CN103893151B - 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸文拉法辛缓释胶囊，本发明制备的缓释胶囊内容物为缓释微丸，该微丸由含药丸芯以及缓释衣膜组成，含药丸芯含有盐酸文拉法辛、羟丙甲基纤维素和微晶纤维素。本发明制备的盐酸文拉法辛缓释胶囊释药平稳，无有机溶剂残留问题，产品服用安全，生产环境友好。本发明还提供一种盐酸文拉法辛缓释胶囊制备方法，该方法生产效率高、工艺简单、操作方便、成本低、易于产业化生产，为药品生产企业节约了成本，并能产生可观的经济和社会效益。

Description

一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种药物制剂，具体的涉及一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

盐酸文拉法辛(Venlafaxine HCl)，化学名称为(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环已醇盐酸盐。化学结构式：

。

本品适用于各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症，及广泛性焦虑症，属于5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂。目前，盐酸文拉法辛速释片剂的成人剂量为75~350mg/天，一天分2~3次分别服用。盐酸文拉法辛速释片剂给药后，药物快速溶解释放，短时间导致高血药浓度，然后迅速下降，因此需要增加药物的用量，当患者每天多次服用时，会引起恶心呕吐等不良反应。考虑到患者受神经学疾病的困扰，频繁给药易产生断药的问题。盐酸文拉法辛突然断药会导致撤药症状，包括疲劳、眩晕、恶心、头痛和烦躁不安等。因此，盐酸文拉法辛缓释制剂可以很好的提高患者的顺应性，降低不良反应。

目前国内外上市的盐酸文拉法辛缓释制剂有缓释胶囊和缓释片，其中国外惠氏公司的怡诺思为24小时缓释微丸胶囊，国内成都大西南制药的缓释片12小时即释放完全，采用的是渗透泵控释技术。

缓释制剂的首选剂型为片剂，一般采用亲水凝胶骨架技术制备，将活性成分与纤维素酯如甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素混合在一起，还可以加入或不加其他赋形剂，并将其压制成片。当片剂口服给药时，片剂中的纤维素酯与消化系统中的水分发生水合作用而膨胀，从而使活性成分有限地暴露在水分中。当纤维素酯逐渐被水分溶解后，水更深地渗入凝胶基质中，活性成分慢慢溶解并扩散进凝胶中，使其能够被机体吸收。但水溶性好的药物很难采用此技术制备24小时长效缓释制剂，因为水溶性药物的释放会在凝胶骨架的内部留下“空洞”导致片剂局部膨胀，甚至起到崩解剂的作用，使药物快速释放。

CN97109594.9提到由于压成的片剂的稳定性差（可压缩性差或易剥离）且溶解太迅速，采用此技术制备缓释片的大量实验都不成功。通常，水凝胶缓释片2小时溶解40~50%，4小时溶解60~70%，8小时溶解85~100%。

当片剂生产不可行时，常规方法是制备成胶囊剂型，尤其是缓释微丸胶囊，通常一个剂量由几十甚至几百的微丸组成，制剂的释药行为是各个微丸释药行为的总和，个别微丸在制备上的失误或缺陷不致于对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于其他形式的缓释制剂。

一般微丸的制备方法有三种：丸芯上药法、层积法、挤出滚圆法。

丸芯上药法，将药物通过包衣的方法一层层包裹在空白丸芯表面。层积法，药物与辅料的混合物在混合器或离心制粒机中混合，同时向设备中加入液体，在此过程中粉末混合物相互粘附在一起，在切力和磨力的作用下变成球形。挤出滚圆法，将药物与辅料混合成均匀的混合物，然后用水或溶剂使其润湿形成可挤压的胶质物后使用挤出机挤出，挤出物直径很小，一般为0.4~2.0mm的圆柱形，再在滚圆机中切成合适长度的圆柱并制成球形。

CN200680032546.9公开了一种文拉法辛盐酸盐的控释药物组合物及制备方法，其包括惰性核，在所述惰性核上均匀包被药物层，所述药物层又包被硬化剂和亲脂剂的层。硬化剂和亲脂剂需用有机溶剂溶解，其中乙醇和丙酮为优选溶剂。此发明采用有机溶剂溶解包衣材料进行包衣，不仅在生产安全方面存在重大隐患，所有设备、厂房均需具备防爆功能，而且容易残留在药物中对患者造成伤害，对生产过程中的操作人员的健康也造成危害，所以生产过程中应尽量避免使用。

CN200480033714.7涉及一种包含立释小药丸和缓释小药丸的文拉法辛控释制剂形式。本发明采用丸芯上药法制备立释小药丸，将盐酸文拉法辛和粘合剂，如乙基纤维素、羟丙甲基纤维素等均匀分散在异丙醇中，喷洒至惰性丸芯得含药小丸。

CN200810204299.7公开了一种文拉法辛缓释制剂的制备方法，将文拉法辛和粘合剂均匀分散在异丙醇中，喷洒至蔗糖丸芯，干燥得含药小丸，聚丙烯酸树脂水分散体包衣的包衣小丸。

CN201010588764.9公开了一种文拉法辛缓释制剂及其制备方法，其微丸由含药丸芯和包衣层组成，含药丸芯包括惰性核和包被于惰性核上的文拉法辛和辅料，包衣层为缓释包衣。

以上发明均采用丸芯上药法制备含药小丸，丸芯上药法具有以下缺点：

1、生产效率差。由于药物是以溶液或者混悬液的形式喷于微丸表面，喷液速率影响上药速率，由于微丸粒径小，相互易粘连，喷液速率往往较小，生产效率低；

2、成品收率低。由于包衣过程中溶剂的挥发，包衣液中的药物会提前干燥且无法回收，并不能完全粘合在微丸上；

3、释药性能不理想。由于药物没有扩散纵深，药物富集在微丸表面，此种方法得到的缓释微丸往往初期释放较快，而后期释放较慢。

另外，盐酸文拉法辛缓释胶囊的规格较大（75mg/粒），如采用微丸上药，时间较长，生产效率低下，因此盐酸文拉法辛并不适合采用丸芯上药法制备。

现有技术中还有部分技术是采用含药小丸进行双层包衣来制备盐酸文拉法辛微丸的。

CN200480008398.8公开了包含具有双层包衣的小丸的文拉法辛组合物，其包含a)包含盐酸文拉法辛的丸芯；b)包含亲脂性层或水略溶性层的第一层包衣；和c)包含水不溶性聚合物或聚合物混合物的第二层包衣。

CN200610165403.7公开了一种可24小时持续释放的缓释包衣小丸，该包衣小丸由含盐酸文拉法辛、微晶纤维素和羟丙甲基纤维素的丸芯、隔离层和缓释层组成。

以上技术涉及多层包衣技术，工艺繁琐，成本高，在工业生产中缺乏竞争力。

CN97109594.9公开了一种文拉法辛缓释胶囊，其包括由盐酸文拉法辛、微晶纤维素和羟丙甲基纤维素组成的球粒，并用乙基纤维素和羟丙甲基纤维素包衣。包衣步骤中所用的溶剂为二氯甲烷和无水乙醇。此发明采用有机溶剂溶解包衣材料进行包衣，不仅在生产安全方面存在重大隐患，所有设备、厂房均需具备防爆功能，而且容易残留在药物中对患者造成伤害，对生产过程中的操作人员的健康也造成危害。上市产品商品名为怡诺思，即采用该发明技术方案制备而成。

CN200910162006.8本发明提供了一种新的盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊，缓释微丸为内部丸芯骨架缓释和缓释衣膜双重缓释结构，其中缓释衣膜采用聚丙烯酸树脂作为膜材，优选采用聚丙烯酸树脂NE30D的水分散体包衣；丸芯优选采用聚丙烯酸树脂NE30D同时担当骨架缓释材料/粘合剂/润湿剂。该技术方案采用大量价格昂贵的材料作为丸芯辅料，成本高昂，且工艺繁琐，不利于工业应用。

CN200480033032.6涉及包含盐酸文拉法辛的小丸及其制备方法。小丸由盐酸文拉法辛、氯化钠或氯化钾、微晶纤维素等组成。该专利宣称丸芯中加入大量的氯化钠或氯化钾使高含量活性成分的微丸易于制备，但经发明人按照该方法实际制备发现采用该方法制备微丸成品率低，仅40%左右，远达不到该专利所称的75%以上的产率，且所得微丸缓释效果较差。

发明内容

本发明基于现有技术的上述缺点，发明了一种生产效率高、释药平稳、工艺简单、成本低、无有机溶剂残留问题的盐酸文拉法辛缓释胶囊。

本发明提供一种包含盐酸文拉法辛的缓释胶囊。本发明所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊的内容物为缓释微丸，其组成如下：

1）含药丸芯，由以下质量百分含量的组分组成：盐酸文拉法辛28-45%，羟丙甲基纤维素0.5-1.5%，微晶纤维素53.5-71.5%；

2）缓释衣膜，由以下质量百分含量的组分组成：Kollicoat SR30D以固体质量计63-70%，滑石粉22.5-31%，柠檬酸三乙酯6-7.5%；

其中包衣质量为丸芯的10~20%。

进一步地，本发明所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊的内容物为缓释微丸，其组成如下：

1）含药丸芯，由以下质量百分含量的组分组成：盐酸文拉法辛31-42%，羟丙甲基纤维素0.8-1.2%，微晶纤维素56.8-68.2%；

2）缓释衣膜，由以下质量百分含量的组分组成：Kollicoat SR30D以固体质量计65-68%，滑石粉25-28.5%，柠檬酸三乙酯6.5-7%；

其中包衣质量为丸芯的10~20%。

进一步地，本发明所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊的内容物为缓释微丸，其组成如下：

1）含药丸芯，由以下质量百分含量的组分组成：盐酸文拉法辛33-40%，羟丙甲基纤维素1%，微晶纤维素59-66%；

2）缓释衣膜，由以下质量百分含量的组分组成：Kollicoat SR30D以固体质量计66.6%，滑石粉26.7%，柠檬酸三乙酯6.7%；

其中包衣质量为丸芯的10~20%。

优选地，包衣质量为丸芯的13-17%。

本发明所述缓释胶囊中的微丸平均粒径在0.7-1.0mm之间。

本发明所述的胶囊为明胶硬胶囊。

本发明含药丸芯中采用微晶纤维素作为填充剂，经优选，采用微晶纤维素与采用氯化钠或乳糖相比制备成品率高，且所得产品能表现出更好的缓释效果。

本发明含药丸芯采用羟丙甲基纤维素作为粘合剂，与聚丙烯酸树脂NE30D等相比价格低廉，可降低生产成本，并且与微晶纤维素结合可提高成品率。

本发明缓释衣膜中的包衣材料Kollicoat SR30D为一种市售的缓释包衣材料，其中文名称为“聚醋酸乙烯酯30%水分散体”，为白色乳状液体，由27%聚醋酸乙烯酯，2.7%聚维酮以及0.3%的十二烷基硫酸钠组成，由于经干燥后的成品中仅留有包衣液的固体成分，因此本发明缓释衣膜中的成分是以Kollicoat SR30D中的固体成分计算含量的。

本发明缓释衣膜中采用滑石粉作为抗粘剂，可避免微丸在包衣过程中粘连，提高生产效率，减小次品率，另外滑石粉价格便宜，应用较为合理。

本发明缓释衣膜中还加入了作为增塑剂的柠檬酸三乙酯，增塑剂可提高缓释衣膜的柔韧性，有助于喷雾液滴在微丸丸芯表面铺展和相互结合，所得微丸缓释衣膜均匀致密，提高缓释效果，且有助于降低成膜温度，缩短热处理时间，从而降低成本提高效率。柠檬酸三乙酯应在缓释衣膜质量的6-7.5%范围内，优选6.5-7%，最优6.7%。

本发明所采用的包衣配方，不仅可获得较好的缓释效果，释放度相当于或优于上市产品，还能够避免包衣时加入的有机溶剂残留给患者服用带来危害，还避免了有机溶剂易燃易爆带来的风险，有利于安全生产和降低成本。

本发明还提供一种所述盐酸文拉法辛缓释胶囊的制备方法，其包含以下步骤：

1）、将处方量的盐酸文拉法辛、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素混合均匀，以水作为润湿剂制备软材；

2）、将软材置于挤出机中挤出，挤出物置于滚圆机中滚圆制成丸芯，烘干；

3）、将处方量的滑石粉、柠檬酸三乙酯加入水中混匀，再加入处方量的KollicoatSR30D，搅拌使之分散均匀，即得包衣液；

4）、取10-40目丸芯置于流化床中，采用底喷方式包衣，热处理即得盐酸文拉法辛缓释微丸；

5）、将所得缓释微丸装入明胶硬胶囊中，制得盐酸文拉法辛缓释胶囊。

优选地，步骤4）中所选丸芯为16~30目。

其中，步骤1）中制备软材所用水为盐酸文拉法辛、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素质量总量的28-33%。

其中，步骤2）中的加料速度为65-75rpm，挤出速度为65-75rpm，筛网直径为0.7-0.9mm，优选为加料速度70rpm，挤出速度为70rpm，筛网直径0.8mm。

其中，步骤4）中热处理的温度应不低于45℃，时间7-10小时，优选热处理50℃时间8小时。

本发明采用常规市售挤出滚圆设备即可实现，与丸芯上药法相比生产效率高、成品收率高，药物均匀分布于整个丸芯，药物释放从表及里，具有释放纵深，更加有利于控制药物释放，释药更平稳。经与上市产品怡诺思相对比，缓释效果明显优于上市产品。

本发明采用水分散体进行缓释衣膜包衣，与上市产品相比，无有机溶剂残留问题，产品服用安全，生产环境友好。

本发明所采用制备方法生产效率高、工艺简单、操作方便、成本低、易于产业化生产，为药品生产企业节约了成本，并能产生可观的经济和社会效益。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，而不应构成对本发明的限制。

实施例1-4

发明人采用下述处方分别制备丸芯和包衣，仅改变包衣（增重）相对于丸芯的质量百分含量，制备盐酸文拉法辛缓释胶囊，得到符合标准的产品。

实施例1-4包衣增重分别为13.0%、14.5%、16.5%、20.5%。

制备方法：

1、将盐酸文拉法辛、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素混合均匀；

2、加水制软材；

3、加入挤出机（Nica E-140）中挤出，设备参数：加料速度70rpm；挤出速度70rpm；筛网直径0.8mm；

4、挤出物置于滚圆机（CGC-350多功能离心造粒包衣机）中滚圆，设备参数：滚丸速度1000rpm；鼓风频率20Hz；鼓风温度25℃；滚丸时间8-10min；

5、将丸芯烘干，控制水分含量小于2%；

6、取16~30目丸芯置于流化床中，采用底喷方式包衣。设备参数如下：进风温度45℃；出风温度32-35℃；物料温度37-40℃；风速度2-3Hz；雾化压力1.5bar；液体流速0.5-2.0ml/min(流速根据物料状态逐渐增加)；

7、热处理：将包衣后微丸热处理50℃加热8小时；

8、填充胶囊，每粒胶囊含药量以文拉法辛计75mg/粒。

实施例1-4产品收率如下：

实施例	1	2	3	4
					包衣增重	13.0%	14.5%	16.5%	20.5%
收率	86%	88%	85%	86%

释放度测定：采用溶出度测定第一法装置，以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别经2、4、8、12、24小时，分别取液体8ml，并及时在操作容器中补充相同温度、相同体积的水；取续滤液，照HPLC法，在274nm的波长处分别测定吸收度，计算在不同时间的溶出度。并同惠氏公司的怡诺思（规格75mg/粒，批号1102012）进行比较。

结论：从释放度试验结果可知，上市产品怡诺思和本发明实施例1-4不同包衣增重所得产品均能达到质量标准，本发明包衣增重13.0%、14.5%、16.5%和20.5%的产品缓释效果优于或相当于怡诺思。

实施例5

发明人改变了丸芯组分的比例，制备盐酸文拉法辛缓释胶囊，也得到了符合规定的产品。

包衣增重15.2%。制备方法同实施例1。以上处方和制法产品收率为85%。

释放度测定：同实施例1，结果见下表：

。

结论：改变制备丸芯时盐酸文拉法辛和微晶纤维素的用量比例，体外释放结果符合质量标准。

实施例6

发明人改变了丸芯组分的比例，制备盐酸文拉法辛缓释胶囊，也得到了符合规定的产品。

包衣增重10.5%。制备方法同实施例1。以上处方和制法产品收率为86%。

释放度测定：同实施例1，结果见下表：

。

结论：改变制备丸芯时盐酸文拉法辛和微晶纤维素的用量比例，体外释放结果符合质量标准。

对比例1

发明人改变包衣各成分配比，制备盐酸文拉法辛缓释胶囊，结果如下：

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包衣增重16.0%。制备方法步骤7中热处理时间改为10小时，其它同实施例1。以上处方和制法产品收率为87%。

释放度测定：同实施例1，结果见下表：

。

结论：柠檬酸三乙酯含量低时，制备方法中热处理需达10小时以上才能使微丸释放度符合质量标准要求，一定程度上降低了生产效率，增加了能耗。

对比例2

发明人改变包衣中增塑剂，制备盐酸文拉法辛缓释胶囊，结果如下：

。

包衣增重15.0%。制备方法步骤7中热处理时间改为12小时，其它同实施例1。以上处方和制法产品收率为84%。

释放度测定：同实施例1，结果见下表：

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结论：采用癸二酸二丁酯作为增塑剂，缓释效果不及柠檬酸三乙酯，即使制备方法中热处理达12小时以上，微丸释放度仍然达不到质量标准。

对比例3

发明人改变包衣中增塑剂，制备盐酸文拉法辛缓释胶囊，结果如下：

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制备方法步骤7中热处理时间改为12小时，其它同实施例1。包衣增重18.5%。

以上处方和制法产品收率为86%。

释放度测定：同实施例1，结果见下表：

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结论：采用丙二醇作为增塑剂，缓释效果不及柠檬酸三乙酯，即使制备方法中热处理达12小时以上，微丸释放度仍然达不到质量标准。

对比例4

发明人在丸芯处方中加入一定比例氯化钠，制备盐酸文拉法辛缓释胶囊，结果如下：

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包衣增重14.5%。制备方法同实施例1。以上处方和制法产品收率为74%。

释放度测定：同实施例1，结果见下表：

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结论：采用氯化钠作为丸芯填充剂，制备微丸收率较低。

Claims (14)

1.一种盐酸文拉法辛缓释胶囊，所述胶囊内容物为缓释微丸，其特征在于所述微丸组成如下：

1)含药丸芯，由以下质量百分含量的组分组成：盐酸文拉法辛28-45％，羟丙甲基纤维素0.5-1.5％，微晶纤维素53.5-71.5％；

2)缓释衣膜，由以下质量百分含量的组分组成：Kollicoat SR30D以固体质量计63-70％，滑石粉22.5-31％，柠檬酸三乙酯6-7.5％；

其中包衣质量为丸芯的10～20％。

2.如权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于所述微丸组成如下：

1)含药丸芯，由以下质量百分含量的组分组成：盐酸文拉法辛31-42％，羟丙甲基纤维素0.8-1.2％，微晶纤维素56.8-68.2％；

2)缓释衣膜，由以下质量百分含量的组分组成：Kollicoat SR30D以固体质量计65-68％，滑石粉25-28.5％，柠檬酸三乙酯6.5-7％；

其中包衣质量为丸芯的10～20％。

3.如权利要求2所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于所述微丸组成如下：

1)含药丸芯，由以下质量百分含量的组分组成：盐酸文拉法辛33-40％，羟丙甲基纤维素1％，微晶纤维素59-66％；

2)缓释衣膜，由以下质量百分含量的组分组成：Kollicoat SR30D以固体质量计66.6％，滑石粉26.7％，柠檬酸三乙酯6.7％；

其中包衣质量为丸芯的10～20％。

4.如权利要求1-3任一项所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于包衣质量为丸芯的13-17％。

5.如权利要求1-3任一项所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于所述微丸平均粒径为0.7-1.0mm。

6.如权利要求1-3任一项所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

1)将处方量的盐酸文拉法辛、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素混合均匀，以水作为润湿剂制备软材；

2)将软材置于挤出机中挤出，挤出物置于滚圆机中滚圆制成丸芯，烘干；

3)将处方量的滑石粉、柠檬酸三乙酯加入水中混匀，再加入处方量的KollicoatSR30D，搅拌使之分散均匀，即得包衣液；

4)取10-40目丸芯置于流化床中，采用底喷方式包衣，热处理即得盐酸文拉法辛缓释微丸；

5)将所得缓释微丸装入明胶硬胶囊中，制得盐酸文拉法辛缓释胶囊。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤4)中所取丸芯为16～30目。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤1)中制备软材所用水为盐酸文拉法辛、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素质量总量的28-33％。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤2)中的加料速度为65-75rpm，挤出速度为65-75rpm，筛网直径为0.7-0.9mm。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于步骤2)中的加料速度为70rpm，挤出速度为70rpm，筛网直径为0.8mm。

11.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤4)中热处理的温度不低于45℃，时间7-10小时。

12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于步骤4)中热处理的温度为50℃，时间为8小时。

13.如权利要求4所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

1)将处方量的盐酸文拉法辛、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素混合均匀，以水作为润湿剂制备软材；

2)将软材置于挤出机中挤出，挤出物置于滚圆机中滚圆制成丸芯，烘干；

3)将处方量的滑石粉、柠檬酸三乙酯加入水中混匀，再加入处方量的KollicoatSR30D，搅拌使之分散均匀，即得包衣液；

4)取10-40目丸芯置于流化床中，采用底喷方式包衣，热处理即得盐酸文拉法辛缓释微丸；

5)将所得缓释微丸装入明胶硬胶囊中，制得盐酸文拉法辛缓释胶囊。

14.如权利要求5所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

1)将处方量的盐酸文拉法辛、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素混合均匀，以水作为润湿剂制备软材；

2)将软材置于挤出机中挤出，挤出物置于滚圆机中滚圆制成丸芯，烘干；

3)将处方量的滑石粉、柠檬酸三乙酯加入水中混匀，再加入处方量的KollicoatSR30D，搅拌使之分散均匀，即得包衣液；

4)取10-40目丸芯置于流化床中，采用底喷方式包衣，热处理即得盐酸文拉法辛缓释微丸；

5)将所得缓释微丸装入明胶硬胶囊中，制得盐酸文拉法辛缓释胶囊。