CN111135153A - 一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法。该熊去氧胆酸胶囊由内容物和胶囊壳组成，所述内容物包括熊去氧胆酸、填充剂、黏合剂和润滑剂，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖，所述黏合剂为聚维酮K30，所述润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅。本发明采用熊去氧胆酸原料，机械粉碎即得，无需微粉化原料，工艺简单可控，通过优选填充剂和润滑剂的种类及其用量，优化一步制粒工艺参数，制备的熊去氧胆酸胶囊产品溶出良好，批间差异小，质量稳定，在pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸缓冲液、pH7.2磷酸缓冲液和pH7.5磷酸缓冲液这5种不同介质中均与参比制剂优思弗具有相同的溶出行为。

Description

一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法。
背景技术
熊去氧胆酸(Ursodeoxycgolicacid，UDCA)，是熊胆的主要成分，其化学名称为(3α，7β)-二羟基-5β胆烷酸，是鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholicacid)的7-羟基差向异构体。自从20世纪80年代发现熊去氧胆酸具有有效溶解胆固醇性结石作用以来，不断有新的研究显示熊去氧胆酸在利胆、护肝中具有积极的作用。近年来，国外报道了UDCA不仅对治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。熊去氧胆酸可增加胆汁酸的分泌，使熊去氧胆酸在胆汁中含量增加，有利胆作用，还能抑制肝脏胆固醇的合成，降低胆汁中胆固醇的分子数和饱和指数，提高结石中胆固醇的溶解度，降低胆结石的形成概率。此外，熊去氧胆酸还可以减少肝脏脂肪，增加肝脏过氧化氢酶的活性，提高肝脏的排毒与解毒能力，因此熊去氧胆酸被广泛用于临床各种肝病治疗，并取得了良好的效果。
目前，在临床上熊去氧胆酸主要应用于治疗各种肝胆、消化道疾病。随着分子生物学以及熊去氧胆酸基础和临床研究的不断进步，人们发现熊去氧胆酸在促进免疫调节、治疗冠心病等方面也有积极作用。
目前市场上常见的熊去氧胆酸制剂为片剂，主要应用于肝胆疾病的治疗，但是熊去氧胆酸味苦，因此不适合幼儿等怕苦的人群服用，胶囊剂能较好的改善服用顺应性。
广东省食品药品检验所研究结果显示，国内多家企业生产的熊去氧胆酸片，内在质量存在较明显差异，不同企业间相似度较低，甚至同一家企业不同批次或批次内产品的均匀性也不一致，这种在不同时间点的溶出度存在较明显的差异可能会造成药物疗效的参差不齐，从而影响了熊去氧胆酸片的临床疗效。
熊去氧胆酸制剂市场增长相当突出，绝大部分销售额来自进口产品德国福克大药厂的优思弗(Ursofalk)，国产熊去氧胆酸制剂近10年来销售额不断下降直到2012年跌倒谷底，最近2年虽有所回升，但市场份额仍不到3％。鉴于优思弗的处方、工艺不能充分获得，优思弗价格昂贵，患者服用经济负担较重，因此，开发不同于优思弗处方的熊去氧胆酸胶囊成为急需解决的问题。
现有专利CN109568288A一种熊去氧胆酸胶囊，原料按重量份计包括：3～9份熊去氧胆酸、0.01～4份预胶化淀粉、0.02～4份淀粉、0.1～0.2份硬脂酸镁、0.05～0.5份胶态二氧化硅和0.05～1份羟丙甲纤维素，所述熊去氧胆酸经过微粉化处理，粒径D90＜40μm，其原料使用微粉化原料，原料制备成微粉化对于设备和工艺要求较高，同时微粉化的原料具有很强的聚团性、金属粘附性，对于目前的金属设备为主的药品加工线，工艺难度较大。该处方中使用淀粉作为黏合剂，需在生产过程中进行淀粉浆的制备，需高温煮浆或开水冲浆，生产过程中有高温烫伤风险，同时，淀粉浆配制的差异对淀粉浆的黏度影响大，制备的产品会存在批间差异。并且，传统的高效湿法制粒机通过高速剪切、搅拌制得所需颗粒，存在颗粒硬度大、颗粒强度大，整粒较困难等问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法，本发明的熊去氧胆酸胶囊组方合理，溶出良好，物料易得，制剂工艺简单可控，批间差异小，产品质量稳定，其溶出性能与参比试剂优思弗溶出相似。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种熊去氧胆酸胶囊，由内容物和胶囊壳组成，所述内容物包括熊去氧胆酸、填充剂、黏合剂和润滑剂，所述的填充剂为微晶纤维素和乳糖，所述的黏合剂为聚维酮K30，所述的润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅，所述内容物具体包括以下重量份组分：熊去氧胆酸225-275份、聚维酮K30 12-20份、乳糖25-35份、微晶纤维素25-35份、硬脂酸镁0.66-1.66份和二氧化硅1.66-2.66份。
不同药物对原料粒径有严苛的选择性，对辅料种类及其用量也具有选择性。本发明的熊去氧胆酸胶囊的熊去氧胆酸机械粉碎即得，不需要微粉化处理，避免微粉化原料发生团聚，不利于工艺操作，本发明优选的原料粒径范围为：18μm≤d50≤50μm，80μm≤d90≤250μm。本发明的熊去氧胆酸胶囊不使用淀粉作为黏合剂和崩解剂，而是选用亲水性乳糖和疏水性微晶纤维素作为填充剂辅料组合物，搭配现阶段制药工艺常用高效黏合剂聚维酮K30制得，聚维酮K30常温溶解即得，无需高温煮浆或开水冲浆，选用硬脂酸镁和二氧化硅作为润滑剂，制备得到熊去氧胆酸胶囊产品溶出与原研制剂优思弗溶出更相似。
本发明制备得到的熊去氧胆酸胶囊批内与批间差异小，产品质量具有优异的均一性和可控性，与优思弗具有一致的溶出曲线行为和稳定性，在保障产品安全和有效的前提下可进一步降低产品价格，使患者有更多的选择。
本发明还提供了上述熊去氧胆酸胶囊的制备方法，通过一步制粒、混合和灌装制备得到所述熊去氧胆酸胶囊。本发明采用更高效的一步制粒工艺，物料的干混、湿混、搅拌、颗粒成型和干燥都在同一台流化床设备内完成，减少了大量操作环节，节约生产时间，提高生产效率。一步制粒所制得颗粒粒度均匀，大小易控制，流动性和圧缩成形性较好，使其质量批间差异更小，质量更稳定。
优选地，所述的熊去氧胆酸胶囊的制备方法具体包括以下步骤：
(1)按比例加入乙醇、纯化水和聚维酮K30，搅拌溶解完全后得到黏合剂溶液，备用；
(2)获取符合粒径要求的熊去氧胆酸，将熊去氧胆酸、微晶纤维素和乳糖过20-40目筛，备用；
(3)将步骤(2)中的熊去氧胆酸熊、微晶纤维素和乳糖加入沸腾制粒机中，并喷入黏合剂溶液，进行一步制粒制得湿颗粒，干燥，得到中间体1；
(4)在中间体1中加入二氧化硅和硬脂酸镁，在混合机中混合均匀，得到中间体2；
(5)按产品规格，将中间体2装填至胶囊壳中，得到熊去氧胆酸胶囊。
优选地，所述步骤(1)中，乙醇和纯化水的重量比为1:10-1:5。
优选地，所述步骤(3)中，一步制粒的工艺参数为：进风温度：30-45℃，调节喷液频率喷入黏合剂溶液，控制物料温度保持在20℃-35℃，制得湿颗粒；在55℃-65℃干燥至物料的含水量不超过3.0％，通过优化一步制粒工艺参数，干燥后的颗粒大小均匀，具有良好的溶出性能。
优选地，所述步骤(4)中，中间体1过20-40目筛，硬脂酸镁和二氧化硅过20-40目筛。
优选地，所述步骤(4)中，将过筛后的硬脂酸镁和二氧化硅混合均匀，再加入至过筛后的中间体1中混合5-10min。
优选地，所述步骤(5)中，将中间体2通过全自动胶囊填充机装填至胶囊壳中。
口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件胃肠道的渗透或转运。药物的溶出或释放对药物的吸收有重要影响。体外溶出行为的一致性，可采用溶出曲线相似因子判定f2和差异因子f1比较，f2应大于50，f1应介于0-15。
相似因子f2计算公式如下：
Figure BDA0002377247410000041
Rt和Tt分别代表两个制剂在第n个取样点的累积溶出度
差异因子f1计算公式如下：
Figure BDA0002377247410000042
Rt和Tt分别代表两个制剂在第n个取样点的累积溶出度。
熊去氧胆酸胶囊的药代动力学资料显示，口服后可以迅速在空肠和回肠前部被动转运吸收，在回肠末端通过主动转运吸收。一般来说，60％～80％的药物可以被吸收。吸收以后，几乎所有的胆汁酸都在肝中和甘氨酸和牛磺酸结合，然后随胆汁一起分泌。肝中的首过清除率可以达到60％。在肠道中一部分被细菌降解为7-酮基胆石酸和胆石酸。胆石酸具有肝毒性，可以导致部分种属动物肝实质细胞的损害；在人体内，只有很少部分被吸收并在肝细胞中通过硫酸盐化被解毒，随胆汁一同分泌，最终随粪便排出。熊去氧胆酸的半衰期为3.5～5.8天。
熊去氧胆酸胶囊为pH依赖性制剂，在pH1.2盐酸溶液、水、pH4.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸缓冲液中，不同质量的制剂溶出差异不明显，不能完全有效进行产品质量区分。在溶出介质为pH7.2磷酸缓冲液下，不同制剂间溶出行为差异明显，能有效进行产品溶出行为的区分，为熊去氧胆酸胶囊有区分力的溶出条件。
本发明熊去氧胆酸胶囊不仅在pH1.2盐酸溶液、水、pH4.5醋酸缓冲液和pH6.8磷酸缓冲液四种常规介质中溶出和参比制剂一致，在熊去氧胆酸更具区分力的pH7.2磷酸缓冲液和pH7.5磷酸缓冲液介质中与参比制剂溶出也一致。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明采用普通熊去氧胆酸原料，常规易得，不需要进行微粉化处理，从而避免了微粉化原料团聚，降低金属粘附性，对于目前的金属设备为主的药品加工线，工艺难度降低。
(2)本发明不使用淀粉作为黏合剂和崩解剂，而选用亲水性乳糖和疏水性微晶纤维素作为填充剂辅料组合物，搭配现阶段制药工艺常用高效黏合剂聚维酮K30制得，聚维酮K30常温溶解即得，结合一步制粒工艺，物料的干混、湿混、搅拌、颗粒成型、干燥都在同一台流化床设备内完成，简化工艺操作，并节约了生产时间，提高生产效率。一步制粒所制得颗粒粒度均匀，流动性和圧缩成形性较好，颗粒大小易控制，使其质量批间差异更小，质量更稳定。
(3)熊去氧胆酸胶囊与片剂相比，属于多颗粒分散体系，在胃肠液中分散快、吸收好、生物利用度高，且可以掩盖药物的苦味，提高患者顺应性。
(4)本发明制备得到的熊去氧胆酸胶囊质量稳定、制备工艺操作简单、生产成本低，适于工业化大生产。本发明制得的熊去氧胆酸胶囊测定体外溶出曲线，各批次间一致性良好，质量稳定可控，与原研制剂优思弗在pH 1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸缓冲液、pH 6.8磷酸缓冲液、pH7.2磷酸缓冲液和pH7.5磷酸缓冲液这5种不同介质中均具有相同的溶出行为。本发明可打破国外产品的垄断，在保障产品安全和有效的前提下进一步降低产品价格，使患者有更多的选择。
附图说明
图1为实施例6不同批次的熊去氧胆酸胶囊制剂与参比制剂在pH1.2盐酸溶液中的溶出曲线；
图2为实施例6不同批次的熊去氧胆酸胶囊制剂与参比制剂在pH4.5醋酸缓冲液中的溶出曲线；
图3为实施例6不同批次的熊去氧胆酸胶囊制剂与参比制剂在pH6.8磷酸缓冲液中的溶出曲线；
图4为实施例6不同批次的熊去氧胆酸胶囊制剂与参比制剂在pH7.2磷酸缓冲液中的溶出曲线；
图5为实施例6不同批次的熊去氧胆酸胶囊制剂与参比制剂在pH7.5磷酸缓冲液中的溶出曲线。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。本发明的参比试剂为德国福克大药厂生产的优思弗。
实施例1不同工艺对产品溶出的影响
本实施例在熊去氧胆酸胶囊组分及其用量相同的情况下，研究不同生产工艺对于产品溶出的影响，具体工艺参数如表1所示。
表1不同制粒工艺参数列表
Figure BDA0002377247410000061
测定根据上述制粒工艺制备得到的熊去氧胆酸胶囊和参比制剂优思弗的溶出曲线，并采用相似因子f2评价，结果详见表2。
表2不同生产工艺溶出曲线数据
Figure BDA0002377247410000062
结果分析：
粉末直接混合：内容物密度较小，需采用00#胶囊填充，胶囊太大不便于吞咽，溶出曲线和参比制剂不相似。
高速搅拌湿法制粒：制粒过程中，静电现象明显，细粉吸附于锅壁经搅拌桨挤压与剪切有糊底现象，干燥后颗粒大小不均匀，且大颗粒的硬度较大，未进行溶出曲线研究。
一步制粒：制成的干燥颗粒大小较均匀，颗粒度好，比例适量，溶出曲线和参比制剂相似。
综上所述，本发明优选一步制粒工艺，将物料的干混、湿混、搅拌、颗粒成型、干燥都在同一台流化床设备内完成，简化工艺操作，且确保颗粒粒度均匀，流动性和圧缩成形性较好，质量更稳定。
实施例2不同原料粒径对产品溶出的影响
本实施例在熊去氧胆酸胶囊组分及其用量相同的情况下，研究不同原料粒径对于产品溶出的影响，具体原料粒径参数如表3所示。
表3不同原料粒径列表
Figure BDA0002377247410000071
本实施例的熊去氧胆酸胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将乙醇加入到纯化水中，混合后加入聚维酮K30，搅拌至聚维酮K30溶解完全，溶液呈澄清状态，得到黏合剂溶液，备用；
(2)熊去氧胆酸原料过20目，微晶纤维素和乳糖过40目筛，备用；
(3)将步骤(2)过筛后的物料加入沸腾制粒机中，设定进风温度30-45℃，调节喷液频率喷入黏合剂溶液，控制物料温度在保持在25-35℃范围内，制得熊去氧胆酸胶囊湿颗粒；湿颗粒在55℃-65℃干燥，至颗粒的含水量不超过3.0％，得到中间体1；
(4)将中间体1过20-40目筛网整粒，二氧化硅和硬脂酸镁过40目筛后混合，硬脂酸镁和二氧化硅混合与已过筛中间体1加入混合机中混合10分钟，得到中间体2；
(5)按产品规格，将中间体2通过全自动胶囊填充机装填至胶囊壳中，得熊去氧胆酸胶囊。
测定采用上述不同粒径原料制备得到的熊去氧胆酸胶囊和参比制剂优思弗的溶出曲线，并采用溶出曲线相似因子判定f2和差异因子f1比较，结果详见表4。
表4 pH7.2介质中不同粒径原料所制备样品溶出曲线测定结果
Figure BDA0002377247410000081
上述结果显示，原料药的粒度分布对制剂溶出度有显著影响，随着原料药粒径增加，溶出度呈降低趋势；当其d50为14.6μm，对应的d90为51.4μm时，由于原料粒度过小造成溶出偏快，在pH7.2介质中溶出曲线与参比品不相似；当原料药粒度分布范围约在18μm≤d50≤50μm，80μm≤d90≤250μm时，所制备样品在pH7.2介质中溶出曲线与参比品相似。当其d50>50μm，d90>250μm时，由于原料粒度过大造成溶出偏慢，在pH7.2介质中溶出曲线与参比品不相似，且产品中混合效果不佳；因此，本申请优选原料药的粒径为：18μm≤d50≤50μm，80μm≤d90≤250μm。
实施例3不同填充剂对产品溶出的影响
研究不同填充剂对于产品溶出的影响，熊去氧胆酸胶囊的内容物具体处方如表5所示。
表5不同填充剂的处方列表
Figure BDA0002377247410000082
Figure BDA0002377247410000091
本实施例不同填充剂的熊去氧胆酸胶囊制备方法，包括以下步骤：
(1)将乙醇加入到纯化水中，混合后加入聚维酮K30，搅拌至聚维酮K30溶解完全，溶液呈澄清状态，得到黏合剂溶液，备用；
(2)18μm≤d50≤50μm，80μm≤d90≤250μm的熊去氧胆酸原料过20目，处方6的乳糖、处方7的微晶纤维素和乳糖混合物、处方8的微晶纤维素均过40目筛，备用；
(3)将步骤(2)过筛后的物料加入沸腾制粒机中，设定进风温度30-45℃，调节喷液频率喷入黏合剂溶液，控制物料温度在保持在25-35℃范围内，制得熊去氧胆酸胶囊湿颗粒；湿颗粒在55℃-65℃干燥，至颗粒的含水量不超过3.0％，得到中间体1；
(4)将中间体1过20-40目筛网整粒，二氧化硅和硬脂酸镁过40目筛后混合，硬脂酸镁和二氧化硅混合与已过筛中间体1加入混合机中混合10分钟，得到中间体2；
(5)按产品规格，将中间体2通过全自动胶囊填充机装填至胶囊壳中，得熊去氧胆酸胶囊。
测定采用上述填充剂制备得到的熊去氧胆酸胶囊和参比制剂优思弗在pH7.2介质中的溶出曲线，并采用溶出曲线相似因子判定f2和差异因子f1比较，结果详见表6。
表6
Figure BDA0002377247410000092
结果分析：
处方6填充剂仅使用乳糖，有良好亲水性，但颗粒崩解效果无微晶纤维素效果好，导致其产品溶出偏低。
处方7填充剂仅使用微晶纤维素，熊去氧胆酸原料为疏水性性质，在填充剂仅添加疏水性微晶纤维素，不能促进熊去氧胆酸原料的润湿，会导致其产品溶出偏低。
处方8填充剂使用微晶纤维素+乳糖的组合，微晶纤维素促进颗粒的崩解、乳糖增加颗粒的润湿，二者复配，产品溶出良好，与参比制剂的溶出曲线相似。
综上所述，本发明的填充剂优选微晶纤维素+乳糖的组合。
实施例4不同比例的润滑剂对产品溶出的影响
研究不同比例的润滑剂对于产品溶出的影响，熊去氧胆酸胶囊的内容物具体处方如表7所示。
表7不同比例的润滑剂列表
Figure BDA0002377247410000101
本实施例不同比例的润滑剂的熊去氧胆酸胶囊制备方法，包括以下步骤：
(1)将乙醇加入到纯化水中，混合后加入聚维酮K30，搅拌至聚维酮K30溶解完全，溶液呈澄清状态，得到黏合剂溶液，备用；
(2)18μm≤d50≤50μm，80μm≤d90≤250μm的熊去氧胆酸原料过20目，微晶纤维素和乳糖过40目筛，备用；
(3)将步骤(2)过筛后的物料加入沸腾制粒机中，设定进风温度30-45℃，调节喷液频率喷入黏合剂溶液，控制物料温度在保持在25-35℃范围内，制得熊去氧胆酸胶囊湿颗粒；湿颗粒在55℃-65℃干燥，至颗粒的含水量不超过3.0％，得到中间体1；
(4)将中间体1过20-40目筛网整粒，二氧化硅和硬脂酸镁过40目筛后混合，硬脂酸镁和二氧化硅混合与已过筛中间体1加入混合机中混合10分钟，得到中间体2；
(5)按产品规格，将中间体2通过全自动胶囊填充机装填至胶囊壳中，得熊去氧胆酸胶囊。
测定上述制备得到的熊去氧胆酸胶囊和参比制剂优思弗在pH7.2介质中的溶出曲线，并采用溶出曲线相似因子判定f2和差异因子f1比较，结果详见表8。
表8 pH7.2介质中不同比例的润滑剂所制备样品溶出曲线测定结果
Figure BDA0002377247410000111
结论分析：
处方9润滑剂由硬脂酸镁用量2.66份和二氧化硅用量0.66份组成时，生产过程顺利，但产品溶出偏慢，与参比制剂溶出不相似。
处方10润滑剂由硬脂酸镁用量1.66份和二氧化硅用量1.66组成时，生产过程顺利，产品溶出和参比制剂溶出相似。
处方11润滑剂由硬脂酸镁用量0.66份和二氧化硅用量2.66组成时，生产过程顺利，产品溶出和参比制剂溶出相似。
可见，润滑剂中硬脂酸镁和二氧化硅的比例影响产品的溶出性能，为获得具有与优思弗一致溶出曲线的熊去氧胆酸胶囊产品，本发明的润滑剂由硬脂酸镁0.66-1.66份和二氧化硅1.66-2.66份组成。当硬脂酸镁小于0.66份，二氧化硅大于2.66份时，虽然不会影响产品的溶出性能，但会对中间体2的流动性产生不利影响，使产品不能顺利的填充胶囊。
实施例5一步制粒工艺参数对产品溶出的影响
本实施例在其他条件均相同的情况下，研究不同一步制粒工艺参数的润滑剂对于产品溶出的影响。
本实施例的熊去氧胆酸胶囊制备方法，包括以下步骤：
(1)将乙醇加入到纯化水中，乙醇和纯化水的重量比为1:10-1:5，混合后加入聚维酮K30，搅拌至聚维酮K30溶解完全，溶液呈澄清状态，得到黏合剂溶液，备用；
(2)18μm≤d50≤50μm，80μm≤d90≤250μm的熊去氧胆酸原料过20目，微晶纤维素和乳糖过40目筛，备用；
(3)将步骤(2)过筛后的物料加入沸腾制粒机中，设定进风温度30-45℃，调节喷液频率喷入黏合剂溶液，如表9所示，制得熊去氧胆酸胶囊湿颗粒；湿颗粒在55℃-65℃干燥，至颗粒的含水量不超过3.0％，得到中间体1；
(4)将中间体1过20目筛网整粒，二氧化硅和硬脂酸镁过40目筛后混合，硬脂酸镁和二氧化硅混合与已过筛中间体1加入混合机中混合10分钟，得到中间体2；
(5)按产品规格，将中间体2通过全自动胶囊填充机装填至胶囊壳中，得熊去氧胆酸胶囊。
表9一步制粒工艺参数
Figure BDA0002377247410000121
测定上述方法制备得到的熊去氧胆酸胶囊和参比制剂优思弗在pH7.2介质中的溶出曲线，并采用溶出曲线相似因子判定f2和差异因子f1比较，结果详见表10。
表10 pH7.2介质中一步制粒所制备样品溶出曲线测定结果(n＝12)
Figure BDA0002377247410000122
结果分析：
随着物料温度的降低，整粒前颗粒能过24目筛比例呈降低趋势，颗粒密度呈增大趋势，溶出度呈降低趋势，相似因子接近下限；
在物料温度控制为20-35℃制备得到的产品溶出曲线与参比制剂的相似性均符合要求。
实施例6生产规模批处方
按确定的处方在车间生产3批，其内容物处方如表11所示。
产品溶出、稳定性和参比制剂一致。
表11样品胶囊内容物组分
Figure BDA0002377247410000131
本实施例的熊去氧胆酸胶囊制备方法，包括以下步骤：
(1)将乙醇加入到纯化水中，混合后加入聚维酮K30，搅拌至聚维酮K30溶解完全，溶液呈澄清状态，得到黏合剂溶液，备用；
(2)18μm≤d50≤50μm，80μm≤d90≤250μm的熊去氧胆酸原料过20目，微晶纤维素和乳糖过40目筛，备用；
(3)将步骤(2)过筛后的物料加入沸腾制粒机中，设定进风温度30-45℃，调节喷液频率喷入黏合剂溶液，控制物料温度在保持在25-35℃范围内，制得熊去氧胆酸胶囊湿颗粒；湿颗粒在55℃-65℃干燥，至颗粒的含水量不超过3.0％，得到中间体1；
(4)将中间体1过20目筛网整粒，二氧化硅和硬脂酸镁过40目筛后混合，硬脂酸镁和二氧化硅混合与已过筛中间体1加入混合机中混合10分钟，得到中间体2；
(5)按产品规格，将中间体2通过全自动胶囊填充机装填至胶囊壳中，得熊去氧胆酸胶囊。
以15K11254L、16B18318L、13I27710L3个批次的优思弗作为参比试剂，测定上述3批次的熊去氧胆酸胶囊分别在pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸缓冲液、pH7.2磷酸缓冲液、pH7.5磷酸缓冲液五种常规介质中溶出度，并绘制溶出曲线，结果如图1-5所示。
由图1-5结果可知，上述3个批次生产的产品溶出、稳定性和参比制剂一致，表明根据本发明工艺制备的熊去氧胆酸胶囊制剂批间差异小，产品质量具有优异的均一性和可控性。
相比于现有需采用微粉化的原料的熊去氧胆酸制剂工艺，本发明的熊去氧胆酸胶囊的制备方法，只需采用熊去氧胆酸原料，机械粉碎即得，无需微粉化原料，工艺简单，通过优选填充剂种类及配比，润滑剂比例，采用高效的一步制粒工艺，使本品在pH1.2盐酸，pH4.5醋酸缓冲液、pH 6.8磷酸缓冲液，以及熊去氧胆酸胶囊具区分力pH7.2磷酸缓冲液、pH7.5磷酸缓冲液共5种不同介质中具有相同的溶出行为，能有效的呈现人体吸收规律。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种熊去氧胆酸胶囊，其特征在于，由内容物和胶囊壳组成，所述内容物包括熊去氧胆酸、填充剂、黏合剂和润滑剂，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖，所述黏合剂为聚维酮K30，所述润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅，所述内容物具体包括以下重量份组分：熊去氧胆酸225-275份、聚维酮K30 12-20份、乳糖25-35份、微晶纤维素25-35份、硬脂酸镁0.66-1.66份和二氧化硅1.66-2.66份。
2.根据权利要求2所述的熊去氧胆酸胶囊，其特征在于，所述熊去氧胆酸经机械粉碎获得，粒径范围为：18μm≤d50≤50μm，80μm≤d90≤250μm。
3.根据权利要求1或2所述的熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，通过一步制粒、混合和灌装制备得到所述熊去氧胆酸胶囊。
4.根据权利要求3所述的熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)按比例加入乙醇、纯化水和聚维酮K30，搅拌溶解完全后得到黏合剂溶液，备用；
(2)获取符合粒径要求的熊去氧胆酸，将熊去氧胆酸、微晶纤维素和乳糖过20-40目筛，备用；
(3)将步骤(2)中的熊去氧胆酸熊、微晶纤维素和乳糖加入沸腾制粒机中，并喷入黏合剂溶液，进行一步制粒制得湿颗粒，干燥，得到中间体1；
(4)在中间体1中加入二氧化硅和硬脂酸镁，在混合机中混合均匀，得到中间体2；
(5)按产品规格，将中间体2装填至胶囊壳中，得到熊去氧胆酸胶囊。
5.根据权利要求4所述的熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，乙醇和纯化水的重量比为1:10-1:5。
6.根据权利要求4所述的熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，一步制粒的工艺参数为：进风温度：30-45℃，调节喷液频率喷入黏合剂溶液，控制物料温度保持在20℃-35℃，制得湿颗粒；在55℃-65℃干燥至物料的含水量不超过3.0％。
7.根据权利要求4所述的熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，中间体1过20-40目筛，硬脂酸镁和二氧化硅过20-40目筛。
8.根据权利要求7所述的熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，将过筛后的硬脂酸镁和二氧化硅混合均匀，再加入至过筛后的中间体1中混合5-10min。
9.根据权利要求4所述的熊去氧胆酸胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，将中间体2通过全自动胶囊填充机装填至胶囊壳中。
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