (en) 1997-05-28
MX9701873A (es) 1997-09-30
NO320355B1 (no) 2005-11-28
EG24198A (en) 2008-10-14
CZ291637B6 (cs) 2003-04-16
NO971206D0 (no) 1997-03-14
CY2442B1 (en) 2004-11-12
DK0797991T3 (da) 2004-04-05
UA44904C2 (uk) 2002-03-15
JP2008156374A (ja) 2008-07-10
EP0797991B1 (en) 2004-01-02
ES2210454T3 (es) 2004-07-01
TR199700190A2 (xx) 1997-10-21
AR006519A1 (es) 1999-09-08
PE57198A1 (es) 1998-10-10
NZ314442A (en) 1999-06-29
PA8426401A1 (es) 2000-05-24
JP4771565B2 (ja) 2011-09-14
CN1164389A (zh) 1997-11-12
UY24613A1 (es) 2000-09-29
SV1997000015A (es) 1997-08-13
CZ77297A3 (en) 1997-11-12
DE69727000T2 (de) 2004-06-09
CA2199778C (en) 2005-12-20
SK30197A3 (en) 1997-10-08
CN1403077A (zh) 2003-03-19
PT797991E (pt) 2004-05-31
AU1640097A (en) 1997-10-02
EP0797991A1 (en) 1997-10-01
KR101096512B1 (ko) 2014-11-28
PL318954A1 (en) 1997-09-29
IL120382A (en) 2003-06-24
CN1090018C (zh) 2002-09-04
NO971206L (no) 1997-09-26
NO20050379L (no) 1997-09-26
PL195564B1 (pl) 2007-10-31
TW493993B (en) 2002-07-11
AU727653B2 (en) 2000-12-21
SK281530B6 (sk) 2001-04-09
DE69727000D1 (de) 2004-02-05
BR9701304A (pt) 1998-09-29
ATE257011T1 (de) 2004-01-15
RU2176912C2 (ru) 2001-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224617B1 (hu) Venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott felszabadulást biztosító gyógyszerforma
US6274171B1 (en) Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
EP1028718B1 (en) Extended release formulation containing venlafaxin
US20030215507A1 (en) Extended release formulation
EP1331003B1 (en) Extended release formulation containing venlafaxine
US20060073201A1 (en) Extended release formulation
AU2003259586B2 (en) Extended release formulation
MXPA97001873A (en) Prolong release formulation

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20051013

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees