CN105769786A - 一种米拉贝隆缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述缓释片由下列重量百分配比的成分组成：

Description

一种米拉贝隆缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种米拉贝隆缓释片及其制备方法。

背景技术

米拉贝隆由日本安斯泰来制药公司开发,于2011年9月16日在日本上市,2012年6月28日经美国食品药品监督管理局批准用于治疗成年人膀胱过度活动症。米拉贝隆的中文化学名称:(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺，分子式:C₂₁H₂₄N₄O₂S，分子量:396，CA登记号:223673-61-8。

米拉贝隆是一种β-肾上腺能激动剂，适用于有急迫性尿失禁，急迫，和尿频症状膀胱过度活动症的治疗。膀胱过度活动症是以尿急症状为特征的综合征，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁；尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动，也可为其他形式的尿道一膀胱功能障碍。患有膀胱过度活动症的病人往往有巨大的精神压力，且治疗难度很大。因此一般的普通制剂在服用的顺应性上都存在一定的缺陷，因此有必要设计成缓释制剂。目前比较成熟的缓释技术一般包括骨架片技术、膜控缓释技术、渗透泵技术等。骨架片技术是将药物和某些高分子材料混合均匀后压片，药物和骨架材料混合均匀后分散在片中，在药物释放的过程中，骨架材料形成有一定强度的骨架，通过骨架材料的缓慢溶蚀、溶解或者药物溶解后形成的渗透压差来达到缓慢释放药物的目的。骨架片缓释技术工艺条件相对简单，容易生产放大，体外控制比较准确，但是骨架片技术易受体内因素的影响，个体间、饭前、饭后的生物利用度可能都会有较大的不同。膜控缓释技术是将药物和其他辅料制成一个核心，外面包上一种水不溶或者部分水溶的高分子材料，形成一层缓释膜。药物在核心里面溶解后，通过渗透压差或者内外药物的浓度差，向膜外缓慢释放药物，达到缓释的效果。膜控技术制成的缓释制剂体内差异一般较小，释放不受食物的影响，但是膜控技术一般需要活性成分有良好的溶解度，否则释放可能不完全。渗透泵技术是上述两种技术的综合应用。

渗透泵技术包括单层渗透泵、双层渗透泵和多层渗透泵。以双层渗透泵为例，首先压成双层片，一层为含药层，一层为膨胀层，这两层一般都含有亲水的骨架材料，在双层片的外面包上一层水不溶但水分子能够渗透通过的高分子材料，然后在含药层外的高分子膜上用激光或者其他的手段打上小孔，释放时水通过高分子材料渗透进入片中，含药层和膨胀层同时吸水，膨胀层吸水的同时膨胀，将含药层的药物从打的小孔挤出片芯，达到释放的目的。渗透泵制剂的个体内差异较小，不受食物的影响，但工艺过程相对较复杂，释放也往往不完全，生产工艺的控制有难度。而渗透泵技术制备的产品价格太高，且技术难度很大，较难控制，而且制备的产品外壳无法被代谢，会以原型排出体外，对病人心理状态存在影响。因此，相对来说，膜控技术制备的产品稳定，受体内食物等的影响较小，但膜控制剂要求原料的水溶性较好，而米拉贝隆的水溶性极差，要制备成膜控制剂的难度很大，因此，需要研究其膜控制剂制备的难点问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述不足之处，研究设计米拉贝隆膜控制剂。

本发明提供了一种米拉贝隆缓释片，该缓释片由米拉贝隆作为活性成分与至少一种水溶性聚合物，以及其它药用辅料组成。

本发明的缓释片为膜控释放的片剂，通过膜控达到缓慢释放的效果。

本发明所述的水溶性聚合物材料选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯或海藻酸钠。

本发明所述的其它药用辅料包括稀释剂、助流剂、润滑剂、助溶剂等。

所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、硅铝酸、硅铝酸钠、二氧化硅或阿拉伯胶等。助流剂选自胶态二氧化硅、硅铝酸或硅铝酸钠等。

所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或聚乙二醇6000等。

所述助溶剂选自十二烷基硫酸钠、维他命ETPGS、吐温80、司盘60或聚氧乙烯氢化蓖麻油等。

本发明所述缓释包衣材料选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂NE30D、聚丙烯酸树脂RL30D、聚丙烯酸树脂RS30D或醋酸纤维素。

在缓释包衣处方中还可以根据需要添加增塑剂、抗粘剂等。

所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二丁酯或醋酸甘油酯等。

所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯等。

具体的，本发明米拉贝隆缓释片由下列重量百分配比的成分组成：

处方	重量百分配比
		米拉贝隆	0.5％-30％
水溶性聚合物材料	10％-50％
		稀释剂	30％-50％
助溶剂	2％-10％
		助流剂	0.5％-1％
润滑剂	0.5％-1％
		缓释包衣材料	5％-20％
增塑剂	0.5％-2％
		抗粘剂	5％-20％
总计	100％

本发明的另一目的提供了一种米拉贝隆的缓释片的制备方法。

该方法为：将米拉贝隆与水溶性聚合物使用混合制粒设备制备成均匀混合物，加入其它辅料制备成最终混合物，再使用压片机将最终混合物压成片剂，然后使用缓释包衣材料在片剂上包覆一层缓释包衣，以达到缓慢释放的目的。

本发明制备方法包括下列步骤：

(1)将米拉贝隆、水溶性聚合物材料和助溶剂混合均匀后用气流粉碎机粉碎混合制成混合物(D90在0.1至10μm)；

(2)混合物加入热熔制粒机中搅拌制粒，制粒完成后冷却至25-30℃；

(3)向冷却后的颗粒中加入稀释剂、助流剂和润滑剂搅拌均匀制成最终混合物；

(4)将最终混合物压片，制得米拉贝隆片片芯；

(5)用缓释包衣材料、增塑剂和抗粘剂配制的包衣液喷到片芯上制备成米拉贝隆缓释片。

本发明所述的制备步骤中，首先将米拉贝隆、水溶性聚合物材料和助溶剂使用气流粉碎机进行微粉化，该工艺条件很好地保证了上述材料在微米级别上的优良分散，从而为后续的热熔制粒的工艺稳定性提供了保障。而如果采用未微粉化的材料进行热熔制粒，由于其颗粒分布的不均匀性会使制得的颗粒差异性极大，很难在生产上做到批次间的重现性。

根据中国药典溶出度检测法，用50转/分钟桨法在37度900毫升pH值6.8磷酸缓冲液中检测本发明产品的溶出度，溶出度释放结果范围如下：

4小时释放量小于20％

8小时释放量30％到70％

16小时释放量大于85％

释放结果能很好的满足临床需要。

本发明米拉贝隆缓释片与目前市售的采用骨架片技术制备缓释制剂FETZIMATM相比较，由于骨架片技术使用了聚氧乙烯和羟丙纤维素作为骨架材料，制得的缓释片个体差异较大，本发明产品解决了该问题。另一方面，市售产品FETZIMATM在患者服用期间，会发生吃低脂食物的条件下的血药浓度较在吃高脂食物条件下的血药浓度降低一倍的情况，而本发明产品不会发生此类情况，因此，本发明米拉贝隆缓释片克服了现有技术的缺陷，本发明的缓释片使米拉贝隆在体内缓慢释放吸收，维持平稳血药浓度，增加患者的使用顺应性，方便临床的使用，有很好的临床应用前景。

本发明提供了米拉贝隆缓释片的制备方法，操作简便、宜于工业化生产，有较大的实用价值。

具体实施方式

以下实施例原辅料均为市售。

实施例1：

配方	量(g)
		米拉贝隆	180

羟丙基甲基纤维素E6	70
		微晶纤维素	210
十二烷基硫酸钠	30
		二氧化硅	6
硬脂酸镁	6
		聚丙烯酸树脂NE30D(30％水分散体)	110
柠檬酸三乙酯	12
		滑石粉	62
总计	686

制备步骤：取180g米拉贝隆、70g羟丙基甲基纤维素E6和30g十二烷基硫酸钠使用气流粉碎机进行微粉化，气流压力为2.0Mpa，进料速度为500g/h，粉碎结束后测定粒径，D90为8.9um；将上述微粉化后材料加入热熔制粒机KJL-100中，加热至150℃，搅拌均匀后，加入28g80℃热水制粒，制得湿颗粒，边搅拌边冷却至28℃，测定干燥失重值为3.4％；加入微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁，搅拌5分钟，混合均匀，制得压片前最终混合物；使用Fette压片机102i将混合物压片，制得米拉贝隆片6000片；将聚丙烯酸树脂NE30D、柠檬酸三乙酯和滑石粉配制的水分散体包衣，制得缓释片。将包衣完成后的片剂在40度条件下老化24小时即得最后米拉贝隆缓释片。

制得的米拉贝隆缓释片根据中国药典溶出度检测法，用50转/分钟桨法在37度900毫升pH值6.8磷酸缓冲液中检测溶出度，溶出度释放结果如下：

2小时释放量0％

4小时释放量9.5％

8小时释放量64.2％

16小时释放量96.4％。

实施例2：

配方	量(g)
		米拉贝隆	240

羟丙纤维素	200
		乳糖	250
维他命E TPGS	30
		二氧化硅	6
硬脂酸镁	6
		乙基纤维素水分散体(30％)	100
柠檬酸三乙酯	10
		滑石粉	58
总计	900

制备步骤：取240g米拉贝隆、200g羟丙纤维素和30g维他命ETPGS使用气流粉碎机进行微粉化，气流压力为2.0Mpa，进料速度为700g/h，粉碎结束后测定粒径，D90为8.0um；将上述微粉化后材料加入热熔制粒机中，加热至180℃，搅拌均匀后，加入55g80℃热水制粒，制得湿颗粒，边搅拌边冷却至25℃，测定干燥失重值为2.4％；加入乳糖、二氧化硅和硬脂酸镁，搅拌10分钟，混合均匀，制得压片前最终混合物；使用Fette压片机将混合物压片，制得米拉贝隆片6000片；将乙基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石粉配制的水分散体包衣，制得缓释片。将包衣完成后的片剂在40度条件下老化48小时即得最后米拉贝隆缓释片。

制得的米拉贝隆缓释片根据中国药典溶出度检测法，用50转/分钟桨法在37度900毫升pH值6.8磷酸缓冲液中检测溶出度，溶出度释放结果如下：

2小时释放量0％

4小时释放量5.3％

8小时释放量42.3％

16小时释放量88.2％。

Claims (9)

1.一种米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述缓释片由米拉贝隆作为活性成分与至少一种水溶性聚合物，以及其它药用辅料组成。

2.根据权利要求1所述的一种米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述缓释片由下列重量百分配比的成分组成：

3.根据权利要求1或2所述的一种米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述的水溶性聚合物材料选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯或海藻酸钠；所述的其它药用辅料包括稀释剂、助流剂、润滑剂和助溶剂。

4.根据权利要求2所述的一种米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、硅铝酸、硅铝酸钠、二氧化硅或阿拉伯胶；所述助流剂选自胶态二氧化硅、硅铝酸或硅铝酸钠等。

5.根据权利要求2所述的一种米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或聚乙二醇6000。

6.根据权利要求2所述的一种米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述助溶剂选自十二烷基硫酸钠、维他命ETPGS、吐温80、司盘60或聚氧乙烯氢化蓖麻油。

7.根据权利要求2所述的一种米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述缓释包衣材料选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂NE30D、聚丙烯酸树脂RL30D、聚丙烯酸树脂RS30D或醋酸纤维素；在缓释包衣材料中还可以添加增塑剂或抗粘剂。

8.根据权利要求1或7所述的一种米拉贝隆缓释片，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二丁酯或醋酸甘油酯；所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯。

9.如权利要求1所述一种米拉贝隆的缓释片的制备方法，其特征在于，

该方法包括下列步骤：

(1)将米拉贝隆、水溶性聚合物材料和助溶剂混合均匀后用气流粉碎机粉碎混合制成混合物D90在0.1至10μm；

(2)混合物加入热熔制粒机中搅拌制粒，制粒完成后冷却至25-30℃；

(3)向冷却后的颗粒中加入稀释剂、助流剂和润滑剂搅拌均匀制成最终混合物；

(4)将最终混合物压片，制得米拉贝隆片片芯；

(5)用缓释包衣材料、增塑剂和抗粘剂配制的包衣液喷到片芯上制备成米拉贝隆缓释片。